專利名稱::治療與氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病和病癥的n-乙酰半胱氨酸酰胺(nac酰胺)的制作方法治療與氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病和病癥的N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及用抗氧化劑治療哺乳動(dòng)物包括人的疾病。更具體來講,本發(fā)明涉及各種疾病和病癥的治療和療法,包括將N-乙酰半胱氨酸酰胺(N-acetylcysteineamide)(NAC酰胺)或其衍生物單獨(dú)或者與另一種藥物聯(lián)合給予有需要的哺乳動(dòng)物。發(fā)明背景要作用,引起蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)損傷。低分子量、疏水的抗氧化劑化合物用于治療周圍組織疾病,如急性呼吸窘迫綜合征、肌萎縮性側(cè)索硬化、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、多器官功能障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性病變,如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和雅-克二氏病(Creutzfeldt-Jakob'sdisease)。氧化應(yīng)激作為原因與帕金森氏病、阿爾茨海默氏病和雅-克二氏病及其它類型疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。(D.Atlas等的美國(guó)專利號(hào)6,420,429)。細(xì)胞抗氧化劑的缺乏可導(dǎo)致過量自由基,其引起大分子分解、脂質(zhì)過氧化作用、毒素蓄積和最后細(xì)胞死亡。因?yàn)榭寡趸瘎┗衔飳?duì)預(yù)防這種細(xì)胞氧化很重要,所以將天然抗氧化劑如谷胱甘肽(GSH)(y-谷氨酰(glutamyl)半胱氨酰甘氨酸)持續(xù)提供給組織。GSH由大多數(shù)細(xì)胞合成,是負(fù)責(zé)維持體內(nèi)適當(dāng)氧化狀態(tài)的主要細(xì)胞抗氧化劑之一。氧化后,GSH形成二聚體GSSG,其可在產(chǎn)生谷胱甘肽還原酶的器官中再循環(huán)。在成人,還原型GSH主要在肝內(nèi)由GSSG產(chǎn)生,少部分由骨骼肌及紅細(xì)胞和白細(xì)胞產(chǎn)生,隨血流分布至體內(nèi)其它組織。然而,在某些疾病中,正常生^提供的GSH不足,其分布不適當(dāng)或者局部氧化需求太高而不能防止細(xì)胞氧化。在其它疾病中,細(xì)胞抗氧化劑如GSH的產(chǎn)生和需求失調(diào),因此導(dǎo)致這些分子的體內(nèi)水平不足。在其它情況下,某些組織或生物學(xué)過程消耗抗氧化劑,以致它們的細(xì)胞內(nèi)水平減弱。不i侖發(fā)生哪一種情況,抗氧化劑如谷胱甘肽的血清水平增加導(dǎo)致可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗氧化劑的量增加。在細(xì)胞吸收的易化運(yùn)輸系統(tǒng)中,驅(qū)動(dòng)吸收的濃度梯度增加。谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)即N-乙酰半胱氨酸(NAC)的酰胺形式,是低分子量硫醇抗氧化劑和Cu"螯合劑(chelator)。NAC酰胺提供有效的抗細(xì)胞損傷作用。已顯示NAC酰胺抑制紅細(xì)胞(RBCs)內(nèi)叔丁基羥基過氧化物(BuOOH)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化以及延緩RBCs內(nèi)BuOOH誘導(dǎo)的硫醇耗竭和血紅蛋白氧化。外部應(yīng)用NAC酰胺對(duì)硫醇耗竭的RBCs的恢復(fù)明顯大于用NAC所發(fā)現(xiàn)的恢復(fù)。與NAC不同,NAC酰胺防止血紅蛋白氧化。(L.Grinberg等,F(xiàn)reeRadicBiolMed.,2005Janl,38(1):136-45)。在無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)中,顯示NAC酰胺與氧化型谷胱甘肽(GSSG)反應(yīng),產(chǎn)生還原型谷胱甘肽(GSH)。NAC酰胺很容易穿透細(xì)胞膜,補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)GSH,并通過結(jié)合到細(xì)胞的氧化還原結(jié)構(gòu)內(nèi),防止細(xì)胞氧化。因?yàn)镹AC酰胺具有中性羧基,所以它的親油性和細(xì)胞滲透性增強(qiáng)。(參見如D.Atlas等的美國(guó)專利號(hào)5,874,468)。NAC酰胺在跨細(xì)胞膜以及血腦屏障方面也優(yōu)于NAC和GSH。NAC酰胺可在許多重要的生物學(xué)現(xiàn)象中發(fā)揮直接或間接的作用,包括合成蛋白質(zhì)和DNA、轉(zhuǎn)運(yùn)、酶活性、代謝以及防止細(xì)胞受到自由基介導(dǎo)的損傷。NAC酰胺是負(fù)責(zé)維持體內(nèi)適當(dāng)氧化狀態(tài)的有效的細(xì)胞抗氧化劑。NAC酰胺可使氧化的生物分子再循環(huán)而回到其活性還原形式,其作為抗氧化劑即使不比GSH更有效,也與其同樣有效。谷氨酸,一種興奮性氨基酸,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。已經(jīng)顯示細(xì)胞外谷氨酸水平提高與急性神經(jīng)元損傷以及許多CNS疾病包括高血糖癥、缺血、缺氧(Choi,D.W.,Neuron,1(8):623-34,1988)和慢性疾病如杭廷頓氏舞蹈病、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病有關(guān)(MeldrumB.和GarthwaiteJ.,TrendsPharmacolSci.,11(9):379-87,1990;和CoyleJ.T.和PuttfarckenP.,Science,262(5134):689-95,1993)。關(guān)于谷氨酸毒性已提出兩種機(jī)制。第一種機(jī)制說明谷氨酸的興奮毒性由三類興奮性氨基酸受體介導(dǎo)(MonaghanD.T.等,AnnuRevPharmacolToxicol.,29:365-402,1989)。除了受體介導(dǎo)的谷氨酸興奮毒性之外,還提出細(xì)胞外谷氨酸水平的提高抑制胱氨酸攝取,引起細(xì)胞GSH水平明顯下降,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)(MurphyT.H.等,Neuron,2(6):1547-58,1989)。半胱氨酸是細(xì)胞內(nèi)GSH合成的關(guān)鍵成分。由于氧化還原的不穩(wěn)定性,所以幾乎所有細(xì)胞外半胱氨酸都主要以其氧化狀態(tài)胱氨酸存在,其通過胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體Xc-系統(tǒng)被細(xì)胞攝取。研究表明谷氨酸和胱氨酸共享相同的轉(zhuǎn)運(yùn)體;因此,細(xì)胞外谷氨酸水平的升高竟?fàn)幮砸种齐装彼徂D(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭。(BannaiS.和KitamuraE.,JBiolChem.255(6):2372-6,1980;和BannaiS.,BiochemBiophysActa.,779(3):289-306,1984)。還原型谷胱甘肽的耗竭導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降,ROS(活性氧物質(zhì))蓄積,最終引起程序性細(xì)胞凋亡。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明谷氨酸在各種細(xì)胞系中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng),包括未成熟的皮質(zhì)神經(jīng)元(MurphyT.H.等,FASEBJ.,4(6):1624-33,1990;和SagaraJ.等,JNeurochem.,61(5):1667-71,1993)、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(OkaA.等,JNeurosci.,13(4):1441-53,1993)、培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞(ChoY.和BannaiS.,JNeurochem.,55(6):2091-7,1990)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞(MurphyT.H.等,Neuron.,2(6):1547-58,1989)和PCI2細(xì)胞(FroissardP.和DuvalD.,Neurochem某些抗氧化劑如NAC、硫辛酸(LA),(HanD.等,AmJPhysiol.,273:1771-8,1997)、生育酚(PereiraCM.和OliveiraC.R.,FreeRadicBiolMed.,23(4):637-47,1997)和丙丁酚(NaitoM.等,NeurosciLett.,186(2-3):211-3,1995)主要通過補(bǔ)充GSH可預(yù)防谷氨酸細(xì)胞毒性。然而,在某些神經(jīng)疾病如腦缺血和帕金森氏病中,不能實(shí)現(xiàn)腦區(qū)內(nèi)組織GSH的增強(qiáng),因?yàn)檫@些抗氧化劑已被血腦屏障阻隔(PanigrahiM.等,BrainRes.,717(l-2):184-8,1996;和GotzM.E.等,JNeuralTmnsmSuppl.,29:241-9,1990)。除了神經(jīng)退行性病變,例如累及腦和/或周圍神經(jīng)組織的那些神經(jīng)退行性病變之外,其它疾病如孝喘、呼吸相關(guān)性疾病和病癥如急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS或LouGerhig's病)、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病和多器官功能障礙,都與免疫系統(tǒng)的細(xì)胞過度產(chǎn)生氧化劑或活性氧物質(zhì)有關(guān)。已經(jīng)明確許多其它疾病狀態(tài)與抗氧化劑如GSH水平下降有關(guān)。抗氧化劑水平減弱(在具體器官局部或者全身)與大量臨床定義的疾病和疾病狀態(tài),包括HIV/AIDS、糖尿病和黃斑變性有關(guān),其發(fā)生全都起因于過量自由基反應(yīng)和抗氧化劑不足。其它慢性疾病也可與抗氧化劑缺乏、氧化應(yīng)激和自由基形成有關(guān),包括心力衰竭及相關(guān)疾病和病變、血管成形術(shù)后的冠狀動(dòng)脈再狹窄、糖尿病和黃斑變性。臨床和臨床前研究已經(jīng)證明自由基紊亂與抗氧化劑水平不足之間的聯(lián)系。已經(jīng)報(bào)道糖尿病并發(fā)癥是高血糖癥事件的結(jié)果,該事件促進(jìn)細(xì)胞酶糖化(glycation),從而滅活抗氧化化合物的合成途徑。結(jié)果是糖尿病中抗氧化劑不足,其可能與這些患者普遍出現(xiàn)白內(nèi)障、高血壓、閉塞性動(dòng)脈粥樣硬化和容易感染有關(guān)。已經(jīng)證明高水平抗氧化劑如GSH是血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及其它免疫系統(tǒng)成分正常發(fā)揮功能所必需的。最近已發(fā)現(xiàn)感染人類免疫缺陷病毒HIV的患者在血漿、其它體液以及在某些細(xì)胞類型如巨噬細(xì)胞中表現(xiàn)低的GSH水平。這些低的GSH水平似乎并非由于GSH合成的缺乏引起??寡趸瘎┤狈σ呀?jīng)涉及損害HIV患者的存活率。(1997,PNASUSA,94巻,1967-1972頁(yè))。人們普遍認(rèn)為提高細(xì)胞中抗氧化劑水平在HIV/AIDS及其它疾病中很重要,因?yàn)樵谶@些疾病類型中低細(xì)胞抗氧化劑水平允許越來越多的自由基反應(yīng)獲得能量(fuel),而使疾病惡化。已知HIV是從病理性自由基反應(yīng)開始,這引起抗氧化劑分子的破壞及耗盡,以及細(xì)胞器和大分子的破壞。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,氧化應(yīng)激如低細(xì)胞內(nèi)水平的還原型抗氧化劑和相對(duì)高水平的自由基、激活某些細(xì)胞因子(包括NF-kB和TNF-a),其轉(zhuǎn)而激活DNA向mRNA的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄,引起mRNA翻譯成多肽序列。在病毒感染的細(xì)胞中,病毒基因組被轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致RNA病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒的病毒復(fù)制通常必需的病毒RNA產(chǎn)生。這些過程需要細(xì)胞相對(duì)氧化的狀態(tài),該狀態(tài)來自應(yīng)激、低抗氧化劑水平或者產(chǎn)生還原型細(xì)胞產(chǎn)物。激活細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的機(jī)制在進(jìn)化上高度保守,因此一系列突變不可能避免這種過程,或者其中以該途徑突變的酶和受體基因產(chǎn)物的生物體將非常適合生存。因此,通過維持細(xì)胞相對(duì)還原的狀態(tài)(氧化還原電位),阻止晚期病毒復(fù)制的必需的病毒轉(zhuǎn)錄步&聚。通過降解抗氧化劑如GSH的各種病毒和病毒產(chǎn)物的作用將細(xì)胞內(nèi)氧化狀態(tài)對(duì)病毒復(fù)制的擴(kuò)增效應(yīng)復(fù)合(compounded)。例如gpl20,一種含大量二硫鍵的HIV表面糖蛋白,通常存在于受感染細(xì)胞的表面。gpl20氧化GSH,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH水平降低。另一方面,GSH還原gpl20的二硫鍵,從而降4氐或消除病毒感染力必需的生物學(xué)活性。因此抗氧化劑如GSH干擾此類氧化蛋白的產(chǎn)生,一旦形成即將其降解。在積極復(fù)制病毒基因產(chǎn)物的細(xì)胞中,可能發(fā)生事件級(jí)聯(lián),讓細(xì)胞從低病毒活性的相對(duì)靜止期進(jìn)入大量病毒復(fù)制和細(xì)胞死亡的活動(dòng)期。這通過改變氧化還原電位完成。通過維持適當(dāng)水平的抗氧化劑,可阻止這種級(jí)聯(lián)。HIV通過兩種主要途徑即污染的血液和/或性交傳播。在兒科病例中,約一半新生兒患者是宮腔內(nèi)感染,一半是分娩時(shí)感染。這種情況允許研究如何預(yù)防傳播,因?yàn)橐阎獋鞑サ臅r(shí)間。最初,表現(xiàn)為與重癥流感相似的嚴(yán)重病毒感染,伴有大量病毒復(fù)制。幾周內(nèi),當(dāng)機(jī)體很大成功地加強(qiáng)免疫防御時(shí)自然通過這種急性期。此后,患者沒有感染的外部表現(xiàn)。然而,病毒繼續(xù)在免疫系統(tǒng)細(xì)胞和組織中復(fù)制,如在可見于各種體腔的淋巴結(jié)、淋巴小結(jié)、巨噬細(xì)胞和某些多樹突狀細(xì)胞中復(fù)制。這種隱蔽和廣泛的感染不只是病毒問題。除了復(fù)制之外,病毒導(dǎo)致各種自由基和各種細(xì)胞因子以毒性或提高的水平過量產(chǎn)生。細(xì)胞因子正常出現(xiàn)于傳導(dǎo)許多反應(yīng)信號(hào)的生物化學(xué)物質(zhì)中,通常以微小的濃度存在。最后,在表面靜止的fflV感染后平均7-10年,腐蝕性自由基和毒性水平的細(xì)胞因子開始導(dǎo)致受感染個(gè)體的表面癥狀,免疫系統(tǒng)開始衰竭。在其它毒性因子中,15-HPETE樣物質(zhì)為免疫抑制性的,TNF-oc導(dǎo)致肌肉萎縮。病毒顆粒數(shù)目增加,患者出現(xiàn)獲得性免疫缺陷綜合征AIDS,在患者死亡之前該病可持續(xù)2-4年。因此,雖然病毒感染被認(rèn)為是AIDS病因?qū)W的整體部分,但它不僅是病毒感染。而且,HIV有強(qiáng)大的突變能力。就是這種能力導(dǎo)致難以制備疫苗或者研制長(zhǎng)期的抗病毒藥物療法。由于越來越多人不能用現(xiàn)有復(fù)合方案成功治療,所以耐藥病毒抹的數(shù)目增加。HIV耐藥抹是特別危險(xiǎn)的病毒群,是重要的健康威脅。這些耐藥HIV突變體還增加研制將能夠抑制高病毒性病毒類型活性的疫苗的難度。而且,在很大程度上變得不依賴于病毒的自由基和細(xì)胞因子的繼續(xù)產(chǎn)生永久導(dǎo)致AIDS患者的免疫系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)及許多其它器官功能障礙。公開的科學(xué)文獻(xiàn)表明許多這些不同的器官系統(tǒng)功能障礙都是由于病毒及其自由基導(dǎo)致抗氧化劑化合物的全身性缺乏。例如,GSH在HIV感染時(shí)被耗盡,因?yàn)樗菍?duì)抗自由基的首要壁壘抗氧化劑。另一種導(dǎo)致GSH水平降低的原因是HIV蛋白(如gpl20細(xì)胞表面蛋白)中存在大量二硫鍵。二硫鍵與GSH反應(yīng),并使其氧化。因此,需要用其它抗氧化劑代替正常功能受到HIV感染的不利影響的抗氧化劑如GSH。現(xiàn)有HIV/AIDS藥物利用藥物協(xié)同作用的概念,其中同時(shí)影響一個(gè)過程內(nèi)的兩個(gè)不同目標(biāo)。這種作用大于累積作用。現(xiàn)在使用的藥物選擇性抑制病毒復(fù)制長(zhǎng)途徑中兩處非常不同的點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的病毒復(fù)制的途徑描述于美國(guó)專利號(hào)6,420,429中。新的抗HIV/AIDS療法包括將附加藥物加入逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑中。而且,研制阻斷病毒整合酶的藥物,整合酶將HIVDNA整合入受感染細(xì)胞的DNA內(nèi),類似于將小段導(dǎo)線剪接成較長(zhǎng)的導(dǎo)線。雖然也繼續(xù)研制疫苗,但前景暗淡,因?yàn)镠IV表現(xiàn)為移動(dòng)目標(biāo),似乎改變迅速。疫苗研制還受到病毒的免疫細(xì)胞親和力的影響。感染HIV的個(gè)體具有低水平的血清酸溶性硫醇和抗氧化劑如在血漿、外周血單核細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞襯液中的GSH。另外,已經(jīng)顯示隨著HIV感染進(jìn)展,細(xì)胞內(nèi)高GSH水平的CD4+和CD8+T細(xì)胞選擇性丟失。這種缺乏可促成HIV復(fù)制,加速疾病進(jìn)展,特別是在炎性細(xì)胞因子濃度增加的個(gè)體中,因?yàn)榇祟惣?xì)胞因子在耗竭抗氧化劑化合物的細(xì)胞中更有效刺激HIV復(fù)制。另外,抗氧化劑如GSH的耗竭也與稱為凋亡或程序性細(xì)胞死亡的過程有關(guān)。因此,人為耗竭GSH的細(xì)胞內(nèi)過程可導(dǎo)致細(xì)胞死亡,即使過程本身并非致命性。糖尿病("糖尿病")分為兩型兒童或自身免疫型(I型,IDDM)和遲發(fā)或非胰島素依賴型(n型,NIDDM)。I型占糖尿病病例的約30%。其余的病例代表II型。一般來講,I型糖尿病發(fā)病突然,II型發(fā)病隱匿或呈慢性。癥狀包括過度排尿、饑々我和口渴,I型伴隨體重緩慢和穩(wěn)定下降。n型通常伴有肥胖,已被認(rèn)為是易感個(gè)體的致病因素。血糖通常升高,常有尿糖排出。如果該病不治療,患者可出現(xiàn)酮癥酸中毒(ketoacidosis),具有類似于酗酒者的惡臭味。未治療的糖尿病的直接醫(yī)學(xué)并發(fā)癥可包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,甚至是糖尿病昏迷。因?yàn)楦哐前Y(非常高的血^t水平)連續(xù)和致命地發(fā)生,所以一種非酶學(xué)化學(xué)反應(yīng)(稱為糖化)頻繁出現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致必需酶慢性滅活。一種最關(guān)鍵的酶y-谷氨?;?半胱氨酸合成酶被糖化,很容易滅活。