專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療代謝障礙的作為11－β－HSD1抑制劑的N－?；?－(苯甲?；?－吡咯烷類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物具有人11-β-羥化類(lèi)固醇脫氫酶1型酶(11βHSD1)抑制活性，因此具有治療包括代謝綜合征的疾病的價(jià)值，并且用于治療溫血?jiǎng)游锢缛说姆椒ㄖ?。本發(fā)明也涉及用于制備所述化合物的方法、含有它們的藥用組合物以及它們?cè)谥苽溆糜谝种茰匮獎(jiǎng)游锢缛说?1βHSD1的藥物中的用途。
糖皮質(zhì)激素(人體中的皮質(zhì)醇，嚙齒動(dòng)物中的皮質(zhì)酮)是反相調(diào)節(jié)激素，即它們對(duì)抗胰島素的作用(Dallman MF，Strack AM，Akana SF等，1993；Front Neuroendocrinol14，303-347)。它們調(diào)節(jié)涉及葡糖異生作用的肝性酶類(lèi)的表達(dá)并且通過(guò)從脂肪組織中釋放甘油(增加脂解)以及從肌肉中釋放氨基酸(降低蛋白合成以及增加蛋白降解)增加酶解物的供給。糖皮質(zhì)激素在前-脂肪細(xì)胞到成熟脂肪細(xì)胞(其可以貯存甘油三酸酯)的分化中也是重要的(Bujalska IJ等，1999；Endocrinology140，3188-3196)。在伴隨向心性肥胖的疾病狀態(tài)下由“應(yīng)激”產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素是危險(xiǎn)的，向心性肥胖本身對(duì)于2型糖尿病、高血壓和心血管疾病是一個(gè)嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素(Bjorntorp P&Rosmond R 2000；Int.J.Obesity 24，S80-S85)。
目前已經(jīng)證實(shí)，糖皮質(zhì)激素的活性不僅僅由皮質(zhì)醇的分泌控制而且也在組織水平上通過(guò)11-β羥化類(lèi)固醇脫氫酶類(lèi)、11βHSD1(其激活可的松)和11βHSD2(其失活皮質(zhì)醇)控制活性皮質(zhì)醇和失活可的松的胞內(nèi)相互轉(zhuǎn)變而受到控制(Sandeep TC&Walker BR 2001Trends inEndocrinol&Metab.12，446-453)。最早在人體內(nèi)使用甘珀酸(一種抑制11βHSD1和2的抗胃潰瘍藥物)治療(Walker BR et al.1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)顯示所述作用原理是重要的，其導(dǎo)致胰島素的敏感性增加表明11βHSD1具有很好的通過(guò)降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平調(diào)節(jié)胰島素的功能(Walker BR等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，3155-3159)。
臨床上，庫(kù)欣綜合征(Cushing’s sydrome)與皮質(zhì)醇過(guò)量有關(guān)，而皮質(zhì)醇過(guò)量又與葡萄糖不耐癥、向心性肥胖(由脂肪儲(chǔ)存中的前脂肪細(xì)胞分化刺激引起)、血脂異常和高血壓有關(guān)。庫(kù)欣綜合征大部分與代謝綜合征非常相似。雖然代謝綜合征通常與過(guò)量的循環(huán)皮質(zhì)醇水平無(wú)關(guān)(Jessop DS等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4109-4114)，但是認(rèn)為組織中不正常的高11βHSD1活性具有相同的功效。盡管在肥胖人體內(nèi)顯示與體瘦對(duì)照者相似的或較低血漿皮質(zhì)醇水平，但是其皮下脂肪中的11βHSD1活性大大增強(qiáng)了(Rask E等，2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.1418-1421)。另外，與代謝綜合征有關(guān)的中心脂肪顯示出比皮下脂肪較高水平的11βHSD1活性(Bujalska IJ等，1997；Lancet 349，1210-1213)。由此表示出糖皮質(zhì)激素、11βHSD1和代謝性綜合征之間的關(guān)系。
11βHSD1基因敲除小鼠顯示糖異生酶的衰減的糖皮質(zhì)激素-誘導(dǎo)活化以回應(yīng)應(yīng)激或肥胖而產(chǎn)生的禁食和較低血漿葡萄糖水平(Kotelevtsev Y等，1997；Proc.Natl.Acad.Sci USA 94，14924-14929)顯示出11βHSD1在2型糖尿病時(shí)產(chǎn)生的較低血漿葡萄糖和肝性葡萄糖輸出的抑制功能。另外，這些小鼠顯示抗-致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白模式(profile)、具有低的甘油三酯、增加的HDL膽固醇和增加的脫脂載脂蛋白AI水平。(Morton NM等，2001；J.Biol.Chem.276，41293-41300)。所述表型是由于增加了脂肪分解代謝和PPARα酶的肝性表達(dá)。另一方面也表明11βHSD1抑制作用在治療代謝綜合征血脂異常方面的功能。
代謝綜合征和11βHSD1之間有聯(lián)系的最具有說(shuō)服力的證據(jù)來(lái)源于轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)量表達(dá)11βHSD1的最新的研究(Masuzaki H等，2001；Science 294，2166-2170)。當(dāng)表達(dá)在脂肪特異啟動(dòng)子的控制下時(shí)，11βHSD1轉(zhuǎn)基因小鼠具有高的皮質(zhì)酮的脂肪水平、向心性肥胖、胰島素耐受性糖尿病、高血脂癥和飲食亢進(jìn)。更重要的是，在這些小鼠脂肪中11βHSD1活性的增加水平與那些在肥胖的受實(shí)驗(yàn)者中所發(fā)現(xiàn)的相似。肝性11βHSD1活性和血漿皮質(zhì)酮水平正常，然而皮質(zhì)酮的肝門(mén)靜脈水平增加了3倍并且認(rèn)為這是在活體內(nèi)代謝功效的原因。
綜上所述，現(xiàn)在已確知所有代謝綜合征可以簡(jiǎn)單地僅在脂肪水平上與肥胖的人相似的小鼠體內(nèi)通過(guò)過(guò)量表達(dá)11βHSD1模擬。
11βHSD1的組織分布是廣泛的并且與糖皮質(zhì)激素受體重疊。因此，11βHSD1抑制作用可以在許多生理/病理情況中潛在地對(duì)抗糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)。11βHSD1存在于人的骨骼肌肉中并且糖皮質(zhì)激素在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換和葡萄糖代謝上對(duì)抗胰島素的合成作用有詳細(xì)的記載(Whorwood CB等2001；J.Clin.Endocrinol.Metab.86，2296-2308)。因此骨骼肌肉一定是基于11βHSD1的治療的重要靶標(biāo)。
糖皮質(zhì)激素也減少胰島素分泌并且此將加重糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的胰島素抵抗的效應(yīng)。胰島表達(dá)11βHSD1和甘珀酸可以抑制11-脫氫皮質(zhì)酮對(duì)胰島素釋放的功能(Davani B等，2000；J.Biol.Chem.275，34841-34844)。因此在糖尿病治療方面，11βHSD1不僅可以在組織水平上對(duì)抑制胰島素抵抗起作用而且本身也可以增加胰島素的分泌。
骨骼的發(fā)育和骨功能也受糖皮質(zhì)激素活性調(diào)節(jié)。11βHSD1存在于人骨破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中并且用甘珀酸治療健康志愿者顯示骨吸收標(biāo)記減少而骨生成標(biāo)記沒(méi)有改變(Cooper MS等2000；Bone 27，375-381)。11βHSD1活性在骨骼中的抑制作用可以在骨質(zhì)疏松癥的治療中作為保護(hù)機(jī)制使用。
糖皮質(zhì)激素也可以涉及眼部疾病例如青光眼。在人體中11βHSD1已經(jīng)顯示出影響眼內(nèi)壓并且希望11βHSD1的抑制作用可以減輕與青光眼有關(guān)的增高的眼內(nèi)壓(Rauz S等，2001；Investigative Opthalmology&Visual Science 42，2037-2042)。
似乎在嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)中11βHSD1和代謝綜合征之間有說(shuō)服力的關(guān)連。證據(jù)提示特異性抑制11βHSD1的藥物在2型肥胖型糖尿病病人體內(nèi)將通過(guò)減少肝的糖異生降低血糖，減少向心性肥胖，改善致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白表型，降低血壓以及減少胰島素抵抗性。可以增強(qiáng)肌肉內(nèi)的胰島素效應(yīng)以及增加由胰島β細(xì)胞的胰島素的分泌。
目前有兩種主要的被公認(rèn)的代謝綜合征的定義。
1)成人治療專(zhuān)門(mén)小組(ATP III 2001JMA)的代謝綜合征的定義指出如果病人具有三種或三種以上的如下癥狀則存在代謝綜合征 腰部測(cè)量對(duì)于男性至少為40英寸(102cm)，對(duì)于女性至少為35英寸(88cm)； 血清甘油三酯水平至少為150mg/dl(1.69mmol/l)； HDL膽固醇水平對(duì)于男性低于40mg/dl(1.04mmol/l)，對(duì)于女性低于50mg/dl(1.29mmol/l)； 血壓至少為135/80mm Hg；和/或 血糖(血清葡萄糖)至少為110mg/dl(6.1mmol/l)。
2)WHO會(huì)議已經(jīng)建議以下定義，但不意味著因果關(guān)系并且建議作為將在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候修改的工作性定義 病人具有至少一種以下的疾病葡萄糖不耐癥，受損害的葡萄糖耐量(IGT)或糖尿病和/或胰島素抵抗；伴有兩種或更多種以下癥狀 升高的動(dòng)脈壓； 升高的血漿甘油三酯 向心性肥胖 微白蛋白尿我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的11βHSD1抑制劑，并相應(yīng)地在治療與代謝綜合征有關(guān)的病癥中具有價(jià)值。
因此本文提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制11βHSD1的藥物中的用途 其中環(huán)A選自碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代；R1是在碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基(sulphamoyl)、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中R1的含義可以相同或不相同；X是直接鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Y是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-以及雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、M，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以在碳上獨(dú)立由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；R4、R5、R7、R9和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；R8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基，乙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；籞是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；R12是羥基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；q是0或1。
