專利名稱：純化的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2,5-二酮組合物和用于制備且使用其的方法
純化的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2, 5- 二酮組合物和用于制
備且使用其的方法與相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求于2009年12月23日提交的美國臨時申請?zhí)?1/289，563的優(yōu)先權(quán)和利益。該申請整體引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
癌癥是在美國的第二大死亡主因，僅次于心臟病。{Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society, Inc.)。盡管在癌癥診斷和治療中的近期進(jìn)展,如果癌癥早期發(fā)現(xiàn)，那么手術(shù)和放射性治療可以是治愈性的，但用于轉(zhuǎn)移性疾病的目前藥物治療大多數(shù)是姑息性的且很少提供長期治愈。即使對于進(jìn)入市場的新化學(xué)療法，仍繼續(xù)需要在單一療法中或與現(xiàn)有試劑組合中有效的新藥物作為第一線療法，并且作為在抗性腫瘤的治療中的第二線和第三線治療。癌細(xì)胞通過定義是異質(zhì)性的。例如，在單一組織或細(xì)胞類型內(nèi)，多重突變‘機(jī)制’可以導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。像這樣，異質(zhì)性頻繁出現(xiàn)在取自已源于不同個體的相同組織和相同類型的腫瘤的癌細(xì)胞之間。與某些癌癥相關(guān)的頻繁觀察到的突變‘機(jī)制’可以在一個組織類型和另一個之間不同(例如，導(dǎo)致結(jié)腸癌的頻繁觀察到的突變‘機(jī)制’可以不同于導(dǎo)致白血病的頻繁觀察到的‘機(jī)制’)。因此通常難以預(yù)測特定癌癥是否將響應(yīng)特定化學(xué)治療劑。{Cancer Medicine,第 5 版，Bast 等人編輯，B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario)。調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分當(dāng)失調(diào)時，可以導(dǎo)致細(xì)胞增殖性病癥和癌癥的發(fā)展。細(xì)胞信號蛋白中的突變可以促使此類蛋白質(zhì)以不合適水平或在細(xì)胞周期過程中的不合適時間變得表達(dá)或激活，這又可以導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長或細(xì)胞-細(xì)胞粘附性質(zhì)中的變化。例如，受體酪氨酸激酶通過突變、基因重排、基因擴(kuò)增的失調(diào)以及受體和配體二者的超表達(dá)已牽涉人癌癥的發(fā)展和進(jìn)展。c-Met受體酪氨酸激酶是關(guān)于肝細(xì)胞生長因子(HGF)的唯一已知高親和力受體，也稱為散射因子。HGF與c-Met細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合導(dǎo)致受體多聚化和在c-Met的細(xì)胞內(nèi)部分中多個酪氨酸殘基的磷酸化。c-Met的激活導(dǎo)致銜接蛋白例如Gab-l、Grb-2、Shc和c-Cbl的結(jié)合和磷酸化，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物例如PI3K、PLC- y、STATs, ERKl和2和FAK的后續(xù)激活。c-Met和HGF在眾多組織中表達(dá)，并且其表達(dá)通常主要分別局限于上皮和間充質(zhì)起源的細(xì)胞。c-Met和HGF在人癌癥中是失調(diào)的，并且可以促成細(xì)胞生長的失調(diào)、腫瘤細(xì)胞散布、和在疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過程中的腫瘤侵襲(參見例如，of ClinicalInvestigation 109: 863-867 (2002)和Cancer Cell 第 5-6 頁 2004 年 7 月)。c-Met 和 HGF在眾多癌癥中相對于外圍組織是高度表達(dá)的，并且其表達(dá)與預(yù)后不良和缺乏對標(biāo)準(zhǔn)臨床治療的應(yīng)答關(guān)聯(lián)。(參見例如，of Cellular Biochemistry 86: 665-677(2002)；Int. J. Cancer (Pred. Oncol. )1\\ 301-309 (1997) -,Clinical Cancer Research 9:1480-1488(2003) Cancer Research 62: 589-596(2002))。不希望受理論束縛，c_Met和HGF可以保護(hù)腫瘤不受由DNA損害劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，并且像這樣可以促成腫瘤的化學(xué)抗性和抗放射性。不希望受任何理論束縛，c-Met的抑制劑可以在增殖性病癥包括乳腺癌的治療中用作治療劑。{參貨M\如，Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325(2003))。相應(yīng)地，需要用于調(diào)節(jié)這些因素和治療癌癥的新化合物和方法。本發(fā)明解決了這些需要。發(fā)明概述
本發(fā)明提供了(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij']喹啉-I-基)-4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的I型多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka輻射在約8. 2、10. 8、14. I、15. 5、17. 8、19. 9和25. 6° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka 福射在約8. 2,10. 8,14. 1,14. 9,15. 5,17. 1,17. 8,19. 4,19. 9,21. 1,21. 9,23. 0,25. 6和28. 4 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。
本發(fā)明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka福射在約 6. 5,9. 9,12. 0,13. 2,16. 4,16. 7,17. 2,20. 1,20. 3,20. 8,22. 8,23. 7,28. 6 和 30. 4° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明還提供了(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷，和包含(±)_反式-3-(5,6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷的組合物。組合物可以包含超過90%、超過95%或超過99% (±)-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。本發(fā)明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃堿，或包含(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃堿的組合物。組合物可以包含超過90%、超過95%或超過 99% (_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮 (1&2幻-(+)-偽麻黃堿。在某些實施方案中，組合物可以包含小于1%、小于0. 5%或小于0. 1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。本發(fā)明還提供了手性純化的㈠-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。本發(fā)明還提供了用于制備(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij']喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)在第一種溶劑中混合(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮與(1&2幻-(+)-偽麻黃堿，以形成固體(_)-反式-3-(5，6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃堿；(b)用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2幻-(+)-偽麻黃堿固體；(c)使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2幻-(+)-偽麻黃堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，并且分離所得到的溶液的有機(jī)層；(d)洗滌來自步驟(C)的有機(jī)層；(e)將第二種溶劑加入有機(jī)層中；(f)將有機(jī)層濃縮直至溶液中第二種溶劑的量小于5%;和(g)從步驟(f)中的有機(jī)層結(jié)晶且在真空下干燥所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶液，從而產(chǎn)生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (L7-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。優(yōu)選地，所產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹
啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。第一種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、環(huán)己基乙胺、乙腈或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。在某些實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。在其他實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。步驟(C)中的有機(jī)溶劑可以是甲基四氫呋喃。在某些實施方案中，將有機(jī)層在步驟(d)中用鹽溶液洗滌。優(yōu)選地，鹽溶液是氯化鈉溶液。該方法可以進(jìn)一步包括在步驟(g)后清洗(-)_反式_3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。在某些實施方案中，將㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮晶體用醇清洗。優(yōu)選地，醇選自乙醇和甲醇。本發(fā)明還提供了用于制備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)混合(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1A 2S)- (+)-偽麻黃堿和酸；(b)將醇加入來自(a)的混合物，以形成漿；(c)加熱且攪拌步驟(b)中形成的漿；⑷冷卻且分離(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮；(e)用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮；⑴使來自步驟(e)的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解于第二種溶劑中，以形成溶液；(g)將第三種溶劑加入(f)中的溶液，并且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小于5% ； (h)從(g)中的溶液結(jié)晶(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮；(i)任選地，加入第四種溶劑(優(yōu)選水)，以熟化來自(h)的晶體；(j)通過過濾分離來自(i)的晶體；(k)用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的晶體；和(I)在真空下干燥來自(k)的晶體，從而產(chǎn)生(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優(yōu)選地，所產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。醇可以是甲醇、乙醇或其混合物。第一種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第二種非水溶劑是四氫呋喃。第三種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第三種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。本發(fā)明還提供了用于制備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解于二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并 [3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(設(shè)-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮二氯甲烷；(b)使(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1 吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷溶解于第一種溶劑中；(c)蒸餾步驟(b)的溶液直至溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0. 1% ； (d)將步驟(c)的溶液在第二種溶劑中稀釋；(e)將步驟(d)的溶液引入含有適合于手性分離的填料的多柱層析系統(tǒng)內(nèi)；(f)合并得自步驟(e)中的系統(tǒng)的所得到的萃余液(raffinate);和(g)結(jié)晶來自步驟(f)的萃余液，且過濾所得到的(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5-二酮，或?qū)碜圆襟E(f)的萃余液蒸發(fā)至干燥，從而產(chǎn)生(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。優(yōu)選地，所產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮包含小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于 0. 1%(+)_ 反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶齊U。優(yōu)選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。更優(yōu)選地，第二種非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與由本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解相同的含義。在說明書中，單數(shù)形式還包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確說明。下文描述了合適方法和材料，但與本文描述的那些相似或相等的方法和材料可以用于本發(fā)明的實踐或測試中。本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參考文獻(xiàn)引入本文作為參考。本文引用的參考文獻(xiàn)并非承認(rèn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。在沖突的情況下，以本說明書包括定義為準(zhǔn)。此外，材料、方法和實施例僅是舉例說明性的并且不預(yù)期是限制性的。本發(fā)明的其他特點和優(yōu)點根據(jù)下述詳述說明書和權(quán)利要求將是顯而易見的。附圖簡述
圖I闡述(±)-順式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮和(±)_反式-3-(5,6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖2 闡述(±)_ 順式-3-(5,6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮或(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在體外對MDA-MB-231或Paca-2細(xì)胞存活的作用。圖3闡述㈠-反式-3- (5，6-二氫-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉_1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮或(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在體外對MDA-MB-231細(xì)胞存活的作用。圖4 闡述(±)_ 順式-3-(5,6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(±)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在體外對蛋白質(zhì)激酶C活性的作用。
圖5，小圖A闡述通過(_)-反式-3- (5，6_ 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制c-Met的自磷酸化；小圖B闡述通過(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或(+)_反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_1_基)_4_ (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制誘導(dǎo)的c-Met磷酸化。圖6 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫 _4H_ 吡咯并[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的作用。圖7 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫 _4H_ 吡咯并[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮抑制轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞侵入的作用。圖8 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮對乳腺癌異種移植物模型的作用。圖 9 闡述(_)-反式-3- (5，6-二氫-4H-吡咯并[3，2，l_i j]喹啉 _1_基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮對人結(jié)腸癌異種移植物模型(小圖A)、人胰腺癌異種移植物模型(小圖B)、人前列腺癌異種移植物模型(小圖C)、和人胃癌異種移植物模型(小圖D)的作用。