該酶涉及谷胱甘肽肝內(nèi)生物合成的關(guān)鍵步驟。這種特殊糖化的凈結(jié)果是糖尿病時(shí)GSH的產(chǎn)生缺乏。機(jī)體各處(如全部線粒體內(nèi))多種基本功能都非常需要GSH產(chǎn)生稱為ATP的化學(xué)能量。由于GSH不足或缺乏,腦細(xì)胞、心臟細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、血細(xì)胞及許多其它細(xì)胞類型都不能正常發(fā)揮功能,并可通過與氧化應(yīng)激和自由基形成有關(guān)的細(xì)胞凋亡被破壞。GSH是人體主要的唯一可重新合成的抗氧化劑。它也是植物和動(dòng)物中最常見的小分子量硫醇。沒有GSH,免疫系統(tǒng)就不能發(fā)揮功能,中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)變得異常,然后停止發(fā)揮作用。因?yàn)橐蕾嘒SH作為氧化氮(負(fù)責(zé)控制血管緊張度的血管舒張劑)的載體,所以心血管系統(tǒng)不能很好地發(fā)揮功能,最后衰竭。因?yàn)槿可掀ぜ?xì)胞似乎都需要GSH,所以缺乏GSH時(shí)腸襯細(xì)胞也不能正常發(fā)揮功能,有價(jià)值的纟效量營(yíng)養(yǎng)素丟失,營(yíng)養(yǎng)缺乏,微生物乘機(jī)入侵引起感染。在糖尿病中,用GSH前體不能幫助控制GSH缺乏,因?yàn)樘腔瓜匏倜钙茐?。隨著GSH缺乏越來越明顯,眾所周知的糖尿病后遺癥進(jìn)展加重。糖尿病出現(xiàn)并發(fā)癥基本上歸因于失控的自由基損傷,因?yàn)樘悄虿≈杏行SH供應(yīng)不足。例如,糖尿病個(gè)體更容易感染,因?yàn)楫?dāng)GSH水平下降時(shí)免疫系統(tǒng)瀕臨崩潰,類似于HIV/AIDS的情況。另外,外周脈管系統(tǒng)損害,到達(dá)肢端的供血嚴(yán)重減少,因?yàn)榭色@得的GSH的量不足以穩(wěn)定氧化氮,使其有效發(fā)揮脈管舒張(松弛)特性。壞疽是常見的后遺癥,晚期常導(dǎo)致連續(xù)截肢。周圍神經(jīng)病,足部和下肢常出現(xiàn)感覺喪失,通常接著出現(xiàn)異常感覺如無(wú)法控制的燒灼感或搔癢感。視網(wǎng)膜病和腎病在更晚出現(xiàn),且實(shí)際上歸因于微血管病,即新血管和毛細(xì)管過度萌芽和生長(zhǎng),因?yàn)樾碌难鼙诖嗳跛酝ǔ3鲅?。這種出血導(dǎo)致?lián)p傷視網(wǎng)膜和腎,導(dǎo)致失明和腎功能下降,其需要透析治療。而且,當(dāng)GSH缺乏加重時(shí),出現(xiàn)白內(nèi)障的頻率增加。大和中等大小的動(dòng)力私成為嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣>哽化加速的部位,早期為心肌梗死以及更嚴(yán)重程度的心肌梗死。如果用冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)治療嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化,糖尿病很有可能出現(xiàn)心臟血管再次狹窄,稱為再狹窄。隨著人口老化,黃斑變性作為失明原因開始成為問題。年齡相慢(干形)或迅速(濕形)地發(fā)生破壞和不可逆性丟失。黃斑緊鄰視網(wǎng)膜中心,其中眼部晶狀體聚焦其大部分強(qiáng)光。視細(xì)胞(稱為視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞)向外生長(zhǎng),是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性部分。它們負(fù)責(zé)并且是看清細(xì)節(jié)如面容和面部表情、閱讀、行駛、操作儀器和電子設(shè)備以及一般識(shí)別環(huán)境需要的精細(xì)視覺分辨所必需。最后,視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的破壞導(dǎo)致功能性法定失明。因?yàn)樵摬]有明顯疼痛,所以發(fā)病的首發(fā)警告通常是注意到碎見力敏度丟失。這可能已經(jīng)標(biāo)志晚期事件。現(xiàn)在人們認(rèn)為在病變過程中一項(xiàng)非常早的事件是形成稱為"脈絡(luò)膜小疣"的物質(zhì),其首先呈斑狀或彌散性點(diǎn)滴狀黃色物質(zhì)沉積在視網(wǎng)膜黃斑或黃斑中視網(wǎng)膜的表面。日光通過晶狀體被聚焦在視網(wǎng)膜區(qū)域,其包含用于分辨的最高密度的視桿細(xì)胞。雖然鑒別顏色的視錐細(xì)胞在該病中也丟失,但人們認(rèn)為是視桿細(xì)胞的丟失導(dǎo)致失明。已經(jīng)對(duì)脈絡(luò)膜小疣進(jìn)行化學(xué)分才斤,發(fā)現(xiàn)由脂質(zhì)混合物組成,其通過自由基反應(yīng)被過氧化。人們相信ARMD首先出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞丟失。一旦視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域缺乏RPE細(xì)月包,則丟失視桿細(xì)胞,最后丟失一些視錐細(xì)胞。最終,毛細(xì)血管開始萌芽,出現(xiàn)與晚期ARMD有關(guān)的典型微血管病。也已知RPE細(xì)胞需要大量GSH發(fā)揮它們的正常功能。當(dāng)RPE細(xì)胞培養(yǎng)基中GSH水平嚴(yán)重下降時(shí),RPE細(xì)胞開始死亡。當(dāng)用補(bǔ)充GSH的培養(yǎng)基培養(yǎng)這些細(xì)胞時(shí),它們生長(zhǎng)旺盛。越來越多的證據(jù)表明疾病的進(jìn)展伴隨視網(wǎng)膜(可能在這些細(xì)胞內(nèi),如細(xì)胞培養(yǎng)研究所表明)內(nèi)GSH缺乏的加重。通常認(rèn)為主要來自日光的"近"紫外線(UVB)和高強(qiáng)度可見光是ARMD強(qiáng)大的促進(jìn)因素。淺色虹膜的人構(gòu)成黃斑變性的高危人群,與戶外工作的人以及在日光最強(qiáng)的赤道區(qū)域的人一樣。另外的自由基損傷如吸煙增加出現(xiàn)ARMD的危險(xiǎn)。幾種試圖治療ARMD的方法都已經(jīng)失敗,包括化學(xué)療法。目前,沒有治療ARMD的有效療法。已經(jīng)開發(fā)激光療法,通過燒灼神經(jīng)血管生長(zhǎng)已被廣泛用于減慢在緩慢發(fā)病型疾病中產(chǎn)生的損傷。但是一旦疾病開始進(jìn)展,其最終結(jié)果是肯定的。多年前就已知硫醇特別是GSH對(duì)淋巴細(xì)胞功能的重要性。足夠濃度的GSH是混合型淋巴細(xì)胞反應(yīng)、T細(xì)胞增殖、T和B細(xì)胞分化、細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性和自然殺傷細(xì)胞必需的。已經(jīng)顯示足夠的GSH水平是中性粒細(xì)胞內(nèi)微管聚合必需的。腹膜內(nèi)給予GSH可增加小鼠細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的活化,發(fā)現(xiàn)膳食GSH可改善老年小鼠中GSH的脾臟狀態(tài),增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。巨噬細(xì)胞的存在可引起附近活化淋巴細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)GSH水平的顯著增加。巨噬細(xì)胞通過強(qiáng)大的膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)耗盡胱氨酸,產(chǎn)生大量半胱氨酸,它們被釋放入細(xì)胞外間隙。已經(jīng)證明巨噬細(xì)胞GSH水平(因此以及半胱氨酸等同物)可通過外源性GSH增加。T細(xì)月包不能產(chǎn)生它們自己的半胱氨酸,它是T細(xì)胞合成GSH需要的限速前體。促有絲分裂刺激的淋巴細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)GSH水平和DNA合成活性由外源性半胱氨酸而不是胱氨酸顯著增加。在T細(xì)胞中,胱氨酸的膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性比半胱氨酸低10倍。結(jié)果是,即使在健康生理?xiàng)l件下,T細(xì)胞也提供低基線半胱氨酸。巨噬細(xì)胞提供半胱氨酸的功能是T細(xì)胞能夠從少GSH遷移至富含GSH部位的機(jī)制的重要部分。已經(jīng)確定細(xì)胞內(nèi)GSH濃度對(duì)T細(xì)胞激活的重要性。已有報(bào)道GSH在T細(xì)胞內(nèi)的水平在用GSH治療后升高;不清楚這種增加是歸因于完整的GSH吸收或是通過細(xì)胞外分解、轉(zhuǎn)運(yùn)分解產(chǎn)物,接著細(xì)胞內(nèi)GSH的合成。使GSH降低10-40。/??赏耆种企w外T細(xì)胞激活。已經(jīng)顯示細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭可在反應(yīng)早期抑制致有絲分裂誘導(dǎo)的核大小變換。半胱氨酸和GSH耗竭還影響激活的T細(xì)胞的功能,如循環(huán)T細(xì)胞克隆和在同種異體混合型淋巴細(xì)胞培養(yǎng)晚期激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞。在IL-2依賴性T細(xì)胞克隆中的DNA合成和蛋白質(zhì)合成,以及預(yù)激活的CTL前體細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)和/或它們功能分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞對(duì)GSH^^竭非常敏感。谷胱甘肽狀態(tài)是防止氧化損傷的主要決定因素。一方面GSH通過谷胱甘肽過氧化物酶催化的反應(yīng)還原過氧化氳和有機(jī)氬過氧化物,另一方面通過與能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的親電子異生(xenobiotic)中間體綴合發(fā)揮作用。腎小管上皮細(xì)胞具有高濃度的GSH,無(wú)疑是由于腎臟排泄毒素和廢物的功能,腎小管上皮暴露于各種毒性化合物。從細(xì)胞外介質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)的GSH基本上防止從腸和肺分離的細(xì)胞受到叔丁基羥基過氧化物、曱萘醌或百草枯誘導(dǎo)的毒性損害。分離的腎細(xì)胞也轉(zhuǎn)運(yùn)GSH,其可補(bǔ)充內(nèi)源性合成的GSH,防止氧化劑的損傷。還報(bào)道當(dāng)外源性GSH存在時(shí)肝臟GSH含量增加(即雙倍)。這可能是由于直接轉(zhuǎn)運(yùn)(如對(duì)腸和肺泡細(xì)胞的報(bào)道)或者通過細(xì)胞外降解、轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)再合成。GSH半胱氨酸部分的親核碌u原子可以以保護(hù)細(xì)胞免受毒性親電子試劑誘導(dǎo)的有害作用的機(jī)制起作用。已經(jīng)確定谷胱甘肽S綴合物(conjugate)的生物合成是藥物和化學(xué)解毒的重要機(jī)制。底物的GSH綴合通常需要GSH和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性。多種具有特異性(但也重疊)、底物特異性的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的存在使酶系統(tǒng)能夠處理廣泛的化合物。幾類化合物被i^為通過形成谷胱甘肽綴合物被轉(zhuǎn)化為毒性代謝物。例如,已經(jīng)顯示卣代烯爛、氬醌和醌通過與GSH形成M合物形成毒性代謝物。腎臟是化合物通過這種途徑代謝的主要靶器官。對(duì)腎臟的選擇性毒性是腎臟能夠蓄積通過在近端腎小管細(xì)胞中處理S綴合物形成的中間體,并將這些中間體生物活化為毒性代謝物的能力的結(jié)果。將嗎啡和相關(guān)化合物給予大鼠和小鼠導(dǎo)致肝臟GSH丟失至多約50%。已知皮下注射至小鼠后,嗎啡可通過嗎啡6-脫氫酶活性被生物轉(zhuǎn)化為高度肝毒性的化合物嗎啡酮,其毒性為嗎啡的9倍。嗎啡酮具有a,(3-不飽和酮,這使它形成谷胱甘肽S綴合物。這種綴合物的形成與細(xì)胞GSH丟失相關(guān)。這種途徑代表嗎啡的主要解毒過程。在小鼠中用GSH預(yù)處理可防止出現(xiàn)嗎啡誘導(dǎo)的致死現(xiàn)象。通過聯(lián)合給予GSH可明顯預(yù)防曱基汞對(duì)小鼠成神經(jīng)瘤細(xì)胞的有害作用。GSH可與曱基汞絡(luò)合,防止其轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi),從而增加細(xì)胞的抗氧化能力,預(yù)防細(xì)胞損傷。人們認(rèn)為曱基汞通過氧化微管蛋白巰基和改變過氧化損傷發(fā)揮其對(duì)細(xì)胞樣i管的有害作用。GSH還預(yù)防其它重金屬如鎳和鎘所致的中毒。由于GSH在腎臟解毒中的已知作用和低毒性,它已經(jīng)被作為附加療法用于接受腎毒性藥物如順鉑進(jìn)行癌癥化療的患者,以減少全身毒性。在一項(xiàng)研究中,在給予環(huán)磷酰胺之前和之后分兩次以2,500mg的劑量立即將GSH靜脈內(nèi)給予晚期腫瘤性疾病患者。GSH耐受性好,不產(chǎn)生意料之外的毒性。膀胱損傷包括顯微鏡下血尿的缺乏支持該化合物的保護(hù)作用。其它研究已經(jīng)顯示與順鉑和/或環(huán)磷酰胺聯(lián)合療法同時(shí)靜脈內(nèi)給予GSH,減少相關(guān)的腎毒性,同時(shí)不會(huì)過度干擾這些藥物需要的細(xì)胞毒性作用。GSH具有非常低的毒性,^艮難進(jìn)行口服LD5。測(cè)定,因?yàn)楸仨氂蓜?dòng)物攝入GSH的凈質(zhì)量以觀察任何毒性作用。GSH可能有毒,特別是在抗壞血酸鹽不足的情況下,例如每天將3.75mmol/kg(每天1,152mg/kg)分三次給予抗壞血酸鹽^:乏的豚鼠時(shí)可證明這些作用,但在非抗壞血酸鹽缺乏的動(dòng)物中,在該劑量未觀察到毒性,但在雙倍該劑量時(shí)出現(xiàn)毒性。本領(lǐng)域需要其它化合物和治療方向以治療與氧化應(yīng)激和存在氧自由基有關(guān)的大量疾病以及細(xì)胞和組織中的相關(guān)疾病。需要的是除GSH之外的安全且甚至更有效的抗氧化劑化合物,以克服疾病發(fā)病時(shí)的高度氧化應(yīng)激。理想的是,此類化合物應(yīng)當(dāng)容易地跨過血腦屏障,并容易地穿透細(xì)胞膜??寡趸瘎┤缇S生素E和C不能完全有效地降低氧化應(yīng)激,特別是在維生素E的情況下,因?yàn)樗鼈儾荒苡行ㄟ^細(xì)胞膜到達(dá)細(xì)胞質(zhì),以提供抗氧化劑作用。發(fā)明概述本發(fā)明提供有效的抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)或其衍生物或其生理學(xué)上可接受的衍生物、鹽或酯在治療紊亂、病癥、病變和疾病的新應(yīng)用中的用途,所述疾病由氧化應(yīng)激不良反應(yīng)和/或機(jī)體細(xì)胞、組織和器官中自由基的產(chǎn)生所致或與它們有關(guān)。提供NAC酰胺及其衍生物用于改善和治療此類紊亂、病癥、病變和疾病的方法和組合物中。用于本文時(shí),本發(fā)明正文中的"患者"包括但不限于哺乳動(dòng)物如人、家養(yǎng)動(dòng)物和家畜,包括貓、犬、牛和馬。"有需要的患者,,是具有一種或多種本文描述的紊亂、病癥、病變和疾病的臨床表現(xiàn)的患者,其中本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)為給予或引入NAC酰胺或其衍生物將是有益的。在本發(fā)明一方面,提供將抗氧化劑給予細(xì)胞和組織,以減少氧化應(yīng)激和生物體細(xì)胞氧化的不良反應(yīng)的方法和含NAC酰胺的組合物。本發(fā)明通過將有效減少氧化應(yīng)激的量的NAC酰胺或其衍生物的藥學(xué)上可接受的制劑給予人或非人哺乳動(dòng)物,提供減少與本文描述的病癥、疾病、病變有關(guān)的IU匕應(yīng)激的方法。在本發(fā)明另一方面,提供NAC酰胺及其衍生物治療患有與氧化劑和/或氧自由基物質(zhì)過度產(chǎn)生有關(guān)的紊亂、病癥、病變或疾病的生物體。根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺治療可以是預(yù)防性或治療性的。"治療性治療"或"治療效應(yīng)"指用本發(fā)明方法治療的患者病情的任何改善,包括獲得預(yù)防或預(yù)防效果,或者紊亂、病癥、病變或疾病或其后遺癥的體征或癥狀嚴(yán)重度,包括由其它治療方法(如化療和放療)引起那些體征或癥狀嚴(yán)重度的任何緩解,其可通過體格檢查、實(shí)驗(yàn)室或者儀器方法檢測(cè),并由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床意義。"預(yù)防性治療"或"預(yù)防效應(yīng)"指防止用本發(fā)明方法治療的患者病情的任何惡化,以及預(yù)防紊亂、病癥、病變或疾病或其后遺癥的體征和癥狀嚴(yán)重度,包括用其它治療方法(如化療和放療)引起的那些體征和癥狀的任何加重,其可通過體格檢查、實(shí)驗(yàn)室或者儀器方法檢測(cè),并由本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床意義。在本發(fā)明另一方面,NAC酰胺局部應(yīng)用時(shí)用于治療和/或預(yù)防皮膚、頭發(fā)、指曱和粘膜表面的化妝品疾病和皮膚病。根據(jù)本發(fā)明,提供的局部給藥的組合物包含(a)NAC酰胺或其衍生物,或其合適的鹽或酯,或者含NAC酰胺或其衍生物的生理學(xué)上可接受的組合物;和(b)局部可接受的溶媒或載體。本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防化妝品疾病和/或皮膚病的方法,該方法包括將含NAC酰胺或NAC酰胺衍生物的組合物劇變給予患者的受累區(qū)域。在又一方面,本發(fā)明提供用NAC酰胺或其衍生物,或者其藥學(xué)上可接受的鹽或酯用于癌癥和癌前治療的方法和組合物。本發(fā)明特別涉及含NAC酰胺或其衍生物的方法和組合物,其中在癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞中選擇性誘導(dǎo)凋亡。在另一方面,本發(fā)明提供用于抑制同種異體移植接受者的同種異體移植排斥的含NAC酰胺或其衍生物的組合物和方法。在另一方面,本發(fā)明提供NAC酰胺或其衍生物用于支持或營(yíng)養(yǎng)干細(xì)胞移植的干細(xì)胞生長(zhǎng)的方法,特別是在引入接受動(dòng)物包括人體之前體外培養(yǎng)的干細(xì)胞。在另一方面,本發(fā)明提供抑制、預(yù)防、治療或者預(yù)防和治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷或疾病、外傷性腦損傷、神經(jīng)毒性或記憶缺損的方法,該方法包括給予治療有效量的NAC酰胺或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物。在另一方面,本發(fā)明通過提供有效增加HIF-I或HIF-la的細(xì)胞水平的量的NAC酰胺,增強(qiáng)白細(xì)胞殺死或抑制^f敖生物生長(zhǎng)的能力,提供殺死或抑制微生物生長(zhǎng)的方法。還根據(jù)本發(fā)明,用NAC酰胺作為對(duì)抗劑用于生物防御目的,如殺死或抑制微生物、病毒、支原體等的生長(zhǎng),如本文進(jìn)一步所述的,治療發(fā)生的疾病和病癥。在另一方面,本發(fā)明提供預(yù)防由金屬蛋白酶的作用引起的組織破壞的方法,所述金屬蛋白酶為例如已發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致正常細(xì)胞表達(dá)Raclb(—種先前只見于癌癥的罕見形式的RhoGTPase)蛋白的MMP-3。Raclb刺激高度活性氧物質(zhì)(ROS)的產(chǎn)生,其可通過激活引起大量組織破壞的主要基因加速癌癥。根據(jù)本發(fā)明,通過將NAC酰胺給予或引入有需要的患者的細(xì)胞、組織和/或機(jī)體,到達(dá)引起組織損傷和降解途徑中的把分子,用NAC酰胺阻斷Rac1b誘導(dǎo)的產(chǎn)生ROS的作用。