專利名稱：治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，以及其用于治療某些神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥、特別是包括血管舒縮癥狀(VMS)和慢性疼痛的方法。
背景技術(shù)：
被稱為潮紅和盜汗的血管舒縮癥狀(VMS)是最常見的與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀，其在天然或手術(shù)誘導(dǎo)的絕經(jīng)后的所有女性中的發(fā)生率為60％至80％。VMS同樣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)對性類固醇降低的適應(yīng)性響應(yīng)。迄今為止，對VMS的最有效的治療是以激素為基礎(chǔ)的治療，所述激素包括雌激素和/或一些孕激素。激素治療可十分有效地緩解VMS，但是其不適用于所有的女性。公認(rèn)VMS是由性類固醇水平的波動引起的并且在男性和女性中都可能是破壞性的和會使人喪失能力的。潮紅可持續(xù)多達(dá)30分鐘并且其頻率不同可以從一周幾次至每天發(fā)生多次。當(dāng)患者經(jīng)歷潮紅時，其突然感到熱從面部迅速擴(kuò)散到胸部和后背，然后擴(kuò)散到機(jī)體的其余部分。其通常伴有突然大量出汗。其有時可能一小時發(fā)生幾次，并且其常常發(fā)生于夜間。在夜間發(fā)生潮紅和突然出汗可能會造成睡眠缺乏。所觀察到的心理和情緒癥狀，例如神經(jīng)質(zhì)、疲勞、易怒、失眠、抑郁、記憶喪失、頭痛、焦慮、神經(jīng)質(zhì)或注意力不集中被認(rèn)為是由潮紅和盜汗后的睡眠缺乏引起的(Kramer等人，InMurphy等人，第3版，Int′l Symposium on Recent Advances inUrological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings，Paris，F(xiàn)ranceSCI3-7(1992))。
由于下面一些原因，對乳腺癌進(jìn)行治療的女性的潮紅可能更嚴(yán)重(1)許多乳腺癌的生存者使用他莫昔芬，而他莫昔芬最普遍的副作用是潮紅；(2)由于化療，對乳腺癌進(jìn)行治療的許多女性都過早經(jīng)歷絕經(jīng)；(3)因為乳腺癌有復(fù)發(fā)的可能，所以有乳腺癌史的女性通常不能進(jìn)行雌激素療法(Loprinzi等人，Lancet，2000，356(9247)2059-2063)。
在停用類固醇激素(雄激素)后，男性也可能經(jīng)歷潮紅。這在年齡相關(guān)的雄激素下降的情況(Katovich等人，Proceedings of the Society forExperimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35)以及在與前列腺癌的治療有關(guān)的激素缺乏的極端情況(Berendsen等人，European Journal ofPharmacology，2001，419(1)47-54)中是真實的。這些患者中的三分之一將持續(xù)并且頻繁地經(jīng)歷嚴(yán)重程度足以引起顯著不適和不便的癥狀。
還不清楚VMS的精確機(jī)理，但是認(rèn)為其通常表示了控制溫度調(diào)節(jié)和血管舒縮活性的正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)理失調(diào)(Kronenberg等人，“Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot FlashesA Review”，Can.J.Physiol. Pharmacol.，1987，651312-1324)。
雌激素治療(例如雌激素代替療法)緩解了所說癥狀的事實確定了這些癥狀和雌激素不足之間有關(guān)聯(lián)。例如，生命中的絕經(jīng)階段與許多其它急性癥狀有關(guān)，所述癥狀如上所述，并且這些癥狀通常對雌激素有響應(yīng)。
已經(jīng)表明雌激素可以刺激去甲腎上腺素(NE)和/或5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)的活性(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)646-652)。假定雌激素調(diào)節(jié)NE和5-HT水平，從而在下丘腦的溫度調(diào)節(jié)中樞中提供了內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。在維持正常皮膚溫度中涉及自下丘腦的通過腦干/脊髓和皮膚的腎上腺的下行途徑。已知NE和5-HT重攝取抑制劑的作用是侵害CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。VMS的病理生理學(xué)是由中樞和外周機(jī)理介導(dǎo)的，因此，CNS和PNS之間的相互作用是SRI/NRIs在溫度調(diào)節(jié)功能障礙的治療中的雙相作用功效的原因。實際上，VMS中涉及生理學(xué)方面和CNS/PNS可能是與治療抑郁行為方面所用劑量相比，建議用較低劑量來治療VMS的原因(Loprinzi等人，Lancet，2000，3562059-2063；Stearns等人，JAMA，2003，2892827-2834)。用VMS病理生理學(xué)中的CNS/PNS相互作用和本文中所列的數(shù)據(jù)來支持去甲腎上腺素系統(tǒng)可以是治療VMS的目標(biāo)的主張。
雖然患有VMS的患者大多是用激素療法(口服、經(jīng)皮或通過植入物)來進(jìn)行治療的，但是一些患者不能耐受雌激素治療(Berendsen，Maturitas，2000，36(3)155-164，F(xiàn)ink等人，Nature，1996，383(6598)306)。此外，對于患有或者有患激素敏感性癌癥(例如乳腺癌或前列腺癌)危險的女性或男性而言，通常也不推薦進(jìn)行激素代替療法。因此，在臨床上對非激素療法[例如氟西汀、帕羅西汀[SRIs]和可樂定]進(jìn)行了評估。WO9944601公開了通過施用氟西汀來降低女性潮紅的方法。已經(jīng)對治療潮紅的其它選擇，包括用類固醇、α-腎上腺素能激動劑和β-阻滯劑進(jìn)行的治療進(jìn)行了研究，其各自取得了不同程度的成功(Waldinger等人，Maturitas，2000，36(3)165-168)。
已經(jīng)報道了α2-腎上腺素能受體在溫度調(diào)節(jié)功能障礙中起作用(Freedman等人，F(xiàn)ertility & Sterility，2000，74(1)20-3)。這些受體位于突觸前和突觸后并且在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制作用。有四種不同亞型的腎上腺素能α2受體，即α2A、α2B、α2C和α2D(Mackinnon等人，TIPS，1994，15119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68175)。已經(jīng)報道了非選擇性α2-腎上腺素受體拮抗劑-育亨賓堿誘導(dǎo)了潮紅以及α2-腎上腺素能受體激動劑-可樂定緩解了育亨賓堿的作用(Katovich等人，Proceedings of the Societyfor Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)129-35，F(xiàn)reedman等人，F(xiàn)ertility & Sterility，2000，74(1)20-3)?？蓸范ㄒ呀?jīng)被用來治療潮紅。但是，在使用該類治療時伴有許多不希望的副作用，該副作用由減輕潮紅(本文中描述的以及相關(guān)領(lǐng)域中已知的)所必需的高劑量引起的。
考慮到溫度調(diào)節(jié)復(fù)雜的多面性和在維持溫度調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中CNS和PNS之間的相互作用，可以發(fā)展多種以血管舒縮癥狀為目標(biāo)的治療和方法。本發(fā)明著重涉及一些用于治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥的方法和其它重要應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(其均為去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NRI))，以及其用于治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥、特別是包括血管舒縮癥狀(VMS)和慢性疼痛的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征(poop out syndrome)、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙或它們的組合。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-對-甲基苯基氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。


可以由下面的詳細(xì)描述和形成本發(fā)明一部分的附圖來更充分地理解本發(fā)明。
圖1是雌激素對去甲腎上腺素/5-羥色胺介導(dǎo)的溫度調(diào)節(jié)的作用的概述。
圖2是去甲腎上腺素和5-羥色胺以及其各自的受體(5-HT2a、α1和α2-腎上腺素能)的相互作用的圖示。
圖3是在外消旋的1-(3，4--氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷存在下的去甲腎上腺素(NE)攝取試驗、5-羥色胺(5-HT)攝取試驗和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(hDAT)膜結(jié)合試驗中攝?。ヅc濃度函數(shù)關(guān)系的圖(在實施例1中涉及)。
