專利名稱：用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病癥的一些化合物，所述病癥包括如抑郁和焦慮的神經(jīng)精神病癥、神經(jīng)退行性病癥和神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病和病癥。在某些實(shí)例中，這些神經(jīng)系統(tǒng)病癥歸因于NMDA受 體激活。
背景技術(shù)：
神經(jīng)系統(tǒng)病癥是神經(jīng)系統(tǒng)的非正常狀態(tài)。可以根據(jù)結(jié)構(gòu)或受影響的主要部位、機(jī)能障礙的特性或主要原因(例如，遺傳性病癥、受傷、傳染)而對它們進(jìn)行分類。一些神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如帕金森氏病和中風(fēng)是眾所周知的，而其他病癥則非常罕見。世界衛(wèi)生組織(WHO)最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)世界范圍內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)病癥幾乎占全球疾病負(fù)擔(dān)總量的11%?？傊?，神經(jīng)系統(tǒng)病癥的負(fù)擔(dān)難以用語言表達(dá)，并且包括直接醫(yī)療費(fèi)用、殘疾、生活質(zhì)量以及失去生產(chǎn)力。從美國經(jīng)濟(jì)來看，僅阿耳茨海默氏病每年就要花費(fèi)1480億美元。神經(jīng)系統(tǒng)病癥的負(fù)擔(dān)預(yù)期在全球基礎(chǔ)上增長，這是因?yàn)樵谖磥頂?shù)十年，世界上人口最多的國家中，人口變化會(huì)導(dǎo)致患有神經(jīng)退行性疾病的人數(shù)顯著增長。NMDA 受體在大腦中存在介導(dǎo)神經(jīng)活性的四類興奮性氨基酸(EAA)受體NMDA(N_甲基-D-天冬氨酸)受體、AMPA (2-氨基-3-甲基-3-羥基異噁唑-4-基)丙酸)受體、紅藻氨酸鹽受體和促代謝受體。谷氨酸鹽受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的快速興奮性突觸傳遞并廣泛分布在神經(jīng)和非神經(jīng)細(xì)胞上，調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的廣譜進(jìn)程。谷氨酸鹽門控離子通道的NMDA亞型介導(dǎo)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元之間的興奮性突觸傳遞(Traynelis等人，Pharmacol Rev(2010)62:405-96)。NDMA受體由GluN I、GluN2 (A、B、C和D)和GluN3 (A和B)亞基組成，其決定天然NMDA受體的功能特性。GluN I亞基與一個(gè)或多個(gè)GluN2亞基的共表達(dá)需要形成功能通道。除結(jié)合到GluN2亞基上的谷氨酸鹽以外，NMDA受體需要結(jié)合協(xié)同激動(dòng)劑(在GluN I亞基的甘氨酸)從而使受體發(fā)揮作用。甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)也建立在GluN2亞基之上。在靜息膜電位下，由于鎂離子使通道孔電壓依賴性阻斷，所以NMDA受體大多為非活性的。去極化釋放該通道阻斷并允許鈣和如鈉離子的一價(jià)離子通過。NMDA受體參與廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理過程，并且貫穿大腦的神經(jīng)元中被發(fā)現(xiàn)，包括被認(rèn)為在情緒功能、焦慮和抑郁中起到一定作用的皮質(zhì)-邊緣區(qū)域(Tzschentke TM(2002)Amino Acids 23:147-152)。很多研究已證明 NMDA 受體的多種拮抗劑的抗抑郁效應(yīng)。已報(bào)道了 NMDA受體的競爭性、無競爭性和非競爭性拮抗劑的抗抑郁活性(Trullas 等，(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10;Layer 等人,(1995)PharmacolBiochem Behavi 52:621-627;Decollogne 等人，(1997)Pharmacol Biochem Behav58:261-268;Przegalinski 等人，(1997)Neuropharmacology 36:31-37;Przegalinski等人，(1998)Pol J Pharmaco150:349-354;Skolnick P Eur J PharmacoI375:31-40;Berman 等人,(2000)Biol Psychiatry 