因此,NAC酰胺可用于抑制MMP-3及其不良功能,通過ROS激活基因誘導(dǎo)EMT的過程直接或間接靶向ROS。本發(fā)明另一方面提供刺激細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子內(nèi)源性產(chǎn)生的方法,該方法包括將NAC酰胺給予或51入有需要的患者的細(xì)胞、組織和/或患者一段時(shí)間,以刺'激內(nèi)源性產(chǎn)生。NAC酰胺可用于刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子,例如但不限于TNF-a、IFN-a、IFN-(3、IFN-y、IL-1、IL-2、IL陽(yáng)6、IL畫IO、促紅細(xì)胞生成素、G-CSF、M-CSF和GM-CSF,它們是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子,其生物學(xué)活性涉及各種人類疾病如腫瘤和感染性疾病,和涉及不同起源的血細(xì)胞生成和免疫抑制(例如但不限于紅細(xì)胞、髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞抑制)。用NAC酰胺刺激這些細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子的內(nèi)源性生成是特別有利地,因?yàn)橥庠葱越o予這些細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子受到缺乏可接受的制劑、其費(fèi)用過高、在生物介質(zhì)中半衰期短、難確定劑量以及許多毒性和過敏反應(yīng)的限制。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于檢測(cè)細(xì)胞、組織和/或患物,包括將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或患者一段時(shí)間,以誘導(dǎo)基因表達(dá)改變并檢測(cè)基因表達(dá)的改變。NAC酰胺及其衍生物可誘導(dǎo)基因表達(dá)如涉及凋亡、血管生成、趨化性等的改變。另一方面,本發(fā)明提供NAC酰胺向細(xì)胞內(nèi)的直接轉(zhuǎn)運(yùn),如表達(dá)高水平葉酸(葉酸鹽)或谷胱甘肽受體的癌細(xì)胞。根據(jù)這方面,使NAC酰胺("NACA")與受體的配體(如葉酸或谷胱甘肽)偶合形成綴合物,然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將該NACA-配體綴合物包衣或者吸附在很容易注射的納米孩"立上。根據(jù)這方面,可優(yōu)選將含NAC酰胺的納米微粒("納米-NACA樣bf立")用癌或腫瘤細(xì)胞吸收,其中NAC酰胺將發(fā)揮其理想效應(yīng)。因此,本發(fā)明提供將NAC酰胺直接轉(zhuǎn)運(yùn)至表達(dá)配體的高水平表面受體的宿主細(xì)胞的方法,其中該方法包括(a)使NAC酰胺與表面受體配體偶合形成NAC酰胺-配體綴合物;(b)將NAC酰胺-配體綴合物吸附在納米微粒上;和(c)將(b)的納米孩M立引入宿主內(nèi)。本發(fā)明還提供將NAC酰胺直接轉(zhuǎn)運(yùn)至表達(dá)配體的高水平表面受體的宿主細(xì)胞的方法,其中該方法包括(a)使乙?;瘶渫粻罴{米聚合物與配體輒合;(b)使(a)的共扼配體與NAC酰胺偶合形成NAC酰胺-配體納米樣么粒;和c)將(b)的納米孩么粒引入宿主內(nèi)。本發(fā)明另一方面提供式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R,是OH、SH或S-S-Z;X是C或N;Y是NH2、OH、CH3-C=0或NH-CH3;R2不存在、是H或者K)R3不存在或者是曰附其中R4是NH或0;Rs是CF"麗2或(^3其中Z是R6前提是如果&是S-S-Z,則X和X'相同,Y和Y,相同,112和116相同,113和117相同。酰胺A't生物。在另一方面,提供制備本發(fā)明化合物L(fēng)-或D-異構(gòu)體的方法,該方法包括將堿加入L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽中得到第一種混合物,然后真空加熱第一種混合物;將甲醇(methanolic)溶液加入加熱的第一種混合物中;用氯化氫的醇溶液(alcoholichydrogenchlonde)使混合物酸化得到第一種殘留物;使笫一種殘留物溶于含用氨飽和的曱醇的第一種溶液中;將第二種溶液加入溶解的第一種殘留物中得到第二種混合物;沉淀和洗滌第二種混合物;過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨和氯化銨的乙醇溶液混合得到第三種混合物;過濾和干燥第三種混合物,從而制備L-或D-異構(gòu)體化合物。在一些實(shí)施方案中,該方法還包括使L-或D-異構(gòu)體化合物溶于乙醚中;將氫化鋁鋰、乙酸乙酯和水的醚溶液加入溶解的L-或D-異構(gòu)體化合物內(nèi),得到第四種混合物;過濾和干燥第四種混合物,從而制備L-或D-異構(gòu)體化合物。本發(fā)明另一方面提供制備本文公開的化合物的L-或D-異構(gòu)體的方法,該方法包括使S-千基-L-或D-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或O-千基-L-或D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與堿混合得到笫一種混合物;將乙醚加入第一種混合物中;過濾和濃縮第一種混合物;重復(fù)步驟(c)和(d),得到第一種殘留物;將乙酸乙酯和第一種溶液加入第一種殘留物內(nèi)得到第二種混合物;過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合得到第三種混合物;過濾和干燥第三種混合物,從而制備L-或D-異構(gòu)體化合物。本發(fā)明又一方面提供制備本文公開的化合物的方法,該方法包括4吏胱胺(cystamine)二鹽酸鹽與氨、水、乙酸鈉和乙酸酐混合得到第一種混合物;讓第一種混合物沉淀;過濾和干燥第一種混合物得到第一種殘留物;使笫二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合得到第二種混合物;過濾和干燥第二種混合物,從而制備化合物。本發(fā)明還提供含本文公開的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的食物添加劑。從下文的詳細(xì)描述和范例中將清楚本發(fā)明提供的更多方面、特4正和優(yōu)點(diǎn)。附圖簡(jiǎn)述圖1A表示N乙酰半胱氨酸的結(jié)構(gòu)。圖1B代表N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)的結(jié)構(gòu)。圖2A-2D顯示PC12細(xì)胞對(duì)谷氨酸的細(xì)胞毒性反應(yīng)以及受到NAC酰胺的保護(hù)作用。將PC12細(xì)胞以25x103個(gè)細(xì)胞/孔的密度置于24孔板內(nèi),在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)24小時(shí)。如實(shí)施例l描述,將它們用或不用(對(duì)照)含或不含NAC酰胺的10mMGlu處理。24小時(shí)后,檢測(cè)細(xì)胞并照相。圖2A:對(duì)照;圖2B:只有NAC酰胺(NACA);圖2C:只有谷氨酸;圖2D;谷氨酸和NACA。圖3顯示NAC酰胺抗谷氨酸細(xì)胞毒性的保護(hù)作用。將細(xì)胞平鋪并在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)24小時(shí);然后將它們用或不用(對(duì)照)含或不含NAC酰胺的10mMGlu處理。24小時(shí)后,用LDH分析檢測(cè)LDH釋放%。數(shù)值用均數(shù)±SD表示。確定與對(duì)照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值*P<0.0001和**P<0.05。與谷氨酸處理組相比***卩<0.0001。圖4顯示NAC酰胺對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的作用。使細(xì)胞暴露于含或不含NAC酰胺的10mMGlu24小時(shí);將效果與對(duì)照相比。用MTS測(cè)定將細(xì)胞活力量化。數(shù)值用均數(shù)士SD表示。確定與對(duì)照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值fP<0.0005和**P<0.05。與谷氨酸處理組相比***P<0.05。圖5顯示NAC酰胺[NAC酰胺]對(duì)PC12細(xì)胞半胱氨酸水平的作用。將細(xì)胞放在板內(nèi)生長(zhǎng)24小時(shí),然后在存在或不存在NAC酰胺(750^M)情況下使它們暴露于谷氨酸(10mM)。24小時(shí)后,收集細(xì)胞,測(cè)定半胱氨酸水平。數(shù)值用均數(shù)士SD表示。確定與對(duì)照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值傘P〈0.005和*"<0.05。與谷氨酸處理組相比***P<0.05。圖6是描述用NAC或NAC酰胺(TOVA)預(yù)處理或后處理聯(lián)合X線放射治療之后Sprague-Dawley大鼠存活率比較的圖表。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及有效和有力的抗氧化劑谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)(圖l)或其生理學(xué)或藥學(xué)上可接受的衍生物或鹽或酯在用于其中氧化應(yīng)激和/或自由基形成導(dǎo)致?lián)p傷、頻繁全身性損傷機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官的各種紊《L、病癥、病變和疾病的用途。本發(fā)明包括含NAC酰胺如水溶性NAC酰胺,或其生理學(xué)上可接受的衍生物、鹽或酯的藥學(xué)上可接受的組合物,其可用于本發(fā)明的治療和治療方法。谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺),N-乙酰半胱氨酸(NAC)的酰胺形式,是一種新的低分子量硫醇抗氧化劑和CV+螫合劑。NAC酰胺作為自由基清除劑提供抗細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。在哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞(RBCs)中,已經(jīng)顯示NAC酰胺可抑制叔丁基羥基過氧化物(BuOOH)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)氧化,并阻止RBCs中BuOOH誘導(dǎo)的硫醇耗竭和血紅蛋白氧化。外部應(yīng)用NAC酰胺對(duì)硫醇耗竭的RBC的恢復(fù)明顯大于使用NAC時(shí)所發(fā)現(xiàn)的恢復(fù)。與NAC不同,NAC酰胺防止血紅蛋白氧化。(L.Grinberg等,F(xiàn)reeRadicBiolMed.,2005Jan1,38(1):136-45)。在無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)中,顯示NAC酰胺與氧化型谷胱甘肽(GSSG)反應(yīng),產(chǎn)生還原型谷胱甘肽(GSH)。NAC酰胺很容易穿透細(xì)胞膜,補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)GSH,并通過結(jié)合到細(xì)胞的氧化還原結(jié)構(gòu)內(nèi),防止細(xì)胞氧化。因?yàn)镹AC酰胺具有中性羧基,所以它具有增強(qiáng)的親油性和細(xì)胞滲透性。(參見如D.Atlas等的美國(guó)專利號(hào)5,874,468)。NAC酰胺在跨細(xì)胞膜以及血腦屏障方面也優(yōu)于NAC和GSH。NAC酰胺可按D.Atlas等的美國(guó)專利號(hào)6,420,429的描述制備,其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。NAC酰胺可于許多重要的生物學(xué)現(xiàn)象中發(fā)揮直接或間接的作用,包括蛋白質(zhì)和DNA合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、酶活性、代謝以及防止細(xì)胞受到自由基介導(dǎo)的損傷。NAC酰胺是負(fù)責(zé)維持細(xì)胞內(nèi)適當(dāng)氧化狀態(tài)的有效的細(xì)胞抗氧化劑。NAC酰胺由大多數(shù)細(xì)胞合成,可使氧化的生物分子再循環(huán)為其活性還原形式,作為抗氧化劑,NAC酰胺的有效性即使不大于GSH,也與其同樣有效。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于預(yù)防、減少、保護(hù)或緩解神經(jīng)退行性病變、特別是在神經(jīng)元細(xì)胞和組織中谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性(參見如實(shí)施例l)的方法和含NAC酰胺的組合物。在該實(shí)施方案中,NAC酰胺可保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞免受谷氨酸誘導(dǎo)的氧化毒性作用。盡.管不希望受到理論約束,但NAC酰胺治療可發(fā)揮供應(yīng)GSH的功能,后者為受累細(xì)胞中GSH過氧化酶活性的底物。根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺可抑制脂質(zhì)過氧化,清除活性氧物質(zhì)(ROS)和提高細(xì)胞內(nèi)GSH水平,以對(duì)抗和克服氧化應(yīng)激。另外,NAC酰胺可與鉛鰲合,防止鉛誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。NAC酰胺特別有益和有利于累及腦及其相關(guān)部位的神經(jīng)紊亂和疾病,因?yàn)樗菀状┻^血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),提供其抗氧化劑的效應(yīng)??筛鶕?jù)本實(shí)施方案治療的不同神經(jīng)變性病癥和疾病包括腦缺血、帕金森氏病。NAC酰胺可用于減少癲癇發(fā)作期間的腦損傷;提供對(duì)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作的抵抗力;通過對(duì)線粒體功能的作用保護(hù)外傷性腦損傷,減輕炎癥,減弱和改善再灌注,降低再灌注損傷;減輕外傷性腦損傷;和作為NMDA受體拮抗劑,通過提高抗凋亡蛋白Bcl-2的細(xì)胞內(nèi)水平,及通過增加抗氧化劑為谷胱甘肽,治療朊病毒疾病,如雅-克二氏病和瘋牛病。NAC酰胺可用于神經(jīng)損傷后的神經(jīng)保護(hù)、線粒體保護(hù)和有效的治療,特別用于預(yù)防初級(jí)感覺神經(jīng)元死亡。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于保護(hù)細(xì)胞和組織免受輻射if導(dǎo)的氧化應(yīng)激的方法和含NAC酰胺組合物。根據(jù)本實(shí)施方案,在保護(hù)組織免受輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激方面,NAC酰胺優(yōu)于NAC。(實(shí)施例2)。Chernobyl事件后的醫(yī)學(xué)危象及可怕的核攻擊的威脅已經(jīng)顯示高劑量全身照射可出現(xiàn)和導(dǎo)致死亡,因?yàn)楦邉┝可渚€照射可誘發(fā)三種有可能致命的腦血管、胃腸道和血細(xì)胞生成臨床綜合征。前驅(qū)綜合征聯(lián)合接著出現(xiàn)的胃腸綜合征和骨髓死亡誘發(fā)導(dǎo)致不可逆休克的脫水、貧血和感染。目前對(duì)亞急性胃腸道和血細(xì)胞生成綜合征的治療包括支持療法如擴(kuò)充血漿容量、血小板和抗體,預(yù)防脫水和感染并促進(jìn)骨髓再生。人體全身照射輻射劑量高于10Gy已被視為一律致命。采用介入治療時(shí),至多15Gy的全身照射可能存活,但超過20Gy時(shí)癥狀將不可能處理。照射后觀察到的全身性損傷部分歸因于過度產(chǎn)生活性氧物質(zhì)(ROS),其破壞組織中促氧化劑/抗氧化劑的精細(xì)平衡,導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA氧化。例如,葡萄糖胺合成酶活性位點(diǎn)巰基的氧化是胃腸綜合征毒性的關(guān)鍵因素。當(dāng)暴露于ROS時(shí),多不飽和脂肪酸也可氧化成氫過氧化物,其在金屬存在下分解成烴和醛如丙二醛(malondialdehyde)(MDA)。這種脂質(zhì)過氧化作用通過增加膜滲透性和膜蛋白氧化,可引起膜功能的嚴(yán)重?fù)p害。DNA氧化可導(dǎo)致鏈斷裂,然后突變或細(xì)胞死亡。GSH是負(fù)責(zé)清除ROS并維持組織如血漿、腦、腎、肝和肺的氧化平衡的主要細(xì)胞內(nèi)硫醇。根據(jù)本實(shí)施方案,NAC酰胺明顯改善射線照射后這些組織中的GSH水平。(實(shí)施例2)。用NAC酰胺還可預(yù)防射線照射引起的脊髓損傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于刺激細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子內(nèi)源性產(chǎn)生的方法和含NAC酰胺的組合物,包括將NAC酰胺給予或引入所述細(xì)胞、組織和/或有需要的患者一段時(shí)間,以刺激內(nèi)源性產(chǎn)生。NAC酰胺可用于剌激細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子的產(chǎn)生,例如但不限于TNF-a、IFN畫oc、IFN誦p、IFN卞IL-1、IL隱2、IL-6、IL-IO、促紅細(xì)胞生成素、G-CSF、M-CSF和GM-CSF,它們是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子,其生物學(xué)活性涉及各種人類疾病如肺瘤和感染性疾病,以及涉及不同原因的血細(xì)胞生成和免疫抑制(例如但不限于紅細(xì)胞、髓細(xì)胞或淋巴細(xì)胞抑制)。用于本文時(shí),"內(nèi)源性"指天然存在于細(xì)胞、組織或生物體內(nèi)或者患者內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于檢測(cè)細(xì)胞、組織和/或患者中基因表達(dá)的NAC酰胺反應(yīng)性改變的含NAC酰胺的方法和組合物,包括將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或患者一段時(shí)間,以誘導(dǎo)基因表達(dá)改變并檢測(cè)基因表達(dá)的改變。細(xì)胞可以是內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、免疫細(xì)胞如紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或髓細(xì)胞、原紅細(xì)胞、原淋巴細(xì)胞或原髓細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等。組織可以是患者的任何組織,如頭發(fā)、皮膚或指甲組織、血管組織、腦組織等。雖然優(yōu)選用微陣分析檢測(cè)基因表達(dá)的變化,但也可用其它檢測(cè)法,包括但不限于逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、RNA印跡、免疫焚光、免疫印跡或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定,全都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)。NAC酰胺和NAC酰胺衍生物可誘導(dǎo)例如內(nèi)皮細(xì)胞的改變,這種改變預(yù)示抗血管生成作用。已經(jīng)顯示NAC通過其抗氧化效應(yīng)和上調(diào)制管張素,可抑制培養(yǎng)基中內(nèi)皮細(xì)胞的趨化性,產(chǎn)生抗血管生成效應(yīng),如調(diào)控負(fù)責(zé)血管生長(zhǎng)和分化的基因(Pfeffer,U.