圖4、5、和6表示了在卵巢切除術(shù)誘導(dǎo)的溫度調(diào)節(jié)功能障礙的遙測術(shù)大鼠模型中以劑量1(30mg/kg，皮下注射)施用外消旋的-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(比西發(fā)定)和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果(在實施例2中涉及)。
圖7是在操作前(Pre)、基線(BL)和施用外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和溶媒后30、60、100、180和300分鐘用Dixon非參數(shù)檢驗對50％閾值敏感性值(以克壓力為單位的50％閾值)進(jìn)行評估的圖(在實施例3中涉及)。
圖8是在施用外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(比西發(fā)定)、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、加巴噴丁和溶媒后30、60、100、180和300分鐘逆轉(zhuǎn)％的圖(在實施例3中涉及)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(也被稱為比西發(fā)定)和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(也被稱為(1S，5R)-1-((4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷)(其均為去甲腎上腺素重攝取抑制劑(NRI))，以及其用于治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥、特別是包括血管舒縮癥狀(VMS)和慢性疼痛的方法。
以下提供的定義用來幫助全面理解本說明書中所用的術(shù)語和縮略語。
除非上下文明確說明，否則在本文和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)含義。因此，例如，“一種拮抗劑”的含義包括該拮抗劑的復(fù)數(shù)，以及“一種化合物”包括一種或多種化合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等價的含義，等等。
說明書中的縮略語如下那樣與度量單位、技術(shù)單位、性質(zhì)單位或化合物單位相對應(yīng)“min”指分鐘，“h”指小時，“μL”指微升，“mL”指毫升，“mM”指微摩爾，“M”指摩爾，“mmole”指毫摩爾，“cm”指厘米，“SEM”指平均值的標(biāo)準(zhǔn)差以及“IU”指國際單位?！癊D50值”指引起所觀察的情況或作用減輕50％(50％平均最大終點)的劑量。除非特別說明，否則化合物的旋光度是以其HCl鹽形式進(jìn)行測量的。
“去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為NET。
“人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為hNET。
“5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為SERT。
“人5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白”縮寫為hSERT。
“去甲腎上腺素重攝取抑制劑”縮寫為NRI。
“選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑”縮寫為SNRI。
“5-羥色胺重攝取抑制劑”縮寫為SRI。
“選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑”縮寫為SSRI。
“去甲腎上腺素”縮寫為NE。
“5-羥色胺”縮寫為5-HT。
“皮下”縮寫為sc。
“腹膜內(nèi)”縮寫為ip。
“口服”縮寫為po。
本文中所用的術(shù)語“處理”包括防止(例如預(yù)防)、治愈或減輕性處理并且本文中所用的“治療”也包括防止、治愈和減輕性處理。
本文中所用的術(shù)語“有效量”指的是對于一定劑量和一定的時期內(nèi)可有效獲得治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的預(yù)期結(jié)果所必需的量。對于血管舒縮癥狀而言，“有效量”特別是指能增加去甲腎上腺素水平以在受血管舒縮癥狀折磨的個體中部分或完全補(bǔ)償類固醇利用度不足的化合物或化合物的組合物的量。激素水平的變化將影響本發(fā)明所需化合物的量。例如，由于激素水平高于圍絕經(jīng)期狀態(tài)，所以絕經(jīng)前狀態(tài)可能需要化合物的水平較低。
應(yīng)當(dāng)意識到本發(fā)明組分的有效量不僅將因為所選擇的特定化合物、組分或組合物、施用途徑、所說組分(單獨或與一種或多種組合藥物聯(lián)合)在個體體內(nèi)引發(fā)所需響應(yīng)的能力而在患者與患者間存在差異，而且還將隨著以下因素而變化被緩解的疾病狀態(tài)或病癥的嚴(yán)重程度、激素水平、個體的年齡、性別、體重、患者所處的狀態(tài)以及被治療病理學(xué)病癥的嚴(yán)重程度、特定患者的同時用藥情況或特殊飲食以及本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)可的其它因素，適宜的劑量最終將由主治醫(yī)師來考慮決定?？梢詫┝糠桨高M(jìn)行調(diào)節(jié)以提供改善的治療響應(yīng)。有效量還是所說組分的治療有效作用可以抵銷其任何毒性或有害作用的量。
本發(fā)明方法中所用的化合物優(yōu)選地以一定的劑量施用并且施用一定時間以便與開始進(jìn)行治療前VMS的數(shù)目相比降低VMS，特別是潮紅的數(shù)目。與開始治療前VMS的嚴(yán)重程度相比，該類治療還可以有益地降低任何VMS、尤其是仍然經(jīng)歷的潮紅的整體嚴(yán)重程度或強(qiáng)度分布。對于包括慢性疼痛在內(nèi)的其它神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥而言，將本發(fā)明方法中所用的化合物以一定劑量施用并且施用一定時間以便預(yù)防、緩解、或消除障礙或病癥的癥狀。
例如，對于受折磨的患者而言，外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷優(yōu)選地可以以約0.1mg/天至約200mg/天、更優(yōu)選約1mg/天至約150mg/天、更優(yōu)選約1mg/天至約100mg/天并且最優(yōu)選約1mg/天至50mg/天的劑量施用一定時間，該時間足以降低和/或可以基本消除神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥，例如，VMS的數(shù)目和/或嚴(yán)重程度和/或慢性疼痛的持續(xù)時間和/或嚴(yán)重程度。
本文中所用的術(shù)語“化合物的組合物”、“化合物”、“藥物”、“治療劑”、“藥理學(xué)活性劑”、“活性劑”和“藥物”在本文中可以互換使用，指的是當(dāng)施用于個體(人或動物)時可以通過局部和/或全身作用誘導(dǎo)所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用的化合物或物質(zhì)的組合物。
本文中所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”指的是增強(qiáng)或抑制生物學(xué)活性或過程，例如受體結(jié)合或發(fā)信號活性的功能性的能力。在發(fā)生特定事件如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化時，該類增強(qiáng)或抑制可能是偶然性的，和/或可能僅在特定的細(xì)胞類型中表現(xiàn)出來。所述調(diào)節(jié)劑旨在包括任何化合物，例如抗體、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白，優(yōu)選小分子或肽。
本文中所用的術(shù)語“抑制劑”旨在包括通過抑制、禁止、壓制或降低特定的活性，如5-羥色胺重攝取活性或去甲腎上腺素重攝取活性而對哺乳動物表現(xiàn)出部分、完全、競爭和/或抑制作用的任何化合物或試劑，例如，抗體、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白，優(yōu)選小分子或肽。在某些實施方案中，該術(shù)語優(yōu)選地指的是人去甲腎上腺素重攝取的抑制劑或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取的抑制劑，從而其可以減少或阻斷，優(yōu)選減少內(nèi)源性去甲腎上腺素重攝取或5-羥色胺重攝取和去甲腎上腺素重攝取的一些或全部生物學(xué)作用。
在本發(fā)明中，外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷可以制備為可藥用鹽的形式。本文中所用的術(shù)語“可藥用鹽”指的是由可藥用的無毒的酸制得的鹽，包括無機(jī)鹽和有機(jī)鹽。適宜的非有機(jī)鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等的鹽。特別優(yōu)選的是鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸的鹽，并且最優(yōu)選地是鹽酸鹽。