另一方面，本文提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制11βHSD1的藥物中的用途其中環(huán)A選自碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代；R1是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中R1的含義可以相同或不相同；X為直接鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Y是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被被虼驶蚧?、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以獨(dú)立在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；R4、R5、R7、R9和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；籖8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；R12是羥基、甲基、乙基或丙基；M是0或1；q是0或1；為了避免產(chǎn)生疑問(wèn)，當(dāng)X為-C(O)NR11、-C(S)NR11-或-C(O)O-時(shí)，所述C(O)或C(S)連接在式(I)吡咯烷環(huán)的氮原子上。
因此本發(fā)明的另一方面是提供式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
環(huán)A選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中所述R1的含義可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Y是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以獨(dú)立在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；R4、R5、R7和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；籖8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；籖12是羥基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；m是0或1；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；條件是所述化合物不是1-(苯基磺?；?-3-(4-甲氧基苯甲?；?吡咯烷；1-(乙氧基羰基)-3-(苯甲酰基)吡咯烷；1-(乙?；?-3-(苯甲酰基)吡咯烷；1-(苯基磺酰基)-3-(4-甲基苯甲?；?吡咯烷；1-[N-(環(huán)戊基)苯胺基羰基]-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(苯甲?；?-3-(4-甲磺?；被郊柞；?吡咯烷；1-(N-甲基氨基甲酰基)-3-(3-三氟代甲基苯甲?；?吡咯烷；1-(苯基磺?；?-3-(2-甲基苯甲?；?吡咯烷；或1-(苯基磺酰基)-3-(苯甲?；?吡咯烷。
本發(fā)明的另一方面提供式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中環(huán)A選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中所述R1的含義可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；
Y是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以獨(dú)立在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；R4、R5、R7和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；R8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；條件是所述化合物不是1-(苯基磺酰基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?吡咯烷；1-(乙氧基羰基)-3-(苯甲酰基)吡咯烷；1-(乙酰基)-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(苯基磺?；?-3-(4-甲基苯甲?；?吡咯烷；1-[N-(環(huán)戊基)苯胺基羰基]-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(苯甲酰基)-3-(4-甲磺?；被郊柞；?吡咯烷；1-(N-甲基氨基甲?；?-3-(3-三氟代甲基苯甲?；?吡咯烷；1-(苯基磺酰基)-3-(2-甲基苯甲?；?吡咯烷；或1-(苯基磺?；?-3-(苯甲?；?吡咯烷。
在說(shuō)明書(shū)中術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是涉及單一的烷基，例如“丙基”僅特別指直鏈型。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、異丙基和叔-丁基。然而，涉及單一烷基例如‘丙基’僅特別指直鏈型以及涉及單一支鏈烷基例如‘異丙基’僅特別指支鏈部分。相似的規(guī)定適用于其它基團(tuán)，因此“碳環(huán)基C1-4烷基”應(yīng)該包括1-碳環(huán)基丙基、2-碳環(huán)基乙基和3-碳環(huán)基丁基。術(shù)語(yǔ)“鹵代基”表示氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
當(dāng)任選的取代基選自“一個(gè)或多個(gè)”基團(tuán)時(shí)，可以理解該定義包括所有選自特定基團(tuán)中的一個(gè)的取代基或選自特定基團(tuán)中的兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。
“雜芳基”是全部不飽和，含有3-12原子的單或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，它們可以是碳或氮連接。合適的“雜芳基”表示全部不飽和、含有5或個(gè)6原子的單環(huán)或含有8-10原子的雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，其可以是碳或氮連接的。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”的實(shí)例和合適的含義是噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、異唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噻吩基、吡啶基和喹啉基?！半s芳基”尤其表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、咪唑基或吡唑基。
“芳基”是完全不飽和、含有3-12個(gè)原子的單或雙環(huán)的碳環(huán)。合適的“芳基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或是含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)。對(duì)于“芳基”的合適的含義包括苯基或萘基。優(yōu)選“芳基”是苯基。
“雜環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和的含有3-15個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，其可以是碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選由-C(O)-或-C(S)-置換，或者環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，其是碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選由-C(O)-或-C(S)-置換，或者環(huán)硫原子可以任選被氧化成S-氧化物。更優(yōu)選“雜環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，其可以是碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選由-C(O)-置換或環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和、含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，所述原子中至少一個(gè)選自氮、硫或氧，除另外說(shuō)明外，其可以是碳或氮連接，其中-CH2-基團(tuán)可以任選由-C(O)-置換或環(huán)硫原子可以任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的含義是噻吩基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、咪唑基、1，2，4-三唑基、硫代嗎啉基、香豆素基、嘧啶基、2-苯并[c]呋喃酮基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、四氫呋喃基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶基、哌啶基、吲哚基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基及吡咯烷基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的其它實(shí)例和合適的含義是1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、異唑基、苯并呋喃基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘧啶基、2，1-苯并異唑基、4，5，6，7-四氫-2H-吲唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、2，3-二氫-1-苯并呋喃基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)和吡啶基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基的其它實(shí)例和合適的含義是苯并呋喃基、2，1-苯并異唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、3，4-二氫-2H-苯并二氧雜?；?，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氫吡喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、呋喃基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異唑基、嗎啉基、唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、4，5，6，7-四氫-1-苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫-2H-吲唑基、4，5，6，7-四氫-1H-吲哚基、四氫吡喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基或噻吩基。
“碳環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-15個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)任選由-C(O)-置換。尤其“碳環(huán)基”是飽和、部分飽和或不飽和的、含有3-12原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)任選由-C(O)-置換。優(yōu)選“碳環(huán)基”是含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9或10原子的雙環(huán)。對(duì)于“碳環(huán)基”合適的含義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、2，3-二氫化茚基或1-氧代2，3-二氫化茚基。優(yōu)選“碳環(huán)基”是環(huán)己基、苯基、萘基或2-6-二氧代環(huán)己基。更優(yōu)選“碳環(huán)基”是苯基、萘基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1，2，3，4-四氫萘基或茚基。更優(yōu)選“碳環(huán)基”是萘基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)己基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基、環(huán)戊基或(3r)-金剛烷基。