圖10闡述多重細(xì)胞系對(-)_反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3, 2, 1-i j]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的細(xì)胞毒性敏感性。圖11闡述在通過免疫組織化學(xué)(小圖A)或蛋白質(zhì)印跡(小圖B)用(-)_反式-3-(5，6- 二氫-4H-吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮處理的組織病理學(xué)樣品中磷酸化c-Met的量中的減少。圖12，小圖 A 闡述(-)_ 反式-3-(5，6_ 二氫 _4H_ 吡咯并[3，2，l_ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物的XRPD圖；小圖B闡述(-)_ 反式-3-(5，6-二氫-411-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮的I型多晶型物的XRPD圖的典型2 0值。圖13，小圖 A 闡述(-)_ 反式-3-(5，6_ 二氫 _4H_ 吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的XRPD圖；小圖B闡述(-)_ 反式-3-(5，6-二氫-411-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的XRPD圖的典型2 0值。圖14闡述比較(-)_反式-3-(5,6- 二氫_4H_吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I和2型多晶型物的XRPD圖的曲線圖。圖15小圖A和B闡述顯示(-)_反式-3-(5，6_ 二氫_4H_吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的I和2型的IR譜的曲線圖。圖16闡述顯示(-)_反式-3-(5,6- 二氫_4H_吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮I和2型的熱(熔解)行為的曲線圖。圖17,小圖六和B闡述顯不分別描述為B和A型的(-)-反式-3_(5，6_二氫_4H_批咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮I和2型的溶解度和固有溶解的曲線圖。發(fā)明詳述
吡咯并喹啉基-吡咯烷_2，5- 二酮化合物
本發(fā)明提供了具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度，且含有小于1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的(-)_反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯并[3，2，1~jj]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。本發(fā)明還提供了組合物，其包含具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度、且含有小于1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉_1_基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(I//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。該組合物可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選地，通過本發(fā)明提供的高度純化的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮具有超過99. 3%、超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的手性純度。優(yōu)選地，含有通過本發(fā)明提供的高度純化的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的組合物含有小于0. 7%、小于0. 5%、小于 0. 4%、小于 0. 3%、小于 0. 2% 或小于 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，
喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮?？紤]了本發(fā)明的化合物的所有形式，在混合物中或以純或基本上純的形式，包括結(jié)晶形式的外消旋混合物和結(jié)晶形式的個別異構(gòu)體。本發(fā)明非常特別地包含具有指定活性的分離的光學(xué)異構(gòu)體。外消旋形式可以通過物理方法進(jìn)行拆分，例如非對映體衍生物的分離或結(jié)晶，通過手性柱層析或超臨界液體層析的分離。個別光學(xué)異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法得自外消旋物，例如用光學(xué)活性的酸或堿的鹽形成隨后進(jìn)行結(jié)晶。本發(fā)明的特定化合物可以以互變異構(gòu)形式存在?；衔锏乃写祟惢プ儺悩?gòu)形式考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除非另有說明。此外，晶體多晶型現(xiàn)象可以存在但不是限制性的，但任何晶型可以是單一的或晶型混合物，或無水或水合晶型。術(shù)語“晶體多晶型現(xiàn)象(crystal polymorphs) ”或“多晶型物(polymorphs) ”或“晶型(crystal forms) ”意指晶體結(jié)構(gòu)，其中化合物(或其鹽或溶劑化物)可以以不同晶體填充排列結(jié)晶，所有這些具有相同元素組成。不同晶型通常具有不同X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、晶體形狀、光學(xué)和電性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解度。結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其他因素可以促使一種晶型占優(yōu)勢。化合物的晶體多晶型物可以通過在不同條件下結(jié)晶進(jìn)行制備。本發(fā)明提供了(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的兩種多晶型物。(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，喹啉-I-基)_4_ (L7-叼I哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物特征在于使用Cu K a輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特征在于
使用Cu Ka輻射在約8. 2、10. 8、14. 1、15. 5、17. 8、19. 9和25. 6。2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka輻射在約8. 2、10.8、14. 1、14. 9、15. 5、17. 1、17. 8、19. 4、19. 9、21. 1、21. 9、23. 0、25. 6 和 28. 4。2 0 處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在某些實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。在其他實施方案中，多晶型物還可以特征在于使用Cu Ka福射在約 6. 5,9. 9,12. 0,13. 2,16. 4,16. 7,17. 2,20. 1,20. 3,20. 8,22. 8,23. 7,28. 6 和 30. 4° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。本發(fā)明還提供了包含(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的I型多晶型物的組合物，I型多晶型物特征在于使用Cu K a輻射在約8. 2、10. 8和14. I ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。該組合物可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。 本發(fā)明還提供了包含(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(by-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物的組合物，2型多晶型物特征在于使用Cu K a輻射在約6. 5,9. 9和12. 0 ° 2 0處包含峰的X射線粉末衍射圖。該組合物可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。另外，本發(fā)明的化合物例如化合物的鹽可以以水合或未水合(無水)形式或作為具有其他溶劑分子的溶劑化物存在。水合物的非限制性例子包括一水合物、二水合物等。溶齊U化物的非限制性例子包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等。本發(fā)明還提供了(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2幻-(+)-偽麻黃堿。(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2幻-(+)-偽麻黃堿可以包含小于1%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。本發(fā)明還提供了組合物，其包含具有如通過HPLC測定的超過99%的手性純度、且含有小于1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃堿。該組合物可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選地，通過本發(fā)明提供的高度純化的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2S) - (+)-偽麻黃堿具有超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的非對映體純度。優(yōu)選地，含有通過本發(fā)明提供的高度純化的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃堿的組合物含有小于0. 5%、小于0. 4%、小于0. 3%、小于0. 2%或小于0. 1%(+)-反式-3-(5, 6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。
