專利名稱：嗜球果傘素用于鐵代謝障礙治療的用途的制作方法
說明書 本發(fā)明涉及通過使用嗜球果傘素及其合成類似物對鐵代謝障礙的治療與預(yù)防。
鐵是在自然界中廣泛分布的元素，其實(shí)際上在所有的動(dòng)物和植物有機(jī)體的細(xì)胞中均可檢測得到。如同必需的微量元素一樣，鐵及其化合物在哺乳動(dòng)物包括人類的健康營養(yǎng)中起著重要的作用。各種鐵缺乏障礙自然發(fā)生在人體與動(dòng)物以及植物中，但亦觀察到基于升高的鐵水平的鐵代謝障礙。在獸醫(yī)界與人體營養(yǎng)中，通過攝取通常包含鐵(II)或鐵(III)化合物的鐵制品消除鐵缺乏障礙是可能的。
已知鐵(II)在人體和動(dòng)物中主要在十二指腸被吸收。鐵(III)通常首先被還原，且只有那是才被吸收。在人體中約三分之二的鐵與血紅蛋白結(jié)合，同時(shí)三分之一的鐵以其他蛋白質(zhì)的形式，例如肌紅蛋白或鐵蛋白貯存。然而人體和動(dòng)物中大多數(shù)鐵的需求可簡單地通過血紅蛋白降解釋放的鐵再利用而得到滿足，剩余的血紅蛋白必須通過飲食供應(yīng)。
幾十年來已經(jīng)了解，鐵化合物不僅具有腐蝕作用，在較高劑量時(shí)亦具有粘膜刺激性與急性毒性作用。當(dāng)在血液中的貯存蛋白質(zhì)超過結(jié)合能力時(shí)，毒性的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)可發(fā)生。在胃腸道中，還包括在肝中基礎(chǔ)的細(xì)胞損傷，尤其可通過從水和氧中金屬離子鐵(II)和鐵(III)轉(zhuǎn)變而形成自由基得到解釋。羥基自由基的發(fā)生率增加，其是強(qiáng)氧化劑。羥基自由基與細(xì)胞中的各種有機(jī)分子反應(yīng)并導(dǎo)致整個(gè)器官的嚴(yán)重?fù)p傷或破壞。例如對于硫酸鐵(II)的急性毒性(LD50)的劑量在小鼠中為約700mg/kg體重，在大鼠中為約300mg/kg體重，在家兔中為約600mg/kg體重。
但是，人體與動(dòng)物不僅經(jīng)歷急性中毒，其通常在鐵施用后僅數(shù)小時(shí)成為臨床表現(xiàn)(例如，如果小的兒童吞食了太多的維生素偶然中毒)，亦觀察到由于在飲食中常規(guī)的過量金屬供給，特別是鐵的供給的慢性中毒(參見，例如，血鐵質(zhì)沉著)。
中毒的典型癥狀特別涉及胃腸道(例如，小腸出血和腹瀉)，尿道(尿變色)、心血管系統(tǒng)(例如代謝性酸中毒與循環(huán)性休克)和皮膚(粘膜損傷，水腫)。
除了所述由于鐵攝取增加所致的鐵代謝障礙，遺傳因素亦起到重要作用。例如，在血色素沉積病中發(fā)現(xiàn)身體中鐵吸收的增加與鐵在各種器官的沉積。在這種情況下，有胰臟與肝臟的硬變性改變，通過皮膚色素變化與心肌損傷，經(jīng)常在癥狀上是可檢測的。
盡管許多個(gè)世紀(jì)以前通過“放血術(shù)”幫助有鐵代謝障礙或鐵中毒的患者是可能的，后來還是開發(fā)了不同的治療方法。
金屬中毒的治療目標(biāo)首先并且主要是常發(fā)生的循環(huán)和呼吸問題的對癥治療，但是其次通過施用適當(dāng)?shù)慕舛緞┙档丸F的水平是可能的。臨床實(shí)踐中施用解毒劑的實(shí)例是螯合劑甲磺酸去鐵胺，其可靜脈給予劑量高達(dá)80mg/kg/d，盡管有必要精確地保持低的輸注速率。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供更有效的治療方法，其對鐵代謝障礙可更易于實(shí)施并且具有較少副作用。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)嗜球果傘素及其合成類似物可有效地使用以治療和預(yù)防鐵代謝障礙。
嗜球果傘素可用于制備治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物，特別是人類中鐵代謝障礙的藥物。
嗜球果傘素作為天然產(chǎn)物已被發(fā)現(xiàn)數(shù)十年。它們在自然界中是由Strobilurus菌屬的真菌產(chǎn)生的，但亦可滿意地通過合成路徑制備。因?yàn)樘烊淮嬖诘膕trobulin A在光的暴露下易于降解，近年來已經(jīng)合成制備了許多衍生物，且它們中的一些已商業(yè)化地用作殺菌制劑的活性成分。
嗜球果傘素至今已被使用作為各種谷物的真菌的預(yù)防控制。它們作用在線粒體并通過引導(dǎo)呼吸鏈電子轉(zhuǎn)運(yùn)的停止干擾細(xì)胞的呼吸過程。
EP-A 477631、WO 97/15552和WO 03/075663描述了例如適宜的嗜球果傘素衍生物。
本發(fā)明因此涉及作為藥物的嗜球果傘素一般地與特別地用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物、特別是人類的鐵代謝障礙的用途。
本發(fā)明亦涉及嗜球果傘素衍生物用于制備治療和預(yù)防(預(yù)防)鐵代謝障礙的藥物或藥物組合物的用途。
盡管可使用不同結(jié)構(gòu)的嗜球果傘素衍生物，優(yōu)先地使用根據(jù)本發(fā)明的通式(I)嗜球果傘素衍生物。
涉及的本化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)
