專利名稱：包含溶劑混合物和維生素d衍生物或類似物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含溶解于三重溶劑混合物中的生物學(xué)活性的維生素D衍生物或類似物的局部藥物組合物，及其在治療皮膚疾病或狀況中的用途。
背景技術(shù)：
牛皮癬是慢性炎性皮膚病，其表現(xiàn)為由過度角化導(dǎo)致的紅斑、干、鱗斑。斑最常見于肘、膝蓋和頭皮上，盡管更廣泛的損傷可能出現(xiàn)在身體的其他部分、特別是腰骶區(qū)。輕度到中度的牛皮癬的最普通的治療包括局部施用含有作為活性成分的皮質(zhì)類固醇的組合物。有效的同時(shí)，皮質(zhì)類固醇具有大量不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，例如皮膚萎縮、條紋、痤瘡樣藥疹、口周皮炎、皮膚真菌和細(xì)菌的過度生長、著色皮膚的色素沉著不足和酒渣鼻。
然而，許多年來，牛皮癬的有益的非留體治療是用配制在軟膏組合物中的維生素D類似物化合物卡泊二醇(由LEO Pharma以|>aivonex_‘K^Dovoiiex 軟膏進(jìn)行銷售)的局部治療，其中卡泊三醇存在于溶液或乳膏組合物(由LEO Pharma以Daivonex 或DovonefK_乳膏進(jìn)行銷售)中。軟膏組合物中的溶劑是丙二醇，其具有提高活性成分透過進(jìn)入皮膚、從而導(dǎo)致改善的功效的優(yōu)點(diǎn)，但是也已知其是皮膚刺激物。因此，已經(jīng)報(bào)道了局部組合物中包含丙二醇經(jīng)常導(dǎo)致患者患上接觸性皮炎(一項(xiàng)研究報(bào)道了 12. 5%的對(duì)丙二醇的刺激反應(yīng)，參見 M. Hannuksela 等，Ccontact Dermatitis I, 1975,第 112-116 頁)，并且當(dāng)使用高濃度的丙二醇時(shí)，刺激反應(yīng)的量增加(參見J. Catanzaro和J. Graham Smith, J.Am. Acad. Dermatol. 24, 1991,第90-95頁的綜述)。由于丙二醇的存在所引起的卡泊三醇透過進(jìn)入皮膚的改善，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Daivonex 軟膏在牛皮癬損傷的治療中比Daivonex⑧霜?jiǎng)└行?，但是也在相?dāng)比例的牛皮癬患者中造成了皮膚刺激。因此，本發(fā)明的目的是提供包含作為活性成分的維生素D衍生物或類似物的局部組合物，其具有與Daivonex 軟膏相當(dāng)?shù)钠つw透過性和生物活性，但其不含作為溶劑的丙二醇。雖然以前已經(jīng)將植物油及其衍生物(例如基于椰子油餾分的中鏈甘油三酯)用作醇類溶劑的替換物從而配制局部組合物中的維生素D衍生物(參見US 2008/0239681)，但其溶解維生素D類似物(例如卡泊三醇)的能力相當(dāng)?shù)?。因此，我們發(fā)現(xiàn)在所測試的軟膏組合物中為了完全溶解卡泊三醇需要約50% MCT0當(dāng)處于這種MCT水平時(shí)，組合物是物理不穩(wěn)定的，發(fā)現(xiàn)了顯著的相分離。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是確定能夠以足夠低從而當(dāng)與軟膏基質(zhì)進(jìn)行混合時(shí)基本上避免相分離的量完全溶解卡泊三醇的非醇類溶劑的混合物。另一方面，溶劑的混合物應(yīng)能使卡泊三醇(已知其在酸性物質(zhì)或雜質(zhì)的存在下是不穩(wěn)定的)在軟膏組合物的貨架期內(nèi)不顯著降解。發(fā)明概述人類皮膚，特別是外層、角質(zhì)層，提供了抵御微生物病原體和毒性化學(xué)物質(zhì)的透過的有效屏障。皮膚的這種性質(zhì)通常是有益的，但是這使藥物的經(jīng)皮給藥復(fù)雜化，這是因?yàn)榇罅康?即便不是大多數(shù)的)施用于患有皮膚病的患者的皮膚上的活性成分無法滲透進(jìn)入活性皮膚層(活性成分在該處發(fā)揮其活性)。為了保證活性成分能夠充分地透過進(jìn)入真皮和表皮，通常優(yōu)選包括溶解狀態(tài)的活性成分，通常存在醇(例如乙醇)或二醇(例如丙二醇)的形式的溶劑。丙二醇是已知的滲透促進(jìn)劑，即能夠穿透角質(zhì)層并“拖動(dòng)”載體中的低分子組分例如治療活性組分進(jìn)入表皮的物質(zhì)。丙二醇本身可以導(dǎo)致顯著的皮膚刺激，并且其也能夠“拖動(dòng)”載體的低分子和潛在的刺激性組分進(jìn)入表皮，這導(dǎo)致包括丙二醇的常規(guī)載體的總的刺激作用。出于此原因，在打算用于治療炎性皮膚疾病的組合物中存在作為溶劑的丙二醇可能加重炎癥應(yīng)答。在導(dǎo)致本發(fā)明產(chǎn)生的研究中，一個(gè)目的是鑒別與低分子醇或二醇同樣有效地溶解微溶的化合物(例如維生素D類似物)、但不是醇的溶劑。已出人意料地發(fā)現(xiàn)，選自不同溶劑類別的溶劑的某些混合物使本發(fā)明人能夠提供均相和物理穩(wěn)定的局部組合物，并且維生素D類似物在其中是化學(xué)穩(wěn)定的，同時(shí)保證了維生素D類似物在活性皮膚層中的令人滿意的透過性。