專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以用于治療糖尿病(diabetes mellitus)、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含SGLT2抑制劑與選自雙胍、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、胰島素、二肽基肽酶IV抑制劑、α -葡糖苷酶抑制劑和GLP-I模擬物(mimetics)中的至少一種的組合的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是一類以胰島素作用不足導(dǎo)致的慢性高血糖為主要特征并且伴有各種代謝異常的疾病。糖尿病的初級(jí)治療包括運(yùn)動(dòng)和膳食療法；如果這些方法不能充分控制血糖， 則使用口服抗糖尿病藥進(jìn)行藥物治療。然而，取決于糖尿病患者的情況，使用單一藥物治療很難實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制，而且，副作用的發(fā)生會(huì)阻止藥物以足夠的劑量或在足夠的時(shí)間內(nèi)使用。根據(jù)一份文獻(xiàn)報(bào)告，對(duì)于將糖化血紅蛋白(HbAlc)值降低至7%或更低的可能性而言，單獨(dú)應(yīng)用于II型糖尿病患者的雙胍僅產(chǎn)生大約25%的概率(參見NPL 1)。還已知如果單獨(dú)使用磺酰脲，副作用例如發(fā)生低血糖和體重增加不是唯一的問題，其改善高血糖的作用在隨著糖尿病癥狀的進(jìn)展分泌胰島素的能力已被β-細(xì)胞衰竭而破壞的患者中也變得不足。還已知如果單獨(dú)使用胰島素增敏劑，會(huì)出現(xiàn)例如體重增加、水腫、心力衰竭和肝病的副作用偶發(fā)的問題。還已知如果單獨(dú)使用胰島素，會(huì)出現(xiàn)低血糖和體重增加的問題。還已知如果單獨(dú)使用α-葡糖苷酶抑制劑，會(huì)出現(xiàn)作為副作用的腹部癥狀偶發(fā)的問題。此外，當(dāng)單獨(dú)使用GLP-I模擬物時(shí)，惡心和嘔吐是已知的治療問題。此外，已知當(dāng)II型糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)時(shí)，他們的β -細(xì)胞功能會(huì)衰退；然而，大多數(shù)抗糖尿病藥不能充分抑制β-細(xì)胞功能的衰退，即使降低血糖水平。作為解決與使用單一藥物治療相關(guān)的上述問題的方式，使用通過不同機(jī)理起效的抗糖尿病藥的組合的聯(lián)合療法正處于研究中。然而，很少有組合能夠消除上述使用單一藥物的問題。例如，已知如果磺脲類與其它抗糖尿病藥組合，會(huì)進(jìn)一步增加低血糖(公認(rèn)的磺脲類的副作用)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外，將磺脲類和胰島素增敏劑與其它抗糖尿病藥組合使用通常不能控制公認(rèn)的由它們引起的體重增加。因此，需要能夠獲得良好血糖控制并且不引起明顯副作用的多種藥物的新組合。血中的葡萄糖在每個(gè)腎的腎小球中過濾，然后通過位于近端小管起始處的鈉-依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLTs)介導(dǎo)進(jìn)行重吸收。以1-硫-D-葡萄糖醇化合物(參見 PLT1)為代表的SGLT2抑制劑抑制具有低葡萄糖親和性但具有高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力的SGLT2 的活性，所以它們?cè)诟鞣N動(dòng)物模型中通過促進(jìn)尿葡萄糖的排泄顯示出血糖降低作用。最近據(jù)報(bào)道胰島素增敏劑的副作用可以通過將它們與SGLT2抑制劑(參見PLT2) 組合而降低，但還沒有為了提供增強(qiáng)的血糖降低作用而將SGLT2抑制劑與胰島素增敏劑組合的藥物組合物的報(bào)道。還有教導(dǎo)SGLT2抑制劑和二肽基肽酶IV抑制劑(參見PLT3和4) 組合使用的文獻(xiàn)。然而，沒有關(guān)于本發(fā)明設(shè)想的藥物組合物類型的報(bào)道，所述藥物組合物包含SGLT2抑制劑與選自雙胍、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、胰島素、二肽基肽酶IV抑制劑、α -葡糖苷酶抑制劑和GLP-I模擬物中的至少一種的組合。引文列表專利文獻(xiàn)
PLT 1 國際公開WO 2006/073197 Al的官方公報(bào) PLT 2 =EP 1381361 Bl的專利官方公報(bào) PLT 3 國際公開WO 2009/022007 Al的官方公報(bào) PLT 4 國際公開WO 2009/022010 Al的官方公報(bào)非專利文獻(xiàn)
NPL 1:Tonyobyougaku (Kiso to Rinshou) [Diabetology (Fundamentals and Clinical Applications) ] , pp. 949-954, 2007, Nishimura Shoten。發(fā)明概述
本發(fā)明的目的在于提供具有優(yōu)異的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的功效并且不引起明顯副作用的新的藥物組合物，其包含多種藥物的組合。本發(fā)明的另一目的在于提供使用該藥物組合物預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)具有SGLT2抑制作用的1-硫_D_葡萄糖醇化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或化合物或鹽的水合物與選自雙胍、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、胰島素、二肽基肽酶IV抑制劑、α -葡糖苷酶抑制劑和GLP-I模擬物中的至少一種組合給藥時(shí)，引起顯著的血糖降低作用、胰島細(xì)胞衰竭的抑制作用和副作用的緩解；在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供下列 (1)藥物組合物，其包含