47:351-4;Kroczka 等人，(2000)PolJ Pharmacol52:403-106;Skolnick 等人，(2001)Pharmacol Res 43:411-423;Kroczka等人，(2001)Brain Res Bull 55:297-300;Poleszak 等人，(2004)Pharmacol BiochemBehav 78:7-12; Zarate 等人，(2006) Arch Gen Psychiatry 63:856-64; Poleszak 等人，(2007)PharmacoI Biochem Behav88:158-164;Poleszak 等人，(2007)Pharmacol Rep57:654-658;Maeng 等人,(2008)Biol Psychiatry 63:349-52;Preskorn 等人，(2008)JClin Psychopharm 28:631-637，Li 等人，(2010) Science 329:959-64，Diazgranados 等人,(2010)Arch Gen Psych 67:7 93-802。？01682&1^等人表明某些抗拮劑(特別是CGP 37849和L-701, 324)的NMDA受體結(jié)合直接涉及它們的抗抑郁效果(Poleszak等人，(2007) Pharm.Reports59:595-600)。NMDA受體拮抗劑在慢性疼痛的治療中也是有益的。例如，已報(bào)道在一定條件下 NMDA 受體拮抗劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用(Wong 等人,(1995)Acta Anaesthesiologica Sinica33,227-232)。在鼠中的神經(jīng)結(jié)扎、角叉菜膠誘導(dǎo)的痛覺過敏和上發(fā)條樣疼痛都可以由非具競爭性、競爭性和GluN2B選擇性NMDA受體拮抗劑來減輕(Boyce等人，(1999)Neuropharmacol 38:611-623)。慢性疼痛(包括由于外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)受傷引起的神經(jīng)性疼痛)通常證明是很難治療的。已證明采用氯胺酮和金剛胺治療慢性疼痛是有益的，并且認(rèn)為氯胺酮和金剛胺的鎮(zhèn)痛作用是通過NMDA受體阻斷而介導(dǎo)的。一些病例報(bào)道已表明金剛胺或氯胺酮的全身給藥主要減輕創(chuàng)傷誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的強(qiáng)度。小規(guī)模的雙盲法、隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了金剛胺可以顯著減輕癌癥患者的神經(jīng)性疼痛(Pud等人，(1998), Pain 75:349-354)，并且氯胺酮可以減輕患有周圍神經(jīng)損傷(Felsby等人，(1996), Pain 64:283-291)、周圍性血管疾病(Perrson 等人,(1998), Acta AnaesthesiolScand 42:750-758)的患者或者供腎者(Stubhaug等人，(1997), Acta Anaesthesiol Scand41:1124-1132)的疼痛。由反復(fù)針刺產(chǎn)生的“上發(fā)條樣疼痛”也可以明顯減輕。這些發(fā)現(xiàn)表明由痛感輸入(nociceptive input)引起的中樞敏化能夠通過給藥NMDA受體拮抗劑來防止。NMDA受體拮抗劑也有益于治療帕金森氏病(Blandini和Greenamyre (1998), Fundam Clin Pharmacol 12:4-12)、腦癌(Takano, T.等人，(2001)，Nature Medicine 7:1010-1015;Rothstein, J. D.和 Bren, H. (2001)Nature Medicine7:994-995; Rzeski1W.等人，(2001)，Proc. Nat’I Acad. Sci 98:6372)以及包括抑郁癥和躁郁癥的神經(jīng)精神病癥，其每年影響超過六千萬的美國人。在美國幾乎六分之一的個(gè)體在他們生活中的某些時(shí)候受到抑郁的影響(Hyman, (2008)Nature 455:890-893)。世界衛(wèi)生組織(2001)將抑郁評為年齡為15-44歲的個(gè)體中，單一的最常見的能力喪失的起因。抑郁的治療包括多樣性的抗抑郁藥物治療、心理治療，以及對在這些措施中失敗的人而言，使用電驚厥治療和經(jīng)顱磁刺激。不幸地是，估計(jì)有30-40%受影響的個(gè)體對當(dāng)前的各種治療具有耐受性(Rush 等人,(1998) J Clin Psychiatry 59 (suppl 20) :73-84)。在抑郁的模型中，NMDA受體復(fù)合物的功能性拮抗劑表現(xiàn)出抗抑郁活性。