“溶劑化物”意指含有溶劑的化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑添加形式。某些化合物具有以結(jié)晶固態(tài)捕獲固定摩爾比的溶劑分子的趨勢，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，那么形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物通過一個或多個水分子與物質(zhì)之一的組合形成，其中水保留其作為H2O的分子狀態(tài)，此類組合能夠形成一種或多種水合物。例如，溶劑化物可以是二氯甲烷(DCM)溶劑化物。本發(fā)明還提供了(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷，和包含(±)_反式-3-(5,6-二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷的組合物。該組合物可以包含超過90%、超過95%或超過99%(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。該組合物可以包含一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，其也預(yù)期包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)?！盎プ儺悩?gòu)體”指其結(jié)構(gòu)在原子排列中顯著不同，但以容易和快速平衡狀態(tài)存在的化合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物可以描述為不同互變異構(gòu)體。還應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)化合物具有互變異構(gòu)形式時，所有互變異構(gòu)形式都預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物、鹽和前體藥物可以以幾種互變異構(gòu)形式存在，并且此類互變異構(gòu)形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。互變異構(gòu)體作為在溶液中的互變異構(gòu)組的混合物存在。在固體形式中，通常一種互變異構(gòu)體占優(yōu)勢。即使可以描述一種互變異構(gòu)體，但本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。如本文使用的，術(shù)語“鹽”是藥學(xué)可接受的鹽，并且可以包括酸加成鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽；堿金屬陽離子例如Na+、K+、Li+，堿土金屬鹽例如Mg2+或Ca2+，或有機(jī)胺鹽。如本文使用的，術(shù)語“代謝產(chǎn)物”意指本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、多晶型物或溶劑化物代謝的產(chǎn)物，其顯示出與本發(fā)明的所述化合物相似的體內(nèi)活性。如本文使用的，術(shù)語“混合”意指合并、摻和、攪拌、振蕩、旋渦或攪動。術(shù)語“攪拌”意指混合、振蕩、攪動或旋渦。術(shù)語“攪動”意指混合、振蕩、攪拌或旋渦。本發(fā)明的化合物還可以制備為前體藥物，例如藥學(xué)可接受的前體藥物。術(shù)語“藥物前體”和“前體藥物”在本文中可互換使用，并且指在體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何化合物。因為前體藥物已知增強藥劑的眾多所需品質(zhì)(例如溶解度、生物利用度、制造等)，所以本發(fā)明的化合物可以以前體藥物形式遞送。因此，本發(fā)明預(yù)期覆蓋目前請求保護(hù)的化合物的前體藥物，遞送其的方法和包含其的組合物。術(shù)語“前體藥物”包括與一種或多種前部分(pro-moieties),例如氨基酸部分或其他水增溶部分共價連接的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以經(jīng)由水解、氧化和/或酶促釋放機(jī)制從前部分中釋放。在一個實施方案中，本發(fā)明的前體藥物組合物顯示出增加的水溶解度、改善的穩(wěn)定性、和改善的藥物代謝動力學(xué)概況的額外利益。前部分可以選擇為獲得所需前體藥物特征。例如，前部分例如氨基酸部分或其他水增溶部分例如磷酸鹽可以基于溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度和/或體內(nèi)遞送或攝取進(jìn)行選擇。術(shù)語“前體藥物”還預(yù)期包括任何共價鍵合的載體，當(dāng)此類前體藥物施用于受試者時，其在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。本發(fā)明中的前體藥物通過以這樣的方式修飾化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行制備，從而使得修飾以常規(guī)操作或在體內(nèi)切割為母體化合物。前體藥物包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任何基團(tuán)鍵合，所述任何基團(tuán)可以在體內(nèi)切割，以分別形成游離羥基、游離氨基、游離巰基、游離羧基或游離擬基。
前體藥物的例子包括但不限于式I的化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N- 二甲氨基羰基)，羰基官能團(tuán)的酯基團(tuán)(例如乙酯、嗎啉乙醇酯)，氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙酰基)N-Mannich堿、希夫堿和烯胺酮，酮和醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見 Bundegaard, H. "Design of Prodrugs〃 第 1-92 頁，Elesevier, NewYork-Oxford(1985)。(-)-反式-3-(5, 6- 二氡-AM-吡咯并「3, 2. l~i /I 喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮化合物的合成
用于制備有機(jī)分子和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和操作的標(biāo)準(zhǔn)合成方法和程序，包括保護(hù)基團(tuán)的使用，可以得自有關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)或本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)參考教科書。盡管并不限于任何一個或多個來源，但有機(jī)合成的公認(rèn)參考教科書包括Smith, M. B. ；March, J. March’ s AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,第 5 版.；John Wiley &Sons: New York, 2001 ;和 Greene, T. ff. ；ffuts, P. G. M. Protective Groups in OrganicSynthesis, 3rd ; John Wiley & Sons: New York,1999。合成方法的下述描述設(shè)計為舉例說明而不是限制用于制備本發(fā)明的化合物的一般程序。本發(fā)明還提供了用于制備(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)在第一種溶劑中混合(±)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮與(1&2幻-(+)-偽麻黃堿，以形成固體(_)-反式-3-(5，6-二氫-4^-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃堿；(b)用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮
(L ，2幻-(+)-偽麻黃堿固體；(c)使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1& 2幻-(+)-偽麻黃堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，并且分離所得到的溶液的有機(jī)層；(d)洗滌來自步驟(C)的有機(jī)層；(e)將第二種溶劑加入有機(jī)層中；(f)將有機(jī)層濃縮直至溶液中第二種溶劑的量小于5%;和(g)從步驟(f)中的有機(jī)層結(jié)晶且在真空下干燥所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，從而產(chǎn)生(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮。優(yōu)選地，所產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-狃-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮含有小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于 0. 1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉 _1_ 基)吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。第一種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。在某些實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。在其他實施方案中，第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。步驟(C)中的有機(jī)溶劑可以是甲基四氫呋喃。在某些實施方案中，將有機(jī)層用步驟(d)中的鹽溶液洗滌。優(yōu)選地，鹽溶液是氯化鈉溶液。
該方法可以進(jìn)一步包括在步驟(g)后清洗(_)_反式_3_(5，6_ 二氫_4//_卩比咯并[3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。在某些實施方案中，將㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮晶體用醇清洗。優(yōu)選地，醇選自乙醇和甲醇。本發(fā)明還提供了用于制備(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的方法，其包括(a)混合(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(1A 2S)- (+)-偽麻黃堿和酸；(b)將醇加入來自(a)的混合物，以形成漿；
(c)加熱且攪拌步驟(b)中形成的漿；⑷冷卻且分離(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮；(e)用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮；⑴使來自步驟(e)的㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解于第二種溶劑中，以形成溶液；(g)將第三種溶劑加入(f)中的溶液，并且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小于5% ； (h)從(g)中的溶液結(jié)晶(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4-(I"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮；(i)任選地，加入第四種溶劑(優(yōu)選水)，以熟化來自(h)的晶體；(j)通過過濾分離來自(i)的晶體；(k)用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的晶體；和(I)在真空下干燥來自(k)的晶體，從而產(chǎn)生(-)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉_1_基)_4_ (1"_吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。醇可以是甲醇、乙醇或其混合物。第一種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第二種非水溶劑是四氫呋喃。第三種溶劑可以是非水溶劑。優(yōu)選地，第三種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第四種溶劑可以是水性溶劑。優(yōu)選地，第四種溶劑是水。 本發(fā)明還提供了用于制備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(Ly-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的方法，其包括(a)使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解于二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，I-Jj]喹啉-I-基)-4-(設(shè)-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮二氯甲烷；(b)使(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮二氯甲烷溶解于第一種溶劑中；(c)蒸餾步驟(b)的溶液直至溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0. 1% ； (d)將步驟(c)的溶液在第二種溶劑中稀釋；(e)將步驟
(d)的溶液引入含有適合于手性分離的填料的多柱層析系統(tǒng)內(nèi)；(f)合并得自步驟(e)中的系統(tǒng)的所得到的萃余液；和(g)結(jié)晶來自步驟⑴的萃余液，且過濾所得到的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或?qū)碜圆襟E(f)的萃余液蒸發(fā)至干燥，從而產(chǎn)生(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。優(yōu)選
地，所產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，I-"]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1%、小于0. 7%、小于0. 5%或小于0. 1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優(yōu)選地，第一種非水溶劑可以是甲醇、乙醇或其混合物。第二種溶劑可以是非水溶齊U。優(yōu)選地，第二種非水溶劑可以是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。更優(yōu)選地，第二種非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。方案I提供了用于產(chǎn)生本組合物的概括，所述組合物包含高度純化(> 99%手性純度)的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮，其中存在最低限度量(〈1%)的不希望有的對映體，(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。優(yōu)選地，該組合物包含(-)-反式-3-(5, 6- 二氫-AH-批咯并[3，2, 1-iJ']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其具有超過99. 3%、超過99. 5%、超過99. 6%、超過99. 7%、超過99. 8%或超過99. 9%的手性純度。優(yōu)選地，該組合物包含小于0.7%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%或小于0. 1%(+)-反式_3_ (5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4- (L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。如方案I中所示和下述實施例中詳細(xì)描述的，多個程序用于產(chǎn)生且分離包含高度手性純的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的這些組合物，包括但不限于多柱層析拆分、非對映體鹽拆分或動態(tài)動力學(xué)拆分。在方案I的步驟I中，將四氫吡咯并[1，2，3-i,j]四氫喹啉(化合物4)用草酰氯處理，以給出酰基氯的甲基叔丁基醚(MTBE)反應(yīng)溶劑溶液。甲醇的添加足以提供中間體酮酯，5，6 - 二氫-AM-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)氧代乙酸甲酯(化合物5)。在反應(yīng)的步驟2中，將化合物5和吲哚-3-乙酰胺(化合物5a)合并，以產(chǎn)生3-(5，6- 二氫-AR-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯-2，5- 二酮(化合物6)。如下述實施例中詳細(xì)描述的，不需要分離中間體化合物5來產(chǎn)生化合物6。從MTBE到四氫呋喃(THF)的溶劑交換是進(jìn)行步驟2前必需的，因為5和5a都具有在MTBE中的極弱溶解度。在堿的存在下加入化合物5a以消耗溶于THF中的化合物5后，加入HCl以完成反應(yīng)，以提供粗化合物6。隨后從DCM和庚烷中純化粗化合物6，以提供足夠純度的化合物6，以進(jìn)行至下一個步驟。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例I中。將化合物6用氫氧化鈀、THF和叔丁醇鉀氫化，以產(chǎn)生粗反式外消旋物，(±) _反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物8)。如實施例中描述的，化合物8的制備不需要分離粗順式外消旋物(±)-順式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij~\ 喹啉-I-基)~A~ (IH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(化合物7)。相反，在化合物6的氫化過程中，修改條件以實現(xiàn)所得到的化合物7的原位異構(gòu)化。所得到的過程提供控制化合物8中的關(guān)鍵雜質(zhì)、尤其是化合物6的手段。