本文中所用的術(shù)語“施用”指的是直接施用本發(fā)明的化合物或組合物，或者施用將在體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本文中所用的術(shù)語“個體”或“患者”指的是用本發(fā)明的組合物和/或方法可治療的包括人類在內(nèi)的動物。除非特定表明其性別，否則術(shù)語“個體”既包括男性又包括女性。因此，術(shù)語“患者”包括可以從神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥、特別是包括血管舒縮癥狀和/或慢性疼痛的治療獲益的任何哺乳動物，例如人，尤其是如果所述哺乳動物是女性時，其處于絕經(jīng)前期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期。此外，術(shù)語患者還包括包括人在內(nèi)的雌性動物，并且對人而言，不僅包括已經(jīng)經(jīng)歷過絕經(jīng)的老年女性，而且還包括經(jīng)歷了子宮切除術(shù)的女性或者由于其它原因雌激素產(chǎn)生受到抑制的女性，如長期施用皮質(zhì)類固醇的女性、患有庫欣綜合征的女性或者具有性腺發(fā)育不全的女性?？傊?，術(shù)語“患者”并不旨在限于雌性動物。
本文中所用的術(shù)語“血管舒縮癥狀”、“血管舒縮不穩(wěn)定癥狀”和“血管舒縮失調(diào)”包括，但不局限于特別是由溫度調(diào)節(jié)功能障礙引起的潮紅、失眠、睡眠紊亂、心境障礙、易怒、過度出汗、盜汗、疲勞等。
本文中所用的術(shù)語“潮紅”是本領(lǐng)域公認(rèn)的術(shù)語，其指的是體溫的短暫紊亂，代表性地癥狀為皮膚突然潮紅，通常伴有出汗。
本文中所用的術(shù)語“過早絕經(jīng)”或“人工絕經(jīng)”指的是在40歲前發(fā)生的原因不明的卵巢衰竭。其可能與吸煙、生活在高海拔處或者營養(yǎng)狀態(tài)差有關(guān)。人工絕經(jīng)可能是由卵巢切除術(shù)、化療、骨盆輻射或損害卵巢供血的任何過程所引起的。
本文中所用的術(shù)語“絕經(jīng)前”指的是絕經(jīng)之前，術(shù)語“圍絕經(jīng)期”指的是絕經(jīng)期間并且術(shù)語“絕經(jīng)后”指的是絕經(jīng)之后?！奥殉睬谐g(shù)”指的是除去卵巢并且可以根據(jù)Merchenthaler等人，Maturitas，1998，30(3)307-316所述的方法進(jìn)行。
本文中所用的術(shù)語“慢性疼痛”指的是集中的或周邊的疼痛，其在性質(zhì)上可以是強(qiáng)烈的、局部的、尖銳的或者激烈的和/或鈍性、疼痛、擴(kuò)散性或燒灼性的，并且長期存在(即持續(xù)性的)，對于本發(fā)明的目的而言，其包括神經(jīng)性疼痛和癌癥疼痛。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛、痛覺過敏和/或異常性疼痛。
本文中所用的術(shù)語“神經(jīng)性疼痛”指的是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的損害或病理性改變引起的慢性疼痛。與神經(jīng)性疼痛有關(guān)的病理性改變的實例包括長時間的外周或中樞神經(jīng)元敏化、與神經(jīng)系統(tǒng)抑制和/或興奮(exhibitory)功能損害和副交感神經(jīng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的異常相互作用有關(guān)的中樞敏化。許多臨床病癥可能都與神經(jīng)性疼痛有關(guān)或者形成了神經(jīng)性疼痛的基礎(chǔ)，所述病癥包括例如糖尿病、切斷術(shù)的創(chuàng)傷后疼痛、下背痛、癌癥、化學(xué)損傷或毒素、其它大手術(shù)、由于創(chuàng)傷性損傷壓迫引起的外周神經(jīng)損害、營養(yǎng)缺乏或感染(如帶狀皰疹或人免疫缺陷病毒(HIV)感染)。神經(jīng)性疼痛例如可能與糖尿病性神經(jīng)病、外周神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良、casualgia、丘腦綜合征、神經(jīng)根撕脫或由導(dǎo)致外周和/或中樞敏化的損傷引起的神經(jīng)損害，如幻肢痛、反射交感性營養(yǎng)不良或胸廓切開術(shù)后疼痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營養(yǎng)缺乏或病毒或細(xì)菌感染如帶狀皰疹或HIV感染，或者它們的組合。本發(fā)明化合物的用途還包括其中神經(jīng)性疼痛是轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷或與丘腦病癥有關(guān)的中樞疼痛病癥或它們的組合的繼發(fā)病癥的治療。
本文中所用的術(shù)語“痛覺過敏”指的是其中對典型的有害刺激的敏感性增加的疼痛。
本文中所用的術(shù)語“異常性疼痛”指的是對典型的非有害刺激的敏感性增加。
本文中所用的術(shù)語“纖維肌痛”包括，但不局限于纖維肌痛(fibromylagia)綜合征(FMS)和其它軀體型障礙，包括與抑郁有關(guān)的FMS、軀體化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疼痛障礙、疑病癥、軀體變形性精神障礙、未分化的軀體型障礙以及軀體型NOS。FMS和其它軀體型障礙伴有生理學(xué)癥狀，該生理學(xué)癥狀選自感知刺激的全面增強(qiáng)、痛覺過敏形式的疼痛知覺異常，以及它們的組合。
本文中所用的術(shù)語“慢性疲勞”是與下列生理學(xué)癥狀有關(guān)的病癥，包括虛弱、肌痛和疼痛、過度睡眠、不適、發(fā)燒、咽喉痛、淋巴結(jié)觸痛、記憶和/或精神集中力受損、失眠、障礙性睡眠、局部觸痛、擴(kuò)散性疼痛和疲勞，以及它們的組合。
本文中所用的術(shù)語“睡眠障礙”包括，但不局限于失眠、發(fā)作性睡眠和遺尿。
本文中所用的術(shù)語“社交恐懼癥”包括，但不局限于社交焦慮障礙。
本文中所周的術(shù)語“選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征”指的是其中在產(chǎn)生滿意響應(yīng)的初期后，患者不能維持對SSRI治療的滿意響應(yīng)的病癥。
本文中所用的術(shù)語“副作用”指的是所用試劑或方法對特別是組織或器官產(chǎn)生的結(jié)果，如藥物產(chǎn)生的不利作用，該結(jié)果并非通過施用所尋求的有益的結(jié)果。在例如單獨使用高劑量NRIs或NRI/SRI化合物的情況中，術(shù)語“副作用”可以指的是例如嘔吐、惡心、出汗和潮紅之類的病癥(Janowsky等人，Journal of Clinical Psychiatry，1984，45(10 Pt 2)3-9)。
本文中所用的短語“基本不含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽”指的是包含不高于該組合物總重量約5％重量(w/w)的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物，所說物質(zhì)的含量優(yōu)選為低于組合物總重量的約2％w/w，并且更優(yōu)選為低于約1％w/w。
本文中所用的短語“基本不含(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽”指的是包含不高于該組合物總重量約5％重量(w/w)的(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(也被稱為(1S，5R)-1-((4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷)或其可藥用鹽的組合物，所說物質(zhì)的含量優(yōu)選為低于組合物總重量的約2％w/w，并且更優(yōu)選地低于約1％w/w。
本發(fā)明涉及外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(也被稱為(1R，5S)-1-((4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，以HCl形式進(jìn)行測量)，以及其用于治療某些神經(jīng)障礙和病癥的方法。認(rèn)為所述的本發(fā)明代表了在治療、緩解、抑制和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥、特別是包括血管舒縮癥狀和/或慢性疼痛領(lǐng)域中的一種重大突破。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙或它們的組合。在某些優(yōu)選的實施方案中，神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性功能障礙、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、月經(jīng)前焦慮障礙或它們的組合，特別是血管舒縮癥狀或慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛，并且更特別是不包括慢性背痛的神經(jīng)性疼痛。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有
給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。
在某些優(yōu)選的實施方案中，所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、月經(jīng)前焦慮障礙或它們的組合，特別是血管舒縮癥狀或慢性疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛，并且更特別是不包括慢性背痛的神經(jīng)性疼痛。在某些優(yōu)選的實施方案中，組合物基本不含相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，優(yōu)選為包括低于約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，并且更優(yōu)選為低于約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的外消旋的(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是不包括慢性背痛的慢性疼痛，特別是不包括慢性背痛的神經(jīng)性疼痛。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種血管舒縮癥狀的方法，包括的步驟有給所述個體施用包含有效量外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療至少一種血管舒縮癥狀的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-對甲基苯基氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的組合物，在某些優(yōu)選的實施方案中，所述組合物基本不含相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，優(yōu)選為包括低于約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，并且更優(yōu)選為低于約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽。