Trullas和Skolnick在老鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(FST)和懸尾試驗(yàn)(TST)中證明了 AP-7、MK-801和ACPC的抗抑郁活性(TrullasR, Skolnick P(1990)Eur J Pharmacol 185:1-10)。很多報(bào)道已確認(rèn)了該發(fā)現(xiàn)并且將該發(fā)現(xiàn)延伸至還包括 GluN2B NMDA 受體拮抗劑(Layer 等人，(1995) Pharmacol Biochem Behavi52:621-627; .Maeng 等人，(2008) Biol Psychiatry63:349-52，Li 等人，(2010) Science329:959-64)。輝瑞(Pfizer)的第7，019，016號美國專利提供了治療包括抑郁的某些病癥的方法，該方法包括給藥某些GluN2B亞基選擇性NMDA拮抗劑。該發(fā)明可以治療的病癥包括由癲癇性發(fā)作、神經(jīng)毒素中毒、不寧腿綜合征、多系統(tǒng)萎縮癥、非血管性頭痛和抑郁引起的聽覺缺失、視覺喪失、神經(jīng)退行性變 。第5，710，168號美國專利要求保護(hù)某些具有GluN2B亞基選擇性的化合物用于治療易受阻斷NMDA受體位點(diǎn)的治療影響的疾病或疾病狀態(tài)中的用途，包括外傷性腦損傷、脊髓損傷、疼痛、精神疾病狀態(tài)、藥癮、偏頭痛、低血糖、抗焦慮疾病狀態(tài)、尿失禁以及由CNS手術(shù)、心臟直視手術(shù)或在心血管系統(tǒng)功能受損時(shí)的任何過程引發(fā)的缺血事件。阿斯利康(AstraZeneca)的第6，479，553號美國專利提供了某些化合物，特別是美金剛、布地品、金剛胺(amantidine)、5_氨基羰基_10，11- 二氫-5H- 二苯并[a, d]環(huán)庚烯-5，10-亞胺、右美沙芬和NPS 1506，以及EP 279 937和EP 633 879公開的化合物，尤其是潛在用作抗抑郁劑的(S)-I-苯基-2-(2-吡啶基)乙胺。特別地，這些化合物預(yù)期用于治療與神經(jīng)退行性病癥(如阿耳茨海默氏病)有關(guān)的抑郁。豪夫邁 羅氏(Hoffman La-Roche)的第6，432，985號美國專利提供了某些具有作為NMDA GluN2B亞基選擇性拮抗劑的活性的神經(jīng)保護(hù)取代哌啶化合物。默沙東公司(Merck&Co.)的PCT公開WO 06/017409提供了某些1，3- 二取代的雜芳基化合物，其是用于治療神經(jīng)疾病狀態(tài)(如疼痛、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、焦慮、癲癇和中風(fēng))的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。埃莫里大學(xué)(EmoryUniversity)的 PCT 公開 WO 02/072542 描述了一類 pH 依賴的NMDA受體拮抗劑，使用卵母細(xì)胞測試并在癲癇實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?所述拮抗劑表現(xiàn)出體外測試的pH敏感性。埃莫里大學(xué)和NeurOp有限公司的PCT公開WO 09/006437描述了一類pH敏感的NMDA拮抗劑，其用于治療包括中風(fēng)、外傷性腦損傷、神經(jīng)性疼痛、癲癇和相關(guān)的神經(jīng)病學(xué)事件或神經(jīng)退行性變的病癥。盡管NMDA受體拮抗劑可以用于治療許多病癥，迄今，劑量限制副作用已阻礙了NMDA受體拮抗劑對這些疾病狀態(tài)的臨床使用。因此，盡管谷氨酸鹽拮抗劑具有治療多種嚴(yán)重病癥的潛在性，但副作用的嚴(yán)重性已經(jīng)使得許多人放棄了可以發(fā)展耐受良好的NMDA受體拮抗劑的希望(Hoyte L.等人，(2004) Curr. Mol Med. 4 (2) : 131-136;Muir, K. W.和Lees, K. R. (1995)Stroke 26:503-513;Herding, P. L. , ed. (1997)"Excitatory amino acidclinical results with antagonists^Academic Press;Parsons 等人，(1998)Drug NewsPerspective 11:523569)。pH敏感性NMDA受體在哺乳動(dòng)物大腦中，細(xì)胞外pH是高度動(dòng)態(tài)性的，并且影響許多生物化學(xué)過程和蛋白質(zhì)的功能，包括谷氨酸鹽受體功能。NMDA受體的pH敏感性受到越來越多關(guān)注，原因有兩個(gè)。首先，用于PH 7.4的質(zhì)子抑制的IC5tl值使受體處于生理pH的緊張性抑制下。