“C1-4烷?；趸钡膶?shí)例是乙酰氧基。“C1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基?！把趸鵆1-4烷氧基”的實(shí)例包括氧基甲氧基、氧基乙氧基和氧基丙氧基。“C1-4烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰氨基。“C1-4烷基S(O)a其中a是0-2”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、甲磺酰基和乙基磺?；??！癈1-4烷基磺酰基”的實(shí)例包括甲磺?；鸵一酋；??！癈1-4烷酰基”的實(shí)例包括丙?；囊阴；?。“N-(C1-4烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-4烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二-N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-4鏈烯基”的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基?！癗-(C1-4烷基)氨磺酰基”的實(shí)例是N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；?。“N-(C1-4烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例是N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基?！癗-(C1-4烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-4烷基磺?；被钡膶?shí)例是甲磺酰基氨基和乙基磺?；被??！癈0-4亞烷基”的實(shí)例中直接鍵、亞甲基和亞乙基。
本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或蘋(píng)果酸。另外，具有足夠的酸性的本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，銨鹽或與其提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
一些式(I)的化合物具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且可以理解，本發(fā)明包括所有這些具有11βHSD1抑制活性的旋光、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及任何和全部具有11βHSD1抑制活性的式(I)化合物的互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)該理解，一些式(I)的化合物可以以溶劑化的以及非溶劑化形式例如水合形式存在。可以理解，本發(fā)明包括所有這些具有11βHSD1抑制活性的溶劑化形式。
可變基團(tuán)的優(yōu)選含義如下。所述含義可以以適當(dāng)?shù)姆绞接糜谏舷挛牡娜魏味x、權(quán)利要求書(shū)或?qū)嵤├小?br> 對(duì)于環(huán)A的定義a)環(huán)A是芳基。
b)環(huán)A是雜芳基；其中如果所述雜芳基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代。
c)環(huán)A是芳基或雜芳基；其中如果所述雜芳基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代。
d)環(huán)A是碳環(huán)基。
e)環(huán)A是雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代。
f)環(huán)A是苯基。
g)環(huán)A是苯基，其中位于(CH2)q鄰位的位置未取代或由氟代基取代，優(yōu)選未取代。
對(duì)于R1的定義a)R1選自鹵代基或C1-4烷基。
b)R1是鹵代基。
c)R1選自氟代基、氯代基、甲氧基或甲基。
d)R1選自氟代基。
對(duì)于n的定義
a)n是0-3；其中R1的含義可以相同或不相同。
b)n是0-2；其中R1的含義可以相同或不相同。
c)n是0或1。
d)n是2；其中R1的含義可以相同或不相同。
e)n是1。
f)n是0。
A、n和R1的部分組合環(huán)A是苯基，n是1以及取代基位于式(I)的-(CH2)q-基團(tuán)的對(duì)位。
環(huán)A、R1和n一起形成4-氟代苯基、4-氯代苯基和4-甲氧基苯基。
環(huán)A、R1和n一起形成4-氟代苯基。
對(duì)于X的定義a)X是-C(O)-或-S(O)2-。
b)X是-C(O)-。
c)X是-S(O)2-。
d)X是-CH2-。
e)X是-C(O)NR11-；其中R11選自氫。
f)X是-C(O)NR11-；其中R11選自C1-4烷基。
g)X是-C(O)NR11；其中R11選自甲基。
h)X是-C(S)NR11-；其中R11選自氫。
i)X是-C(S)NR11-；其中R11選自C1-4烷基。
j)X是-C(O)O-。
k)X是直接鍵。
l)X是-C(＝NR11)-；其中R11選自氫。
m)X是-C(＝NR11)-；其中R11選自C1-4烷基。
對(duì)于的Y定義a)Y是C1-6烷基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代。
b)Y是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代。
c)Y是碳環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代。
d)X是-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-。
e)Y是雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代。
f)Y是C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代。
g)Y是苯基、噻吩基、異丙基、叔-丁基、呋喃基、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基或苯并噻吩基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代。
g)Y是苯基、噻吩-2-基、異丙基、叔-丁基、呋喃基、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉-2-基或苯并噻吩-2-基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代。
對(duì)于R2的定義a)R2是在碳上的取代基并且選自鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；其中R6是鹵代基。
b)R2是在碳上的取代基并且選自氟代基、氯代基、氰基、三氟代甲基、乙氧基、異丙氧基、二氟代甲氧基或三氟甲氧基。
c)當(dāng)Y是苯基時(shí)，R2位于X的對(duì)位。
X和Y的特殊組合X和Y一起形成叔-丁氧基羰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、苯甲?；?、4-氟代苯甲酰基、2，5-二氟代苯甲?；?-氯代苯甲?；?、4-氯代苯甲?；?-氰基苯甲?；?、4-乙氧基苯甲酰基、4-異丙氧基苯甲酰基、4-二氟代甲氧基苯甲?；?、2-三氟代甲氧基苯甲?；?、3-三氟代甲氧基苯甲?；⑧绶?2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、喹啉-2-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、異丙基磺?；?、4-氟代苯基磺?；蜞绶?2-基磺?；?。
對(duì)于R12的定義a)R12是羥基、甲基、乙基、丙基或三氟甲基；b)R12是羥基、甲基、乙基或丙基；c)R12是羥基、甲基、乙基或三氟甲基；d)R12是甲基或乙基；e)R12是甲基。
m的定義a)m是0。
b)m是1。
q的定義a)q是0。
b)q是1.
位于R1、R2、R3和R4上的取代基在一種情況下，R1任選由1、2或3個(gè)選自R3的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R1任選由1或2個(gè)選自R3的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R1任選由1個(gè)選自R3的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R2任選由1、2或3個(gè)選自R6的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R2任選由1或2個(gè)選自R6的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R2任選由1個(gè)選自R6的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R3任選由1，2或3個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R3任選由1或2個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R3任選由1個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R6任選由1、2或3個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。
在一種情況下，R6任選由1或2個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。在一種情況下，R6任選由1個(gè)選自R8的基團(tuán)取代。
利用以上所述定義組合，在表A中公開(kāi)了化合物的特殊種類(lèi)，它們?cè)谥苽溆糜谝种?1βHSD1的藥物中是有用的，其中任何在所述定義中要求的其它變量已在此說(shuō)明書(shū)前部的式(I)化合物的首次定義中給出。例如，在表中以R2為首的列中‘a(chǎn)’表示以上對(duì)于R2的定義(a)并且‘I’表示在此說(shuō)明書(shū)的前部在式(I)化合物中對(duì)于各變量所給出的首次定義?；衔锏哪承┓N類(lèi)作為具有其自身優(yōu)點(diǎn)(right)的化合物是新的。
表A
根據(jù)本發(fā)明的另一方面是提供式(I)化合物在制備作為11βHSD1抑制作用的藥物中的用途，其中環(huán)A是苯基；R1選自鹵代基；n是0或1；X是-C(O)-、-C(O)O-或-S(O)2-；Y是苯基、噻吩基、異丙基、叔-丁基、呋喃基、環(huán)丙基或環(huán)己基、喹啉基或苯并噻吩基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；其中R6是鹵代基；R12是甲基、乙基或三氟甲基；R12是甲基或乙基；m是0或1；或q是0；本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明合適的化合物是任何一種實(shí)施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一方面提供用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法(其中除另外說(shuō)明外，如式(I)所定義的可變基團(tuán))包括方法1)對(duì)于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(II)的胺 與式(III)的酸 或其活性衍生物反應(yīng)；方法2)對(duì)于其中X是-S(O)2-的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(IV)的磺?；u化物反應(yīng)
其中Z是氟代基或氯代基；方法3)對(duì)于其中X是-CH2-的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(V)的化合物反應(yīng) 其中L是可代替的基團(tuán)；方法4)對(duì)于其中X是-CH2-的式(I)化合物；將其中X是-C(O)-的式(I)的化合物還原；方法5)對(duì)于其中X是直接鍵的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(VI)化合物反應(yīng)L-Y(VI)其中L是可代替的基團(tuán)；方法6)對(duì)于其中X是-C(O)NR11-和R11是氫的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(VII)的異氰酸酯反應(yīng)O＝C＝N-Y(VII)方法7)對(duì)于其中X是-C(S)NR11-和R11是氫的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(VIII)的異硫氰酸酯反應(yīng)S＝C＝N-Y(VIII)方法8)對(duì)于其中X是-C(O)O-的式(I)化合物；使式(II)的胺與式(IX)的化合物反應(yīng)L-C(O)-O-Y(IX)其中L是可代替的基團(tuán)；方法9)對(duì)于其中q是0的式(I)化合物；使式(X)的Weinreb酰胺