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及貯藏穩(wěn)定的、基本上無水的局部組合物，所述的組合物包含以下組分的均相混合物 (a)治療有效量的溶解的形式的維生素D衍生物或類似物；(b)基本上由脂肪酸酯溶劑、脂肪族烷基醚共溶劑和親脂性滲透促進(jìn)劑組成的溶劑混合物，所述的親脂性滲透促進(jìn)劑選自吡咯烷酮或其衍生物，組合物中所包含的所述溶劑混合物的量足以有效地溶解所述的維生素D衍生物或類似物，和(c)基本上無水的藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于治療皮膚疾病或狀況的如本文所公開的組合物。


圖I是顯示本發(fā)明組合物的卡泊三醇的透過的圖。圖2是維生素D3在人角質(zhì)細(xì)胞中激活編碼Cathelicidin的基因的圖示。如在以下實(shí)施例6中所詳述的，將Cathelicidin基因激活機(jī)制用于使用重建的人表皮(為了形成人皮膚的表皮層特征而培養(yǎng)的人角質(zhì)細(xì)胞)的生物分析，將本發(fā)明的含有卡泊三醇的組合物涂抹于所述的重建的人表皮之上從而激活Cathelicidin。發(fā)明詳述定義術(shù)語“維生素D衍生物”是指維生素D3的有生物學(xué)活性的代謝物(例如骨化三醇)或該代謝物的前體(例如a-骨化醇)。術(shù)語“維生素D類似物”是指包含帶有側(cè)鏈修飾和/或骨架自身修飾的維生素D骨架的合成的化合物。類似物表現(xiàn)出與天然存在的維生素D化合物相當(dāng)?shù)膶?duì)維生素D受體的生物學(xué)活性?！翱ú慈肌笔窍率降木S生素D類似物
權(quán)利要求
1.貯藏穩(wěn)定的、基本上無水的局部組合物，其包含以下組分的均相混合物 (a)治療有效量的溶解的形式的維生素D衍生物或類似物； (b)基本上由脂肪酸酯溶劑、脂肪族烷基醚共溶劑和親脂性滲透促進(jìn)劑組成的溶劑混合物，所述的親脂性滲透促進(jìn)劑選自吡咯烷酮或其衍生物，組合物中所包含的所述溶劑混合物的量足以有效地溶解所述的維生素D衍生物或類似物，和 (C)基本上無水的藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中維生素D衍生物或類似物選自卡泊三醇、骨化三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、帕立骨化醇和α -骨化醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中維生素D類似物是卡泊三醇或卡泊三醇一水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的組合物，其中脂肪酸酯溶劑選自甘油酯，例如脂肪酸甘油三酯、Cich18鏈烷酸或鏈烯酸的異丙酯，例如肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯、單油酸異丙酯、或者丙二醇酯，例如丙二醇二壬酸酯、或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中脂肪酸酯溶劑基本上由中鏈甘油三酯組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的組合物，其中脂肪族烷基醚共溶劑是通式I的化合物H(OCH2C (R2) H)尤，其中R1是直鏈或支鏈CV2tl烷基，每一個(gè)R2單獨(dú)地是氫或CH3,并且χ是2-60的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中脂肪族烷基醚共溶劑是聚氧丙烯-15-硬脂基醚、聚氧丙烯-11-硬脂基醚、聚氧丙烯-14- 丁基醚、聚氧丙烯-10-十六基醚、聚氧丙烯-3-十四烷基醚、聚氧丙烯-5-十六烷基聚氧乙烯醚20。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的組合物，其中滲透促進(jìn)劑是N-烷基哌啶酮、N-烷基吡咯烷酮，例如N-甲基吡咯烷酮、N-羥基烷基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或2-吡咯烷酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的組合物，其中組合物中所包含的所述溶劑混合物(b)的量按組合物的重量計(jì)在約O. 1%至約15%的范圍內(nèi)，優(yōu)選約1-14重量％、約2-12重量％或約5-10重量％,例如為組合物重量的約10%。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中脂肪酸酯溶劑脂肪族烷基醚共溶劑滲透促進(jìn)劑之間的比例在約40:25:35至約99:0. 9:0. I的范圍內(nèi)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中脂肪酸酯溶劑脂肪族烷基醚共溶劑滲透促進(jìn)劑之間的比例在約50:25:25至約75:10:15的范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其中脂肪酸酯溶劑脂肪族烷基醚共溶劑滲透促進(jìn)劑之間的比例為約60:15:25。