當(dāng)雌激素水平低或雌激素缺乏時，NE和5-HT之間的正常水平被改變，并且神經(jīng)遞質(zhì)水平這種被改變的變化可能導(dǎo)致溫度調(diào)節(jié)中樞的敏感性發(fā)生變化。這種改變的化學(xué)水平在溫度調(diào)節(jié)中樞中被轉(zhuǎn)化為熱覺并且作為響應(yīng)，下丘腦可能激活下行自主途徑并且通過血管舒張和出汗來散熱(潮紅)(圖1)。因此，雌激素缺乏可能導(dǎo)致去甲腎上腺素活性改變。
在腦干的核周體中合成的去甲腎上腺素在下丘腦和腦干的神經(jīng)末端被釋放。在下丘腦中，NE調(diào)節(jié)存在于溫度調(diào)節(jié)中樞中的神經(jīng)元的活性。在腦干中，NE支配5-羥色胺能神經(jīng)元(5HT)并通過腎上腺素能α1和腎上腺素能α2突觸后受體起作用，其刺激了5-羥色胺能系統(tǒng)的活性。在響應(yīng)中，5-HT神經(jīng)元還調(diào)控溫度調(diào)節(jié)中樞的活性和向NE神經(jīng)元的反饋。通過這種反饋通過5-HT2a受體起作用的5-HT抑制了NE神經(jīng)元的活性。突觸間隙中的去甲腎上腺素也可以被位于NE神經(jīng)元中的NE轉(zhuǎn)運蛋白(NET)吸收。該轉(zhuǎn)運蛋白使NE再循環(huán)并使其可被許多神經(jīng)傳遞所利用(圖2)。
本發(fā)明通過恢復(fù)去甲腎上腺素降低的活性，即通過抑制去甲腎上腺素的重攝取而提供了治療VMS、慢性疼痛和/或其它神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法?？梢酝ㄟ^(i)阻斷NE轉(zhuǎn)運蛋白的活性，(ii)用拮抗劑阻斷突觸前腎上腺素能α2受體的活性，或(iii)用5-HT2a拮抗劑阻斷NE神經(jīng)元上5-HT的活性來升高下丘腦或腦干中的去甲腎上腺素活性。
在另一些實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療慢性疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物。
神經(jīng)性疼痛可能與例如糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合征、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良、casualgia、丘腦綜合征、神經(jīng)根撕脫、待定的重要(MGUS)神經(jīng)病的單克隆丙種球蛋白病、結(jié)節(jié)性多發(fā)性神經(jīng)病、由多種原因?qū)е碌呐cHIV有關(guān)的神經(jīng)病如由用于治療HIV的藥物導(dǎo)致的與HIV有關(guān)的神經(jīng)病、外周神經(jīng)病如具有結(jié)締組織疾病的外周神經(jīng)病、腫瘤相關(guān)性感覺神經(jīng)病、家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、獲得性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、遺傳性神經(jīng)病、具有腎衰竭的神經(jīng)病、遺傳性感覺和自主性神經(jīng)病、法布里病、乳糜瀉或由導(dǎo)致外周和/或中樞敏化的損傷引起的神經(jīng)損害(如幻肢痛、反射交感性營養(yǎng)不良或胸廓切開術(shù)后疼痛)、癌癥(包括由化療劑或用于治療所說疾病的其它試劑引起的神經(jīng)病)、化學(xué)損傷、毒素(如砷中毒性神經(jīng)病)、營養(yǎng)缺乏或病毒或細(xì)菌感染(如帶狀皰疹或與HIV有關(guān)的神經(jīng)病)或它們的組合。本發(fā)明化合物的用途還包括其中神經(jīng)性疼痛是轉(zhuǎn)移性浸潤、痛性肥胖癥、燒傷或與丘腦病癥有關(guān)的中樞疼痛病癥的繼發(fā)病癥的治療。
在一些情況中，上述神經(jīng)性疼痛還可以被分類為“疼痛的小纖維神經(jīng)病”(如先天性小纖維疼痛感覺神經(jīng)病)或“疼痛的大纖維神經(jīng)病”(如脫髓鞘神經(jīng)病或軸突神經(jīng)病)或它們的組合。在例如J.Mendell等人，N.Engl.J.Med.2003，3481243-1255中對該神經(jīng)病進(jìn)行了更詳細(xì)的描述，其在這里以其全部并入本文作為參考。
在另一些實施方案中，本發(fā)明涉及在需要該治療的個體中治療慢性疼痛、特別是神經(jīng)性疼痛的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-對甲基苯基氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的組合物。
在某些優(yōu)選的實施方案中，所述組合物基本不含相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，優(yōu)選為包括低于約2％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽，并且更優(yōu)選為低于約1％w/w的相應(yīng)的(-)-對映異構(gòu)體或其可藥用鹽。
在另一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及其中組合物還包括治療有效量的至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑或其可藥用鹽的方法。在某些優(yōu)選的實施方案中，去甲腎上腺素重攝取抑制劑和腎上腺素能α2受體拮抗劑被同時或并行施用。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體有選擇性。
已知腎上腺素能α2受體拮抗劑誘導(dǎo)潮紅。但是，可以將腎上腺素能α2受體拮抗劑與NRI化合物一起施用來減輕潮紅。其劑量水平需要根據(jù)施用的腎上腺素能α2受體拮抗劑的劑量來進(jìn)行調(diào)整，以在不會改變對潮紅功效的情況下阻斷其副作用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在不需要進(jìn)行多余試驗的情況下知道如何確定該劑量。
腎上腺素能α2受體拮抗劑的實例包括，但不局限于阿替美唑；2-[2-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基]-4，4-二甲基-1，3-(2H，4H)-異喹啉二酮二鹽酸鹽(ARC 239二鹽酸鹽)；2-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，3-二氫-1-甲基-1H-異吲哚馬來酸鹽(馬來酸BRL 44408)；BRL48962；BRL41992；SKF 104856；SKF 104078；MK912；2-(2-乙基-2，3-二氫-2-苯并呋喃基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(鹽酸依法克生)；2-(1，4-苯并二烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽(鹽酸咪唑克生)；2-(1-乙基-2-吲唑基)甲基-1，4-苯并二烷鹽酸鹽(鹽酸咪洛克生)；17α-羥基-20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸蘿芙素)；(8αR，12αS，13αS)-5，8，8α，9，10，11，12，12α，13，13α-十氫-3-甲氧基-12-(乙基磺?；?-6H-異喹啉并[2，1-γ][1，6]萘啶鹽酸鹽(鹽酸RS 79948)；2-(2，3-二氫-2-甲氧基-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽(鹽酸RX 821002)；8-[(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4，5]癸-4-酮(螺沙群)；17α-羥基育亨烷-16α-甲酸甲酯鹽酸鹽(鹽酸育亨賓)以及它們的組合和可藥用鹽。這些化合物中的一些化合物可得自Tocris Cookson Inc.，Ellisville，MO。
在某些優(yōu)選的實施方案中，所述腎上腺素能α2受體拮抗劑對腎上腺素能α2A受體、腎上腺素能α2B受體、腎上腺素能α2C受體或腎上腺素能α2D受體有選擇性。已知BRL44408和BRL48962是選擇性腎上腺素能α2A受體拮抗劑。咪洛克生是已知的選擇性腎上腺素能α2B受體拮抗劑。蘿芙素和MK912是已知的選擇性腎上腺素能α2C受體拮抗劑。
本發(fā)明包括式I化合物的前藥。本文中所用的術(shù)語“前藥”指的是在體內(nèi)可以通過代謝方式(例如水解)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。例如Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(ed.).“Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Designand Development，chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等人，Journal ofDrug Deliver Reviews，1992，81-38，Bundgaard，J.of PharmaceuticalSciences，1988，77285 et seq.；以及Higuchi和Stella(ed.)Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所討論的那樣，在本領(lǐng)域中已知存在多種形式的前藥。