(A)通式(I)表示的1-硫-D-葡萄糖醇化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含(A)通式(I)表示的1-硫-D-葡萄糖醇化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含 (A)通式(I)表示的1-硫-D-葡萄糖醇化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中㈧為通式⑴表示的1-硫-D-葡萄糖醇化合物，其中Ra為Cp6烷基或鹵素原子； Rb為氫原子、羥基或CV6烷氧基； Re和Rd各自為氫原子； Re為CV6烷基、Cp6烷氧基或Cp6烷硫基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中 1-硫-D-葡萄糖醇化合物選自(IS)-I, 5-脫水-1-[5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫-D-葡萄糖(IS)-1，5-脫水-l-[4-氯-3-(4-甲基芐基)苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；(IS)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-[4-(甲基硫烷基)芐基]苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；(IS)-I, 5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；(IS)-I, 5-脫水-1- [5- (4-乙基芐基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；(IS)-I, 5-脫水-1-[4-氯-3-[4-(丙-2-基)芐基]苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；(IS)-I, 5-脫水-1-[2-甲氧基-4-甲基-5-[4-(丙-2-基)芐基]苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇；和(IS)-I, 5-脫水-1-[4-氯-5- (4-乙基芐基)-2-甲氧基苯基]硫-D-葡萄糖醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中1-硫-D-葡萄糖醇化合物為 (IS)-1，5-脫水-l-[544-乙氧基芐基)-2-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫-D-葡萄糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中雙胍為鹽酸二甲雙胍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中胰島素促分泌劑為格列吡嗪、格列本脲或格列美脲。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中胰島素促分泌劑為格列吡嗪。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中胰島素增敏劑為匹格列酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和3-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中二肽基肽酶IV抑制劑為西他列汀或維格列汀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1和3-5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中α-葡糖苷酶抑制劑為伏格列波糖、米格列醇或阿卡波糖。
12.預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的方法，其包括同時(shí)或分別給予有需要的患者(A)通式(I)表示的1-硫-D-葡萄糖醇化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求12的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的方法，其包括同時(shí)或分別給予有需要的患者
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的方法，其中糖尿病為II型糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的方法，其中糖尿病并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病變、腦血管障礙、缺血性心臟病或外周動(dòng)脈疾病。
全文摘要
包含(A)通式(I)表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物與(B)選自雙胍、胰島素促分泌劑、胰島素增敏劑、胰島素、二肽基肽酶IV抑制劑、α-葡糖苷酶抑制劑和GLP-1模擬物中的至少一種的組合的藥物組合物，其具有優(yōu)異的預(yù)防或治療糖尿病、與糖尿病相關(guān)的疾病或糖尿病并發(fā)癥的功效，并且它不會(huì)引起明顯的副作用。
文檔編號(hào)C07D335/02GK102395364SQ20108001695
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者內(nèi)田 S., 高橋禎介 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社