具體地，該反應(yīng)在THF溶劑中執(zhí)行，并且采用的催化劑是氫氧化鈀。還將叔丁醇鉀加入反應(yīng)混合物中，以促進(jìn)異構(gòu)化。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例2中?；衔?中的最常見雜質(zhì)一般是化合物7。因為化合物7自身是手性的，所以當(dāng)利用較低純度(〈99%)的化合物8時，特別難以預(yù)測化合物7的異構(gòu)體從多柱層析(MCC)中的洗脫。為了確保高純度產(chǎn)物，因此，在通過MCC的對映體拆分前必需增加外消旋物化合 物8的純度。確定化合物8的純度可以通過來自多種溶劑的溶劑化物的選擇性結(jié)晶得到改善。由二氯甲烷(DCM)形成的一種此類溶劑化物獲得具有極高化學(xué)純度(> 99%)的化合物8 DCM。如方案I中所示，通過將粗化合物8溶解于DCM中，且隨后用DCM晶體播種，形成化合物8 DCM0在種子床生長至臨界質(zhì)量后，加入庚烷以驅(qū)動結(jié)晶完成。在通過過濾分離和在真空下去除總體殘留溶劑后，化合物8 DCM—般含有就化合物8而言的0. 8-0. 9摩爾DCM。這種溶劑化物結(jié)晶去除由于氫化和異構(gòu)化在粗(95-98%)化合物8中存在的工藝雜質(zhì)。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例3中。本發(fā)明提供了化合物8 DCM的兩種對映體通過MCC的手性拆分，如方案I中所示。MCC對映體分離過程提供了超過通過HPLC分批層析的分離的優(yōu)點，因為它可以提供在比分批制備更大規(guī)模上(> 20 kg)的高手性純度(> 99 %)。MCC拆分可以在甲醇、甲醇和乙醇(1:1體積)或甲醇和乙腈(9:1 v/v)的混合物中進(jìn)行。手性固定相(CSP)利用購自ChiralTechnologies, Inc的Chiralpak AD或AZ。外消旋物進(jìn)料溶液的濃度在20-50 g/L的范圍中。優(yōu)選地，用于分離的指定手性純度是〉99%的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)，且含有〈1% 的(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1 吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮(化合物9)。具體地，分離通過在所選流動相中制備外消旋化合物8的進(jìn)料溶液來進(jìn)行。這種溶液通過最初將材料溶解于甲醇中由化合物8 DCM制備。層析參數(shù)在生產(chǎn)前進(jìn)行評估，并且在進(jìn)料溶液分離的最初數(shù)小時或數(shù)天過程中進(jìn)行最后優(yōu)化。當(dāng)收集的最初餾分不符合手性純度規(guī)格時，將材料再循環(huán)到進(jìn)料溶液內(nèi)，以重復(fù)拆分。一旦已建立符合規(guī)格的操作參數(shù)，就應(yīng)用條件以分離整個進(jìn)料溶液體積。在整個操作中，收集作為萃余液流的化合物10，合并且濃縮。隨后將濃縮的萃余液濃縮至干燥(〈5 kg規(guī)模)，或濃縮且播種以誘導(dǎo)化合物10的結(jié)晶(> 5 kg規(guī)模)。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例4中。除MCC拆分外，已采用通過非對映體鹽的形成拆分手性酸或堿的經(jīng)典方法。在化合物10的情況下，可以使用酸或堿，因為該分子是兩性的。在手性堿的詳細(xì)篩選后，顯示由化合物8的對映體與偽麻黃堿形成的鹽在某些溶劑中具有廣泛不同的溶解度概況。將該關(guān)聯(lián)最佳化以允許使用(1&2幻-(+)-偽麻黃堿拆分化合物8，以選擇性提供(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4_(L7-吲哚-3-基)批咯烷-2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃堿(化合物10 (1& 2S) - (+)-偽麻黃堿)。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例6中。本發(fā)明提供的另一個過程是使用動態(tài)動力學(xué)拆分(DKR)原位外消旋化不希望有的對映體，(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物9)。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例7中。在MCC拆分和經(jīng)典非對映體鹽拆分過程中，分離不希望有的對映體，化合物9。這種不希望有的對映體可以異構(gòu)化，以獲得外消旋化合物8。這通過實現(xiàn)用于異構(gòu)化順式異構(gòu)體化合物7的相同程序來完成，以提供粗反式外消旋物化合物8。異構(gòu)化在甲醇或乙醇中進(jìn)行，使用氫氧化鈉作為堿。這個過程的詳細(xì)描述顯示于實施例5中。方案I中所述的合成方法在大規(guī)模上可容易再現(xiàn)，例如10 kg,20 kg,30 kg、 40 kg、50 kg和60 kg及更高的規(guī)模，提供〉45 %(-)-反式-3-(5，6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)的總收率，其基于吲哚乙酰胺作為限制反應(yīng)物。優(yōu)選地，I kg四氫吡咯并[l，2，3-i，J]四氫喹啉(化合物4)獲得具有> 99%純度的約I kg (-)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，I-"]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(化合物10)。本發(fā)明還提供了制備(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(I//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的多晶型物的方法。通過將所得到的混合物加熱至50°C，將粗化合物10溶解于溶劑例如THF中。將所得到的混合物精密過濾(polish filtered),隨后加入第二種溶劑例如甲醇和化合物10的I型晶種。晶種的使用賦予結(jié)晶過程的多晶型控制。在不存在播種的情況下，I型或2型可以以高純度自發(fā)結(jié)晶。因此，為了提供I型或2型種子，允許自發(fā)結(jié)晶；并且一旦形成，結(jié)晶產(chǎn)物就可以使用定量分析通過X射線粉末衍射進(jìn)行表征，以測定所得到的晶型及其多晶型純度。在此類表征后，這種結(jié)晶產(chǎn)物可以用作“晶種”或“種子”，以控制在如本文描述的后續(xù)結(jié)晶過程中生成的I型或2型多晶型物。隨后將溶液通過蒸餾共沸和常壓濃縮，以減少溶劑例如THF的體積。將溶液的溫度減少至50°C且攪拌至少4小時。取出等分試樣以證實所需多晶型物的形成。如果需要的話，可以將多晶型物再溶解于THF(30%分批體積)中，精密過濾，濃縮且播種，以獲得所需多晶型結(jié)果。當(dāng)獲得所需多晶型形式時，在50°C加入50%水性甲醇的溶液，并且將溶液攪動另外2-3小時。隨后將溶液冷卻至環(huán)境溫度且保持至少2小時，以允許結(jié)晶。在完成后，將晶體通過過濾分離，用另外50%水性甲醇洗滌，且在真空下在65°C干燥至少12小時。分離作為棕紅色固體的化合物10的I型多晶型物。如果將I型晶種替換為2型晶種，那么(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，1-i j']喹啉-I-基)-4-(L7-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的2型多晶型物也可以用上述方法進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
1.一種(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的多晶型物，其特征在于使用Cu K α輻射在約8. 2、10. 8和14.I ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
2.權(quán)利要求I的多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8、14. 1、15. 5、17.8、19. 9和25. 6 ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
3.權(quán)利要求I的多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約8. 2、10. 8、14. I、14. 9、15.5、17.1、17.8、19.4、19.9、21.1、21.9、23.0、25.6和28.4 ° 2Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射圖。
4.一種(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮的多晶型物，其特征在于使用Cu Ka輻射在約6. 5、9. 9和12.0 ° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
5.權(quán)利要求4的多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9、12. 0、16. 7、20. I和22. 8 ° 2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖。
6.權(quán)利要求4的多晶型物，其特征在于使用CuKa輻射在約6. 5、9. 9、12. O、13. 2、16.4、16.7、17.2、20.1、20.3、20.8、22.8、23.7、28.6和30.4。2 Θ 處包含峰的 X 射線粉末衍射圖。