此外，外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷還可以以未溶劑化形式以及與可藥用溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。
可以用許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備用于本發(fā)明方法的化合物。例如，可以用如下所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識到的其變通方法來合成所述化合物。在本發(fā)明化合物的制備中所用的試劑可以是商購獲得的或者可以用文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。預(yù)期本發(fā)明所公開的所有方法都可以在任何規(guī)模下實施，包括在毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或商業(yè)化工業(yè)規(guī)模下實施。
正如容易理解的那樣，在合成過程中，存在的官能團(tuán)可以包含保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)本身被稱為可以選擇性被添加和從官能度上被除去的化學(xué)官能團(tuán)，如羥基和羧基。在化合物中存在這些基團(tuán)可以使得該官能度在化合物接觸的化學(xué)反應(yīng)條件下存在惰性。本發(fā)明可以使用各種保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明所用的保護(hù)基團(tuán)可以是Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中所述的基團(tuán)。
外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或它們的可藥用鹽，例如可以如US-A-4,131,611、US-A-4,435,419、US-B-6,204,284和US-B-6,372,919中所述的那樣來制備，其公開內(nèi)容并入本文作為參考。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法將用于本發(fā)明方法中的(+)對映異構(gòu)體從其外消旋混合物中分離出來，所述已知的方法包括高效液相色譜法(HPLC)和形成手性鹽并使其結(jié)晶，或者其可以用本文中所述的方法進(jìn)行制備。見，例如，US-B-6,372,912；Jacques等人，Enantiomers，Racematesand Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron，332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds，(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions，p.268(E.L. Eliel，Ed.，University of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
在一些實施方案中，通過用手性多糖固定相和有機(jī)洗脫劑對相應(yīng)的外消旋混合物進(jìn)行拆分來獲得(+)-對映異構(gòu)體。多糖優(yōu)選為淀粉或淀粉衍生物?？梢允褂檬中訦PLC柱，例如Diacel制造并從Chiral Technologies，Inc.，Exton，Pennsylvania可商購的CHIRALPAKTMAD HPLC柱，更優(yōu)選為1cm×25cm的CHIRALPAKTMAD HPLC柱。優(yōu)選的洗脫劑是用可混溶的極性有機(jī)溶劑對其極性進(jìn)行了調(diào)節(jié)的烴溶劑。有機(jī)洗脫劑優(yōu)選地包含約95％至約99.5％(體積/體積)的非極性烴溶劑和約5％至約0.5％(體積/體積)的極性有機(jī)溶劑。在優(yōu)選的實施方案中，烴溶劑是己烷并且可混溶的極性有機(jī)溶劑是異丙胺。
用于本發(fā)明方法中的外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽可以以純組合物的形式使用或者可以以包含至少一種可藥用載體的組合物的形式使用。氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的存在水平通常為組合物總重量的約0.1％重量至約90％重量。氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的存在水平優(yōu)選地為組合物總重量的至少約1％重量。氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的存在水平更優(yōu)選地為組合物總重量的至少約5％重量。氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的存在水平更優(yōu)選地為組合物總重量的至少約10％重量。氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽的存在水平更加優(yōu)選地為組合物總重量的至少約25％重量。
該類組合物可以根據(jù)可接受的藥學(xué)方法，如在Remington′sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonoso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法制備。可藥用的載體是那些可以與制劑中的其它成分相容并且生物學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的化合物可以以本身的形式或者與常規(guī)的藥用載體一起口服或非腸道施用。適用的固體載體包括一種或多種也可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑或膠囊材料的物質(zhì)。在散劑中，該載體是與分割得很細(xì)的活性成分混合的分割得很細(xì)的固體。在片劑中，將所述活性成分與適宜比例的具有所需壓制性的載體進(jìn)行混合并將其壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選地包含至多99％的活性成分。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟以及離子交換樹脂。
液體載體可以應(yīng)用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。可以將本發(fā)明的活性成分溶解或混懸于可藥用的液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用的油類或脂類中。液體載體可以包含其它適宜的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和非腸道施用的液體載體的適宜實例包括水(特別是包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括單羥基醇和多羥基醇例如二元醇)及其衍生物和油類(例如經(jīng)級分的椰子油和花生油)。對于非腸道施用而言，載體還可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在用于非腸道的無菌的液體形式的組合物中使用無菌的液體載體。
為無菌溶液劑或混懸劑的液體藥物組合物例如可以通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射施用。無菌溶液劑還可以靜脈內(nèi)施用?？诜┯每梢砸砸后w或固體組合物的形式進(jìn)行。
藥物組合物優(yōu)選地為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。在該形式中，組合物可以被再分為包含適宜數(shù)量活性成分的單位劑量；單位劑型可以是包裝的組合物，例如包裝的散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器或包含液體的小藥囊。單位劑型例如可以是膠囊劑或片劑本身，或者其可以是適宜數(shù)目的包裝形式的任何該類組合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，用于本發(fā)明方法的化合物可以與一種或多種其它藥學(xué)活性劑(如用于治療哺乳動物中存在的任何其它醫(yī)學(xué)病癥的那些活性劑)一起施用于哺乳動物。該類藥學(xué)活性劑的實例包括緩解疼痛劑、抗血管生成劑、抗腫瘤藥、抗糖尿病劑、抗感染劑或胃腸劑或它們的組合。
一種或多種其它的藥學(xué)活性劑可以以治療有效量與一種或多種本發(fā)明的化合物同時(如在相同的時間單獨或者在藥物組合物中一起)和/或相繼給藥。
術(shù)語“聯(lián)合治療”指的是施用兩種或多種治療劑或化合物來治療本申請中所述的障礙或病癥，例如潮紅、出汗、與溫度調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥或障礙等。該施用包括以并行的方式使用各種類型的治療劑。在任何一種情況中，治療方案將在治療本文中所述病癥或障礙中提供藥物聯(lián)合的有益作用。
施用途徑可以是可有效將活性氮雜二環(huán)己烷化合物或其可藥用鹽轉(zhuǎn)運到適宜或所需的作用部位的任何途徑，如口服、鼻、肺、經(jīng)皮(如被動或離子轉(zhuǎn)運)或非腸道傳遞(如直腸、儲庫式、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏)。此外，氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽與其它活性成分的施用可以是并行或同時的。