其中取代基具有以下含義 X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基； m 為0或1； Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3或
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B、-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3、

或
其中， B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代 Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(＝NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ， 其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代 Rb為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ； Rα、Rβ 為氫或C1-C6-烷基； R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基； R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺?；?、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺酰基，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代； C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代； Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)狀基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且 R3 為氫， C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述的取代基具有以下含義 X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基； m 為0或1；優(yōu)選為0； Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3； A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，優(yōu)選為-O-B、-CH2OB、或CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中 B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，其包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代 Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ， 其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代 Rb 為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ； Rα、Rβ 為氫或C1-C6-烷基；特別為氫或甲基； R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基； R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺?；?、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺酰基，其中環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代， C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺?；⒒駽(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代 Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)基基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且 R3 為氫， C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
本發(fā)明方法優(yōu)選的活性成分是式(I)的那些，其中Q為C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3或N(-OCH3)-COOCH3，特別是C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3。
式(I)中B優(yōu)選的含義為苯基、吡啶基、嘧啶基、三唑基和吡唑基，特別是苯基或吡啶基。
本發(fā)明方法特別優(yōu)選的活性成分是式(II)至(V)的那些，其中 V 為OCH3和NHCH3，特別是NHCH3 Y 為CH和N，特別是N。
其中Q為N(-OCH3)-COOCH3的式(I)優(yōu)選的活性成分是WO-A93/15046和WO-A96/01256說明書中描述的化合物。