等,(2005)Mut.Res.591:198-211)。因此,NAC酰胺和NAC酰胺衍生物可作為抗癌劑,用于抑制血管生成,例如,通過預(yù)防或抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物存在下,可將細(xì)胞、組織和/或患者暴露于刺激物。剌激物包括例如,在趨化劑或化學(xué)引誘劑存在下培養(yǎng)的細(xì)胞,如趨化因子CXCL1-16、CCLl-27、XCL1、XCL2、RANTES、MlPl-5(a、(3和y同工型)、MCP-1至5等。還可將細(xì)胞、組織和患者用藥劑、藥物或治療代謝物刺激。刺激后,分離細(xì)胞、組織和/或患者的DNA、RNA或蛋白,可檢測(cè)基因表達(dá)的改變。例如,可根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離細(xì)胞的總RNA,將所得cDNAs合成,然后雜交至固體載體如硅片進(jìn)行微陣分析。然后可將對(duì)刺激物反應(yīng)的基因表達(dá)的表達(dá)數(shù)據(jù)和改變用電腦軟件程序如GeneSpring(SiliconGenetics)分析。附、凋亡、趨化因子和細(xì)胞因子生物合成、細(xì)胞外基質(zhì)組分的合成、內(nèi)皮、炎癥、MAP激酶、金屬蛋白酶、NF-kB、氧化氮、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)信號(hào)和血管有關(guān)的基因。Pfeffer等報(bào)道大量被調(diào)控(即上調(diào)或下調(diào))的NAC反應(yīng)性基因,包括HSP40(熱休克蛋白40;DnaJhomolog)、SERCA2(心肌內(nèi)Ca"轉(zhuǎn)運(yùn)ATPase)、MKP2(MAP激酶磷酸酶)、TIP30(HIV-1Tat活性蛋白2)、BTG1(B-細(xì)胞易位基因1)、TXL(硫氧還thioredoxin蛋白樣)、CRADD(死亡受體銜接蛋白)、WSX1(I類細(xì)胞因子受體)、EMAP2(內(nèi)皮單核細(xì)胞活化蛋白)、Jagged1(Notch受體的配體)、MEA5(透明質(zhì)酸氨基葡糖普酶)、VRNA(整合素aV)、COL4A1(IV型膠原cxl)、uPA(尿激酶纖溶酶原激活劑)、CPE(羧肽酶E)、TSPAN-6(跨膜4超家族成員6)、FGFB(堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、I-TRAF(TRAF活性因子)、CDHH(4丐粘蛋白13)、ILI0RB(白介素-10受體p)、MAP-l(凋亡調(diào)節(jié)劑1)、hCOX-2(環(huán)氧化酶-2)、CAS-L(Cas樣停靠蛋白質(zhì))、CED-6(CED-6蛋白)、CX"(間隙接頭蛋白a4)、ABCG1(ATP-結(jié)合盒蛋白,亞家族G)、TRAIL(TNF配體超家族成員IO)和ESEL(內(nèi)皮粘附分子1;選擇素E)以及CHOP(DNA損傷謗導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄子3)、PIM2(pim-2癌基因)、MIF-1(同型半胱氨酸誘導(dǎo)型蛋白)、PIG-A(磷脂酰肌醇聚糖,A類)、KIAA0062、HK2(己糖激酶2)、UDPGDH(DP-葡萄糖脫氫酶)、ERF2(鋅指蛋白36,C3H型-樣2蛋白)、RAMP(鋅指蛋白198)、Docl(下調(diào)卵巢癌1)、GBP-1(鳥苷酸結(jié)合蛋白1,干擾素誘導(dǎo)型)、GR(糖皮質(zhì)激素受體)、ENH(LIM蛋白-enigma同型物)、Id-2H(DNA結(jié)合抑制劑2)、BPGM(2,3-二磷酸甘油酸變位酶)、HOXA4(HomeoboxA10)、EFNB2(ephrm-B2)、ART4(Dombrock血型)、KIAA0740(含Rho相關(guān)性BTB域的蛋白1)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括通過活性氧物質(zhì)和蛋白酶介導(dǎo)刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞吞噬傳染性病原體及其它異物和消滅^!生物的方法和含NAC酰胺的組合物。NAC酰胺通過增加谷胱甘肽有效性可用于改善巨噬細(xì)胞功能,轉(zhuǎn)而改善胎兒酒精綜合征中的肺泡功能,增加早產(chǎn)兒肺泡巨噬細(xì)胞功能。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用以增加細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽(阻斷不可逆地形成鐮刀狀紅細(xì)胞)水平的方法和含NAC酰胺的組合物。提供的方法包括給予NAC酰胺以預(yù)防和治療鐮狀細(xì)胞貧血和地中海貧血。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用以通過組織病理學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制治療利什曼原蟲的方法和含NAC酰胺的組合物,其中改變細(xì)胞因子結(jié)構(gòu),如通過持續(xù)高頻率產(chǎn)生干擾素-y(IFN-Y)和肺瘤壞死因子ot的細(xì)胞得到證實(shí)。NAC酰胺與二谷胱甘肽聯(lián)合用于調(diào)節(jié)動(dòng)物的效應(yīng)器反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中,將NAC酰胺用于下調(diào)細(xì)胞因子合成,激活和下調(diào)過程和/或發(fā)揮拮抗促炎癥反應(yīng)信號(hào)的作用。這樣的作用有利于治療許多其中細(xì)胞因子參與所述疾病病理生理的疾病。例如,作為氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)劑的細(xì)胞因子通過影響GSH/氧化型谷胱甘肽二硫化物(GSSG)穿梭和再循環(huán),可改變氧化還原平衡。(關(guān)于谷胱甘肽介導(dǎo)的細(xì)胞因子調(diào)控和抗氧化劑的作用的綜述,參見J.J.Haddad,2005,Mol.Immunol.,42(9):987-1014;和J.丄Haddad,2002,CellularSignalling,14(11):879-897)。另外,炎癥狀態(tài)可引起或加重與給予某些藥物有關(guān)的肝損傷,刺激4足炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子如干擾素Y的產(chǎn)生上調(diào),導(dǎo)致涉及藥物代謝和清除的酶和蛋白質(zhì)下調(diào)。因此作為可降低促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子水平的藥物的NAC酰胺或其衍生物可用于預(yù)防和/或控制藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括作為化學(xué)保護(hù)劑用于對(duì)抗化療后或化療時(shí)的骨髓毒性(包括伴有或不伴有谷胱甘肽耗竭的烷化劑)的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用以治療各種膿毒癥,特別是細(xì)菌性膿毒癥和膿毒性休克(包括革蘭氏陰性膿毒性休克)的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物。NAC酰胺及其衍生物可用作核因子NF-kB的抑制劑,其通過作用于人外周血單核細(xì)胞預(yù)防葡萄球菌腸毒素A(SCC)引起的發(fā)熱,阻斷刺激和合成或釋放致熱細(xì)胞因子,通過調(diào)控編碼促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的基因阻斷炎癥起源。根據(jù)本實(shí)施方案,將NAC酰胺或其衍生物用于阻斷脂質(zhì)過氧化,改善急性化膿性腦膜炎和腦炎兒童的病情。NAC酰胺及其衍生物可用于阻斷百日咳桿菌分泌百日咳毒素,通過限制炎癥和進(jìn)行宿主防御治療致命性膿毒癥。因?yàn)榫錅p少可改善存活率,所以中性粒細(xì)胞遷移至感染部位和遠(yuǎn)離部位的上調(diào)以及最佳GSH水平對(duì)于對(duì)膿毒癥產(chǎn)生有效反應(yīng)是重要的。另外,由免疫細(xì)胞釋放的ROS是膿毒癥和膿毒性休克的重要調(diào)節(jié)劑。在正常免疫反應(yīng)時(shí),抗氧化劑主要通過調(diào)節(jié)促炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑下調(diào)進(jìn)行中的免疫反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物的使用方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物可用于治療《斂生物(如細(xì)菌、寄生蟲、線蟲、酵母、真菌、疰原蟲、支原體、芽孢等)等引起的感染和疾病,如疾疾感染和結(jié)核病和立克次體感染。在相關(guān)方面,最近已發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致人類疾病的多種類型的細(xì)菌如鏈球菌、葡萄球菌、沙門氏菌、桿菌(結(jié)核桿菌)等的感染,誘導(dǎo)體內(nèi)白細(xì)胞(即白血球)的直接反應(yīng),增加它們的缺氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子-1或HIF-1水平。HIF-1蛋白與細(xì)胞DNA結(jié)合,激活特異性基因,幫助細(xì)胞在低氧環(huán)境中發(fā)揮功能。HIF-1轉(zhuǎn)而刺激白細(xì)胞產(chǎn)生和釋放抗微生物化合物,如小蛋白、酶和氧化氮,它們一起作用殺死細(xì)菌。另外,已發(fā)現(xiàn)感染部位出現(xiàn)的低氧水平,激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的HIF-l,它通常消化和破壞入侵的^f斂生物。白細(xì)胞中HIF-1水平增加越高,它們的抗菌活性越大。根據(jù)本發(fā)明的這方面和從HIF-1對(duì)調(diào)節(jié)白細(xì)胞殺傷功能的影響方面考慮,直接殺死細(xì)菌等的另一種方法是用藥物如促進(jìn)白細(xì)胞內(nèi)HIF-1活性的小分子提高它們的殺菌能力,從而通過免疫系統(tǒng)天然防御機(jī)制的作用促進(jìn)感染的消退。NAC酰胺就是這樣一種藥物,其可通過增加HIF-1的細(xì)胞水平即HIF-la,從而增強(qiáng)白細(xì)胞如巨噬細(xì)胞殺死微生物的能力,用于殺死或抑制^:生物生長(zhǎng)的方法中。因?yàn)镹-乙酰基-L-半胱氨酸NAC是谷胱甘肽(GSH)前體和ROS清除劑,它不具備NAC酰胺的增強(qiáng)的親油性和細(xì)胞滲透性特征,已顯示該特性誘導(dǎo)上皮細(xì)胞HIF-la(J丄E.Haddad等,2000,J.Biol.Chem.,275:21130-21139),所以用NAC酰胺調(diào)節(jié)白細(xì)胞中HIF-la的產(chǎn)生以激活這些細(xì)胞的殺菌能力也包括在本發(fā)明提供的改良抗氧化劑治療范圍之內(nèi)。本發(fā)明還涉及當(dāng)用于治療細(xì)菌感染,特別是抗生素耐藥或多種抗生素耐藥細(xì)菌如引起結(jié)核病的微生物感染時(shí),NAC酰胺或其衍生物作為制菌劑的用途。在相關(guān)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及NAC酰胺或其衍生物作為生物防御劑用于誘導(dǎo)殺死感染或污染的微生物的用途。如果這些類型微生物在公眾傳播和/或基因改變導(dǎo)致抗生素耐藥,則它們可帶來嚴(yán)重健康威脅。下文列出^(敖生物、病毒、疾病和藥物分類,針對(duì)它們提供NAC酰胺或其衍生物作為合適的對(duì)抗措施,單獨(dú)或者與其它活性化合物、藥物和物質(zhì)聯(lián)合使用,治療受累生物體和/或其細(xì)胞感染性疾病黃曲霉毒素、曱病毒屬東方馬腦炎病毒、甲病毒屬委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、耐抗生素結(jié)核分枝桿菌、沙粒病毒屬胡寧病毒、沙粒病毒屬拉沙病毒、似蚓蛔線蟲(蟲回蟲)、禽流感病毒、炭疽芽孢桿菌(炭疽)、包柔螺旋體、布魯氏菌、伯克霍爾德氏菌(鼻疽)、鸚鵡熱衣原體(鸛鵠熱)、沙眼衣原體(沙眼)、肉毒梭菌(肉毒桿菌中毒)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(氣性壞疽)、球孢子菌、貝納柯克斯體(Q熱)、小球隱孢子蟲、神經(jīng)毒素腰鞭毛蟲(麻痹性貝毒素)、Dmncunculusmedianensis(麥地那龍線蟲)、埃:博4立病毒、痢疾阿米巴(阿米巴病)、產(chǎn)氣莢膜梭菌的s毒素、大腸4干菌、黃病毒屬黃熱病毒(如西尼羅病毒、登革熱)、土拉弗朗西斯菌(土拉菌病)、藍(lán)氏賈第蟲(賈第蟲病)、漢坦病毒、HenipavirusNipah病毒(Nipa腦炎)、HIV和AIDS、流感、donovane利什曼原蟲、馬爾堡病毒、耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、麻風(fēng)分枝桿菌(麻風(fēng)病)、潰癡分枝桿菌(Burulu潰癡)、內(nèi)羅畢病毒克里米亞-剛果出血熱病毒、美洲鉤蟲/十二指腸鉤蟲(鉤蟲)、盤尾絲蟲(河盲)、Orthopox病毒、致病性嗜血桿菌、致病性沙門氏菌、致病性志賀氏菌、致病性鏈球菌、白呤病毒屬立夫特山谷熱病毒、惡性瘧原蟲、卵形瘧原蟲、間曰瘧原蟲、三日瘧原蟲(瘧疾)、蓖麻毒素(蓖麻子油)、立克氏立克次體(落磯山斑疹熱)、斑滲傷寒立克次體(斑滲傷寒)、傷寒沙門氏菌(傷寒)、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲、日本血吸蟲、痢疾志賀菌、牛痘、葡萄球菌腸毒素B、蜱傳腦炎病毒、蜱傳出血熱病毒、鼠弓形體、梅毒螺旋體、單端孢霉烯族真菌毒素、毛首鞭形線蟲(鞭蟲)、布氏錐蟲、岡比亞錐蟲或羅德西亞錐蟲、孤菌(霍亂)、斑氏線蟲和馬來線蟲、鼠疫桿菌(黑死病)。其它威脅糜爛性毒劑,包括路易士毒氣、氮芥和芥子氣;血液性毒劑,包括氰化氫和氯化氰;外來試劑,包括雜種有機(jī)體、基因改良的生物體、抗生素誘導(dǎo)的毒素、自身免疫肽、免疫模擬劑、二元生物武器、隱形(stealth)病毒和生物調(diào)節(jié)劑和生物調(diào)控劑;重金屬,包括砷、鉛和汞;失能性毒劑,包括BZ;神經(jīng)藥物,包括塔崩、沙林、梭曼、GF、VX、V-氣、第三代神經(jīng)藥物、有機(jī)磷酸酯殺蟲劑和氨基曱酸酯殺蟲劑;核及放射線毒劑、肺毒劑,包括光氣和氯乙歸氯;揮發(fā)性毒素,包括苯、氯仿和三囟曱烷。根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺或其衍生物可作為創(chuàng)新療法用于已知和新出現(xiàn)的自然感染性疾病威脅,以及外傷如過度出血及其它與生物威脅作用(bioterrorism)有關(guān)和/或?qū)е碌氖录@?,?dǎo)致斑滲傷寒和斑療熱立克次體病發(fā)病的立克次體進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞后,引起嚴(yán)重有害的血管和出血性疾病(如血管滲透性增加和水胂),特別是在腦和肺內(nèi)。立氏立克次體感染的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS,對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生過氧化損傷。(D.J.Silverman等,1990,Ann.N.Y.Acad.Sci.,590:111-117;D.H.Walker等,2003,Ann.N.Y.Acad.Sci.,990:1-11)。因?yàn)檠趸瘧?yīng)激介導(dǎo)的對(duì)R.立氏立克次體感染內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與宿主組分如GSH的耗竭以及發(fā)揮宿主抗ROS誘導(dǎo)損傷作用的過氧化氫酶的水平有關(guān),所以過氧化氫和ROS在細(xì)胞中的濃度增加引起ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。同樣,細(xì)胞如感染支原體(如肺炎支原體)的成纖維細(xì)胞也出現(xiàn)過氧化氫細(xì)胞內(nèi)水平增加和過氧化氫酶水平下降,引起可導(dǎo)致受感染細(xì)胞死亡的氧化應(yīng)激。(M.Almagor等,1986,Infect.Immun.,52(1):240-244)。為了緩解由于感染微生物如立克次體、支原體等在細(xì)胞中誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用,將NAC酰胺或其衍生物作為治療性抗氧化劑提供給受感染的宿主。根據(jù)本發(fā)明,將NAC酰胺單獨(dú)或者與其它藥物和/或抗氧化劑聯(lián)合給予細(xì)胞和/或生物體(如受感染宿主哺乳動(dòng)物),可限制孩t生物感染誘導(dǎo)的氧化損傷的量和/或程度。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于預(yù)防腦室周圍白質(zhì)軟化酰胺或其衍生物可提供神經(jīng)元保護(hù)和減輕腦內(nèi)出現(xiàn)白質(zhì)損傷時(shí)對(duì)抗LPS誘發(fā)的炎癥反應(yīng)的OPCs變性。而且,可使用NAC酰胺或其衍生物作為胎盤感染療法將PVL和腦性麻痹(CP)的危險(xiǎn)降至最小。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于治療骨質(zhì)疏松癥的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物。腫瘤壞死因子成員RANKL通過與其同源受體RANK結(jié)合,調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化、激活和存活。RANK可與幾種TNF受體相關(guān)因子(TRAFs)相互作用,激活包括Akt、NF-kB和MAPKs在內(nèi)的信號(hào)分子。雖然已經(jīng)顯示受體激活引起活性氧物質(zhì)的暫時(shí)提高可充當(dāng)細(xì)胞第二信使,但尚未明確ROS在RANK信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的關(guān)系。RANKL可刺激ROS產(chǎn)生和破骨細(xì)胞。根據(jù)本實(shí)施方案,NAC酰胺可用于預(yù)處理或處理^^骨細(xì)胞,以便減少RANKL誘導(dǎo)的Akt、NF-kB和ERK活化。NAC酰胺使NF-kB活性降低,可能與IKK活性和lKBoc磷酸化減少有關(guān)。用NAC酰胺或其衍生物預(yù)處理可用于減少RANKL誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白環(huán)形成,后者是骨骼再吸收活性和破骨細(xì)胞存活所必需的。該方法和含NAC酰胺或其降低反應(yīng)性氧化應(yīng)激水平,以便通過減少RANKL誘導(dǎo)的細(xì)胞功能對(duì)預(yù)防骨丟失產(chǎn)生有益的作用。在相關(guān)實(shí)施方案中,通過阻斷硫醇硫氧還蛋白-1(其通過活性氧物質(zhì)(ROS)介導(dǎo)破骨細(xì)胞刺激)以及阻斷TNF-a(其導(dǎo)致骨丟失,特別是在雌激素缺乏的情況下),將NAC酰胺或其衍生物用于治療骨質(zhì)疏松癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于治療多嚢卵巢綜合征的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物。NAC酰胺或其衍生物還可作為治療劑用于改善PCOS-多嚢卵巢綜合征的高半胱氨酸和脂質(zhì)分布。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括NAC酰胺或其衍生物在用于毒素如芥子氣暴露及其相關(guān)疾病(HD誘導(dǎo)的肺損傷)的治療和療法中的用途。用NAC酰胺或其衍生物治療已暴露于毒素或者遭受毒素暴露痛苦的個(gè)體可減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),降低炎癥反應(yīng)。