13.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其包含約O.5_12%w/w、約l_10%w/w、約2_8%w/w、約4-7%w/w或約5%w/w或約6%w/w的脂肪酸酯溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其包含約O.l_5%w/w、約O. 2_4%w/w、約l_3%w/w或約I.2-2%w/w、例如約I. 5%w/w的脂肪族烷基醚共溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求I的組合物，其包含約O.l_6%w/w、約O. 3_5%w/w、約O. 5_4%w/w、或約1-3. 5%w/w、約2_3%w/w、或約2. 5%w/w的滲透促進(jìn)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含抗刺激劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中抗刺激劑是薄荷醇、桉葉油素或煙酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含能夠中和組合物中所存在的酸性雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中所述的試劑是胺，例如三乙醇胺、氨基丁三醇、單乙醇胺或二乙醇胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的組合物，其中載體包含至少一種石蠟，所述的石蠟選自具有C5至C6tl的鏈長、鏈長峰值在 C14—16、C18-22、C20-22、C20-26、C28-40 和C4ch44 (如氣相色譜所測定的)的烴或其混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含增粘成分。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中增粘成分是蠟。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含硅酮蠟或揮發(fā)性硅酮油。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中揮發(fā)性硅酮油是環(huán)甲硅油或二甲基硅油。. 23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)的組合物，其包含約O.001-0. 5mg/g、優(yōu)選約O.002-0. 25mg/g、特別是O. 005-0. 05mg/g的維生素D衍生物或類似物。
.24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任意一項(xiàng)的組合物，其包含 O.003-0. 008%w/w卡泊三醇(一水合物) 5-8%w/w中鏈甘油三酯 l-3%w/w N-甲基吡咯烷酮 l-2%w/w聚氧丙烯-15-硬脂基醚 80-90%w/w石臘載體。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任意一項(xiàng)的組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種另外的治療活性成分。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其中該另外的活性成分選自抗炎藥，例如皮質(zhì)類固醇，例如倍他米松及其酯、例如戊酸或二丙酸酯，氯氟美松或其酯、例如丙酸酯，氫化可的松或其酯、例如醋酸酯；非留體抗炎藥，例如甲氧萘丙酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康或萘丁美酮，磷酸二酯酶4抑制劑或P38MAP激酶抑制劑。
27.用于治療皮膚疾病或狀況的根據(jù)權(quán)利要求1-26中任意一項(xiàng)的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中皮膚疾病或狀況選自牛皮癬、掌跖膿皰病、魚鱗病、酒渣鼻、皮炎和痤瘡。
全文摘要
基本上無水的局部藥物組合物，包含非醇類的三組分溶劑混合物和溶解于其中的生物學(xué)活性的維生素D衍生物或類似物以及藥學(xué)上可接受的載體，所述的組合物可以用于治療皮膚狀況。
文檔編號(hào)A61K47/22GK102770121SQ201080064576
公開日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者K·彼得松 申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司