其中Q為C(＝CH-OCH3)-COOCH3的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A178826和EP-A 278595說明書中描述的化合物。
其中Q為C(＝N-OCH3)-COOCH3的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A253213和EP-A 254426說明書中描述的化合物。
其中Q為C(＝N-OCH3)-CONHCH3的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A398692、EP-A 477631和EP-A28540說明書中描述的化合物。
其中Q為C(＝CH-CH3)-COOCH3的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A280185和EP-A350691說明書中描述的化合物。
其中A為-CH2O-N＝C(R1)-B的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A 460575和EP-A 463488的說明書中描述的化合物。
其中A為-O-B的式(I)優(yōu)選的活性成分是EP-A 382375和EP-A 398692的說明書中描述的化合物。
其中A為-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3的式(I)優(yōu)選的活性成分是WO-A 95/18789、WO-A 95/21153、WO-A 95/21154、WO-A97/05103和WO-A 97/06133的說明書中描述的化合物。
更優(yōu)選的活性成分是式(II)那些化合物
其中V為OCH3或NHCH3且Y為N，且Ra為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或C1-C4-鹵代烷氧基。
特別優(yōu)選的活性成分是其中V為OCH3或NH-CH3且Ra為鹵素、甲基、二甲基或三氟甲基、特別是甲基或二甲基的式(II)化合物。
從它們的用途看，以下表中列舉的化合物是特別優(yōu)選的。
表I
表II
表III
表IV
被試驗(yàn)的嗜球果傘素化合物的另外的實(shí)例亦是



可提及的用于優(yōu)先用途的嗜球果傘素衍生物還有
(醚菌胺)(dimoxystrobin)
(肟醚菌胺)(orysastrobin) 本發(fā)明另外涉及嗜球果傘素衍生物用于治療急性中毒的用途，并且涉及哺乳動(dòng)物中慢性鐵水平升高，特別是人類的慢性障礙的治療與預(yù)防。
除了嗜球果傘素衍生物，使用另外的活性成分(諸如，例如抗壞血酸)用于治療和/或預(yù)防鐵代謝障礙亦是可能的。
本發(fā)明還非常廣泛地涉及包含至少一種嗜球果傘素衍生物，特別是式(I)化合物和藥物適宜的賦形劑的藥物。
制備包含一種或多種嗜球果傘素，特別是式(I)化合物的藥物的方法，同樣是本發(fā)明的一方面，其中式(I)化合物與藥物適宜的賦形劑混合，且該混合物被轉(zhuǎn)化為適于施用的形式。
本發(fā)明還涉及嗜球果傘素的藥物可接受的鹽。藥物可接受的鹽是常用的，因?yàn)樗鼈冊谒械娜芙舛缺葔A性化合物的高，特別適于藥物應(yīng)用。這些鹽具有藥物可接受的陰離子或陽離子。
本發(fā)明的化合物的適當(dāng)?shù)乃幬锟山邮芩峒映甥}是例如，無機(jī)酸的鹽諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸鹽，和有機(jī)酸鹽諸如例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸鹽。
適宜的藥物可接受堿的鹽特別是銨鹽、堿金屬鹽，特別是鈉和鉀鹽，和堿土金屬鹽，特別是鎂和鈣鹽，和氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇、二乙醇胺、賴氨酸和乙二胺的鹽。
本文使用的術(shù)語“生理功能衍生物”是指本發(fā)明化合物的任何生理上可耐受的衍生物，例如，酯，其施用給哺乳動(dòng)物，諸如例如，小鼠、大鼠或人類，能直接或間接地形成式(I)化合物或其活性代謝物。
本發(fā)明亦涉及生理功能衍生物，包括本發(fā)明化合物的所謂的前藥，如例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。這類的前藥可體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以是有活性的或沒有活性的。
本發(fā)明的化合物還經(jīng)常以不同的多晶形式存在，例如，無定型和晶體多晶形式。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的全部多晶形式。
本發(fā)明說明書中全部所指的“根據(jù)式(I)的化合物”，涉及上文描述的式(I)的化合物，及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。同樣地適用于式(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物。
各種制劑可被提供用于嗜球果傘素的治療用途。實(shí)現(xiàn)所需生物學(xué)作用的本發(fā)明化合物的必要量取決于多個(gè)因素，例如，所選擇的嗜球果傘素化合物，所治療的哺乳動(dòng)物(例如，小鼠或人類)，預(yù)期的用途(例如，中毒類型)，施用的方式及患者的年齡、性別與臨床情況。