NAC酰胺及其衍生物可作為治療化合物用于患芥子氣暴露誘發(fā)的肺損傷的患者。NAC酰胺或其衍生物可口力良或者作為支氣管肺泡灌洗給予。作為具有抗谷氨酸毒素活性的藥物,NAC酰胺及其衍生物可用于阻斷機(jī)械戰(zhàn)劑(mechanicalwarfareagents)的腦和/或肺損傷和認(rèn)知功能障礙的方法和組合物中,所述戰(zhàn)劑包括CW、糜爛劑(vesicants)、芥子氣、氮芥、氯乙烯胺、路易士毒氣、神經(jīng)藥物S-(2-[二-異丙基氨基]乙基)甲基硫代磷酸O-乙基酯(VX)、塔崩(GA)、沙林(GB)和索曼DG以及血液性毒劑氯化氰,及用于預(yù)防有機(jī)磷酸酯誘導(dǎo)的驚厥和神經(jīng)病理?yè)p傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于治療燒傷的方法和含NAC酰胺的組合物。NAC酰胺或其彩f生物可阻斷NF-KB,已顯示其可減輕燒傷和燒傷膿毒癥。NAC酰胺或其衍生物可用于保護(hù)微血管循環(huán),減少組織脂質(zhì)過氧化,改善心輸出量,減少液體復(fù)蘇需要的容量。NAC心肌細(xì)胞分泌TNF-oc、IL-ip和IL-6,改善心功能不全。細(xì)胞氧化應(yīng)激與燒傷介導(dǎo)的損傷之間的關(guān)系為NAC酰胺或其衍生物作為抗氧化劑給藥提供了途徑,它們可抑制自由基形成和/或清除自由基以保護(hù)被燒傷的患者的組織和器官。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于預(yù)防由空氣污染和柴油酰胺的衍生物的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于心血管疾病和病癥的治療和療法的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物。NAC酰胺及其衍生物可用作血管緊張素轉(zhuǎn)化酶阻滯劑。在急性心肌梗死時(shí),NAC酰胺或其衍生物可用于降低氧化應(yīng)激,產(chǎn)生更迅速的再灌注,更好地保護(hù)左心室,減少梗死面積,更好地保留整體和局部左心室功能,改變QSR復(fù)合體形態(tài)和ECG。NAC酰胺或其衍生物還可用于治療局部腦缺血,在試驗(yàn)性中風(fēng)中保護(hù)腦和減輕炎癥。NAC酰胺可用于治療再灌注損傷,以及心肌內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)組織的凋亡。作為營(yíng)養(yǎng)藥,NAC酰胺或其衍生物可有助于提高氧化氮水平,在控制心血管疾病、減輕心血管疾病的慢性炎癥以及預(yù)防心血管支架植入冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈的再狹窄中發(fā)揮重要作用。NAC酰胺及其衍生物由于預(yù)防氧化應(yīng)激和改善左心室重塑,所以可用于預(yù)防MI和心肌病后心衰。NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的這種用途提示氧化應(yīng)激涉及心肌血管功能障礙和高血壓,提供一種保護(hù)心肌樣仏管系統(tǒng)的抗氧化劑策略的作用。NAC酰胺或其衍生物還可用于預(yù)防肌肉蛋白氧化。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,使用NAC酰胺或其衍生物的方診冠脈狹窄的高脂血癥和正常血脂個(gè)體的高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇血清水平。NAC酰胺或其衍生物還可用于降低冠脈和oc-P應(yīng)激;預(yù)防心肌進(jìn)一步梗死;減少體內(nèi)脂肪從而改善葡萄糖耐量,特別是在超重或肥胖個(gè)體中。NAC酰胺或其衍生物可用于改善老年人肌肉能力和降低腫瘤壞死因子的水平。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及使用NAC酰胺或其衍生物的方法和含NAC酰胺或其衍生物的組合物,其通過改善血小板的氧化應(yīng)激治療地中海貧血。血小板活^f匕導(dǎo)致血栓栓子形成的后果,產(chǎn)生的高凝狀態(tài)可通過抗氧化劑NAC酰胺或其衍生物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用作增強(qiáng)中性粒細(xì)胞功能的創(chuàng)面敷料。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用于阻斷瘦素的作用,瘦素是糖尿病患者的心血管危險(xiǎn)因素。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用于治療伴有尿排泄增加的總血漿高半胱氨酸和半胱氨酸水平,以及治療高半胱氨酸過高的疾病,改善氧化應(yīng)激。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高半胱氨酸水平提高可明顯增加血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈血栓形成、心臟病發(fā)作和中風(fēng)以及神經(jīng)管缺陷和瘤形成的危險(xiǎn)。高半胱氨酸促進(jìn)自由基反應(yīng)。在高半胱氨酸代謝缺陷的患者中,在血中出現(xiàn)相對(duì)高水平的高半胱氨酸。因此,根據(jù)本發(fā)明,將NAC酰胺或其衍生物給予高半胱氨酸水平提高的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中,將NAC酰胺或其衍生物用作化療(如烷化劑)之后或者期間對(duì)抗骨髓毒性(伴隨或不伴隨谷胱甘肽耗竭)的化學(xué)保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用于治療鋰誘發(fā)的腎衰。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用于治療可促成前列腺癌變和炎癥的前列腺炎癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中,將NAC酰胺或其衍生物用于肺部疾病,特別是氧介導(dǎo)的肺病。NAC酰胺或其衍生物在冠狀動(dòng)脈手術(shù)期間可改善心肺分流術(shù)的氧合作用,用于治療慢性阻塞性肺病和肺動(dòng)脈高壓。在一個(gè)實(shí)施方案中,NAC酰胺或其衍生物用于治療高能脈沖噪聲流引起的可誘發(fā)抗氧化劑耗竭的肺損傷。因此,給予NAC酰胺或其衍生物提供有利的抗氧化劑來源。如果NAC酰胺或其衍生物在噪聲流暴露之前作為補(bǔ)充劑提供則特別有用。NAC酰胺或其衍生物用于治療伴有氧化應(yīng)激增加的哮喘。NAC酰胺或其^f汙生物用于治療成人呼吸窘迫綜合征;治療肺纖維化,治療特發(fā)性肺纖維化和石棉肺(asbestosexposure);治療慢性肺排斥。而且,考慮將NAC酰胺或其衍生物用于職業(yè)異氰酸酯暴露和異氰酸酯過敏,人們認(rèn)為該過程分兩步,即異氰酸酯-蛋白結(jié)合和氣道上皮細(xì)胞毒性。更具體來講,NAC酰胺或其衍生物可防止六亞曱基二異氰酸酯(HDI)與細(xì)胞蛋白結(jié)合,減少異氰酸酯暴露后HDI對(duì)人氣道上皮細(xì)胞的毒性。因此,NAC酰胺或其衍生物可有助于預(yù)防與這種職業(yè)危害有關(guān)的變應(yīng)性致敏和哮喘的發(fā)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括NAC酰胺或其衍生物在抑制慢性和急性受感染細(xì)胞中HIV復(fù)制的用途。NAC酰胺可用于GSH替代療法,因?yàn)镹AC酰胺及其衍生物可干擾整合HIV基因組的表達(dá),從而以不同于目前采用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑如AZT、ddl、ddC或D4T的方式攻擊病毒。NAC酰胺或其衍生物還可有利于對(duì)抗HIV感染中過度的自由基反應(yīng),這可能歸因于l)HIV感染時(shí)B淋巴細(xì)胞分泌過多的TNF-a,和2)HIV的gp120蛋白催化花生四烯酸代謝。關(guān)鍵的免疫系統(tǒng)的細(xì)胞類型對(duì)抗氧化劑的生理需要、巨噬細(xì)胞攝取細(xì)胞間抗氧化劑的能力以及與T淋巴細(xì)胞代謝的相互作用間接導(dǎo)致其抗氧化劑水平增加,為NAC酰胺或其衍生物用于糾正HIV/AIDS患者的抗氧化劑不足提供了另外的理由。通過用陰道內(nèi)置入凝膠誘導(dǎo)的^L醇,可將NAC酰胺及其衍生物用作陰道組織中病毒和細(xì)菌物種的抑制劑。因?yàn)橐阎狧IV啟動(dòng)病理自由基反應(yīng),其導(dǎo)致抗氧化劑分子的破壞,以及GSH的耗竭及細(xì)胞器和大分子的破壞,所以NAC酰胺及其衍生物可用于恢復(fù)有需要的哺乳動(dòng)物的抗氧化劑水平,阻止病毒在獨(dú)特點(diǎn)復(fù)制,特別是預(yù)防免疫抑制及導(dǎo)致肌肉萎縮和神經(jīng)癥狀的毒性自由基、前列腺素、TNF-ou白介素以及一系列氧化脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。給予NAC酰胺或其^f汙生物以提高或取代抗氧化劑水平可安全和經(jīng)濟(jì)地減慢或停止疾病進(jìn)展。因?yàn)槟承┎《靖腥救鏗IV感染與抗氧化劑水平降低有關(guān),所以本發(fā)明一方面是通過引入或給予AD3以干擾HIV復(fù)制,預(yù)防、延遲、減少或緩解與fflV感染有關(guān)的事件級(jí)聯(lián),增加受感染細(xì)胞中抗氧化劑的細(xì)胞內(nèi)水平,以及增加細(xì)胞外的抗氧化劑。因?yàn)锳IDS也可與GSSG水平降低有關(guān),所以將一定量的NAC酰胺給予有需要的細(xì)胞和/或個(gè)體,可克服對(duì)重新合成抗氧化劑如GSH以及可出現(xiàn)在HIV感染細(xì)胞中的現(xiàn)有GSH氧化的任何干擾。根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺或其衍生物用于抑制急性感染的細(xì)胞、慢性感染的細(xì)胞和正常外周血單核細(xì)胞中細(xì)胞因子刺激的HIV表達(dá)和復(fù)制。NAC酰胺或其衍生物可用于在慢性感染的細(xì)胞中完成對(duì)TNF-a或IL-6誘導(dǎo)的HIV表達(dá)的濃度依賴性抑制。由于NAC酰胺超級(jí)的跨細(xì)胞膜能力和增強(qiáng)的親脂特性,所以NAC酰胺及其衍生物與NAC或GSH相比,使用的濃度可低至1/2、1/5、1/10、1/100、1/1000、1/10,000或更低濃度。而且,在受感染細(xì)胞中fflv引起的抗氧化劑耗竭還與稱為細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡的過程有關(guān)。通過將NAC酰胺或其衍生物提供給感染HIV的個(gè)體和/或細(xì)胞,可預(yù)防、阻斷或減少人為耗盡GSH并可導(dǎo)致細(xì)胞死亡的細(xì)胞間過程。同樣,NAC酰胺^fu醇可用作西尼羅病毒生物復(fù)制的阻滯劑,保護(hù)細(xì)胞免受西尼羅病毒感染及其它RNA和DNA病毒感染后的細(xì)胞致病作用。根據(jù)本發(fā)明,可通過專業(yè)人員應(yīng)該理解的適合療法或治療方法的幾種途徑給予NAC酰胺或其衍生物。給予NAC酰胺及其衍生物的途徑和方式的非限制性實(shí)例包括胃腸外注射途徑,包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和胸骨內(nèi)。其它給藥方式包括但不限于口服、吸入、局部、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、皮內(nèi)、眼部、陰道、直腸、經(jīng)皮、腸內(nèi)、注射套管、定時(shí)釋放和舌下途徑。還可通過連續(xù)輸注完成NAC酰胺及其衍生物的給藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中,可通過內(nèi)鏡手術(shù)介導(dǎo)NAC酰胺及其衍生物的給藥。在治療累及腦部的各種神經(jīng)疾病或紊亂時(shí),可將NAC酰胺或其衍生物引入腦室的襯組織中。幾乎所有腦區(qū)的腦室系統(tǒng)都很容易通向疾病或紊亂累及的不同腦部區(qū)域。例如,在治療時(shí),可植入如套管和滲透泵的裝置,以便給予治療化合物如NAC酰胺或其衍生物,作為藥學(xué)上可接受的組合物的組分。還包括直接注射NAC酰胺及其衍生物。例如,腦室與許多腦區(qū)非常鄰近有助于分泌或引入的神經(jīng)物質(zhì)彌散在NAC酰胺治療的部位或者附近。在給予接受者例如注射給藥時(shí),通常將含水溶性NAC酰胺或其衍生物的組合物或制劑配制為無(wú)菌溶液或混懸液?;蛘?,可將NAC酰胺或其衍生物懸浮于藥學(xué)上和生理學(xué)上可接受的水或油狀溶媒中,它可包含防腐劑、穩(wěn)定劑和使溶液或混懸液與接受者體液(即血液)等滲的物質(zhì)。適用的賦形劑的非限制性實(shí)例包括水、磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4)、0.15M氯化鈉水溶液、右旋糖、甘油、稀乙醇等,及其混合物。示例性穩(wěn)定劑是聚乙二醇、蛋白質(zhì)、糖、氨基酸、無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸,其可單獨(dú)或者作為混合物使用。局部給藥的含NAC酰胺或其衍生物的制劑可包括但不限于洗劑、軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)?、栓劑、滴劑、液體、噴霧劑和粉劑??蓪AC酰胺或其衍生物以吸收入襯墊或海綿內(nèi)的液體、凝膠劑、霜?jiǎng)┖湍z凍劑的形式給予粘膜??赡鼙匦杌蛐枰R?guī)藥用載體、水、粉狀或油性基質(zhì)、增稠劑等??诜o藥的含NAC酰胺或其衍生物的組合物包括散劑或粒劑、水或非水介質(zhì)中的混懸液或溶液、嚢劑、膠嚢劑或片劑。可能需要增稠劑、稀釋劑、矯味劑、分散助劑、乳化劑或粘合劑。胃腸外給藥的制劑可包括但不限于無(wú)菌溶液,它還可包含緩沖劑、稀釋劑及其它合適的添加劑。本發(fā)明還提供含NAC酰胺或其衍生物的食物添加劑供哺乳動(dòng)物優(yōu)選人消費(fèi)。在許多不同的食品,包括但不限于大蒜、胡椒、姜黃、,,和洋蔥中已檢測(cè)出NAC酰胺及其它半胱氨酸衍生物。參見如,Hsu,C.C.等,(2004)J.Nutr.134:149-152和Demirko1,O.等,(2004)JAgric.FoodChem.52。食物添加劑可將NAC酰胺或其衍生物包含在將加入食品內(nèi)的液體或固體物質(zhì)中??蓪⑹澄锾砑觿┘尤?食物組合物"中,該組合物包括將計(jì)劃用于人消費(fèi)(特別是食用或飲用)的未加工、精制或處理的任何產(chǎn)品,其可包含礦物質(zhì)、碳水化合物(包括糖)、蛋白質(zhì)和/或脂肪形式的營(yíng)養(yǎng)素或興奮劑,且其通過加入本文提供的含NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的食物添加劑已得到改良。本發(fā)明改良的食物組合物還可具備作為"功能性食品或食物組合物"的特征。還可將"食品"理解為純凈飲用水。應(yīng)理解術(shù)語(yǔ)"食物添加劑"指將加入食品內(nèi)的任何液體或固體-物質(zhì)。該物質(zhì)可以例如具有獨(dú)特的味道和/或氣味,如鹽或任何其它味道或者增味劑或改性劑。然而應(yīng)指出含NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的食物添加劑不一定是具有獨(dú)特味道和/或氣味的物質(zhì)。可與NAC酰胺一起加入或者以NAC酰胺食物添加劑制劑加入的其它食物添加劑包括但不限于加入后使味道"更好"并且還充當(dāng)防腐劑和抗氧化劑的酸(如醋、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、酸度調(diào)節(jié)劑)、消結(jié)劑(anti-cakingagents)、消泡劑、抗氧化劑(如維生素C)和生育酚(如維生素E)、填充劑(如淀粉)是添加劑,食物著色劑、保色劑(colorretentionagents)、乳化劑、增香劑、增味劑、保濕劑、防腐劑、推進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和膠凝劑(如瓊脂或果膠)和甜味劑。NAC酰胺或其衍生物的劑量、數(shù)量或份量以及使用的給藥途徑取決于個(gè)體基礎(chǔ),對(duì)應(yīng)于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的以類似類型應(yīng)用或適用的量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解,雖然給藥取決于將治療疾病的嚴(yán)重度和反應(yīng)性,但通常將每天給藥1次或多次,療程持續(xù)幾天至幾月,或者直至達(dá)到治愈或病情減輕。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可很容易確定最佳劑量、給藥方法和重復(fù)率。例如,可口服給藥劑型的藥用制劑可包含NAC酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或衍生物的量相當(dāng)于每劑量至少25-500mg,或者相當(dāng)于每劑量至少50-350mg的量,或者相當(dāng)于每劑量至少50-150mg的量,或者相當(dāng)于每劑量至少25-250mg的量,或者相當(dāng)于每劑量至少50mg的量。可將NAC酰胺或其衍生物給予人和非人的哺乳動(dòng)物。因此它可應(yīng)用于人和獸醫(yī)學(xué)。NAC酰胺的合適酯的實(shí)例包括烷基和芳基酯,選自曱酯、乙酯、羥乙酯、叔丁酯、膽固醇酯、異丙酯和甘油酯。如本文描述,許多病癥、疾病和病變被認(rèn)為與細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑水平減少有關(guān),包括AIDS、糖尿病、黃斑變性、充血性心力衰竭、心血管疾病和冠狀動(dòng)脈再狹窄、肺病、p孝喘、病毒感染(如中毒性和感染性肝炎、狂犬病、HIV);膿毒癥、骨質(zhì)疏松癥、毒素暴露、射線照射、燒傷、朊病毒病、神經(jīng)疾病、血液病、動(dòng)脈疾病、肌肉疾病、肺瘤和癌癥。許多這些疾病和病癥都是由于谷胱甘肽水平不足。而且,暴露于毒素、射線、藥物等可引起自由基反應(yīng),包括癌癥化病癥的藥物,為方便和有效(特別是口服給藥)的制劑。給予外源性NAC酰胺或其衍生物可補(bǔ)充或替代GSH的肝輸出,幫助維持生物體內(nèi)減少的情況。減輕自由基反應(yīng)的失敗會(huì)引起不良級(jí)聯(lián),其可嚴(yán)重?fù)p傷大分子,導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和產(chǎn)生毒性化合物。阻斷這些自由基反應(yīng)必須維持適當(dāng)GSH水平。當(dāng)天然GSH水平減少或受到危害時(shí),NAC酰胺或其衍生物能夠提供充分和有效的治療作用。NAC酰胺可與銅和鉛形成鰲合物。NAC酰胺還可與血漿中的銅形成循環(huán)的絡(luò)合物。因此,可給予NAC酰胺或其衍生物治療金屬中毒。NAC酰胺-金屬絡(luò)合物可被排出,因此減少金屬負(fù)荷。因此,可給予NAC酰胺或其衍生物治療與各種金屬如鐵、銅、鎳、鉛、鎘、汞、釩、錳、鈷、超鈾金屬(如钚、鈾、補(bǔ))等有關(guān)的毒性。應(yīng)指出NAC酰胺的鰲合特性獨(dú)立于其抗氧化劑特性。然而,因?yàn)橐恍┙饘?如鐵)毒性是自由基介導(dǎo)的,所以這種病癥特別優(yōu)選給予NAC酰胺。為了提供高生物利用度,可提供接近粘膜(如口服給藥的十二指腸)的相對(duì)高濃度的NAC酰胺或其衍生物。因此,可空腹給予單次巨丸劑的NAC酰胺或其衍生物。優(yōu)選劑量為約100-10,000mgNAC酰胺或者約250-3,000mgNAC酰胺。而且,可將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物制劑用還原劑如抗壞血酸穩(wěn)定,以減少貯存時(shí)和吸收前在消化道中的氧化。用結(jié)晶抗壞血酸可為包嚢裝置提供改良的膠囊化和用作潤(rùn)滑劑的附加優(yōu)點(diǎn)。膠嚢劑如兩節(jié)式明膠膠嚢是保護(hù)NAC酰胺避免接觸空氣和濕氣同時(shí)在胃內(nèi)快速溶解的劑型。膠嚢劑優(yōu)選雙-O(OO)大小的標(biāo)準(zhǔn)兩節(jié)式明月交石W交嚢,其可從多種來源獲得。填充后,優(yōu)選將膠嚢劑貯存在氮?dú)庀乱詼p少貯存時(shí)氧化。