用下面的實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，其中除非特別說明，否則所有的份數(shù)和百分比均以重量計算并且度是攝氏度。應(yīng)當(dāng)清楚的是，雖然這些實施例表示了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但是，給出這些實施例僅用于說明。從上面的討論和這些實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定本發(fā)明的基本特征，并且可以在不脫離本發(fā)明宗旨和范圍的情況下對本發(fā)明進(jìn)行多種變化和修飾以使其適應(yīng)多種用途和條件。
實施例實施例1外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷對人去甲腎上腺素(hNET)、5-羥色胺(hSERT)和多巴胺(hDAT)轉(zhuǎn)運蛋白的活性細(xì)胞系和試劑將用人hNET[15]穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的MDCK-Net6細(xì)胞在包含高葡萄糖DMEM(Gibco，Cat.No.11995)、10％FBS(進(jìn)行了透析和熱滅活，USBio-Technologies，Lot FBD1129HI)和500μg/mL G418(Gibco，Cat.No.10131)的生長培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。將這些細(xì)胞以300,000/T75培養(yǎng)瓶的數(shù)量進(jìn)行涂敷，這些細(xì)胞每周分裂兩次。JAR細(xì)胞系(人胎盤絨毛膜癌)購自ATCC(Cat.No.HTB-144)。將這些細(xì)胞在包含RPMI 1640(Gibco，Cat.No.72400)、10％FBS(Irvine，Cat.No.3000)、1％丙酮酸鈉(Gibco，Cat.No.1136)和0.25％葡萄糖的生長培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。將細(xì)胞以250,000個細(xì)胞/T75培養(yǎng)瓶的數(shù)量進(jìn)行涂敷并每周分裂兩次。對于這些以細(xì)胞為基礎(chǔ)的試驗而言，將這些細(xì)胞涂至Wallac 96孔無菌板(Perkin Elmer，Cat.No.3983498)中。對于人多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(hDAT)結(jié)合試驗而言，表達(dá)重組hDAT細(xì)胞的膜購自Perkin Elmer(Cat.No.RBHDATM，Lot#2227)并將其保存在-80℃下直至進(jìn)行試驗。
去甲腎上腺素(NE)攝取試驗在第1天，將細(xì)胞以3,000個細(xì)胞/孔的數(shù)量涂于生長培養(yǎng)基中并將其保存在細(xì)胞培養(yǎng)器(37℃，5％CO2)中。在第2天，將生長培養(yǎng)基用200μL包含0.2mg/mL抗壞血酸和10μM帕吉林的試驗緩沖液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH7.4，37℃))代替。使這些包含具有200μL試驗緩沖液的細(xì)胞的板在37℃下平衡10分鐘，然后向其中加入化合物。在DMSO中制備地昔帕明的儲備液(10mM)并一式三份地將其轉(zhuǎn)移到包含細(xì)胞的孔中，使其最終的試驗濃度為1μM。用得自這些孔的數(shù)據(jù)來定義非特異性NE攝取(最小NE攝取)。在DMSO中制備試驗化合物(10mM)并根據(jù)試驗范圍(1至10,000nM)用試驗緩沖液對其進(jìn)行稀釋。將25微升試驗緩沖液(最大NE攝取)或試驗化合物一式三份地直接加入到包含細(xì)胞(于200μL試驗緩沖液中)的孔中。將于具有試驗化合物的試驗緩沖液中的細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)20分鐘。為了開始NE攝取，以25μL等分向各孔中加入用試驗緩沖液稀釋的[3H]NE(試驗終濃度為120nM)并將這些板培養(yǎng)5分鐘(37℃)。通過將上清液從板中傾瀉出來來終止該反應(yīng)。將包含細(xì)胞的板用200μL試驗緩沖液(37℃)洗滌兩次以除去游離的放射性配體。然后，將這些板倒轉(zhuǎn)，使其干燥2分鐘，然后將其復(fù)位并再風(fēng)干10分鐘。使這些細(xì)胞在25μL 0.25N NaOH溶液(4℃)中裂解，將其放置在一個振動臺上并劇烈振搖5分鐘。在細(xì)胞裂解后，向各孔中加入75μL閃爍混合物并用薄膜帶將這些板密封。將這些板放回到振動臺上并劇烈振搖最少10分鐘以確保有機(jī)溶液和水溶液充分分配。在Wallac Microbeta計數(shù)器(PerkinElmer)上對這些板進(jìn)行計數(shù)以收集原始cpm數(shù)據(jù)。
5-羥色胺(5-HT)攝取試驗用之前文獻(xiàn)中報道的方法，對用JAR細(xì)胞系進(jìn)行的5-HT功能性重攝取方法進(jìn)行修改。在第1天，將細(xì)胞以15,000個細(xì)胞/孔的數(shù)量涂至包含生長培養(yǎng)基(具有10％FBS的RPMI 1640)的96-孔板中并將其保存在細(xì)胞培養(yǎng)器(37℃，5％CO2)中。在第2天，用星形孢菌素(40nM)對這些細(xì)胞進(jìn)行刺激以增加5-HT轉(zhuǎn)運蛋白[17]的表達(dá)。在第3天，在試驗前2小時將這些細(xì)胞從細(xì)胞培養(yǎng)器中取出并將其放置在室溫下以使生長培養(yǎng)基平衡至環(huán)境氧氣濃度。隨后，將該生長培養(yǎng)基用20μL包含0.2mg/mL抗壞血酸和10μM帕吉林的試驗緩沖液(25mM HEPES；120mM NaCl 5mM KCl 2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH7.4，37℃))代替。在DMSO中制備帕羅西汀的儲備液(10mM)并一式三份地將其轉(zhuǎn)移到包含細(xì)胞的孔中，使其最終的試驗濃度為1μM。用得自這些孔的數(shù)據(jù)來定義非特異性5-HT攝取(最小5-HT攝取)。在DMSO中制備試驗化合物(10mM)并根據(jù)試驗范圍(1至1,000nM)用試驗緩沖液對其進(jìn)行稀釋。將25微升試驗緩沖液(最大5-HT攝取)或試驗化合物一式三份地直接加入到包含細(xì)胞(于200μL試驗緩沖液中)的孔中。將這些細(xì)胞與化合物一起培養(yǎng)10分鐘(37℃)。為了開始反應(yīng)，以25μL的等分向各孔中加入用試驗緩沖液稀釋的[3H]羥基色胺肌酸酐硫酸鹽至15nM的試驗終濃度。將細(xì)胞與該反應(yīng)混合物一起在37℃下培養(yǎng)5分鐘。通過傾瀉出試驗緩沖液來終止該5-HT攝取反應(yīng)。將細(xì)胞用200μL試驗緩沖液(37℃)洗滌兩次以除去游離的放射性配體。將這些板倒轉(zhuǎn)，使其干燥2分鐘，然后將其復(fù)位并再風(fēng)干10分鐘。隨后，使這些細(xì)胞在25μL 0.25N NaOH溶液(4℃)中裂解，然后，將其放置在一個振動臺上并強(qiáng)烈振搖5分鐘。在細(xì)胞裂解后，向各孔中加入75μL閃爍混合物，用薄膜帶將這些板密封并將這些板放回到振動臺上放置至少10分鐘。在Wallac Microbeta計數(shù)器(PerkinElmer)上對這些板進(jìn)行計數(shù)以收集原始cpm數(shù)據(jù)。
多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(hDAT)膜結(jié)合試驗用結(jié)合緩沖液(50mM Tris-HCI pH7.4，100mM NaCl)將冷凍的膜樣品稀釋至7.5mL，用組織搗碎機(jī)(Polytron PT 1200C，Kinematica AG)將其勻漿，并以75μL的體積將其轉(zhuǎn)移到聚丙烯96孔板的各孔中。將MilliporeMultiScreen-FB不透明的96-孔板(Millipore玻璃纖維B，Cat.No.MAFBNOB)在室溫下用用水稀釋至0.5％的聚氮丙啶(PEI；Sigma Cat.No.P-3143)封閉至少2小時。在聚丙烯96-孔板(Costar General Assay Plate，Cat.No.3359；Lid，Cat.No.3930)中進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。以75μL的體積將勻化的膜制劑轉(zhuǎn)移到反應(yīng)板的各孔中。在DMSO中制備氯苯咪吲哚的儲備液(10mM)并將其一式三份地轉(zhuǎn)移到包含膜的孔中，使其最終的試驗濃度為10mM。用得自這些孔的數(shù)據(jù)來定義非特異性(NSB)hDAT結(jié)合(最小hDAT結(jié)合)。通過單獨加入5μL結(jié)合緩沖液來確定總結(jié)合。在DMSO中制備試驗化合物(10mM)并根據(jù)試驗范圍(1至10,000nM)用試驗緩沖液對其進(jìn)行稀釋。在結(jié)合反應(yīng)開始之前，將勻化的膜與試驗化合物一起在4℃下預(yù)溫育20分鐘。通過加入25μL用結(jié)合緩沖液稀釋的3H-WIN 35,428來開始結(jié)合反應(yīng)，所說物質(zhì)是以32nM(Lot#2227的Kd為29.7nM)的終濃度加入的。將該反應(yīng)物在4℃下溫育2小時。在對該反應(yīng)板進(jìn)行收獲前，用多頭抽真空裝置將PEI封閉液從濾板中吸出。用Zymark Rapid Plate-96自動移液管裝置將各反應(yīng)物的等分樣品(各100μL反應(yīng)孔的90μL)從該反應(yīng)板轉(zhuǎn)移到濾板中。通過真空過濾到封閉的玻璃纖維濾器上來終止該結(jié)合反應(yīng)。在5至10英寸Hg下對這些濾板進(jìn)行抽吸，用12通道抽吸/洗滌系統(tǒng)將這些孔用200μL冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris-HCl，0.9％NaCl，pH7.4)洗滌9次。從濾板中取出塑料的底部支撐物并將這些板放到塑料夾持器中。向各孔中加入100μL等分的閃爍液并用粘性膜將各板的頂部密封。將這些板劇烈振搖10至15分鐘，然后用Wallac Microbeta計數(shù)器(Perkin Elmer)收集原始cpm數(shù)據(jù)。