與式(XI)化合物反應(yīng) 其中M是有機(jī)金屬試劑；方法10)將式(XII)化合物脫羧 方法11)使式(XIII)化合物 其中M是有機(jī)金屬試劑，，與式(XIV)化合物反應(yīng) 方法12)將式(XV)化合物氧化
方法13)當(dāng)X是-CO-時(shí)，首先通過(guò)使式(XVI)的化合物 與式(XVII)的化合物反應(yīng)形成吡咯烷環(huán) 然后，如果必要或需要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)溶解對(duì)映異構(gòu)體；iv)形成其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(III)的化合物的活性衍生物的實(shí)例是相應(yīng)的酰氯。
L是可代替的基團(tuán)，對(duì)于L的合適的含義包括鹵代基，優(yōu)選氯代基或溴代基，或甲磺酰基氧基。
M是有機(jī)金屬試劑，優(yōu)選Grignard試劑，更優(yōu)選溴化鎂。
L’是離去基團(tuán)，例如，鹵代基或活化的酯。
對(duì)于氧化式(XV)化合物的羥基的合適的氧化劑包括Dess-Martinperiodinane(1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one)；溶于DCM中的吡啶氯代鉻酸鹽；重鉻酸鈉、硫酸、丙酮(瓊斯氧化)；高錳酸鈉或高錳酸鉀；DMSO、草酰氯、三乙胺(Swern氧化)；以及過(guò)氧化氫。
以上所述反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行。以上所述的中間體可以購(gòu)買(mǎi)得到，是本領(lǐng)域已知的或可以通過(guò)已知方法制備。
可以理解本發(fā)明化合物一些不同的環(huán)取代基可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或通過(guò)在以上所述方法之前或之后立即修飾常規(guī)官能團(tuán)而產(chǎn)生，以上所述包括在本發(fā)明的方法范圍內(nèi)。所述反應(yīng)和修飾包括例如，通過(guò)芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。所述方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如?；u化物和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞德-克來(lái)福特條件下引入?；?；使用烷基鹵化物和路易斯酸(例如三氯化鋁)在弗瑞德-克來(lái)福特條件引入烷基；以及引入鹵代基團(tuán)。修飾的具體實(shí)例包括通過(guò)例如用鎳催化劑的催化氫化或在鹽酸存在下并加熱情況下用鐵處理將硝基轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?；將烷硫基氧化為烷基亞硫?；蛲榛酋；?br> 本文中所提及的一些反應(yīng)必須/希望保護(hù)任何所述化合物中的敏感基團(tuán)是可以理解的。在什么情況下必須或要求所述保護(hù)和用于保護(hù)的合適的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程可以使用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)(參見(jiàn)T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基的基團(tuán)，要求在一些本文中所提及的反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。
對(duì)于氨基或烷基氨基合適的保護(hù)基團(tuán)是例如?；?，例如烷?；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；Ｃ摫Ｗo(hù)的條件需要根據(jù)所選擇的保護(hù)基團(tuán)而改變。因此例如?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿例如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。另一方面，酰基例如叔-丁氧基羰基可以例如通過(guò)用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸除去，以及芳基甲氧基羰基如芐氧基羰基可以例如通過(guò)用催化劑如鈹鈀碳的氫化或通過(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼處理除去。伯氨基團(tuán)的合適的其它保護(hù)基團(tuán)是例如鄰苯二甲?；鶊F(tuán)，該基團(tuán)可以通過(guò)用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺處理或用聯(lián)氨除去。
對(duì)于羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)是例如?；?，例如烷?；缫阴；?，芳酰基如苯甲?；?，或芳基甲基如芐基。對(duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)的條件需要根據(jù)所選擇的保護(hù)基團(tuán)而改變。因此，例如?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去。另一方面，芳基甲基如芐基可以例如通過(guò)用催化劑如鈹鈀碳?xì)浠ァ?br> 對(duì)于羧基合適的保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，例如可以通過(guò)用堿如氫氧化鈉水解除去甲基或乙基，或例如叔-丁基可以例如通過(guò)用酸如有機(jī)酸如三氟乙酸處理除去，或例如芐基可以通過(guò)例如用催化劑如鈹鈀碳的氫化除去。.
可以在任何合成的常規(guī)階段使用化學(xué)領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)除去所述保護(hù)基團(tuán)。
如上文中所提及的在本發(fā)明中定義的化合物具有11βHSD1抑制活性。這些特性可以使用以下測(cè)定評(píng)估。
測(cè)定將HeLa細(xì)胞(人子宮頸癌衍生細(xì)胞)用連接到β-半乳糖苷酶報(bào)道基因(由pSV-B-半乳糖苷酶衍生的3kb lac Z基因)上的含有四個(gè)復(fù)制糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件(GRE)的構(gòu)成物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。然后再將這些細(xì)胞用含有全-長(zhǎng)人11βHSD1酶(在pCMVHyg中)的構(gòu)成物穩(wěn)定轉(zhuǎn)染產(chǎn)生GRE4-βGal/11βHSD1細(xì)胞。所述測(cè)定的基本原理如下。由所述細(xì)胞自由地吸收可的松并且通過(guò)11βHSD1氧代-還原酶活性轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇并且將皮質(zhì)醇(但不是可的松)連接到糖皮質(zhì)激素受體上并激活該受體。然后將激活的糖皮質(zhì)激素受體連接到GRE上并啟動(dòng)β-半乳糖苷酶的轉(zhuǎn)錄和翻譯。然后可以用比色測(cè)定法高靈敏地測(cè)定酶活性。11βHSD1的抑制劑可以減少可的松到皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)變并且因此減少β-半乳糖苷酶的產(chǎn)生。
將細(xì)胞在含有10％胎牛血清(LabTech)、1％谷氨酰胺(Invitrogen)、1％青霉素&鏈霉素(Invitrogen)、0.5mg/ml G418(Invitrogen)&0.5mg/ml潮霉素(Boehringer)的DMEM(Invitogen，Paisley，Renfrewshire，UK)中常規(guī)培養(yǎng)。測(cè)定培養(yǎng)基是含有1％谷氨酰胺、1％青霉素&鏈霉素的無(wú)酚紅-DMEM。
將待測(cè)試的化合物(1mM)溶于二甲基亞砜(DMSO)中并系列稀釋到含有10％DMSO的測(cè)定培養(yǎng)基中。然后將稀釋的化合物放到透明扁平-底384孔平板(Matrix，Hudson NH，USA)中。
在由可的松(Sigma，Poole，Dorset，UK，1μM)、HeLaGRE4-βGa1/11βHSD1細(xì)胞(10,000細(xì)胞)加試驗(yàn)化合物(3000-0.01nM)組成的總體積為50μl測(cè)定培養(yǎng)基的384孔微量滴定板(Matrix)中進(jìn)行所述測(cè)定。然后將平板在5％O2、95％CO2中，在37℃下溫育過(guò)夜。
第二天通過(guò)檢測(cè)β-半乳糖苷酶的產(chǎn)生量測(cè)定所述平板。
向每一板孔中加入含有10X Z-緩沖液(600mM Na2HPO4，400mMNaH2PO4.2H2O，100mM KCl，10mM MgSO4.7H2O，500mM β-巰基乙醇，pH 7.0)、SDS(0.2％)、氯酚紅-β-D-吡喃半乳糖苷(5mM，RocheDiagnostics)的合劑(cocktail)(25μl)并放置在37℃下溫育3-4小時(shí)。使用Tecan Spectrafluor Ultra測(cè)量黃色到紅色的變化(吸光度為570nm)測(cè)出β-半乳糖苷酶的活性。
使用Origin 6.0(Microcal Software，Northampton MA USA)計(jì)算抑制劑的平均抑制濃度(IC50)值。以每一抑制劑濃度與最大信號(hào)(可的松，不是化合物)和IC50值的關(guān)系為OD單位繪出每一抑制劑的劑量應(yīng)答曲線(xiàn)。本發(fā)明的化合物典型地顯示出IC50＜10μM。例如得到以下結(jié)果
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供如前文所定義的含有式(IA’)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或所述實(shí)施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體聯(lián)合的藥用組合物。
所述組合物可以制備成適合口服的形式，例如片劑或膠囊，以無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液用于腸胃外注射(包括靜脈、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或灌注)，以軟膏或乳膏用于局部給藥，或以栓劑用于直腸給藥。
通?？梢砸猿Ｒ?guī)方法、使用常規(guī)的賦形劑制備以上組合物。
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通常以0.1-50mg/kg范圍的單位劑量給予溫血?jiǎng)游?，所述劑量范圍可以正常提供治療有效量。例如片劑或膠囊的單位劑量通常含有例如1-1000mg的活性成分。然而這日劑量必須根據(jù)所治療的宿主、給藥的特殊途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此最佳的劑量可以由治療任何具體病人的執(zhí)業(yè)醫(yī)生決定。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中所定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的11βHSD1抑制劑，并且因此具有治療與代謝綜合征有關(guān)疾病的價(jià)值。
可以理解，本文中所使用的術(shù)語(yǔ)“代謝綜合征”涉及如在1)和/或2)中所定義的代謝綜合征或所述綜合征的任何其它公認(rèn)的定義。本領(lǐng)域所使用的對(duì)于“代謝綜合征”的同義詞包括Reaven’s綜合征、胰島素抵抗綜合征和X綜合征?？梢岳斫獗疚闹兴褂玫男g(shù)語(yǔ)“代謝綜合征”也指Reaven’s綜合征、胰島素抵抗綜合征和X綜合征。
也提供用于抑制11βHSD1的以上所定義的式(I)的化合物。
也提供用于治療與代謝綜合征有關(guān)的疾病的以上所定義的式(I)的化合物。
也提供用于治療糖尿病的以上所定義的式(I)的化合物。
因此本發(fā)明的另一方面是提供用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锶缛说姆椒ㄈ缟纤x的式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)嵤├幕衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