人類每日劑量一般范圍為每天每千克體重從1mg至100mg(優(yōu)選從3mg至80mg)。
靜脈劑量可例如在從1mg至50mg/kg的范圍內(nèi)，其可例如以每千克體重每分鐘從0.05mg至5mg進(jìn)行輸注施用。用于這些目的的適宜的輸液可包含例如從每毫升0.01mg至10mg。單次劑量可包含例如從1mg至1000mg的活性成分。因此，用于注射的安瓿可包含例如從10mg至1000mg。
可能使用可口服施用的單劑量制劑，諸如，例如，片劑或膠囊，例如，從1至2000mg，一般地從50至1000mg的活性化合物。
用于治療和預(yù)防的上述Fe水平障礙，使用嗜球果傘素，特別是根據(jù)式(I)的化合物，如化合物本身是可能的，但是它們優(yōu)選地與可接受的賦形劑一起、以藥物組合物或制劑的形式存在。
賦形劑必須是可接受的，即，與組合物的其他成分必須是相容的，且對患者的健康必須不是有害的。賦形劑可例如是固體和/或液體，且優(yōu)選地與活性成分化合物作為單劑量配制成制劑，例如制成片劑，其可包含從0.05％至95％重量的活性成分。
同樣可存在另外的藥物活性物質(zhì)，包括本發(fā)明的另外的嗜球果傘素，特別是式(I)的化合物。
本發(fā)明的藥物組合物可通過已知方法制備。例如，活性成分與藥理學(xué)可接受的賦形劑被劇烈地混合并且然后轉(zhuǎn)化成所需的形式。
本發(fā)明特別適宜的藥物組合物是那些適合口服和經(jīng)口(例如，舌下)，和腸胃外(例如，皮下、肌肉或靜脈)施用，但亦包括優(yōu)選直腸或局部施用的那些。
本發(fā)明還涉及包衣制劑及緩釋制劑。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及抗酸和胃液的制劑。適宜的抗胃液的包衣層包含例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和/或甲基丙烯酸與/或甲基甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物。
用于口服施用的適宜的藥物制劑可以是單獨(dú)的單元形式，例如膠囊、口含片或片，它們每個(gè)均包含特別量的根據(jù)式(I)的化合物。它們亦可以是粉末或顆粒、水或非水液體的溶液或混懸液形式。水包油或油包水乳劑的制劑亦是可能的。
這些組合物可通過任何適宜的藥物方法制備，其包括將亦可以是多種成分組成的活性成分和賦形劑相接觸的步驟。
組合物一般是通過將活性成分與液體和/或細(xì)分的固體輔料均一和均勻混合而制備的，如果必要，成型并隨后包裝。
因此，例如通過活性化合物的粉末或顆粒如果適合與一種或多種另外的賦形劑一同壓制或成型制備片劑是可能的。壓制片亦可通過自由流動(dòng)形式的化合物壓片制備，諸如，例如粉末或顆粒，如果適合，在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中與粘合劑、潤滑劑、稀釋劑和/或分散劑混合。成型片亦可通過活性化合物成型制備，其是以粉末形式并在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中用液體稀釋劑潤濕。
經(jīng)口施用的藥物組合物是例如，口含片，其包含帶調(diào)味劑(通常為蔗糖與阿拉伯膠)的根據(jù)式(I)的化合物，和錠劑，其包含在惰性基質(zhì)諸如明膠或甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物。
用于腸胃外施用的適宜的藥物組合物優(yōu)選地是嗜球果傘素、特別是根據(jù)式(I)化合物的滅菌水性制劑，其優(yōu)選地是與預(yù)期的接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選地被靜脈施用。施用亦可作為注射劑發(fā)生于皮下、肌肉與皮內(nèi)。這些制劑優(yōu)選地可通過將化合物與水混合制備，并使得到的溶液無菌并與受體血液等滲。
本發(fā)明的可注射的組合物一般包含從0.1至5％重量的活性成分。
用于直腸施用的適宜的藥物組合物為例如單劑量栓劑的形式，其制備對于技術(shù)人員來說原則上是已知的。
皮膚局部使用的適宜的藥物組合物特別是軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?？墒褂玫馁x形劑的實(shí)例是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類及這些物質(zhì)的組合。
活性成分一般以從組合物重量的0.1至15％濃度存在，特別地從0.5至2％。
原則上透皮施用亦是可能的。透皮使用的適宜的藥物組合物形式上可以是單個(gè)貼劑，其適于長期密切地與患者的表皮層接觸。這類的貼劑包含溶解于任選緩沖的水溶液和/或分散于粘附層或分散于聚合物中的活性成分，其逐漸釋放活性成分。適宜的活性成分濃度為例如從1％至35％，優(yōu)選地約3％至15％。
在小鼠和大鼠的動(dòng)物試驗(yàn)中，有可能顯示嗜球果傘素特別是式(I)化合物具有對鐵代謝障礙的有利作用。它們尤其影響鐵在膽汁和糞便中的排泄并減少鐵的吸收。它們因此特別降低了身體中(和血中)的鐵水平并適于鐵過剩障礙的預(yù)防和治療。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)施用或與一種或多種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用，其同樣例如具有對鐵代謝障礙或與其相關(guān)障礙的有益作用。