優(yōu)選用結(jié)晶抗壞血酸作為抗靜電劑和穩(wěn)定劑,根據(jù)美國(guó)專利號(hào)5,204,114的方法填充膠嚢,其通過引用全部結(jié)合到本文中。而且,每膠嚢優(yōu)選包含500mgNAC酰胺和250mg結(jié)晶抗壞血酸。雖然優(yōu)選組合物不含其它賦形劑或填充劑;但是可加入其它適配的填充劑或賦形劑。雖然可用不同量和比率的NAC酰胺和穩(wěn)定劑,但優(yōu)選這些量,因?yàn)樗鼈兲畛錁?biāo)準(zhǔn)雙-O膠嚢,提供有效的穩(wěn)定作用和高劑量。而且,避免加入碳酸釣,因?yàn)樗砂s質(zhì),由于作為堿發(fā)揮其中和胃酸的作用,所以可加速NAC酰胺在小腸的降解。優(yōu)選長(zhǎng)期給予NAC酰胺或其衍生物。因此,有用的組合包括將治療慢性疾病的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物。此類藥物在空腹時(shí)吸收很好,沒有不良作用或者減少或可變的聯(lián)合吸收。一類特別藥物包括中樞或外周腎上腺素或兒茶酴胺激動(dòng)劑或者重吸收阻滯劑,其可產(chǎn)生大量毒性作用包;^舌神經(jīng)毒性、心肌病及其它器官損傷。將這些藥物用作例如心臟、循環(huán)和肺部藥物、麻醉劑和精神/抗精神病藥物。這些藥物中一些還可能被濫用,如興奮劑、迷幻劑及其它類型擬精神病藥。其它自由基啟動(dòng)相關(guān)性藥物包括氯丙溱、三環(huán)抗抑郁藥、喹"i若酮抗生素、苯并二氮雜萆類、對(duì)乙酰氨基酚和酒精。因此,可優(yōu)選將NAC酰胺或其衍生物與能夠啟動(dòng)哺乳動(dòng)物自由基反應(yīng)的有效量的藥物一起,按約50-10,000mg的量,以口服藥用制劑提供。該藥物是例如腎上腺素能、多巴胺能、5-羥色胺能、組胺能、膽堿能、Y-氨基丁酸能、擬精神病藥、醌、喹諾酮、三環(huán)和/或類固醇藥。在本發(fā)明的下列方面,NAC酰胺或其衍生物的制劑是GSH給藥的有利選擇。NAC酰胺或其衍生物提供親油性和細(xì)胞滲透性的有利特性,讓其比GSH、NAC或其它化合物更容易進(jìn)入細(xì)胞和更容易滲入血腦屏障。NAC酰胺或其衫f生物的特性可增加其給藥后的生物利用度,為本文描述的各種疾病、紊亂、病變和病癥提供改良療法。在許多藥物(包括氨基糖苷抗生素、對(duì)乙酰氨基酚、嗎啡及其它阿片制劑)新陳代謝、分解代謝和/或排出時(shí)消耗肝谷胱甘肽。肝谷胱甘肽的耗竭可導(dǎo)致肝損傷或中毒性肝炎。用于治療高膽固醇血癥的高劑量煙酸也與中毒性肝炎有關(guān)。因此本發(fā)明包括含約50-10,000mg量的含NAC酰胺或其衍生物的口服藥用制劑,與其聯(lián)合給藥的是消耗肝谷胱甘肽貯備的有效量藥物。許多疾病引起肝損傷。這種損傷轉(zhuǎn)而降低谷胱甘肽的肝貯備和肝臟將氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為其還原型的能力。其它疾病與受損的谷胱甘肽新陳代謝有關(guān)。這些疾病包括感染性和中毒性肝炎、肝硬化、肝臟原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌、外傷和醫(yī)源性肝損傷或切除。本發(fā)明包括含NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物和抗病毒或抗腫瘤劑的藥用制劑??共《净蚩鼓[瘤劑是例如核苦類似物??赡茉谀蛑薪到夤入赘孰暮团判拱腚装彼?。因此非常高劑量的谷胱甘肽可導(dǎo)致半胱氨酸尿癥,可引起半胱氨酸結(jié)石??梢鹌渌L(zhǎng)期毒性或不良作用。因此,長(zhǎng)期每天攝入大于約10mg應(yīng)當(dāng)受到醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)。另一方面,低于約50mg的個(gè)別劑量不能將十二指腸腔的濃度充分增加至高水平,不能產(chǎn)生高水平吸收,不能發(fā)揮臨床效應(yīng)。因此,本發(fā)明的制劑具有大于50mg的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的量,每天提供一次或多次總計(jì)至多約10,000mg的劑量。在治療HIV感染時(shí),人們認(rèn)為空腹口服相對(duì)高劑量即每天1-3克谷胱甘肽巨丸劑將發(fā)揮兩方面的有利作用。首先,HIV感染伴隨PBM、肺及其它組織中細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平的降低。還認(rèn)為通過增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平,可使這些細(xì)胞的功能恢復(fù)正常。因此,給予本發(fā)明的NAC酰胺或其衍生物將治療HIV感染??诜o予NAC酰胺或其衍生物,任選與抗壞血酸和/或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑組合。應(yīng)指出在不同病毒類型之間涉及逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的轉(zhuǎn)錄機(jī)制和控制被認(rèn)為是相當(dāng)保守的。因此,預(yù)期在各種類型人逆轉(zhuǎn)錄病毒和類似的動(dòng)物逆轉(zhuǎn)錄病毒中出現(xiàn)晚期逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制。體外測(cè)試也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過將受感染單核細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平增加至正常范圍高限,可將這些細(xì)胞產(chǎn)生的HIV抑制約35天??紤]這與細(xì)胞因子包括NF-KB和TNF-ot的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的激活受到干擾有關(guān)。因此,可減少被HIV感染的人的傳染力,幫助預(yù)防傳播。病毒負(fù)荷減少還可允許體內(nèi)繼續(xù)存在未受感染但敏感的細(xì)胞。心力衰竭(CHF)。在CHF時(shí),考慮存在兩種缺陷。首先,心肌變?nèi)?,使心臟增大。其次,出現(xiàn)外周血管痙攣,使外周阻力增加。NAC酰胺或其衍生物可有效增強(qiáng)氧化氮的作用,從而可通過減輕血管收縮和外周血管阻力同時(shí)增加組織血流對(duì)這些患者產(chǎn)生有益作用。因此本發(fā)明包括口服給予NAC酰胺或其衍生物,與之組合的是充血性心力衰竭藥物,例如洋地黃糖苷、多巴胺、曱基多巴、酚千明、多巴酚丁胺、特布他林、氨力農(nóng)、異丙腎上腺素、P阻滯劑、鉤通道阻滯劑如維拉帕米、普萘洛爾、納多洛爾、噻嗎洛爾、吲咮洛爾、烯丙洛爾、氧烯洛爾、索拉洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、貝凡洛爾、妥拉洛爾、拉貝洛爾、地爾硫萆、雙嘧達(dá)莫、溴千銨、苯妥英、奎尼丁、可樂定、普魯卡因胺、乙???、胺碘酮、丙吡胺、恩卡胺、氟卡尼、氯卡胺、美西律、妥卡胺、卡托普利、米諾地爾、硝苯地平、沙丁胺醇、帕吉林、血管擴(kuò)張劑包括硝普鹽、硝酸甘油、酚妥拉明、酚千明、hydrazaline、旅哇。秦、曲馬哇,秦、妥拉峻淋、曲嗎唑嗪、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、阿司匹林、罌粟堿、環(huán)扁桃酯、異克舒令、煙酸、煙醇、布酚寧、利尿劑包括呋塞米、利尿酸、螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、噻嗪類、布美他尼、咖啡因、茶堿、煙堿、卡托普利、salalasin和鐘鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括通過口服給藥治療各種類型肝炎的NAC酰胺或其衍生物。例如,酒精和對(duì)乙酰氨基酚都具有肝毒性,引起肝細(xì)胞谷胱甘肽水平減少。因此,根據(jù)本發(fā)明可用NAC酰胺或其衍生物治療這些毒素。NAC酰胺及其衍生物還可有效治療對(duì)其它類型細(xì)胞或器官的毒性,這種毒性引起對(duì)細(xì)胞的自由基損傷或者降低谷胱甘肽水平。糖尿病,特別是未控制的糖尿病,引起各種酶和蛋白質(zhì)的糖基化,可使它們的功能或控制受損。具體來講,產(chǎn)生還原型谷胱甘肽的酶(如谷胱甘肽還原酶)被糖基化而失去功能。因此,糖尿病與還原型谷胱甘肽水平有關(guān),事實(shí)上,糖尿病的許多繼發(fā)癥狀都與谷胱甘肽代謝缺陷有關(guān)。根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺或其衍生物可用于補(bǔ)充糖尿病患者,以預(yù)防主要的繼發(fā)病。本發(fā)明還包括含NAC酰胺和抗高血糖劑的口服藥用制劑。高正常水平的谷胱甘肽使阿片受體滅活。因此,給予NAC酰胺或其衍生物可有利于治療肥胖癥和/或進(jìn)食障礙、其它成癮或強(qiáng)迫癥包括煙草(煙堿)和阿片制劑成癥。本發(fā)明還包括與煙堿聯(lián)合給予NAC酰胺或其衍生物。煙^5威的生理學(xué)效應(yīng)眾所周知。NAC酰胺或其衍生物可引起血管舒張和改善腦血流,從而得到協(xié)同的腦功能增強(qiáng)效應(yīng)。在哺乳動(dòng)物中,血漿內(nèi)谷胱甘肽水平相對(duì)較低,在孩么摩爾范圍,而細(xì)胞內(nèi)水平通常在毫摩爾范圍。因此,細(xì)胞內(nèi)胞質(zhì)蛋白比細(xì)胞外蛋白經(jīng)受的谷胱甘肽濃度高很多。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(一種細(xì)胞器)涉及將加工的蛋白質(zhì)輸出細(xì)胞。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成與胞質(zhì)分離的細(xì)胞腔,該細(xì)胞腔具有與胞質(zhì)相比相對(duì)氧化的狀態(tài),從而促進(jìn)蛋白質(zhì)內(nèi)形成發(fā)揮正?;钚酝ǔ1匦璧亩蜴I。在許多疾病中,可能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生從細(xì)胞內(nèi)輸出的蛋白質(zhì),通過干4尤這些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生和輸出阻斷疾病進(jìn)展。例如,許多病毒感染依靠細(xì)胞產(chǎn)生病毒蛋白進(jìn)行傳染。阻斷這些蛋白質(zhì)的產(chǎn)生將干擾傳染力。同樣,某些疾病涉及必須存在和發(fā)揮功能的特異性細(xì)胞表面受體。在兩種情況下,誘導(dǎo)產(chǎn)生這些蛋白的細(xì)胞將耗盡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的還原型谷胱甘肽。應(yīng)指出消耗谷胱甘肽的細(xì)胞將易于吸收血漿的谷胱甘肽,可能受存在量的限制。因此,通過增加血漿谷胱甘肽水平(甚至短暫性),可干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的減少情況,阻斷蛋白質(zhì)產(chǎn)生。雖然對(duì)正常細(xì)胞也可產(chǎn)生一些干擾;但是,在病毒感染的細(xì)胞或者其它異常刺激的細(xì)胞中,正常調(diào)控機(jī)制可能不完整,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中氧化還原狀態(tài)將不受細(xì)胞外谷胱甘肽有效性的控制。給予NAC酰胺或其衍生物可補(bǔ)充GSH或GSH的作用,對(duì)這種情況產(chǎn)生顯著影響。通過給予細(xì)胞外谷胱甘肽可抑制或減少細(xì)胞培養(yǎng)基中皰療病毒(DNA病毒)的再生。DNA病毒的實(shí)例包括I型單純皰瘆病毒、II型單純皰瘆病毒、帶狀皰滲病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等。因此,根據(jù)本發(fā)明,通過給予NAC酰胺或其衍生物可治療DNA病毒和皰滲病毒感染。另外,給予谷胱甘肽可治療狂犬病病毒(RNA病毒)感染。雖然有標(biāo)準(zhǔn)療法,但在某些情況下定時(shí)給予谷胱甘肽可以是確實(shí)有效的。因此,給予本發(fā)明的NAC酰胺或其衍生物至少可部分治療狂犬病病毒感染。對(duì)狂犬病的一種有效治療是免疫血清。本發(fā)明包括將NAC酰胺或其衍生物單獨(dú)或者與一種或多種免疫球蛋白聯(lián)合胃腸外給藥。食用高脂飲食增加冠心病危險(xiǎn),攝入抗氧化劑維生素包括維生素E和維生素C以及黃酮類降j氐冠心病危險(xiǎn)。高脂飲食通過氧化應(yīng)激損害氧化氮有效性,損害內(nèi)皮功能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)維生素C和維生素E恢復(fù)高脂飲食后內(nèi)皮產(chǎn)生氧化氮引起的血管收縮。根據(jù)本發(fā)明,可預(yù)防性給予NAC酰胺或其衍生物以對(duì)抗血管疾病。已知幾種自由基之間存在性質(zhì)差異。因此,它們的形成率將不同,可能必須同時(shí)控制的刺激劑的類型也將不同。例如,對(duì)于黃斑變性,眼睛對(duì)強(qiáng)光和對(duì)煙草煙霧的連續(xù)、無(wú)防護(hù)的暴露將限制用抗氧化劑作為治療劑控制該病的療效。因此,本發(fā)明一方面通過增加全身或具體器官的抗氧化劑水平以及減少氧化、自由基產(chǎn)生和電離影響,為患者提供協(xié)同療法。在這種情況下,必要時(shí)用阻隔紫外線的太陽(yáng)鏡和戒煙計(jì)劃補(bǔ)充NAC酰胺療法。如果需要可將ot生育酚琥珀酸鹽與NAC酰胺或其衍生物聯(lián)合使用。不同刺激劑使組織和細(xì)胞的不同部分或亞部分出現(xiàn)自由基。例如,在腦或脊髓外傷時(shí),有害自由基在使神經(jīng)纖維絕緣的脂肪(脂質(zhì))覆蓋物即髓鞘中。給予極高劑量合成皮質(zhì)類固醇5-10克曱基潑尼松龍琥珀酸鈉(MPSS)只需24小時(shí),即迅速到達(dá)腦和脊髓,快速?gòu)浬⑷胨枨蕛?nèi),中和外傷誘導(dǎo)的自由基。因此本發(fā)明提供含NAC酰胺或NAC酰胺衍生物和糖皮質(zhì)激素藥組合的藥用組合物。根據(jù)本發(fā)明,口服給予NAC酰胺或其衍生物可增加谷胱甘肽的細(xì)胞水平,抑制許多病理過程。例如,NAC酰胺可用于減少事實(shí)上自身延續(xù)的、強(qiáng)大的生物化學(xué)循環(huán),該循環(huán)產(chǎn)生主要負(fù)責(zé)AIDS體征和癥狀的腐蝕性自由基和毒性細(xì)胞因子。雖然這些生物化學(xué)循環(huán)破壞相當(dāng)大量谷胱甘肽,但通過充分地進(jìn)行NAC酰胺治療,它們最終可受到控制和正?;?。典型實(shí)例是活化巨噬細(xì)胞過度產(chǎn)生的15HPETE(15-氬過氧(hydroperoxy)二十四碳烯酸)物質(zhì)。15HPETE是破壞性免疫抑制物質(zhì),需要用谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為無(wú)破壞性的良性分子。問題是一旦巨噬細(xì)胞活化,它們就難以正?;R坏┻M(jìn)入細(xì)胞內(nèi),GSH就減少自由基和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,糾正淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能障礙,增強(qiáng)肺及其它器官內(nèi)的防御細(xì)胞,停止所有主要受感染細(xì)胞類型中HIV的復(fù)制,通過妨礙NF-kB活化預(yù)防病毒DNA激活,抑制啟動(dòng)病毒復(fù)制的HIV的TAT基因產(chǎn)物,分解病毒包衣的gpl20蛋白。可提供NAC酰胺以分裂gpl20蛋白,從而不僅為患者體內(nèi)其它細(xì)胞還可能為其他患者提供預(yù)防病毒傳播的有效方式。除了典型的抗病毒或抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑(逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑,蛋白酶抑制劑)之外,許多其它療法可有益于AIDS患者,本發(fā)明提供NAC酰胺或其衍生物與下列藥物的組合環(huán)孢菌素A、沙利度胺、己酮可可堿、硒、去鐵敏、2L-氧p塞唑烷(oxothiazolidine)、21^-氧蓉唑烷-4-羧酸酯、二乙基二硫代氨基曱酸酯(DDTC)、BHA、去曱二氫愈創(chuàng)木脂酸(nordihydroguaireticacid)(NDGA)、葡糖二酸鹽(glucarate)、EDTA、R-PIA、a-硫辛酸、槲皮素、鞣酸、2'-羥基查耳酮、2-羥基查耳酮、黃酮、(x-當(dāng)歸內(nèi)酯、白蠟樹亭、姜黃素、丙丁酚和檳榔(arcanut)C大腹皮)。炎癥反應(yīng)伴隨大量氧化爆發(fā),產(chǎn)生大量自由基。因此,NAC酰胺及其衍生物可用于治療炎性疾病。NAC酰胺或其衍生物可有利地減少原發(fā)損傷,以及不希望出現(xiàn)的繼發(fā)反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明,可將NAC酰胺或其衍生物給予患炎性疾病如各種類型關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等的患者。本發(fā)明還提供包括NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物以及止痛或抗炎藥的組合藥物療法,所述止痛或抗炎藥例如有阿片激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥(NSAIDS),包括阿片麻醉藥、哌替啶、丙氧酚、納布啡、噴他唑辛、丁丙諾啡、阿司匹林、吲咮美辛、雙氟尼酸、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、吡羅昔康、舒林酸、托美丁、曱氯芬那酸鹽、佐美酸、青霉胺、保泰松、羥布宗、氯喹、羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、左旋咪唑、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、曲安西龍和曱基潑尼龍。NAC酰胺及其衍生物還可用于治療腮腺炎、宮頸發(fā)育異常、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、氨基喹啉毒性、慶大霉素毒性、嘌呤霉素毒性、氨基糖苷腎毒性、樸熱息痛、對(duì)乙酰氨基酚和非那西丁毒性。可將NAC酰胺或其衍生物加入受病毒污染的液體或者可能污染的液體中使病毒滅活。例如,通過還原關(guān)鍵的病毒蛋白可以實(shí)現(xiàn)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案,在專會(huì)注前纟務(wù)NAC酰胺或其衍生物加入血液或血液成分中。加入的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的添加濃度在約100微摩爾至約500毫摩爾之間或者至更低的溶解度極限,更優(yōu)選濃度為約10-50毫摩爾。另外,可將NAC酰胺或其衍生物加入全血、濃縮紅細(xì)胞或其它有形的血液成分(白細(xì)胞、血小板)中,以增加細(xì)胞或有形成分的貯存期和/或質(zhì)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括局部應(yīng)用NAC酰胺或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯時(shí),在治療和/或預(yù)防皮膚、頭發(fā)、指甲和粘膜表面化妝品疾病和皮膚病中的用途。根據(jù)本發(fā)明,提供局部給藥的組合物,包括(a)NAC酰胺或其衍生物或其合適的鹽或酯,或者含NAC酰胺的生理學(xué)上可接受的組合物;和(b)局部可接受的溶媒或載體。本發(fā)明還提供治療和/或預(yù)防化妝品疾病和/或皮膚病的方給予患者的受累區(qū)域。這樣的組合物和方法可用于抗衰老治療和療法,以及治療皺紋、表情紋和面部凹陷(特別是在眼和口周圍)、皮膚皺褶、老年斑和變色等。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供用NAC酰胺或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯治療癌癥和前癌的方法和組合物。本發(fā)明特別涉及含NAC酰胺或其衍生物的方法和組合物,其中將凋亡選擇性引入癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及通過將有效量的NAC酰胺或其衍生物給予患者選擇性誘導(dǎo)癌前細(xì)胞凋亡的方法。