因此根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供用作藥物的如上所定義式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)嵤├幕衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供如上所定義式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)嵤├幕衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生11βHSD1抑制作用的藥物中的用途。
生成或產(chǎn)生11βHSD1抑制作用涉及到適合所提及的代謝綜合征的治療。換言之，11βHSD1抑制作用的產(chǎn)生涉及所提及的糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高血糖癥、高胰島素血癥或高血壓的治療，特別是糖尿病和肥胖的治療。另一方面，11βHSD1抑制作用的產(chǎn)生涉及所提及的青光眼、骨質(zhì)疏松癥、結(jié)核病、癡呆、認(rèn)知障礙或抑郁癥的治療。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面的另一個(gè)特征，提供在需要此治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面的另一個(gè)特征，提供在需要此治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或?qū)嵤├幕衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽。
除了作為治療藥物的用途外，所述式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也用于在體外或體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)中作為開(kāi)發(fā)或標(biāo)準(zhǔn)校樣的藥理學(xué)工具，用于評(píng)定在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物如貓、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠體內(nèi)的11βHSD1抑制劑的作用，作為新治療藥物研究的一部分。
本文所述的11βHSD1的抑制作用可以作為單一的治療方法使用或可以，除本發(fā)明的研究目的外，包括一個(gè)或更多個(gè)其它物質(zhì)和/或治療。所述聯(lián)合治療可以通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別給予治療的單一成分的方式完成。同時(shí)治療可以以單一片劑或獨(dú)立片劑的形式進(jìn)行。例如藥物最好是與11βHSD1抑制劑、特別是本發(fā)明的11βHSD1抑制劑一起聯(lián)合給藥，可以包括以下主要治療類(lèi)型1)胰島素和胰島素類(lèi)似物；2)胰島素促分泌素包括磺酰脲類(lèi)(例如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)，胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑(GLP1激動(dòng)劑)(例如exenatide、liraglutide)以及二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV抑制劑)；3)胰島素激活劑包括PPARγ激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅西格列酮)；4)抑制肝葡萄糖排出的藥物(例如二甲雙胍)；5)用于減少?gòu)男∧c吸收萄糖的藥物(例如阿卡波糖)；6)用于治療持續(xù)高血糖癥并發(fā)癥的藥物；例如醛糖還原酶抑制劑；7)其它抗糖尿病的藥物包括phosotyrosine磷酸酯酶抑制劑，葡萄糖6-磷酸酯酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、葡糖激酶激活劑、糖原磷酸化酶抑制劑、果糖1，6二磷酸酯酶抑制劑、谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑；8)減肥藥(例如西布曲明和奧利司他)；9)抗-血脂異常藥例如HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素類(lèi)如普伐他汀)；PPARα激動(dòng)劑(fibrates，例如吉非貝齊)；膽汁酸多價(jià)螯合劑(考來(lái)烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(植物stanols、合成抑制劑)；回腸膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑以及煙酸和類(lèi)似物(煙酸和緩慢釋放劑型)；
10)抗高血壓劑例如β阻斷劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴(lài)諾普利)；鈣拮抗劑(例如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)、α拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米、芐噻嗪)；11)止血(haemostasis)調(diào)節(jié)劑例如抗血栓藥、纖維蛋白溶解激活劑和抗血小板藥；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板藥(例如阿斯匹林、氯吡格雷)；抗凝血藥(肝素和低分子量類(lèi)似物、水蛭素)以及華法林；以及12)抗炎藥例如非類(lèi)固醇抗炎藥例如(阿斯匹林)和類(lèi)固醇抗炎藥(例如可的松)。
在此描述的可選擇的和優(yōu)選的實(shí)施方案也適用以上其它藥用組合物、工藝、方法、用途和藥物制備特性。
實(shí)施例現(xiàn)在通過(guò)以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，其中適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可以使用為化學(xué)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及與在這些實(shí)施例中所述類(lèi)似的技術(shù)，其中，除另外說(shuō)明外(i)通過(guò)在真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)并經(jīng)除去殘余固體例如經(jīng)過(guò)濾除去干燥劑后進(jìn)行后處理；(ii)所有反應(yīng)在惰性氣氛、室溫下進(jìn)行，除另外說(shuō)明外，一般在18-25℃、采用在無(wú)水條件下的HPLC級(jí)別的溶劑進(jìn)行；(iii)在40-63μm硅膠(Merck)上進(jìn)行柱層析(經(jīng)快速方法)；(iv)給出的產(chǎn)率僅為了說(shuō)明的需要并不必是可得到的最高產(chǎn)率；(v)式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通常由核(通常為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確定；在氘化的CDCl3(除另外說(shuō)明外)中、以δ為標(biāo)度(自四甲基硅烷向低磁場(chǎng)的ppm)測(cè)定核磁共振化學(xué)位移值；除另外說(shuō)明外引用的為質(zhì)子數(shù)據(jù)；除另外說(shuō)明外在Varian Mercury-300MHz、Varian Unityplus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz分光光度計(jì)上記錄光譜，以400MHz記錄數(shù)據(jù)；以及峰裂數(shù)顯示如下s，單峰；d，雙重峰；dd，二個(gè)雙重峰；t，三重峰；tt，三個(gè)三重峰；q，四重峰；tq，三個(gè)四重峰；m，多重峰；br，寬峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙重峰；ABdd，AB二個(gè)雙重峰；dABq，二個(gè)AB四重峰；在配備HP-1100MS-檢測(cè)器二極管陣列的Waters ZMD、LC柱xTerra MSC8(Waters)上記錄LCMS；在配備HP-1100MS-檢測(cè)器二極管陣列的VG Platform II(Fisons Instruments)上記錄質(zhì)譜(MS)(loop)；除另外說(shuō)明外，mass離子標(biāo)記為(MH+)；(vi)中間體通常沒(méi)有完全鑒定并且由薄層層析(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析評(píng)估純度；(vii)當(dāng)干燥溶液時(shí)，干燥劑是硫酸鎂；(viii)上下文中可以使用以下縮寫(xiě)-DCM二氯甲烷；MeCN 乙腈THF 四氫呋喃；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟代-磷酸鹽；PS-DIEA聚合物負(fù)載的-二異丙基乙胺(來(lái)自Argonaut Technologies)；DMAP 4-二甲基氨基吡啶；EDAC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；DIEA 二異丙基乙胺；EtOAc 乙酸乙酯；TFA 三氟乙酸；以及Dess-Martin periodinane(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one)；ix)當(dāng)提及Isolute SCX-2柱時(shí)，表示用于堿性化合物吸附的“離子交換”萃取柱體，即含有苯磺酸的強(qiáng)堿性陽(yáng)離子交換吸附劑的聚丙烯管，根據(jù)制造商提供的說(shuō)明書(shū)使用，由International SorbentTechnologies Limited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ提供；x)當(dāng)提及Isolute-NH2柱時(shí)，表示用于酸性化合物吸附的“離子交換”萃取柱柱體，即含有共價(jià)鍵合到硅膠顆粒上的氨基硅烷的聚丙烯管，根據(jù)制造商提供的說(shuō)明書(shū)使用，由International Sorbent TechnologiesLimited，Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glmorgan，UK，CF827RJ提供；xi)當(dāng)提及Isco CombiFlash Optix-10平行快速層析系統(tǒng)時(shí)，表示能夠通過(guò)快速層析使用預(yù)填充的硅膠柱體平行進(jìn)行最多10次提純的自動(dòng)層析工作站；xii)當(dāng)提及“Biotage 90g硅膠柱時(shí)，表示能夠通過(guò)快速層析使用預(yù)填充的硅膠柱體例如由Biotage Inc.A Dyax Corp.Company購(gòu)買(mǎi)得到的Si12+M平行進(jìn)行最多4次提純的自動(dòng)層析工作站；以及xiii)當(dāng)提及“Genevac HT4”時(shí)，表示可以能夠同時(shí)蒸發(fā)多種樣品的離心蒸發(fā)器，該離心蒸發(fā)器由Genevac Ltd，The Sovereign Centre，F(xiàn)arthingRoad，Ipswich，Suffolk IP1 5AP，UK提供。
實(shí)施例1(RS)1-(4-氟代苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷向攪拌著的(RS)3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷鹽酸鹽(根據(jù)J Med.Chem.，13(1)，1-6，(1970)制備；39mg，0.17mmol)和三乙胺(31μl，0.22mmol)的DCM(2ml)溶液中加入4-氟代苯甲酰氯(24mg，0.15mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌30分鐘，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用DCM稀釋至大約15ml。用2M HCl(2×3ml)、飽和NaHCO3(3ml)和鹽水(3ml)洗滌DCM，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物為固體(31mg，59％)。NMR(d6-DMSO)2.10(m，1H)，2.20(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(m，1H)，3.80(m，1H)，4.20(m，1H)，7.20(t，2H)，7.35(t，2H)，7.60(m，2H)，8.10(m，2H)；m/z 316。