醚菌胺，根據(jù)IUPAC命名為(E)-2(甲氧亞氨基(methoximino))-N-甲基-2-[α-(2，5-二甲苯基氧基)-鄰-甲苯基]乙酰胺，和肟醚菌胺，根據(jù)IUPAC命名為(2E)-2(甲氧亞氨基)-2-[2-[(3E，5E，6E)-5-(甲氧亞氨基)-4，6-二甲基-2，8-二氧雜-3，7-diazanona-3，6-二烯-1-基]-苯基]-N-甲基乙酰胺，已被證實(shí)是特別適宜的。
以下具體的實(shí)施例說明本發(fā)明 實(shí)施例1鐵水平升高的大鼠的治療 將2g的苯乙酸衍生物肟醚菌胺通過已知方法制備，并用常規(guī)方法純化。
使用6周齡雄性Wistar大鼠(Elevage Janvier，F(xiàn)rance)用于試驗(yàn)。這些大鼠，其在常規(guī)條件下(20-24℃，30-70％濕度，12小時(shí)照明，標(biāo)準(zhǔn)飼料)飼養(yǎng)，被分成相等大小的五個(gè)組。
第一組用無鐵化合物和無嗜球果傘素衍生物進(jìn)行處理。
第二組僅用200mg的苯乙酸衍生物肟醚菌胺處理(混懸液灌胃)。
第三組接受了50mg/kg鐵(III)氫氧化物-糊精復(fù)合物(

100)，包含320mg的復(fù)合物(相當(dāng)于195mg的Fe(OH)3)的1ml注射液的單次肌肉注射。
第四組接受50mg/kg的鐵復(fù)合物注射，并且在6個(gè)小時(shí)后，以200mg/kg劑量通過灌胃給予嗜球果傘素衍生物。
第五組接受了50mg/kg的鐵復(fù)合物注射，并在24小時(shí)后，以200mg/kg劑量通過灌胃給予嗜球果傘素衍生物。
從試驗(yàn)開始前24小時(shí)，在每種情況下在前一天早晨的8點(diǎn)鐘從全部大鼠采集血樣，并進(jìn)行分析。鐵復(fù)合物和/或嗜球果傘素衍生物在試驗(yàn)當(dāng)天的早晨8點(diǎn)鐘施用。在試驗(yàn)當(dāng)天下午2點(diǎn)鐘和第二天早晨8點(diǎn)鐘從全部大鼠再采集血樣，并進(jìn)行分析。
得到以下結(jié)果 在未處理對照組的血中平均鐵含量為47.8μmol/l。
第二組大鼠血中的鐵水平的測定在嗜球果傘素衍生物施用后6小時(shí)顯示為20.6μmol/l，在24小時(shí)后數(shù)值為26.3μmol/l。
已肌注接受鐵的第三組血中的鐵含量，6小時(shí)后為153.9μmol/l，24小時(shí)后為147.8μmol/l。
已肌注接受毒性攝取的鐵和一個(gè)劑量的嗜球果傘素衍生物肟醚菌胺的第四組血中鐵水平的測定，顯示在6小時(shí)后為83.1μmol/l。
第五組中測定的血中鐵水平在24小時(shí)后為91.9μmol/l。
結(jié)果清楚地說明了肌注攝取鐵鹽導(dǎo)致血中鐵濃度的急劇的升高。另外明顯的是嗜球果傘素衍生物醚菌胺特別適于僅在短時(shí)間內(nèi)顯著降低試驗(yàn)動(dòng)物中血的鐵含量。
實(shí)施例2HFE小鼠的治療 當(dāng)鐵代謝失衡時(shí)，為了證實(shí)上述化合物的治療作用，用特別品種的、顯示HFE基因突變的小鼠進(jìn)行以下試驗(yàn)。
該基因缺陷導(dǎo)致HFE小鼠肝臟中鐵水平的升高，并且這可充當(dāng)人類血色素沉著障礙的模型。試驗(yàn)中使用的HFE小鼠12至23周齡(由UniversityCollege London，生物化學(xué)和分子生物學(xué)系獲得)。
小鼠的飼養(yǎng)條件為如實(shí)施例1中已描述的一般標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)中，研究用雄性HFE小鼠和雌性HFE小鼠進(jìn)行。在每種情況下，一組動(dòng)物在7天的時(shí)間段里每天接受2000ppm的苯乙酸衍生物肟醚菌胺。產(chǎn)品自由地在飼料中提供。對照組僅接受常規(guī)飼料。
發(fā)現(xiàn)以下測定結(jié)果 雄性小鼠的對照組在一周后具有均值為40.06μmol/l鐵的血清鐵水平。
用通過飼料提供的肟醚菌胺處理的雄性小鼠組中測定的血清鐵水平，一周后平均為30.62μmol/l。
雌性對照組小鼠一周后具有平均51.2μmol/l的鐵水平。
用醚菌胺肟處理的雌性小鼠具有36.66μmol/l的平均鐵水平。
這表明，與對照值相比，在雄性小鼠中的血清鐵濃度降低約24％，并且在雌性小鼠中降低約28％。這可解釋為如表明的那樣嗜球果傘素衍生物適于(遺傳性)血色素沉著癥的治療。
實(shí)施例3醚菌胺對大鼠的治療 10g的苯乙酸衍生物醚菌胺是用已知方法制備并用常規(guī)方法純化的。
使用3周齡與6周齡雄性Wistar大鼠(參見實(shí)施例1)用于后續(xù)的試驗(yàn)。這些大鼠被分成每組10只的6個(gè)相等大小的組。將大鼠飼養(yǎng)在常規(guī)條件下。
第一組是由3周齡大鼠組成的。它們在整個(gè)試驗(yàn)期間僅接受常規(guī)飼料。
第二組同樣是由3周齡大鼠組成的。動(dòng)物每天接受500ppm(每kg體重受試物的毫克數(shù))的醚菌胺。其通過飼料提供。
第三組是由6周齡大鼠組成的，其沒有通過飼料接受任何活性成分。
第四組是由6周齡大鼠組成的，其每天通過飼料接受500ppm的醚菌胺。
第五組是由3周齡大鼠組成的，其沒有接受任何活性成分。
