用于治療代謝障礙的甲酰胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明披露了甲酰胺化合物以及藥物組合物和使用方法。一個實施方案是具有結構(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、D、J、Z、T、p、q、w和x如本申請中所述。在某些實施方案中，本申請披露的化合物活化AMPK通道，以及可用于治療與代謝相關的障礙和病癥。
【專利說明】用于治療代謝障礙的甲酰胺化合物
[0001]本申請是中國發(fā)明專利申請(申請日:2009年4月22日；申請?zhí)?200980123855.0(國際申請?zhí)?PCT/US2009/041448);發(fā)明名稱:用于治療代謝障礙的甲酰胺化合物)的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請要求美國臨時專利申請61/047，399 (2008年4月23日提交)；61/048,997(2008 年 4 月 3O 日提交)#1/0?, O35 (2008 年 5 月 I6 日提交)；61/054，934(2008年5月 21 日提交)；61/058，854(2008年6 月 4 日提交)；61/078，166(2008年7月3日提交)；61/078，180 (2008年7月3日提交)和61/078，209 (2008年7月3日提交)的較早提交日期的權 益，將所有申請以其全文引入本文作為參考。
【技術領域】
[0004]本公開一般地涉及化合物、藥物組合物和所述化合物和含所述化合物的組合物的使用方法。更具體地，本公開涉及某些甲酰胺化合物及其藥物組合物，和使用某些甲酰胺化合物治療和預防代謝障礙如II型糖尿病、動脈粥樣硬化和心血管疾病的方法。
【背景技術】
[0005]脂連蛋白(adiponectin)是專門在脂肪組織中表達和從脂肪組織分泌的蛋白質激素，是最豐富的脂肪特異性蛋白質。脂連蛋白涉及胰島素敏感性組織中的葡萄糖和脂類代謝的調節(jié)。在一些胰島素抵抗狀態(tài)如肥胖癥和2型糖尿病中以及在冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和高血壓患者中已經(jīng)證實了降低的循環(huán)脂連蛋白水平。脂連蛋白水平與胰島素敏感度、HDL(高密度脂蛋白)水平和胰島素刺激的葡萄糖處置(insulin stimulated glucosedisposal)正相關和與肥胖以及葡萄糖、胰島素和甘油三酯水平負相關。噻唑烷二酮藥物(其通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體Y (peroxisome proliferator-activatedreceptor-y)來增強胰島素敏感度)提高人類的內(nèi)源性脂連蛋白產(chǎn)生。
[0006]脂連蛋白在肝和骨骼肌中結合它的受體，由此活化5' -AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)途徑。脂連蛋白受體I和2是在骨骼肌和肝組織中發(fā)現(xiàn)的膜結合蛋白。由于是多底物酶(mult1-substrate enzyme) ,AMPK調節(jié)多種代謝過程,例如葡萄糖轉換、糖酵解和脂類代謝。它充當細胞能量穩(wěn)態(tài)(cellular energy homeostasis)的傳感器以及響應于某些激素和肌收縮以及細胞內(nèi)代謝性應激信號如運動、缺血、缺氧和營養(yǎng)缺乏而活化。一旦活化，AMPK開啟分解代謝途徑(例如脂肪酸氧化和糖酵解)和關閉消耗ATP的途徑(例如脂肪生成)。脂連蛋白通過直接刺激脂細胞和肌肉中的葡萄糖攝取和通過提高肝和肌肉中的脂肪酸氧化而改善胰島素敏感度，從而導致降低的循環(huán)脂肪酸水平和降低的細胞內(nèi)甘油三酯含量。而且，脂連蛋白通過降低糖原合酶活性降低糖原濃度。脂連蛋白還起著預防炎癥和動脈粥樣硬化的作用。它抑制粘附分子在血管內(nèi)皮細胞中的表達和從巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子，從而抑制在動脈粥樣硬化早期階段中發(fā)生的炎癥過程。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]所需要的是治療與循環(huán)脂連蛋白水平相關的病癥如II型糖尿病、動脈粥樣硬化和心血管疾病的化合物、藥物組合物及其使用方法。
[0008]本申請披露了具有結構式(I)的化合物及其可藥用鹽、前藥和N-氧化物(及其溶
劑化物和水合物)
[0009]
【權利要求】
1.具有以下結構式的化合物或其可藥用鹽或者N-氧化物，
2.權利要求1的化合物，其中R1為H。
3.權利要求1的化合物，其中所述
4.權利要求1的化合物，其中V為O。
5.權利要求1的化合物，其中G為-CH2-。
6.權利要求1的化合物，其中G為-C(O)-。
7.權利要求1的化合物，其中R17為苯基，其任選取代有I或2個獨立選自以下的取代基:-(C1-C3 烴基)、-(C1-C3 鹵代烴基)、-C(O)OR7、-C(O)NR7R9、-NR8R9' -OR10、-C(O)R10、-S(0)0_2R10、-鹵素、-NO2 和-CN0
8.藥物組合物，其包含: 至少一種可藥用載體、稀釋劑或者賦形劑；和 權利要求1-7中的任意一項的化合物或其可藥用鹽、前藥或者N-氧化物。
9.權利要求1-7中任意一項的化合物或其可藥用鹽或者N-氧化物在制備用于活化細胞中的AMPK通道的藥物中的用途。
10.權利要求1-7中任意一項的化合物或其可藥用鹽或者N-氧化物在制備用于治療和預防代謝障礙的藥 物中的用途。
【文檔編號】A61P9/00GK104016980SQ201410251477
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2009年4月22日 優(yōu)先權日:2008年4月23日
【發(fā)明者】余家新, 鴻輝, 伊哈布.S.達維施, 徐香, 拉金德.欣格 申請人:里格爾藥品股份有限公司