在該實(shí)施方案中,可將NAC酰胺或其衍生物局部給予患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及通過將有效量的NAC酰胺或其衍生物給予患者選擇性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方法。在該實(shí)施方案中可將NAC酰胺或其衍生物局部給予患者。選擇性凋亡指其中對(duì)應(yīng)的正常、無(wú)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞不發(fā)生NAC酰胺i秀導(dǎo)的細(xì)胞死亡的情況。在又一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及通過將NAC酰胺或其衍生物作為化療或放療輔劑給予患者,以便相對(duì)于患者的非癌細(xì)胞而言增強(qiáng)癌細(xì)胞凋亡的敏感性,減少患者內(nèi)存在的癌細(xì)胞數(shù)量的方法。在還一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包括將有效量NAC酰胺或其衍生物作為p53療法包括p53基因療法的輔劑給藥的方法。其中被誘導(dǎo)凋亡的癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞通常為表現(xiàn)至少一個(gè)功能性p53等位基因的那些癌細(xì)胞。在某些情況下,給予NAC酰胺可恢復(fù)突變型p53蛋白構(gòu)象和/或活性至功能狀態(tài)。應(yīng)理解含p53療法包括p53基因療法的方法不一定需要內(nèi)源性功能性p53等位基因。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,提供包括給予NAC酰胺或其衍生物以選擇性誘導(dǎo)細(xì)胞的方法,所述細(xì)胞在過度增殖或良性增殖異常紊亂中出現(xiàn)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括NAC酰胺或其衍生物在選擇性停滯細(xì)胞周期的方法中的用途,該方法包括使細(xì)胞與一定量的NAC酰胺或其衍生物接觸,使細(xì)胞選擇性停滯在細(xì)胞周期的特定階段。例如,給予NAC酰胺可導(dǎo)致延長(zhǎng)向Gl期的過渡。通過增加p21表達(dá)可影響這種細(xì)胞周期停滯。還可用本發(fā)明的方法減輕或抑制腫瘤血管化,或者誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化。在又一方面,本發(fā)明涉及NAC酰胺或其衍生物治療癌癥和胂瘤的用途,即可通過微環(huán)境的錯(cuò)誤信號(hào)引入,導(dǎo)致癌性器官中組織結(jié)構(gòu)丟失和個(gè)體癌細(xì)胞中基因組穩(wěn)定性丟失。組織結(jié)構(gòu)的丟失可導(dǎo)致某些癌癥。該過程涉及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),該酶不僅對(duì)生物體發(fā)育和創(chuàng)傷愈合很重要,而且在促進(jìn)腫瘤發(fā)生或癌發(fā)生中也很重要。特別是,MMPs主要促進(jìn)微環(huán)境信號(hào),因?yàn)檫@些蛋白水解酶降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的結(jié)構(gòu)成分,將結(jié)合上皮細(xì)胞的接觸消化成片,從而允許腫瘤細(xì)胞入侵和轉(zhuǎn)移。MMPs還可釋放生長(zhǎng)因子的細(xì)胞結(jié)合的無(wú)活性前體形式;降解細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-ECM粘附分子;激活其它MMPs的前體酶原形式;和滅活MMPs及其它蛋白酶的抑制劑。而且,這些酶誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變或EMT,為一種細(xì)胞狀態(tài)向另一種狀態(tài)的轉(zhuǎn)變,這導(dǎo)致上皮細(xì)胞與其鄰居分離,中斷游離和獲得在體內(nèi)移動(dòng)的能力。雖然該過程是胚胎正常發(fā)育所必需,但在癌癥如乳腺癌中,EMT為腫瘤細(xì)月包^是供移動(dòng)性并輔助腫瘤細(xì)胞穿透屏障如淋巴管和血管壁,從而加速轉(zhuǎn)移。MMP-3是特殊類型金屬蛋白酶,已發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)培養(yǎng)基和轉(zhuǎn)基因小鼠中乳房上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化。已發(fā)現(xiàn)MMP-3可導(dǎo)致正常細(xì)胞表達(dá)Raclb蛋白,即先前只見于癌癥的異常形式RhoGTPase。Raclb顯著改變細(xì)胞骨架,促進(jìn)上皮細(xì)胞與周圍細(xì)胞分離和移動(dòng)。(D.C.Radisky等,2005,Nature,436:123-127)。由Raclb誘導(dǎo)細(xì)胞骨架的改變刺激產(chǎn)生高度活性氧分子,稱為活性氧(ROS),可通過引起組織結(jié)構(gòu)破壞和損傷基因組DNA促成癌癥。由Raclb誘導(dǎo)ROS量的增加激活控制EMT的主要基因,然后開始大量組織結(jié)構(gòu)破壞的級(jí)聯(lián),通過直接影響基因組DNA如引起大量DNA區(qū)域缺失或復(fù)制刺激癌癥發(fā)展。通過改變組織結(jié)構(gòu),MMPs還可激活癌基因,將DNA整合入生物體基因組內(nèi)。在治療癌癥如乳腺癌,特別是涉及上述導(dǎo)致異常細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能及喪失組織完整性的機(jī)制的癌癥中,可用本發(fā)明的NAC酰胺阻斷ROS的作用。這可通過例如將NAC酰胺或其衍生物給予或?1入有需要的患者的細(xì)胞、組織和/或機(jī)體內(nèi),以影響或靶向?qū)е律掀?間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑中的分子實(shí)現(xiàn)。因此,NAC酰胺或其衍生物可用于抑制MMP-3及其功能,如MMP-3誘導(dǎo)上皮細(xì)胞角蛋白下調(diào)和間質(zhì)波形蛋白上調(diào),以及MMP3誘導(dǎo)細(xì)胞移動(dòng)、入4曼和形態(tài)學(xué)改變。NAC酰胺或其衍生物還可用于間接或直接作用于ROS和/或其中ROS激活誘導(dǎo)EMT的基因的過程。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于抑制同種異體移植受體在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物用于支持或營(yíng)養(yǎng)干細(xì)胞生長(zhǎng)的方法,特別是引入受體動(dòng)物包括人之前體外培養(yǎng)的干細(xì)胞,干細(xì)胞可以用于干紐在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供抑制、預(yù)防、治療或者預(yù)防和治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷或疾病、神經(jīng)毒性或記憶缺損的方法,該方法包括給予治療有效量的NAC酰胺或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的組合物。CNS損傷或疾病的實(shí)例包括外傷性腦損傷(TBI)、創(chuàng)傷后癲癇(PTE)、中風(fēng)、腦缺血、腦的神經(jīng)退行性病變(如帕金森氏病、拳擊員癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、阿爾茨海默氏病)、因癲癇發(fā)作引起的繼發(fā)性腦損傷(癲癇發(fā)作可由輻射、暴露于電離或鐵離子性血漿(ironplasma)、神經(jīng)藥物、氰化物、毒性濃度的氧、CNS瘧疾或者用抗癥疾藥治療引起的神經(jīng)毒性)及其它CNS創(chuàng)傷。在其它相關(guān)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括治療患CNS損傷或疾病的患者的方法,該方法包括給予患者含治療有效量的NAC酰胺或其衍生物的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及預(yù)防或抑制患者CNS損傷或疾病的方法,該方法包括給予患者含治療有效量的NAC酰胺或其衍生物的組合物。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明包括預(yù)防、抑制或治療患者神經(jīng)毒性或記憶缺損的方法,該方法包括給予患者含治療有效量的NAC酰胺或其衍生物的組合物。當(dāng)用電驚厥休克療法治療如抑郁癥和精神分裂癥的疾病和病癥時(shí)可引起記憶缺損,可在電驚厥休克療法之前給予組合物以減輕記憶缺損。在相關(guān)實(shí)施方案中,CNS損傷或疾病可以是外傷性腦損傷(TBI)、創(chuàng)傷后癲癇(PTE)、中風(fēng)、腦缺血或神經(jīng)退行性病變。在相關(guān)實(shí)施方案中,CNS損傷可由液體撞擊(fluidpercussion),由鈍物敲擊引起的創(chuàng)傷例如敲擊患者頭部,由穿透患者頭部的物體引起的外傷,由暴露于射線、電離或鐵離子性血漿、神經(jīng)藥物、氰化物、毒性濃度的氧、CNS瘧疾或抗癥疾劑誘發(fā)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中,給予患者的NAC酰胺或其衍生物的治療有效量是獲得適當(dāng)療效必需的量,例如,每kg患者約0.001mg至約20mg,優(yōu)選每kg患者約1mg至約10mg,更優(yōu)選每kg患者約3mg至約10mg。在附加實(shí)施方案中,給予患者的NAC酰胺或其衍生物的每天總量為約50mg至約1200mg,或者約100mg至約1000mg,或者約200mg至約800mg,或者約300mg至約600mg。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明包括在患者暴露或者有可能暴露于CNS損傷或損害的危險(xiǎn)之前,或者在患者暴露于可能引起神經(jīng)毒性或記憶缺損或者兩者之前,通過在患者暴露于CNS損傷或損害等的危險(xiǎn)之前將NAC酰胺或其衍生物給予患者一段時(shí)間治療患者(如動(dòng)物包括人)的方法。例如,可能引起CNS損傷或損害、神經(jīng)毒性或記憶缺損的病癥包括電驚厥休克療法、外傷性腦損傷(TBI)、創(chuàng)傷后癲癇(PTE)、中風(fēng)、腦缺血、神經(jīng)退^f于性病變、液體撞擊、鈍性物體撞擊患者頭部、物體穿透患者頭部、射線、電離或鐵離子性血漿、神經(jīng)藥物、氰化物、毒性濃度的氧、CNS瘧疾和抗癡疾藥。其它可導(dǎo)致CNS損傷或損害、神經(jīng)毒性或記憶缺損的病癥包括但不限于與CNS缺血、缺氧或栓塞危險(xiǎn)有關(guān)的某些醫(yī)學(xué)方法或病癥,如腦肺瘤、腦手術(shù)、其它腦相關(guān)性疾病、開》文性心臟手術(shù)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)、主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)、房顫、心跳驟停、心臟或其它導(dǎo)管插入術(shù)、靜脈炎、血栓形成、長(zhǎng)期臥床、長(zhǎng)期郁積(如太空旅行或通過飛機(jī)、火車、汽車或其它運(yùn)輸工具長(zhǎng)途旅行)、繼發(fā)于空氣/氣體栓塞或減壓病的CNS損傷。時(shí)間長(zhǎng)度可以是預(yù)期暴露時(shí)間前約72小時(shí),或者預(yù)期暴露時(shí)間前約48小時(shí),或者預(yù)期暴露時(shí)間前約12小時(shí),或者預(yù)期暴露時(shí)間前約4小時(shí),或者預(yù)期暴露時(shí)間前約30分鐘-2小時(shí)。從治療開始時(shí)間至治療結(jié)束可連續(xù)給予NAC酰胺。例如,可用透皮貼劑或緩慢釋放制劑將NAC酰胺或其衍生物連續(xù)給予患者一段指定時(shí)間。或者,可將NAC酰胺或其衍生物定期給予患者。例如,NAC酰胺或其衍生物可先在預(yù)期暴露時(shí)間前約24小時(shí)給藥,然后每2小時(shí)給藥1次。在本發(fā)明的這些實(shí)施方案中,含NAC酰胺或含NAC酰胺衍生物的組合物還可包含藥學(xué)上可接受的賦形劑,組合物可靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、口服、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或直腸給藥。在其它實(shí)施方案中,本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防患者CNS損傷、疾病或神經(jīng)毒性的藥用組合物,它包含治療有效量的NAC酰胺或其衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明包括含組合物的藥劑盒,該組合物包含治療有效量的NAC酰胺或其衍生物。該藥劑盒還可包含將組合物給予患者的裝置,如注射針、吸入器、透皮貼劑以及使用說明書。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中,將包括NAC酰胺或其衍生物的抗癌治療用于特異性靶癌和胂瘤細(xì)胞。本實(shí)施方案涉及納米大小微粒在將NAC酰胺或其衍生物體內(nèi)和離體給予癌和腫瘤細(xì)胞中的用途。根據(jù)本實(shí)施方案,優(yōu)選能夠?qū)?zhǔn)癌細(xì)胞,癌細(xì)胞與正常健康細(xì)胞相比,具有更多維生素葉酸(或葉酸鹽)的受體和吸收更多葉酸。為了這個(gè)目的,核心或外殼納米凝膠或者納米微??膳c葉酸或葉酸鹽綴合或者與NAC酰胺或其衍生物結(jié)合發(fā)揮功能,不分裂或破壞與其細(xì)胞受體的葉酸結(jié)合位點(diǎn)??蓪⒋祟惞δ苄约{米微粒?1入癌癥(如上皮癌)患者特別是葉酸喪失的患者內(nèi),其中癌細(xì)胞具有過量葉酸受體,可優(yōu)選結(jié)合葉酸-NAC酰胺(或葉酸-NAC酰胺衍生物)納米微粒并將其內(nèi)吞(endocytose)。一旦進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi),NAC酰胺或其衍生物即發(fā)揮其療效,例如通過抑制ROS和/或其它在啟動(dòng)、加燃料(ftieling)和/或維持癌細(xì)胞中起作用的靶分子,和/或最終殺死癌細(xì)胞。例如,可將直徑<5nm的PAMAM樹突狀聚合物用作NAC酰胺的載體,如描述于丄F.Kukowska-Latallo等,2005,CancerRes.,Jun15;65(12):5317-24,到達(dá)表達(dá)(過度表達(dá))靶葉酸受體的肺瘤和癌細(xì)胞??墒挂阴;瘶渲畲蠓肿?dendrimers)與作為靶試劑的葉酸綴合,然后與NAC酰胺或其衍生物和熒光素或6-羧基四曱基藍(lán)光堿性蕊香紅(rhodamine)偶合?;蛘撸墒筃AC酰胺或其衍生物與葉酸偶合形成綴合物,可使綴合物與納米微;粒偶合??蓪⑦@酰胺或NAC衍生物可與細(xì)胞內(nèi)的ROS相互作用,和/或輩巴向其它分子以殺死癌或腫瘤細(xì)胞。通過預(yù)先靜脈內(nèi)注射游離葉酸可減輕葉酸耙向聚合物的肺瘤組織局限化。在類似實(shí)施方案中,可發(fā)揮聚合物或納米微粒的功能,以顯示谷胱甘肽-NAC酰胺或谷胱甘肽-NAC酰胺衍生物綴合物,然后可用于將NAC酰胺或其衍生物傳遞至細(xì)胞表面谷胱甘肽受體數(shù)目增加的癌細(xì)胞。然后可用NAC酰胺-谷胱甘肽納米孩t粒靶向具有谷胱甘肽受體的癌細(xì)胞,優(yōu)選由細(xì)胞進(jìn)行內(nèi)吞作用。在這些實(shí)施方案中,本發(fā)明提供NAC酰胺或其衍生物向細(xì)胞,如表達(dá)高水平葉酸(葉酸鹽)或谷胱甘肽受體的癌細(xì)胞內(nèi)的直接傳遞。根據(jù)這些實(shí)施方案,使NAC酰胺("NACA")或其衍生物與細(xì)胞表面受體的配體(如葉酸或谷胱甘肽)綴合而形成綴合物。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將這種NACA-配體綴合物包被或吸附至容易注射的納米纟效粒上。因此,含NAC酰胺或其衍生物的納米孩么粒("納米-NACA微粒")可優(yōu)選被癌或腫瘤細(xì)胞攝取,其中NAC酰胺將發(fā)揮其所需作用。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及將NAC酰胺或其衍生物直接傳遞至表達(dá)配體的高水平表面受體的宿主細(xì)胞的方法,該方法包括a)使乙?;瘶渫粻罴{米聚合物與配體綴合;b)使步驟(a)的共軛配體與NAC酰胺或其衍生物綴合形成NAC酰胺-配體納米纟敬粒;和c)將(b)的納米微粒注入宿主內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及將NAC酰胺或其衍生物直接傳遞至表達(dá)配體的高水平表面受體的宿主細(xì)胞的方法,該方法包括a)使NAC酰胺或其衍生物與表面受體配體綴合形成NAC酰胺-配體綴合物;b)將NAC酰胺-配體綴合物吸附至納米微粒上;和c)將(b)的納米樣^立注入宿主內(nèi)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中R,是OH、SH或S-S-Z;X是C或N;Y是NH2、OH、CHrO=0或NH-CH3;112不存在、是H或-O113不存在或者是R4其中R4是NH或0;Rs是CF3、NH2或CH:且其中Z是R.前提是如果R!是S-S-Z,則X和X,相同,Y和Y'相同,112和116相同,以及113和117相同。在一個(gè)實(shí)施方案中,R,是S,X是C,Y是NH-CH3,1^是H,R3是尺4是0,Rs是CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中,R,是S,X是N,Y是CH3-C=0,R2是H,Rg不存在。本發(fā)明還提供上式I化合物,其中R,是S,X是C,Y是NH2,112是=0,113是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>114是0,R5是C&。本發(fā)明化合物還包括式I化合物,其中R,是O,X是C,Y是NH2,112是=0,113是HN'&是0,R5是CH3。本發(fā)明還4是供式H匕合物,其中R,是S,X是C,Y是OH,112不存在,113是&是0,Rs是CH3,或者其中R,是S,X是C,Y是NH"112是=0,&是R4是NH,Rs是NH2。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案提供式I化合物,其中R,是O,X是C,Y是OH,R2不存在,113是114是0,R5是CHg;或者其中R,是S,X是C,Y是NH"112是=0,&是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>&是0,Rs是CH3。在又一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式I化合物,其中R,是S-S-Z,X是C,Y是NH2,112是=0,113是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>R4是0和Rs是CH3。本文公開的化合物可以有手性即為對(duì)映體如L-和D-異構(gòu)體,或者可以是D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。優(yōu)選化合物包括但不限于下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>xviixvm在一個(gè)實(shí)施方案中,化合物I-XVIII含有NAC酰胺或NAC酰胺的4汙生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中,提供制備本發(fā)明化合物的L-或D-異構(gòu)體的方法,該方法包括將堿加入L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽得到第一種混合物,接著真空加熱第一種混合物;將曱醇溶液加入加熱的第一種混合物中;用氯化氫的醇溶液酸化混合物得到第一種殘留物;使第一種殘留物溶于含氨飽和的曱醇的第一種溶液中;將第二種溶液加入溶解的第一種殘留物中得到第二種混合物;將第二種混合物沉淀和洗滌;過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨和氯化銨的乙醇溶液混合得到第三種混合物;將第三種混合物過濾和干燥,由此制備L-或D-異構(gòu)體化合物。