7.一種(±)_ 反式-3-(5, 6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，1力·]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚_3_基)卩比咯燒_2，5- 二酮二氯甲燒。
8.一種組合物，其包含(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
9.權(quán)利要求8的組合物，其包含超過90%(±)-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
10.權(quán)利要求9的組合物，其包含超過95%(±)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
11.權(quán)利要求10的組合物，其包含超過99%(±)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷。
12.—種(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)_4-(1#-吲哚-3-基)卩比咯燒-2，5-二酮 (151，2幻-(+)-偽麻黃堿。
13.—種組合物，其包含(_)-反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-偽麻黃堿。
14.權(quán)利要求13的組合物，其包含超過90%(-)_反式-3-(5,6-二氫吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃堿。
15.權(quán)利要求14的組合物，其包含超過95%(-)_反式-3-(5,6-二氫吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃堿。
16.權(quán)利要求15的組合物，其包含超過99%(-)_反式-3-(5,6-二氫-似-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮(L ，2S) - (+)-偽麻黃堿。
17.權(quán)利要求13的組合物，其包含小于1%(+)_反式-3-(5,6-二氫吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。
18.權(quán)利要求17的組合物，其包含小于O.5%(+)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。
19.權(quán)利要求18的組合物，其包含小于O.1%(+)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮偽麻黃堿。
20.—種手性純化的(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-A-HH-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于1% (+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
21.權(quán)利要求20的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 7%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
22.權(quán)利要求21的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 5%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
23.權(quán)利要求22的手性純的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮，其包含小于O. 1%(+)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
24.一種用于制備(-)_反式-3-(5,6- 二氫吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一種溶劑中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮與(L ，2幻-(+)-偽麻黃堿，以形成固體(-)_ 反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮 (1& 2S) - (+)-偽麻黃堿； b.用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (1^, 2S) - (+)-偽麻黃堿固體； c.使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (L ，2S) - (+)-偽麻黃堿與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，并且分離所得到的溶液的有機(jī)層； d.洗滌來自步驟(c)的所述有機(jī)層； e.將第二種溶劑加入所述有機(jī)層中； f.將所述有機(jī)層濃縮直至所述溶液中第二種溶劑的量小于5%;和 g.從步驟(f)中的所述有機(jī)層結(jié)晶且在真空下干燥所得到的(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(Μ-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮溶液，從而產(chǎn)生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l_ij·]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
27.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
29.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。
30.權(quán)利要求24的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。
31.權(quán)利要求24的方法，其中步驟c中的所述有機(jī)溶劑是甲基四氫呋喃。
32.權(quán)利要求24的方法，其中將所述有機(jī)層在步驟d中用鹽溶液洗滌。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述鹽溶液是氯化鈉溶液。
34.權(quán)利要求24的方法，其進(jìn)一步包括在步驟(g)后清洗(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。
35.權(quán)利要求34的方法，其中將(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體用選自乙醇和甲醇的醇清洗。
36.權(quán)利要求24的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小于O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
38.一種用于制備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.在第一種溶劑中混合(±)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1//-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮與環(huán)己基乙胺，以形成固體(-)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮環(huán)己基乙胺； b.用第一種溶劑的水性混合物洗滌在步驟(a)中形成的(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮環(huán)己基乙胺固體； c.使來自步驟(b)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"_吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮環(huán)己基乙胺與酸在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，并且分離所得到的溶液的有機(jī)層； d.洗滌來自步驟(c)的所述有機(jī)層； e.將第二種溶劑加入所述有機(jī)層中； f.將所述有機(jī)層濃縮直至所述溶液中第二種溶劑的量小于5%;和 g.從步驟(f)中的所述有機(jī)層結(jié)晶且在真空下干燥所得到的(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(Μ-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮溶液，從而產(chǎn)生㈠-反式-3- (5，6- 二氫-AH-吡咯并[3，2，l_ij·]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述非水溶劑是乙腈。
41.權(quán)利要求38的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
43.權(quán)利要求38的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑相同。
44.權(quán)利要求38的方法，其中所述第二種溶劑與所述第一種溶劑不同。
45.權(quán)利要求38的方法，其中步驟c中的所述有機(jī)溶劑是甲基四氫呋喃。
46.權(quán)利要求38的方法，其中將所述有機(jī)層在步驟d中用鹽溶液洗滌。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述鹽溶液是氯化鈉溶液。
48.權(quán)利要求38的方法，其進(jìn)一步包括在步驟(g)后清洗(_)-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體。