實(shí)施例2-11
重復(fù)實(shí)施例1所述方法，用合適的試劑代替“4-氟代苯甲酰氯”，得到以下所述化合物。

實(shí)施例12-17根據(jù)以下一般方法制備實(shí)施例12-17。
向合適的酸組分(0.5mmol)的DMF(1ml)溶液中順序加入HATU(209mg)的DMF(1ml)溶液、PS-DIEA(273mg，3.66mmol/g)和(RS)3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷鹽酸鹽(根據(jù)J Med.Chem.，13(1)，1-6，(1970)制備；139mg，0.57mmol)的聲處理溶液和二乙丙基乙胺(DIEA)(50.5mg，0.07ml，0.5mmol)的DMF(1-2ml)溶液，并將該反應(yīng)混合物老化大約16小時(shí)。
經(jīng)以下所述純化技術(shù)(a)、(b)或(c)純化產(chǎn)物a)將反應(yīng)混合物加到排列在通過(guò)DCM(0.5ml)轉(zhuǎn)移的Isolute-NH2柱(1g，0.6mmol/g)后的Isolute SCX-2柱(1g，0.4mmol/g)上。然后在常壓下用DCM洗脫該柱。使用Genevac HT4除去大部分溶劑，然后如果必要使用Isco CombiFlash Optix-10平行快速層析Optics-10系統(tǒng)(12g硅膠柱，異己烷/EtOAc梯度，流速30ml/min)純化。
b)使用Genevac HT4將大部分溶劑除去，然后使用Isco CombiFlashOptix-10平行快速層析Optics-10系統(tǒng)(12g硅膠柱，異己烷/EtOAc梯度，流速30ml/min)純化。
c)制備性L(fǎng)C-MS。條件柱19×50mm Xterra C18 5μm，帶有防護(hù)(guard)
A含有1％氨的水B遠(yuǎn)UV級(jí)的MeCN可以理解，可以使用不同的加入順序、不同的純化方法或方法組合制備以下實(shí)施例的化合物以及它們的類(lèi)似物。

實(shí)施例18-20重復(fù)實(shí)施例1所述方法，用合適的磺酰氯代替“4-氟代苯甲酰氯”，得到以下所述化合物。當(dāng)需要時(shí)，使用制備性L(fǎng)C-MS(參見(jiàn)以上)純化化合物。

實(shí)施例21(RS)1-(4-氟代苯甲?；?-3-甲基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷向攪拌著的1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷(實(shí)施例1；95mg，0.30mmol)的無(wú)水THF(1.5ml)溶液中加入NaH(60％在油中的懸浮液；36mg，0.90mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃并在此溫度下攪拌兩小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫并用MeI(255mg，1.8mmol)處理。然后將反應(yīng)物加熱至50℃并在此溫度下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0℃并用飽和NH4Cl溶液(大約2ml)猝滅。在減壓下除去揮發(fā)物并將得到的粗制產(chǎn)物分配在EtOAc(15ml)和水(15ml)之間。分離有機(jī)層并將所述水溶液用EtOAc(15ml)重萃取。用鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥、過(guò)濾并蒸發(fā)得到油狀物。將該油狀物用含有EtOAc(20-60％v/v)的異己烷洗脫的柱層析純化，得到產(chǎn)物為白色固體(28mg，28％)。NMR(d6-DMSO)1.50(s，3H)，2.05(m，1H)，3.50(m，2H)，3.60(m，1H)，4.00(d，1H)，7.20(t，2H)，7.25(t，2H)，7.50(m，2H)，7.90(m，2H)；m/z 330。
實(shí)施例22(RS)1-(4-氟代苯甲?；?-3-乙基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷使用碘乙烷代替“碘代甲烷”，重復(fù)實(shí)施例21所述的方法。NMRd6-DMSO0.75(t，3H)，2.00(m，2H)，2.15(m，1H)，3.45(m，1H)，3.55(m，2H)，4.05(d，1H)，7.20(t，2H)，7.25(t，2H)，7.50(m，2H)，7.90(m，2H)；m/z 344。
實(shí)施例23(RS)3-(4-氟代苯甲?；?-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷在氬氣氛下，將(RS)N-Boc-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲?；?吡咯烷(方法1；4.3g，20mmol)的干燥THF(60ml)溶液冷卻(冰浴)，攪拌著滴加入4-氟代苯基溴化鎂的乙醚溶液(30ml，2M，3當(dāng)量)，保持內(nèi)部溫度＜10℃。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，加熱至室溫，然后用水猝滅。加入EtOAc(150ml)和檸檬酸溶液(30ml，1M)并振搖該混合物。分離各層并順序用水(兩次)和鹽水洗滌EtOAc層，干燥并蒸發(fā)得到粗制產(chǎn)物，為黃色糊狀物(6.4g)。將該糊狀物層析(Biotage 90g硅膠柱，用含有10％到15％的EtOAc的己烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色固體(4g)。將該樣品從環(huán)己烷中重結(jié)晶。NMR(d6-DMSO)1.40(s，9H)，1.95(br s，1H)，2.15(m，1H)，3.20-3.35(m，2H，信號(hào)由HOD信號(hào)遮蔽)，3.40(m，1H)，3.50(m，1H)，4.20(br s，1H)，7.40(t，2H)，8.10(m，2H)；m/z 294。
實(shí)施例24和25(R)和(S)1-環(huán)己基羰基-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷使用手性半制備性HPLC分離(RS)1-環(huán)己基羰基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷(實(shí)施例6)的對(duì)映異構(gòu)體，得到兩種異構(gòu)體，其絕對(duì)的立體化學(xué)為未知。
條件
實(shí)施例26反式-1-芐基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-吡咯烷
在0℃、氮?dú)夥障?，將N-芐基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲基胺(5.70g)滴加到攪拌著的(2E)-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮(3.52g)的甲苯(30ml)溶液中。20分鐘后，緩慢加入TFA(0.154ml)的甲苯(6ml)溶液；將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后加溫至室溫并攪拌3天。在真空中除去溶劑并將殘余物吸收進(jìn)DCM(100ml)中；用水(100ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析純化，使用0-30％梯度的EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(2.36g)；NMR1.13(d，3H)，2.39(dd，1H)，2-69-2.87(m，3H)，3.00(m，1H)，3.49(q，1H)，3.64(m，2H)，3.86(s，3H)，6.92(d，2H)，7.20-7.35(m，5H+CHCl3)，7.94(d，2H)；m/z 310。
實(shí)施例27-28重復(fù)實(shí)施例26所述的方法，用合適的反應(yīng)物代替“(2E)-1-(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮”得到以下所述化合物。
實(shí)施例27反式-1-芐基-3-(4-氟代苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷 NMR1.12(d，3H)，2.38(dd，1H)，2.66-2.89(m，3H)，2.95-3.04(m，1H)，3.47(q，1H)，3.57-3.71(m，2H)，7.12(t，2H)，7.23-7.34(m，5H+CHCl3)，7.98(dd，2H)；m/z298。
實(shí)施例28反式-1-芐基-3-苯甲?；?4-甲基-吡咯烷 NMR1.13(d，3H)，2.40(dd，1H)，2.70-2.89(m，3H)，3.00(m，1H)，3.49-3.72(m，3H)，7.20-7.35(m，5H+CHCl3)，7.45(t，2H)，7.55(t，1H)，7.95(d，2H)；m/z 280。
實(shí)施例29反式-1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷 在0℃下，將4-氟代苯甲酰氯(0.75ml)加入到攪拌著的反式-3-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷(0.110g)和三乙胺(0.222ml)的DCM(10ml)溶液中。加入后將該溶液加熱至室溫并再攪拌16小時(shí)。用DCM(40ml)稀釋反應(yīng)混合物，用水(30ml)洗滌，用MgSO4干燥并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析純化，使用0-50％梯度EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.072g)；NMR1∶1比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，1.10(br，1.5H)，1.17(br，1.5H)，2.74(br，1H)，3.22(br，0.5H)，3.41(br，0.5H)，3.62-3.86(m，3H)，3.94(br，0.5H)，4.14(br，0.5H)，7.03-7.23(m，4H)，7.56(br，2H)，8.00(br，2H)；m/z 330。
如下制備所需的反式-3-(4-氟代苯甲酰基)-4-甲基吡咯烷原料- 在0℃下，將氯甲酸1-氯乙基酯(0.222ml)加入到攪拌著的反式-1-芐基-3-(4-氟代苯甲酰基)-4-甲基-吡咯烷(0.407g)(如實(shí)施例2所述方法制備)的二氯乙烷(10ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱1.5小時(shí)，此時(shí)加入過(guò)量的氯甲酸1-氯乙基酯(0.222ml)，將該反應(yīng)混合物在85℃下再攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑并將殘余物吸收進(jìn)MeOH(10ml)中；將該溶液在68℃下攪拌2小時(shí)，再在真空中除去溶劑。使用21mm Phenomenex isox C18柱經(jīng)制備性HPLC將殘余物純化，用含有0.2％TFA的、5-95％梯度的MeCN水溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.115g)；NMR1.24(d，3H)，2.70(m，1H)，3.10(br，1H)，3.52-3.90(m，4H+H2O)，7.20(t，2H)，8.00(dd，2H)；m/z 208。
實(shí)施例30反式-1-(2-甲基苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)-4-甲基吡咯烷 重復(fù)實(shí)施例29所述方法，用鄰-甲苯甲酰氯代替4-氟代苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物，NMR4∶6比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體A和B的混合物，1.07(d，3H(B))，1.18(d，3H(A))，2.34(s，3H(B))，2.36(s，3H(A))，2.69(m，1H(A+B))，2.91(dd，1H(B))，3.37-3.52(m，3H(A)+1H(B))，3.64(m，1H(A+B))，3.80(m，1H(B))，3.98(m，1H(A))，4.15(m，1H(B))，7.12-7.30(m，6H(A+B)+CHCl3)7.93(m，2H(A))，8.01(m，2H(B))；m/z 326。