第六組是由3周齡大鼠組成的，其每天接受250ppm的受試物醚菌胺。
在2天后和7天后測定血液中的鐵濃度。
在第一個(gè)未處理對照組中平均鐵含量是92.6μmol/l，并且7天后為95.3μmol/l。
在第二組已接受500mg的嗜球果傘素衍生物的年輕大鼠中，2天后測定的鐵的血液水平為35.8μmol/l，7天后為33.6μmol/l。
在第三個(gè)試驗(yàn)組(未加活性成分的成年大鼠)中，在2天后測定的鐵的血液水平為43.1μmol/l，7天后為44.0μmol/l。
在第四組的試驗(yàn)動(dòng)物(每天用500ppm醚菌胺處理的大鼠)中，血中測定的平均鐵水平2天后為34.2μmol/l，7天后為36μmol/l。
在第五組(年輕大鼠的對照組)中，2天后的鐵水平為96.7μmol/l，7天后為96.1μmol/l。
在第六組的試驗(yàn)動(dòng)物(每天用250ppm醚菌胺處理的年輕大鼠)中，2天后測定的血中鐵水平為56μmol/l，7天后血中為59.7μmol/l。
在用醚菌胺處理的大鼠中，另外發(fā)現(xiàn)十二指腸明顯變厚，但是這僅發(fā)生在成年動(dòng)物中。
由于較小的體重和較大的代謝速率，受試物質(zhì)的較大吸收見于較年輕的試驗(yàn)大鼠中。嗜球果傘素衍生物的施用導(dǎo)致血中鐵水平的顯著降低。
這些試驗(yàn)說明了嗜球果傘素衍生物諸如醚菌胺可用于鐵水平升高障礙的治療。
實(shí)施例4 為了證實(shí)另外的化合物的治療作用，用10周齡的雄性小鼠(C57BL/6 JRj；Centre d’Elevage R.Janvier，F(xiàn)rance)進(jìn)行以下試驗(yàn)。
小鼠的飼養(yǎng)條件符合一般標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)中研究是用雄性小鼠進(jìn)行的。在每種情況下，一組動(dòng)物在7天的時(shí)間每天口服接受各種嗜球果傘素衍生物。各產(chǎn)品通過飼料常規(guī)提供。對照組僅接受常規(guī)飼料。
上文描述的嗜球果傘素衍生物(S2)、(S4)、(S5)、(I-3)、(III-4)和(III-17)在每種情況下使用。降低鐵水平活性的研究是在小鼠中進(jìn)行的，劑量從5mg/kg至1000mg/kg。
在用上述嗜球果傘素衍生物治療7天后與對照動(dòng)物相比，可發(fā)現(xiàn)血液中鐵含量降低25至70％。
權(quán)利要求
1.嗜球果傘素衍生物和/或它們的生理學(xué)耐受鹽用于制備在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防鐵代謝障礙的藥物的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的嗜球果傘素衍生物的用途，其中使用式(I)的嗜球果傘素衍生物或藥物可接受的鹽，
其中
X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 為0或1；
Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3或
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B、-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3、
或
其中
B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代
Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代
Rb 為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ為氫或C1-C6-烷基；
R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺?；?、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺?；?，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代；
C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺酰基、或C(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代
Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)狀基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且
R3 為氫，
C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的嗜球果傘素衍生物的用途，其中使用式(I)的嗜球果傘素衍生物或藥物可接受的鹽，
其中
X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 為0或1；
Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3；
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，其包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代
Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺?；3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代
Rb 為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ 為氫或C1-C6-烷基；
R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺?；?，其中環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺?；⒒駽(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代
Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)基基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且
R3 為氫，
C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，使用其中Q為C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CO-NH-CH3或N(-OCH3)-COOCH3的式(I)活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，其中指數(shù)m為零，且式(I)的取代基具有下列含義
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或CH2-O-N＝C(R1)-C(R2＝N-OR3)，
B 為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基，其中這些環(huán)體系被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)Ra取代；
R2 為C1-C6-烷基、C2-C10-鏈烯基、C3-C6-環(huán)烷基，其中這些基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Rb’基團(tuán)取代；
Rb’ 為C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、芐基、苯基或苯氧基；
或苯基，其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)Ra基團(tuán)取代；且
R3 為C1-C6烷基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，其中使用式(II)的活性成分
其中V為OCH3或NH-CH3，Y為N且Ra為甲基、二甲基或鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，其中所述的鐵代謝障礙為急性中毒。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，其中所述的鐵代謝障礙為慢性中毒。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任意項(xiàng)的嗜球果傘素衍生物的用途，其中除了嗜球果傘素衍生物外還使用另一種用于治療和/或預(yù)防鐵代謝障礙的活性成分。
10.藥物，其包含至少一種嗜球果傘素衍生物和/或生理耐受鹽和藥學(xué)適宜的賦形劑和/或附加劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，其以口服制劑的形式存在。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物，其以腸胃外制劑的形式存在。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12的任意項(xiàng)的藥物，其包含式(I)的嗜球果傘素衍生物和/或生理耐受鹽，
其中
X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 為0或1；
Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3，或
其中
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
或
B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代
Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基亞磺?；3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ、C(＝NORα)-Rβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代
Rb 為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ 為氫或C1-C6-烷基；
