專利名稱：用于治療代謝疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療包括II型糖尿病的代謝疾病的治療化合物。特別地，本發(fā)明涉及具有作為GPR119激動劑活性的化合物。
背景技術(shù)：
針對與非胰島素依賴性II型糖尿病相關(guān)的病理生理學(xué)的藥物具有許多潛在的副作用且無法充分用于高比例患者的血脂障礙和高血糖癥。治療通常使用節(jié)食、鍛煉、降糖藥和胰島素以關(guān)注個體患者的需求，但是存在對于新型抗糖尿病藥物的持續(xù)需求，特別是可以更好地耐受并具有較少不良反應(yīng)的抗糖尿病藥物。同樣地，代謝綜合征(綜合征X)使人類處于冠狀動脈疾病的高風(fēng)險中，且其特征在于一組風(fēng)險因子，所述風(fēng)險因子包括向心性肥胖(在腹部的過多的脂肪組織)、葡萄糖不耐癥、高甘油三酯和低HDL膽固醇、以及高血壓。心肌缺血和微血管疾病是與未經(jīng)治療的或控制不佳的代謝綜合征相關(guān)的確定的發(fā)病率。肥胖癥的特征在于相對于體型存在過多的脂肪組織量。臨床上，通過體重指數(shù) (BMI ；重量(kg) /高度(m)2)，或腰圍估算體脂肪量。當(dāng)BMI大于30時，認(rèn)為個體是肥胖的且存在超重的確定的醫(yī)學(xué)后果。在一段時間內(nèi)公認(rèn)的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)是增加的體重(特別是由于腹部體脂肪)與對于糖尿病、高血壓、心臟病、和許多其它健康并發(fā)癥，如關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、膽囊疾病、肌肉和呼吸問題、背痛和甚至某些癌癥增加的風(fēng)險相關(guān)。存在對于新型抗糖尿病藥物的持續(xù)需求，特別是具有較少不良反應(yīng)的耐受性好的抗糖尿病藥物，并且特別是重量中性或優(yōu)選減輕重量的試劑。在冊00/50562中，6 1 119(以前被稱為6 1 116)是被確定為SN0RF25的GPCR，其公開了人類和大鼠的受體，US 6，468，756也公開了小鼠的受體(登記號:AAN95194(人類)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。人類中，GPRl 19在胰腺、小腸、結(jié)腸和脂肪組織中表達(dá)。人類GPR119受體的表達(dá)譜表明其作為糖尿病治療靶標(biāo)的潛在效用。GPRl 19激動劑已顯示可刺激GLP-I從胃腸道中釋放。在這種情況下，GPR119激動劑(1)增強(qiáng)葡萄糖依賴性胰島素從胰腺中釋放，其導(dǎo)致口服葡萄糖耐受性的改善；( 通過增加β細(xì)胞cAMP濃度延緩疾病進(jìn)程；和C3)可能通過GLP-I的減少食物攝入的能力誘導(dǎo)
重量減少。國際專利申請 W02005/061489、W02006/070208、W02006/067532、W02006/067531、 W02007/003960、W02007/003961、W02007/003962、W02007/003964、W02007/116229、 W02007/116230、W02007/138362、W02008/081204、W02008/081205、W02008/081206、 W02008/081207、W02008/081208、W02009/050522、W02009/050971、W02010/004343、 W02010/004344、W02010/004345、W02010/004347 和 W02010/00166 公開了 GPRl 19 受體激動劑。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是普遍存在的、但卻高特異性的、絲氨酸蛋白酶，其從在倒數(shù)第二位置具有L-脯氨酸或L-丙氨酸的多肽裂解N末端二肽。DPP-IV抑制劑研究顯示 DPP-IV的原理性作用是失活GLP-I。通過延長GLP-I的作用持續(xù)時間，刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放、和減緩胃排空。DPP-IV抑制劑對II型糖尿病的治療有用，DPP-IV抑制劑的例子包括維達(dá)列汀、西他列汀、阿洛列汀和沙格列汀。已經(jīng)建議使用GPR119激動劑和DPP-IV抑制劑的組合的可能性，然而這需要對患者施用兩種分別的制劑產(chǎn)品或兩種活性成分的共制劑(co-formulation)，其固有問題在于實(shí)現(xiàn)兩種活性成分在物理化學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)上的兼容性。國際專利申請 W02009/034388 (公布于本申請優(yōu)先權(quán)日之后)公開了具有作為GPRl 19激動劑和DPP-IV抑制劑雙重活性的化合物。本發(fā)明的化合物也可具有作為GPR119激動劑和DPP-IV抑制劑的雙重活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有作為GPR119激動劑活性的，還可以是DPP-IV抑制劑的，并且對包括II型糖尿病的代謝疾病治療有用的化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有如通式(Ia)所定義的 立體化學(xué)
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p是2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是N-C(O)OR4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是N-雜芳 基，所述N-雜芳基可以任選地被ー個或兩個選自C^4烷基、任選地被CV4烷基、C"烷氧基、 CV4鹵代烷基和鹵素取代的C3_6環(huán)烷基的基團(tuán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是任選地取代的噁二唑或嘧啶。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是CR6R66或O0
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是0。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y是任選地被甲基取代的C3_4亞烷基鏈。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是間位或?qū)ξ贿B接的苯基或者間位或?qū)ξ贿B接的包含一個或兩個氮原子的六元雜芳環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是對位連接的苯基或?qū)ξ贿B接的包含一個或兩個氮原子的六元雜芳環(huán)。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡啶或嘧啶。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被一個或多個鹵素基團(tuán)取代的苯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是被一個或多個氟基團(tuán)取代的苯基。
15.實(shí)施例1至53任一項(xiàng)定義的作為游離堿的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
17.一種治療GPRl 19發(fā)揮作用的疾病或病癥的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
18.一種治療GPRl 19和DPP-IV發(fā)揮作用的疾病或病癥的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
19.一種治療II型糖尿病的方法，其包括為所需受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
20.一種治療肥胖癥、代謝綜合征(綜合征X)、受損的葡萄糖耐受性、高血脂癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL水平或高血壓癥的方法，其包括為所需患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下列通式(I)的具有作為GPR119激動劑活性的并且對包括II型糖尿病的代謝疾病治療有用的治療化合物。
文檔編號C07D403/12GK102395578SQ201080017147
公開日2012年3月28日 申請日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者A·J·W·斯圖爾特, D·F·斯通豪斯, D·M·威索爾, D·史密斯, K·L·斯科菲爾德, M·C·T·弗雷, O·巴爾巴, P·T·弗里, R·P·吉瓦拉特南, S·A·斯溫, T·B·杜普雷, T·M·克魯爾, T·斯塔羅斯科 申請人:普洛希典有限公司