實(shí)施例31反式-1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-甲基吡咯烷 將Dess-Martin periodinane(15％的DCM溶液)(3.10g)加入到攪拌著的反式-[1-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷-3-基](4-甲氧基苯基)甲醇非對(duì)映異構(gòu)體2(0.367g)的DCM(15ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用DCM(30ml)稀釋?zhuān)盟?20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥并在真空中濃縮。經(jīng)快速層析將殘余物純化，使用0-70％梯度的EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.188g)；NMR(DMSOd6在100℃下)1.05(d，3H)，2.53(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.59(m，1H)，3.71(m，1H)，3.80-3.90(m，5H)，7.05(d，2H)，7.20(t，2H)，7.57(m，2H)，7.96(d，2H)；m/z 342。
如下制備所需的反式-[1-(4-氟代苯甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基](4-甲氧基苯基)甲醇原料 將反式-1-芐基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基-吡咯烷(2.36g)的乙醇(60ml)溶液用鈀催化劑(20％披鈀炭，0.250g)處理并將該反應(yīng)混合物在50psi的氫氣氛下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并在真空中除去溶劑。經(jīng)快速層析將殘余物純化，使用0-100％梯度的EtOAc的異己烷、然后0-20％MeOH的DCM和NH3OH(99∶1)的混合物作為洗脫劑，得到反式-(4-甲氧基苯基)(4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇，為兩種分離的非對(duì)映異構(gòu)體。
非對(duì)映異構(gòu)體1(0.391g)；NMR(DMSOd6在100℃下)0.93(d，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，2.64(m，1H)，2.77(m，1H)，3.02(m，1H)，3.23(m，1H)，3.74(s，3H)，4.54(d，1H)，6.88(d，2H)，7.23(d，2H)；m/z 222。
非對(duì)映異構(gòu)體2(0.312g)；NMR(DMSOd6)0.89(d，3H)，1.79(m，1H)，1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，2.24(m，1H)，2.40(m，1H)，2.55(m，1H)，2.92(m，1H)，3.71(s，3H)，4.33(d，1H)，6.83(d，2H)，7.20(d，2H)；m/z222。
在0℃下，將4-氟代苯甲酰氯(0.153ml)加入到攪拌著的反式-(4-甲氧基苯基)(4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(非對(duì)映異構(gòu)體2，0.261g)和三乙胺(0.510ml)的溶液中。將混合物加熱至室溫并攪拌16小時(shí)。然后用DCM(20ml)稀釋?zhuān)盟?20ml)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)快速層析純化，使用0-70％梯度的EtOAc的異己烷溶液作為洗脫劑，得到反式-[1-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷-3-基](4-甲氧基苯基)甲醇非對(duì)映異構(gòu)體2(0.367g)；NMR(DMSOd6)1.00(d，3H)，2.08-2.29(m，2H)，3.00-3.17(m，1H+H2O)，3.32(m，1H)，3.57(br，1H)，3.73(s，3H)，4.04(m，1H)，4.48(br，1H)，5.03(br，1H)，6.85(m，2H)，7.11-7.27(m，4H)，7.49(m，2H)；m/z 344。
實(shí)施例32反式-1-(2-甲基苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基吡咯烷 重復(fù)實(shí)施例29所述方法，分別使用鄰-甲苯甲酰氯和反式-(4-甲氧基苯基)(4-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(非對(duì)映異構(gòu)體1)代替4-氟代苯甲酰氯和非對(duì)映異構(gòu)體2，得到標(biāo)題化合物。NMR1∶1比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，1.06(d，1.5H)，1.17(d，1.5H)，2.35(d，3H)，2.70(m，1H)，2.90(m，0.5H)，3.35-3.52(m，2H)，3.64(m，1H)，3.76-3.86(m，3.5H)，3.97(m，0.5H)，4.15(m，0.5H)，6.95(m，2H)，7.15-7.29(m，4H+CHCl3)，7.88(d，1H)，7.97(d，1H)；m/z 338。
原料的制備用于以上實(shí)施例的原料可以購(gòu)買(mǎi)得到或容易地通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法由已知的物質(zhì)制備。例如，以下方法(非限定性)是用于以上實(shí)施例的原料之一的方法的說(shuō)明。
方法1(RS)N-Boc-3-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲?；?吡咯烷向攪拌著的(RS)N-Boc吡咯烷-3-羧酸(9.9g，46mmol)的DMF(70ml)溶液中順序加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，16.9g，138mmol，3當(dāng)量)、O，N-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.71g，69mmol，1.5eq)和EDAC(11.05g，57mmol，1.25當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋并將混合物順序用水(兩次)、1M檸檬酸溶液(兩次)和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(9.3g)，其沒(méi)有進(jìn)一步純化而使用。NMR(d6-DMSO)1.40(s，9H)，1.90(br s，1H)，2.00(m，1H)，3.10(s，3H)，3.20-3.50(m，5H，信號(hào)部分由HOD信號(hào)遮蔽)，3.70(s，3H)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制11βHSD1的藥物中的用途 其中環(huán)A選自碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R9的基團(tuán)任選取代；R1是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中R1的含義可以相同或不相同；X是直接鍵、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-或-C(＝NR11)-或-CH2-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Y是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、氨基硫代羰基硫基、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以獨(dú)立在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；R4、R5、R7、R9和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐基氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；R8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟代甲氧基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；R12是羥基、甲基、乙基、丙基或三氟代甲基；m是0或1；q是0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中環(huán)A是芳基或雜芳基；其中如果所述雜芳基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自如權(quán)利要求1所定義的R9的基團(tuán)任選取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的用途，其中R1選自鹵代基或C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的用途，其中n是0、1、2或3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中X是-C(O)-或-S(O)2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中Y是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的R2任選取代并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自如權(quán)利要求1所定義的R5的基團(tuán)任選取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中Y是苯基、噻吩基、異丙基、叔-丁基、呋喃基、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基或苯并噻吩基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的R2任選取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的用途，其中R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)鹵代基任選取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中X和Y一起形成叔-丁氧基羰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、苯甲酰基、4-氟代苯甲?；?、2，5-二氟代苯甲?；?、2-氯代苯甲?；?-氯代苯甲?；?、2-氰基苯甲?；?-乙氧基苯甲?；?、4-異丙氧基苯甲?；?、4-二氟代甲氧基苯甲?；?-三氟代甲氧基苯甲?；?-三氟代甲氧基苯甲?；?、噻吩-2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、喹啉-2-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、異丙基磺?；?-氟代苯基磺?；蜞绶?2-基磺?；?。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的用途，其中R12是羥基、甲基、乙基或三氟代甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的用途，其中m是1。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的用途，其中q是0。