R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺酰基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺酰基，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺?；⒒駽(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代
Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)狀基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且
R3 為氫，
C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13的任意項(xiàng)的藥物，其包含式(I)的嗜球果傘素衍生物和/或生理可接受的鹽
其中
X 為鹵素、C1-C4-烷基或三氟甲基；
m 為0或1；
Q 為C(＝CH-CH3)-COOCH3、C(＝CH-OCH3)-COOCH3、C(＝N-OCH3)-CONHCH3、C(＝N-OCH3)-COOCH3或N(-OCH3)-COOCH3；
A 為-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH＝CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N＝C(R1)-B或-CH2O-N＝C(R1)-C(R2)＝N-OR3，其中
B 為苯基、萘基、5元或6元雜芳基或5或6元雜環(huán)基，其包含一至三個(gè)N原子和/或一個(gè)O或S原子或一個(gè)或兩個(gè)O和/或S原子，其中所述的環(huán)體系是未取代的或被一至三個(gè)Ra基團(tuán)取代
Ra 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺?；?、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，其中環(huán)狀基團(tuán)依次為未取代的或被一至三個(gè)基團(tuán)Rb取代
Rb 為氰基、硝基、鹵素、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基亞磺酰基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、芐基、芐基氧基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基或C(＝NORα)-ORβ；
Rα、Rβ 為氫或C1-C6-烷基；
R1 為氫、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C1-C4-烷氧基；
R2 為苯基、苯基羰基、苯基磺?；?、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基羰基或5或6元雜芳基磺酰基，其中環(huán)體系是未取代的或被一個(gè)至三個(gè)Ra基團(tuán)取代，
C1-C10-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C10-鏈烯基、C2-C10-炔基、C1-C10-烷基羰基、C2-C10-鏈烯基羰基、C3-C10-炔基羰基、C1-C10-烷基磺?；⒒駽(Rα)＝NORβ，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代
Rc 為氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、C1-C6-烷基氨基硫代羰基、二-C1-C6-烷基氨基硫代羰基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈烯基氧基、C3-C6-環(huán)烷基、C3-C6-環(huán)烷基氧基、5或6元雜環(huán)基、5或6元雜環(huán)基氧基、芐基、芐基氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、5或6元雜芳基、5或6元雜芳基氧基和雜芳基硫基，其中環(huán)基基團(tuán)可依次為部分或全部被鹵化或可帶一至三個(gè)Ra基團(tuán)；且
R3 為氫，
C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基，其中這些基團(tuán)中的烴基團(tuán)是未取代的或被一至三個(gè)Rc基團(tuán)取代。
15.制備根據(jù)權(quán)利要求10至14的任意項(xiàng)的包含一種或多種嗜球果傘素的藥物的方法，其包括將所述的嗜球果傘素與藥學(xué)適宜的賦形劑和/或附加劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化成適宜于施用的形式。
全文摘要
嗜球果傘素衍生物可被用于在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防鐵代謝的障礙。
文檔編號(hào)A61P7/06GK101448550SQ200780017815
公開日2009年6月3日 申請日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月29日
發(fā)明者B·范拉文茲韋, W·梅勒特, G·科埃略巴勒莫庫尼亞, K·德卡德特, H·基克卡 申請人:巴斯夫歐洲公司