49.權(quán)利要求48的方法，其中將(-)_反式-3-(5，6-二氫-AR-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮晶體用選自乙醇和甲醇的醇清洗。
50.權(quán)利要求38的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小于O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
52.—種用于制備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.混合㈠-反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉_1_基)-4-(LY-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮 (IS，2S) - (+)-偽麻黃堿和酸； b.將醇加入來自(a)的所述混合物，以形成漿； c.加熱且攪拌步驟(b)中形成的所述漿； d.冷卻且分離(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； e.用第一種溶劑洗滌步驟⑷中分離的(-)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； f.使來自步驟(e)的(-)_反式-3-(5，6-二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮溶解于第二種溶劑中，以形成溶液； g.將第三種溶劑加入(f)中的溶液，并且蒸餾溶液直至所述第二種溶劑在溶液中的量小于5% ； h.從(g)中的所述溶液結(jié)晶(-)_反式_3-(5，6-二氫-4^-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮； i.任選地，加入第四種溶劑，以熟化來自(h)的所述晶體； j.通過過濾分離來自(i)的所述晶體； k.用第三種溶劑和第四種溶劑的混合物洗滌來自(j)的所述晶體；和I.在真空下干燥來自(k)的所述晶體，從而產(chǎn)生(-)-反式-3-(5，6-二氫-似-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4- (W-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇或其混合物。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
56.權(quán)利要求52的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述非水溶劑是四氫呋喃。
58.權(quán)利要求52的方法，其中所述第三種溶劑是非水溶劑。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
60.權(quán)利要求52的方法，其中所述第四種溶劑是水性溶劑。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述水性溶劑是水。
62.權(quán)利要求52的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小于O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
64.一種用于制備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1^-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括 a.使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮溶解于二氯甲烷中，且分離(±)_反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷； b.使(±)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉 _1_ 基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮二氯甲烷溶解于第一種溶劑中； c.蒸餾步驟(b)的所述溶液直至所述溶液中的二氯甲烷水平按重量計〈0.1%; d.將步驟(C)的所述溶液在第二種溶劑中稀釋； e.將步驟(d)的所述溶液引入含有適合于手性分離的填料的多柱層析系統(tǒng)內(nèi)； f.合并得自步驟(e)中的系統(tǒng)的所得到的萃余液；和 g.結(jié)晶來自步驟(f)的所述萃余液，且過濾所得到的(_)-反式-3-(5，6-二氫-4//-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(設(shè)-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮，從而產(chǎn)生(-)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述第一種溶劑是非水溶劑。
66.權(quán)利要求65的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇或其混合物。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述第二種溶劑是非水溶劑。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述非水溶劑是甲醇、乙醇、乙腈或其混合物。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述非水溶劑是甲醇和乙腈的混合物。
70.權(quán)利要求64的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1"-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5- 二酮包含小于1% (+)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述產(chǎn)生的(-)_反式-3-(5,6-二氫-4/7-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮包含小于O. 7%(+)_反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
72.—種用于制備(-)_反式-3-(5,6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的方法，其包括權(quán)利要求64的步驟a_f和步驟g’，其中步驟g’包括蒸發(fā)步驟f中的所述萃余液，從而產(chǎn)生(-)_反式-3-(5，6- 二 氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
73.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-3和4-6中任一項的多晶型物和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
74.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求20-23中任一項的手性純化的(_)-反式-3-(5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l~ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯燒-2, 5- 二酮。
75.一種治療癌癥的方法，其包括給受試者施用與藥學(xué)可接受的載體組合的治療有效量的權(quán)利要求1-3和4-6中任一項的多晶型物。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓性白血病、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、肝瘤、腦癌和多發(fā)性骨髓瘤。
77.一種治療癌癥的方法，其包括給受試者施用與藥學(xué)可接受的載體組合的治療有效量的權(quán)利要求20-23中任一項的手性純化的(_)-反式-3- (5，6- 二氫-AM-吡咯并[3，2，l-ij]喹啉-I-基)-4-(1吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮。
78.權(quán)利要求77的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、慢性髓性白血病、黑素瘤、卵巢癌、腎癌、肝瘤、腦癌和多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物。本發(fā)明還涉及具有超過99%手性純度的(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物，和制備這些化合物的方法。本發(fā)明還涉及包含這些(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供了治療細(xì)胞增殖性病癥例如癌癥的方法，其通過給有此需要的受試者施用治療有效量的包含具有超過99%手性純度的(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的組合物、或(-)-反式-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的1型和2型多晶型物實施。
文檔編號A61K31/417GK102834097SQ201080064457
公開日2012年12月19日 申請日期2010年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者D.P.里德, N.R.巴恩斯, J.C.凱恩, C.A.李, J.陳, M.P.雷蒙 申請人:艾科爾公司