13.一種式(IA’)的化合物 其中環(huán)A選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或噻唑基；R1是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R1可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R3的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R4的基團(tuán)任選取代；n是0-5；其中R1的含義可以相同或不相同；X是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)NR11-、-C(S)NR11-、-C(O)O-、-C(＝NR11)-；其中R11選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基；Y是C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R2任選取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R5的基團(tuán)任選取代；R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、三氟代甲基、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被被虼驶蚧?、N-(C1-4烷基)氨基硫代羰基硫基、N，N-(C1-4烷基)2氨基硫代羰基硫基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)選自R6的基團(tuán)任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R7的基團(tuán)任選取代；R3和R6獨(dú)立選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⑷谆?、三氟代甲氧基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a其中a是0-2、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被⑻辑h(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基C0-4亞烷基-Z-和雜環(huán)基C0-4亞烷基-Z-；其中R3和R6可以獨(dú)立在碳上由一個(gè)或更多個(gè)R8任選取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自R13的基團(tuán)任選取代；；R4、R5、R7和R13獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、芐基、芐基氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；R8選自鹵代基、硝基、氰基、羥基、三氟代甲氧基、三氟代甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、甲磺酰基、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；籖12是羥基、甲基、乙基、丙基或三氟代甲基；m是0或1；Z是-S(O)a-、-O-、-NR10-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-OC(O)NR10-或-SO2NR10-；其中a是0-2；其中R10選自氫和C1-4烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽；條件是所述化合物不是1-(苯基磺?；?-3-(4-甲氧基苯甲?；?吡咯烷；1-(乙氧基羰基)-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(乙?；?-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(苯基磺?；?-3-(4-甲基苯甲?；?吡咯烷；1-[N-(環(huán)戊基)苯胺基羰基]-3-(苯甲?；?吡咯烷；1-(苯甲酰基)-3-(4-甲磺?；被郊柞；?吡咯烷；1-(N-甲基氨基甲?；?-3-(3-三氟代甲基苯甲?；?吡咯烷；1-(苯基磺?；?-3-(2-甲基苯甲酰基)吡咯烷；或1-(苯基磺?；?-3-(苯甲?；?吡咯烷。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1選自鹵代基或C1-4烷基。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中n是0、1、2或3。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-C(O)-或-S(O)2-。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的R2任選取代并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以由選自如權(quán)利要求1所定義的R5的基團(tuán)任選取代。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基、噻吩基、異丙基、叔-丁基、呋喃基、環(huán)丙基、環(huán)己基、喹啉基或苯并噻吩基；其中Y可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的R2任選取代。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是碳上的取代基并且選自鹵代基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R2可以在碳上由一個(gè)或更多個(gè)鹵代基任選取代。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)的化合物，其中X和Y一起形成叔-丁氧基羰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基、苯甲酰基、4-氟代苯甲酰基、2，5-二氟代苯甲酰基、2-氯代苯甲酰基、4-氯代苯甲?；?-氰基苯甲?；?、4-乙氧基苯甲?；?、4-異丙氧基苯甲酰基、4-二氟代甲氧基苯甲酰基、2-三氟代甲氧基苯甲酰基、3-三氟代甲氧基苯甲?；⑧绶?2-基羰基、5-三氟代甲基呋喃-2-基羰基、喹啉-2-基羰基、苯并噻吩-2-基羰基、異丙基磺?；?、4-氟代苯基磺?；蜞绶?2-基磺?；?br> 21.一種根據(jù)權(quán)利要求13-20中任一項(xiàng)的化合物，其中R12是羥基、甲基、乙基或三氟代甲基。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求13-21中任一項(xiàng)的化合物，其中m是1。
23.一種如在權(quán)利要求1中所要求的式(I)化合物，該化合物選自(RS)-1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(2-噻吩基羰基)-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(環(huán)丙基羰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-苯甲?；?3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(4-氯代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-環(huán)己基羰基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2-氯代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(3-三氟代甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(4-二氟代甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(4-(異丙氧基)苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2-喹啉羰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2，5-二氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(2-氰基苯甲酰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2-苯并噻吩基羰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2-三氟代甲氧基苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(4-乙氧基苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(5-三氟代甲基-2-噻吩基)-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(4-氟代苯磺酰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(2-噻吩基磺?；?-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(RS)-1-(異丙基磺?；?-3-(4-氟代苯甲酰基)吡咯烷；(RS)-1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?-3-甲基吡咯烷；(RS)-1-(4-氟代苯甲?；?-3-(4-氟代苯甲?；?-3-乙基吡咯烷；(RS)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(R)-1-環(huán)己基羰基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；(S)-1-環(huán)己基羰基-3-(4-氟代苯甲?；?吡咯烷；反式-1-芐基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；反式-1-芐基-3-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；反式-1-芐基-3-苯甲酰基-4-甲基吡咯烷；反式-1-(4-氟代苯甲酰基-3-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；反式-1-(2-甲基苯甲?；?3-(4-氟代苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；反式-(4-氟代苯甲酰基)-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；和反式-1-(2-甲基苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯甲?；?-4-甲基吡咯烷；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種藥用組合物，該組合物包含如在權(quán)利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
25.用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锶缛说募膊〉姆椒ㄖ械娜缭跈?quán)利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.用作藥物的如在權(quán)利要求13中所要求的式(IA’)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.如在權(quán)利要求1或13中所要求的式(I)或(IA’)的化合物或其藥上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生11βHSD1抑制作用的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1-13和27中任一項(xiàng)所要求的用途，其中產(chǎn)生11βHSD1抑制作用涉及治療代謝綜合征。
29.權(quán)利要求1-13和27中任一項(xiàng)所要求的用途，其中產(chǎn)生11βHSD1抑制作用涉及治療糖尿病、肥胖癥、高血脂癥、高血糖癥、高胰島素血癥或高血壓，特別涉及治療糖尿病和肥胖癥。
30.權(quán)利要求1-13和27中任一項(xiàng)所要求的用途，其中產(chǎn)生11βHSD1抑制作用涉及治療青光眼、骨質(zhì)疏松癥、結(jié)核病、癡呆、認(rèn)知障礙或抑郁癥。
31.一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生11βHSD1抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如在權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所要求的式(I)的化合物，或如在權(quán)利要求13中所要求的式(IA’)的化合物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本文涉及其中可變基團(tuán)如本文所定義的式(I)化合物的用途；涉及它們?cè)谥苽溆糜谝种?1βHSD1的藥物中的用途，涉及制備它們的方法，以及涉及一些在式(I)的定義范圍內(nèi)的化合物和含有它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)C07D405/06GK1902172SQ200480039749
公開(kāi)日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月5日
發(fā)明者P·J·巴頓, R·J·布特林, J·E·皮斯 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司