其次，在突觸傳遞、谷氨酸鹽受體激活、谷氨酸鹽受體攝取期間，尤其在如局部缺血或痙攣的病理狀態(tài)期間，PH變化廣泛記錄于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(Siesjo,BK (1985), Progr Brain Res 63:121-154;Chesler,M(1990), Prog Neurobiol34:401-427;Chesler 和 Kaila (1992)，Trends Neurosci15:396-402;Amato 等人，(1994)，J Neurophysiol 72:1686-1696)。在中風(fēng)期間，短暫性局部缺血導(dǎo)致pH急劇下降到 6. 4-6. 9(Mutch & Hansen(1984)J Cereb Blood Flow Metab 4:17-27，Smith等人，(1986)J Cereb Blood Flow Metab 6:574-583;Nedergaard 等人，(1991)AmJ Physiol260(Pt3):R581-588;Katsura 等人，(1992a)Euro J Neursci 4:166-176 ；以及 Katsura & Siesjo(1998)^Acid base metabolism in ischemia〃in pH andBrain function (Eds Kaila & Ra nsom)Wiley-Liss, New York)。除局部缺血以夕卜，存在許多pH在正常和非正常條件下變化的其他情形的實(shí)例，包括神經(jīng)性疼痛(Jendelova & Sykova(1991)Glia 4:56-63;Chvatal 等人，(1988)Physiol Bohemoslov37:203-212; Sykova 等人，(1992) Can J Physiol Pharmacol 70: Suppl S301-309; Sykova& Svoboda(1990)Brain Res 512:181-189)和帕金森氏病，其可以導(dǎo)致更低的局部pH(參見，例如，Chesler (1990)Prog Neurobiol 34:401-427，Chester &Kaila(192)Tr Neurosci15:396-402,以及 Kaila & Chesler (1998) "Activity evoked changes in extracellularpH〃in pH and Brain function (Kaila 和 Ransom 編輯) Wiley-Liss, New York)。在疫攣期間也會(huì)發(fā)生酸化(Siesjo等人，(185) J Cereb Blood Flow Metab5:47-57;Balestrino & Somjen(1988)J Physiol 396:247-266 ；以及 Xiong &Stringer (2000) J Neurophysiol 83:3519-3524)。此外，其他類型的腦損傷可以導(dǎo)致酸化(Kaku 等人，(1993)，Science 260:1516-1518;Munir 和 McGonigle(1995)，JNeurosci 15:7847-7860; Vornov 等人，(1996)，J Neurochem 67:2379-2389; Gray 等人，(1997), J Neurosurg Anesthesiol 9:180-187;O，Donnell 和 Bickler(1994)，Stroke25:171-177;Tombaugh 和 Sapolsky 評審的(1993)，J Neurochem 61:793-803)和痙攣持續(xù)(Balestrino 和 Somjen (1988), J Physiol (Lond) 396:247-266; Velisek 等人，(1994), ExpBrain Res 101:44-52)。埃莫里大學(xué)的PCT公開WO 06/023957描述了選擇化合物的方法，該化合物可以以激活NMDA受體拮抗劑的方式而用于治療缺血性損傷或pH降低的病癥。目前仍然需要用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥的改進(jìn)的降低毒性的化合物和方法。特別是，需要用于各種起源的神經(jīng)精神病癥、神經(jīng)退行性病癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)病癥的改進(jìn)治療，其具有提聞的效率和減少的副作用。發(fā)明概述提供了通式I的化合物，其用于治療、預(yù)防或減少神經(jīng)系統(tǒng)病癥的癥狀，所述神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括但不限于神經(jīng)精神性和神經(jīng)退行性疾病和病癥。在某些實(shí)例中，具體已知病癥是由NMDA受體激活引起的。特別是，提供了用于治療或預(yù)防具有患病風(fēng)險(xiǎn)或已患病的患者中的抑郁或焦慮的化合物。本文所述的某些化合物在腦組織(由于病理狀態(tài)而具有低于正常的pH)中具有增強(qiáng)的活性。在一個(gè)具體實(shí)施方式