結(jié)果評估對于各實驗而言，將由Wallac Microbeta計數(shù)器收集的cpm值的數(shù)據(jù)流下載到Microsoft Excel統(tǒng)計應(yīng)用程序中。用Wyeth BiometricsDepartment編寫的轉(zhuǎn)化的雙側(cè)對數(shù)劑量反應(yīng)(transformed-both-sideslogistic dose response)程序來計算IC50/EC50值。該統(tǒng)計學(xué)程序使用得自表示最大結(jié)合(總的)或攝取(試驗緩沖液)的孔的平均cpm值和得自表示最小結(jié)合(NSB)或攝取((1μM地昔帕明(hNET)、1μM帕羅西汀(hSERT)或10μM氯苯咪吲哚)的孔的平均cpm值。在對數(shù)(10g)刻度下完成IC50/EC50值的估算并在最大和最小結(jié)合或攝取值之間進(jìn)行線性擬合。所有圖中所示的數(shù)據(jù)都是通過以最大和最小結(jié)合或攝取值為基礎(chǔ)將各數(shù)據(jù)點歸一化至平均百分比來產(chǎn)生的。通過匯集各實驗的原始數(shù)據(jù)并將所匯集的數(shù)據(jù)作為一個實驗進(jìn)行分析來計算得自多次試驗的IC50/EC50。對于所述的所有試驗而言，所有使用外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的試驗都在各自的試驗中進(jìn)行至少兩次。
外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果如圖3所示。在下面報告了外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果


實施例2遙測術(shù)模型這種模型是對之前所報道的記錄雌激素對晝夜尾部皮膚溫度(TST)調(diào)節(jié)的模型(Berendsen等人，European Journal of Pharmacology，2001，419(1)47-54)的改進(jìn)模型。在24小時的時期中，經(jīng)歷了整個晝夜循環(huán)的大鼠在活動(黑暗)期中的TST下降，在非活動(光亮)期中的TST升高。在卵巢切除(OVX)的大鼠中，TST在整個24小時內(nèi)都升高，因此，其喪失了在活動(黑暗)期中通常發(fā)生的TST降低，因此，用其來檢查化合物恢復(fù)這種活動期中TST的降低的能力。將一種溫度和物理活動傳感器(PhysioTelTA10TA-F40，Data Sciences International)皮下植入動物的背側(cè)肩胛區(qū)域并將溫度探針的尖端從尾巴根部皮下穿過2.5cm。在7天的恢復(fù)期后，在該研究剩余的時間中連續(xù)記錄TST讀數(shù)。每隔5分鐘用在10秒的取樣期內(nèi)獲得的值來收集各動物的尾部皮膚溫度。在試驗前一天，通過將在12小時活動(黑暗)期中記錄的溫度讀數(shù)平均來計算各動物的平均基線TST值。在這些研究中，在開始黑暗循環(huán)前大約40分鐘對動物進(jìn)行給藥。
統(tǒng)計分析用計算的各動物每小時的TST值來對化合物在該遙測術(shù)模型中恢復(fù)TST的正常降低的能力進(jìn)行評估，所述每小時的TST值是通過將在記錄時間內(nèi)每隔5分鐘獲得的12個溫度讀數(shù)平均獲得的。為了對遙測術(shù)模型中的ΔTST進(jìn)行分析，進(jìn)行雙因素重復(fù)測量ANOVA。用于分析的模型是ΔTST＝GRP(組)+HR(小時)+GRP*HR+基線。因此，所報告的最小平方平均值是在兩組都具有相同基線值的條件下的期望平均值。每小時GRP*HR樣本的Post-hoc檢驗是每小時組間差異的t檢驗。為了保守一些，除非p值＜0.025，否則不認(rèn)為結(jié)果有顯著差異。所有的分析都是用SAS PROC MIXED(SAS，Carey，NC)進(jìn)行的。
給大鼠皮下注射溶媒(2％吐溫/0.5％甲基纖維素)或皮下注射30mg/kg溶解于2％吐溫/0.5％甲基纖維素的試驗化合物。通過對這種模型中的如下參數(shù)進(jìn)行評估來測量試驗化合物的作用作用開始、對TST影響的持續(xù)時間、在化合物作用持續(xù)期內(nèi)TST的最大變化和TST的平均變化。
外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，30mg/kg皮下注射，在OVX-誘導(dǎo)的溫度調(diào)節(jié)功能障礙遙測術(shù)模型(遙測術(shù)模型)中恢復(fù)了正常的TST，*表示與溶媒對照相比p＜0.05。
在卵巢切除術(shù)-誘導(dǎo)的溫度調(diào)節(jié)功能障礙的遙測術(shù)大鼠模型中，以劑量1(30mg/kg，皮下注射)施用外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果如圖4所示。
在卵巢切除術(shù)-誘導(dǎo)的溫度調(diào)節(jié)功能障礙的遙測術(shù)大鼠模型中，以劑量1(30mg/kg，皮下注射)施用外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果如圖5和圖6以及下表所示。

實施例3在神經(jīng)性疼痛的脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)模型中對外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(比西發(fā)定)和(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷進(jìn)行的評估材料和方法動物維護(hù)和研究是根據(jù)the National Research Council在Guide for theCare and Use of Laboratory Animals中概括的處理和使用實驗室動物的政策和方針來進(jìn)行的。實驗室設(shè)施得到了the United States Department ofAgriculture的許可并且被the American Association for Accreditation ofLaboratory Animal Care特許。研究方案得到了the Wyeth InstitutionalAnimal Care and Use Committee的批準(zhǔn)并且符合the Committee forResearch and Ethical Issues of IASP(Zimmermann，1983)的方針一致。
個體.將在抵達(dá)時重150至200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Indianapolis，IN)單獨飼養(yǎng)在氣候受控房間中的鐵絲網(wǎng)籠子中。進(jìn)行12小時的光/暗循環(huán)(在0630時開燈)，允許其自由進(jìn)食進(jìn)水。
手術(shù)-脊神經(jīng)結(jié)扎.以1L/min的速度將大鼠用O2中的3.5％的氟烷麻醉并且在手術(shù)期間用1.5％的O2中的氟烷來維持麻醉。通過在左側(cè)脊柱旁肌肉上切口來進(jìn)行L5和L6神經(jīng)的結(jié)扎。將與脊柱毗鄰的左側(cè)L5和L6脊神經(jīng)分離出并用6-0號縫合絲線就在背根神經(jīng)節(jié)末梢將其緊緊結(jié)扎。用4-0號縫合絲線和創(chuàng)傷夾將傷口逐層閉合。在手術(shù)后7天開始進(jìn)行試驗。
觸覺超敏反應(yīng)評估.將動物放置在被抬高的鐵絲網(wǎng)籠子中并給其45至60分鐘的時間來適應(yīng)進(jìn)行試驗的房間。在開始手術(shù)前0至3天，用一系列進(jìn)行了校準(zhǔn)的von Frey單絲(Stoelting；Wood Dale，IL)來對基線觸覺敏感性進(jìn)行評估。將Von Frey單絲以連續(xù)上升或降低的順序應(yīng)用到后爪足底中部，根據(jù)需要，可以盡可能地在接近響應(yīng)閾值的值附近進(jìn)行。用引起對該刺激產(chǎn)生敏銳收回響應(yīng)的最小的力來表示閾值。因此，出現(xiàn)收回響應(yīng)時下一次刺激采用較輕微的刺激，沒有收回響應(yīng)時下一次采用更強(qiáng)的刺激。將基線閾值＜10g力的大鼠從本研究中剔除。在手術(shù)后3至4周，對觸覺敏感性重新進(jìn)行評估，將不能表現(xiàn)出隨后的觸覺超敏性(閾值≥5g)的動物從進(jìn)一步的試驗中剔除。將這些個體假隨機(jī)地分成7個試驗組，使得各組的平均基線和手術(shù)后敏感性相似。用一種時程方法(time course procedure)對單劑量試驗化合物逆轉(zhuǎn)確定的超敏性的能力進(jìn)行評估。在這種方法中，將30mg/kg試驗化合物或溶媒腹膜內(nèi)注射施用并在施用后30、60、100、180和300分鐘對其敏感性重新進(jìn)行評估。
將結(jié)果表示為用Dixon非參數(shù)檢驗進(jìn)行了評估的50％閾值(以克力為單位的50％閾值)的形式。用15克力作為最大的力。將各觸覺超敏性閾值平均，從而得到平均響應(yīng)(±1 SEM)。用單側(cè)方差分析(ANOVA)來進(jìn)行統(tǒng)計分析。用隨后的最小顯著差異分析對顯著的主要作用進(jìn)行分析。顯著差異的判斷標(biāo)準(zhǔn)是p＜0.05。
將觸覺超敏性的逆轉(zhuǎn)定義為回歸至觸覺敏感性的基線并且可以根據(jù)下面的方程來進(jìn)行計算 其中50％閾值藥物+手術(shù)后是在神經(jīng)受損個體用藥后以g力為單位的50％閾值，50％閾值手術(shù)后是神經(jīng)受損個體以g力為單位的50％閾值，以及50％閾值手術(shù)前是在神經(jīng)損傷前以g力為單位的50％閾值。100％逆轉(zhuǎn)的最大作用表示在該實驗條件下的個體恢復(fù)至手術(shù)前閾值平均值。