中，提供了治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病癥、特別是抑郁和焦慮的方法，其包括對有需要的主體給予通式I化合物或其藥物可接受的鹽、酯、前藥或衍生物，任選地組合有藥物可接受的載體
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、前藥
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有通式I_a
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物具有通式I_b
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z與其所連接的苯基部分一起形成雜環(huán)
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Z與其所連接的苯基一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自:010>、0>。0>、
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自
7.藥物組合物，其包含在藥物可接受的載體中的權(quán)利要求I所述的化合物。
8.治療或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包括向有需要的主體給藥有效量的權(quán)利要求I所述的化合物，所述化合物任選地在藥物可接受的載體中。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述病癥為神經(jīng)退行性病癥。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)病癥為神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、外傷性腦損傷、癲癇或其他神經(jīng)系統(tǒng)事件。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述給藥用于治療患有神經(jīng)性疼痛的主體。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述給藥用于減少患有中風(fēng)或外傷性腦損傷的主體的神經(jīng)元損傷。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)病癥是由NMDA受體激活引起的事件。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)病癥是神經(jīng)精神病癥。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述病癥為抑郁。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述主體被診斷為重度抑郁。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中向有患重度抑郁發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的主體給藥所述化合物。
18.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物與藥物可接受的載體組合給藥。
19.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物與第二活性劑組合給藥或交替給藥。
全文摘要
提供了化合物、藥物組合物以及治療或預(yù)防某些神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述病癥包括與NMDA受體激活有關(guān)的病癥，其包括神經(jīng)精神病癥、神經(jīng)退行性病癥和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、病癥和疾病狀態(tài)，包括中風(fēng)、腦損傷、癲癇、神經(jīng)精神病癥、情感障礙、慢性疼痛和相關(guān)疾病狀態(tài)。提供了通式I[結(jié)構(gòu)]的化合物或其藥物可接受的鹽、酯、前藥或衍生物其中，Ar1、Ar2，m、n、p和q，A，R3，Q，Y，R，X和Z如本文所定義。
文檔編號A61K31/445GK102753019SQ201080063322
公開日2012年10月24日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者拉帕·普爾納查理·卡瑪拉什巴布, 斯科特·詹姆士·麥爾斯 申請人:紐羅普公司