外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷的結(jié)果如圖7所示。如可以在圖7中看到的那樣，外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷顯著逆轉(zhuǎn)了SNL神經(jīng)性疼痛模型中的觸覺異常性疼痛。預(yù)期(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷也可以逆轉(zhuǎn)SNL神經(jīng)性疼痛模型中的觸覺異常性疼痛。
外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(比西發(fā)定)、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、加巴噴丁和溶媒的結(jié)果如圖8所示，該圖是在施用外消旋的1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷(比西發(fā)定)、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、加巴噴丁和溶媒后30、60、100、180和300分鐘逆轉(zhuǎn)％的圖。
當(dāng)一些范圍在本文中被用于物理性質(zhì)(如摩爾質(zhì)量)或化學(xué)性質(zhì)(如化學(xué)式)時，本發(fā)明也包括范圍的所有組合和亞組合的特定實施方案。
在本文中所引用或描述的各專利、專利申請和出版物的公開內(nèi)容均以其全部并入本文作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識到可以對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案進(jìn)行多種變化和修改，并且該類變化和修改可以在不脫離本發(fā)明宗旨的情況下作出。因此，所附的權(quán)利要求書覆蓋了所有落入本發(fā)明宗旨和范圍的該類等價變化。
權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、廣場恐懼癥、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物基本不含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述組合物基本不含(-)-(甲基苯基)氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
7.前面任意一項權(quán)利要求的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述血管舒縮癥狀是潮紅。
9.前面任意一項權(quán)利要求的方法，其中所述個體是人。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述人是女性。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是絕經(jīng)前的女性。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是圍絕經(jīng)期的女性。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是絕經(jīng)后的女性。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述人是男性。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述男性是天然、化學(xué)或手術(shù)性男性更年期的男性。
16.權(quán)利要求1至6中任意一項的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是慢性疼痛。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是神經(jīng)性疼痛。
18.(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在制備在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的藥物中的用途，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、廣場恐懼癥、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。
19.組合物，該組合物包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽；和至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑。
權(quán)利要求
1.在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的方法，其包括的步驟有給所述個體施用包含有效量的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽的組合物；其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物基本不含(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物基本不含(-)-甲基苯基氮雜二環(huán)己烷或其可藥用鹽。
7.前面任意一項權(quán)利要求的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述血管舒縮癥狀是潮紅。
9.前面任意一項權(quán)利要求的方法，其中所述個體是人。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述人是女性。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是絕經(jīng)前的女性。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是圍絕經(jīng)期的女性。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述女性是絕經(jīng)后的女性。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述人是男性。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述男性是天然、化學(xué)或手術(shù)性男性更年期的男性。
16.權(quán)利要求1至6中任意一項的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是慢性疼痛。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是神經(jīng)性疼痛。
18.(+)-1-(3，4-二-氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽在制備在需要該治療的個體中治療至少一種神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥的藥物中的用途，其中所述神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥是血管舒縮癥狀、性喚起和性欲、纖維肌痛、慢性疲勞、下丘腦性閉經(jīng)、慢性疼痛、與老年性癡呆有關(guān)的認(rèn)識功能障礙、記憶喪失、阿爾茨海默病、遺忘癥、孤獨癥、夏-德綜合征、雷諾綜合征和與其有關(guān)的疼痛、癲癇、倫諾克斯綜合征、與腦血管疾病有關(guān)的智力缺陷、精神分裂癥、分裂情感性障礙、精神分裂樣障礙、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、月經(jīng)前焦慮障礙、戒斷綜合征、伴有或不伴有多動癥的注意缺陷、雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、心境障礙、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥、選擇性5-羥色胺重攝取抑制(SSRI)疲乏綜合征、驚恐癥、廣場恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、吉勒德拉圖雷綜合征、邊緣人格障礙、大便失禁、意識紊亂、昏迷、言語障礙、多動綜合征或它們的組合。
19.組合物，該組合物包含有效量的(+)-1-(3，4-二-氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷或其可藥用鹽；和至少一種腎上腺素能α2受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及外消旋的1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、(+)－1－(3，4－二氯苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、外消旋的1－(4－甲基苯基)－3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷和(+)－1－(4－甲基苯基)3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷，以及它們用于治療某些神經(jīng)系統(tǒng)障礙和病癥、特別是包括血管舒縮癥狀(VMS)和慢性疼痛的方法。
文檔編號A61P25/18GK101014337SQ200580029883
公開日2007年8月8日 申請日期2005年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月22日
發(fā)明者M·A·阿布-加爾比亞, A·J·科恩, D·C·迪謝爾 申請人:惠氏公司