堿可包括液氨或曱胺。第二種溶液包括水、乙酸鹽和酐,其中乙酸鹽可包括乙酸鈉或三氟乙酸鈉,酐可包括乙酸肝或三氟乙酸酐?;蛘撸诙N溶液可包括二氯曱烷、三乙胺和l,3-雙(芐氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲。除了液氨和氯化銨的乙醇溶液之外,還可使第二種殘留物與金屬鈉混合。在一些實(shí)施方案中,該方法還包括使L-或D-異構(gòu)體化合物溶于醚中;將氬化鋁鋰、乙酸乙酯和水的乙醚溶液加入溶解的L-或D-異構(gòu)體化合物內(nèi),得到第四種混合物;過濾和干燥第四種混合物,由此制備L-或D-異構(gòu)體化合物。式II和III化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與液氨混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至50。C;加入溫?zé)岬臅醮既芤?;過濾溶液;用氯化氬的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物,使第一種殘留物溶于氨飽和的曱醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度升高至5(TC;使混合物沉淀,用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物,使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻,得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式IV和V化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與曱胺混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至50。C;加入溫?zé)岬臅醮既芤?;過濾溶液;用氯化氫的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物,使第一種殘留物溶于氨飽和的甲醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度升高至50。C;使混合物沉淀,用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物,使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻,得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式VII和VIII化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與氨混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至5CTC;加入溫?zé)岬臅醮既芤?;過濾溶液;用氯化氬的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物,使第一種殘留物溶于氨飽和的曱醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入水、三氟乙酸鈉和三氟乙酸酐;將溫度升高至5(TC;使混合物沉淀,用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物,使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻,得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XIII和XIV化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與氨混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至50。C;加入溫?zé)岬臅醮既芤?;過濾溶液;用氯化氫的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物,使第一種殘留物溶于氨飽和的曱醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入二氯曱烷、三乙胺和1,3-雙(千氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲;將溫度降低至0。C;使混合物沉淀,用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物,使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻,得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XI和XII化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與液氨混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至50。C;加入溫?zé)岬臅醮既芤海贿^濾溶液;用氯化氫的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物;使第一種殘留物溶于氨飽和的曱醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度升高至50。C;使混合物沉淀;用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻,得到第三種殘留物;4吏第三種殘留物溶于乙醚中;緩慢加入氫化鋁鋰的乙醚溶液;緩慢加入乙酸乙酯;緩慢加入水;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到笫四種殘留物;使第四種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XVII和XVIII化合物如下制備使L-或D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽與液氨混合;將混合物加溫除去揮發(fā)物;將混合物真空加溫至50。C;加入溫?zé)岬臅醮既芤海贿^濾溶液;用氯化氫的醇溶液使濾液酸化得到第一種殘留物;使第一種殘留物溶于氨飽和的曱醇溶液內(nèi);濃縮至干;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度升高至50。C;使混合物沉淀;用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供制備本文公開的化合物的L-或D-異構(gòu)體的方法,該方法包括使S-千基-L-或D-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或O-千基-L-或D-絲氨酸曱酯鹽酸鹽與堿混合得到第一種混合物;將乙醚加入第一種混合物中;過濾和濃縮第一種混合物;重復(fù)步驟(c)和(d),得到第一種殘留物;將乙酸乙酯和第一種溶液加入第一種殘留物得到第二種混合物;過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合得到第三種混合物;過濾和干燥第三種混合物,由此制備L-或D-異構(gòu)體化合物。堿可包括液氨或曱胺。第二種溶液包括水、乙酸鹽和酐,其中乙酸鹽可包括乙酸鈉或三氟乙酸鈉,酐可包括乙酸酐或三氟乙酸酐?;蛘?,第二種溶液可包括二氯曱烷、三乙胺和l,3-雙(節(jié)氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲。在一些實(shí)施方案中,該方法還包括使L-或D-異構(gòu)體化合物溶于醚中;將氫化鋁鋰、乙酸乙酯和水的乙醚溶液加入溶解的L-或D-異構(gòu)體化合物內(nèi),得到第四種混合物;過濾和干燥第四種混合物,由此制備L-或D-異構(gòu)體化合物。式II和III化合物如下制備使S-千基-L-或D-半胱氨酸曱酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使氨氣流通過混合物;安全地密封燒并瓦;濃縮混合物;力口入乙醚;過濾溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸酐加入該混懸液中;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至65"C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式IV和V化合物如下制備使S-千基-L-或D-半胱氨酸曱酯鹽酸鹽與冷甲胺的甲醇溶液混合;使曱胺流通過混合物;安全地密封燒弁瓦;濃縮混合物;加入乙醚;過濾溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸酐加入該混懸液中;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至65。C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式VII和VIII化合物如下制備使S-千基-L-或D-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使甲胺流通過混合物;安全地密封燒弁瓦;濃縮混合物;力口入乙醚;過濾'溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將三氟乙酸酐加入該混懸液中;加入水、三氟乙酸鈉和三氟乙酸酐;將溫度增加至65。C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到笫二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式IX和X化合物如下制備使O-千基-L-或D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使曱胺流通過混合物;安全地密封燒瓶;濃縮混合物;力口入乙醚;過濾溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸酐加入該混懸液中;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至65。C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XIII和XIV化合物如下制備使S-千基-L-或D-半胱氨酸曱酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使氨氣流通過混合物;安全地密封燒瓶;濃縮混合物;力。入乙醚;過濾溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸肝加入該混懸液中;加入二氯甲烷、三乙胺和1,3-雙(芐氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲;將溫度降低至0。C;使混合物沉淀;用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到笫二種殘留物;使笫二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XI和XII化合物如下制備a)使S-辛基-L-或D-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使氨氣流通過混合物;安全地密封燒并瓦;濃縮混合物;加入乙醚;過濾;容液;濃縮濾液;再次加入以醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸酐加入該混懸液中;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至65。C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇〉容液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;^吏第三種殘留物溶于乙醚中;緩慢加入氫化鋁鋰的乙醚溶液;緩慢加入乙酸乙酯;緩慢加入水;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第四種殘留物;使第四種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。式XV和XVI化合物如下制備a)使O-千基-L-或D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與冷液氨的曱醇溶液混合;使氨氣流通過混合物;安全地密封燒瓶;濃縮混合物;加入乙醚;過濾溶液;濃縮濾液;再次加入乙醚和過濾,得到殘留物;用乙酸乙酯懸浮殘留物;將乙酸酐加入該混懸液中;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至65。C;冷卻混合物;過濾粗制固體;用乙酸乙酯洗滌;將沉淀物干燥得到第二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;4吏第三種殘留物溶于乙醚中;緩慢加入氫化鋁鋰的乙醚溶液;緩慢加入乙酸乙酯;緩慢加入水;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第四種殘留物;使第四種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案提供制備本文公開的化合物的方法,該方法包括使半胱胺二鹽酸鹽與氨、水、乙酸鈉和乙酸酐混合得到第一種混合物;讓第一種混合物沉淀;過濾和干燥第一種混合物得到第一種殘留物;使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合得到第二種混合物;過濾和干燥第二種混合物,由此制備化合物。式VI化合物如下制備使半胱胺二鹽酸鹽與液氨混合;加入水、乙酸鈉和乙酸酐;將溫度增加至5CTC;使混合物沉淀;用水洗滌混合物;過濾粗制固體;將混合物干燥得到笫二種殘留物;使第二種殘留物與液氨混合;緩慢加入金屬鈉;除去溶劑;緩慢加入氯化銨的乙醇溶液;過濾和分離無(wú)機(jī)鹽;將濾液濃縮和冷卻得到第三種殘留物;使第三種殘留物從異丙醇中結(jié)晶。實(shí)施例實(shí)施例1在本實(shí)施例中,評(píng)估NAC酰胺對(duì)PC12細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的氧化毒性的保護(hù)作用。材料和方法N-(l-芘基)-馬來酰亞胺(NPM)購(gòu)自AIdrich(Milwaukee,WI,USA)。N-乙酰半胱氨酸酰胺購(gòu)自NoviaPharmaceuticals,(Israel)。高效液相層析(HPLC)級(jí)溶劑購(gòu)自FisherScientific(FairLawn,NJ)。所有其它化學(xué)試劑都購(gòu)自Sigma(St.Louis,MO,USA)。細(xì)胞培養(yǎng)和毒性研究使購(gòu)自ATCC的PC12細(xì)胞貯備培養(yǎng)物在75cn^組織培養(yǎng)瓶?jī)?nèi)的補(bǔ)充10%(v/v)熱滅活的馬血清和5%(v/v)胎牛血清的RPMI1640中生長(zhǎng),向其內(nèi)加入P/。(v/v)青霉素和鏈霉素。將培養(yǎng)基維持在37。C和含5。/。C02的潮濕氣氛下。每周將細(xì)胞傳代2次。除非另有說明,否則所有實(shí)驗(yàn)都用Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM)作為分化培養(yǎng)基,該培養(yǎng)基補(bǔ)充有0J。/。(v/v)胎牛血清、1%(v/v)青霉素和鏈霉素。將PC12細(xì)胞以25x103個(gè)細(xì)胞/孔的密度置于膠原包被的24孔板內(nèi)進(jìn)行形態(tài)學(xué)鑒定。將板分成5組,每組重復(fù)三次l)對(duì)照組無(wú)谷氨酸,無(wú)NAC酰胺;2)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)對(duì)照組NGF(100ng/ml),無(wú)谷氨酸,無(wú)NAC酰胺;3)只用NAC酰胺組NGF(100ng/ml),無(wú)谷氨酸,NAC酰胺(750jliM);4)只用谷氨酸組NGF(100ng/ml),谷氨酸(IOmM),無(wú)NAC酰胺;和5)Glu十NAC酰胺組NGF(100ng/ml),谷氨酸(10mM),NAC酰胺(750pM)。除第I組外,每隔一天就將100ng/mlNGF加入各孔內(nèi)。1周后,將細(xì)胞用或者不用(對(duì)照)含或者不含NAC酰胺的10mM谷氨酸處理24小時(shí)。24小時(shí)后,將細(xì)胞用在PBS中的0.5。/。(v/v)戊二醛固定,顯微照相。LDH測(cè)定在乳酸脫氫酶(LDH)測(cè)定時(shí),'將細(xì)胞以2.5x105個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在膠原包被的24孔培養(yǎng)板內(nèi);24小時(shí)后,用含所需濃度谷氨酸和NAC酰胺的新鮮DMEM培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基。所需培養(yǎng)期過后,用下文描述的試劑盒測(cè)定釋放LDH的活性。在MTS測(cè)定時(shí),將細(xì)胞以105個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在24孔膠原包被板內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),用所述試劑盒測(cè)定細(xì)胞存活率。LDH活性測(cè)定用定量測(cè)定LDH活性的CytoTox96Non-RadioactiveCytotoxicityAssay試劑盒(Promega,Madison,WI,USA)進(jìn)行,LDH是細(xì)胞裂解后釋放的穩(wěn)定的細(xì)胞胞漿酶[TechnicalBulletinNo.163,Promega〗。培養(yǎng)上清液中的LDH用30分鐘偶聯(lián)酶分析測(cè)定,其可引起四唑鏡鹽轉(zhuǎn)化為紅色曱臘產(chǎn)物。形成顏色的量與對(duì)細(xì)胞膜的損傷成比例。用BMG孩么量培養(yǎng)板讀出儀(BMGLabtechnologies,Inc.,Durham,NC,USA)收集490nm處的吸光度數(shù)據(jù)。LDH泄漏量根據(jù)以下公式計(jì)算,以在單用谷氨酸處理的細(xì)胞中最大LDH釋放量(100%)的百分?jǐn)?shù)(%)表示實(shí)驗(yàn)LDH釋放量LDH釋放%=_x100最大LDH釋放量MTS測(cè)定MTS測(cè)定(CellTiter96AqueousOneSolutionCellproliferationAssay(7K'I"生單一〉容液細(xì)月包增殖測(cè)定),Promega)是一種細(xì)胞增殖測(cè)定,其中給予的(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鏡鹽,內(nèi)鹽,MTS)[21]被存活細(xì)胞還原為可溶于培養(yǎng)基的有色曱臜產(chǎn)物。490nm處的吸光度與培養(yǎng)基中活細(xì)月包凄t成比例。GSH測(cè)定GSH細(xì)胞水平的測(cè)定方法如描述于WintersR.A.等,AnalBiochem.,227(1):14-21,1995。將細(xì)胞以80,000個(gè)細(xì)胞/cm2的密度接種在聚-D-賴氨酸包被(0.05mg/ml)的75cr^燒瓶(5ml/燒瓶)內(nèi)進(jìn)行GSH測(cè)定。24小時(shí)后,將燒瓶用含谷氨酸(IOmM)或BSO(0.2mM)或Glu+BSO+NAC酰胺(750fiM)的新鮮培養(yǎng)基在37。C再培養(yǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)期過后,從培養(yǎng)基移出細(xì)胞,用絲氨酸硼酸鹽緩沖液(100mMTris-HCl,10mM硼酸,5mML-絲氨酸,lmMDETAPAC,pH7.4)攪勻。將20(20)^tl稀釋的細(xì)胞勻漿加入230^絲氨酸硼酸鹽緩沖液和750plNPM(1mM乙腈)中。在室溫下將所得溶液培養(yǎng)5分鐘。力口入52NHC1終止反應(yīng)。然后用0.2pmAcrodisc濾器過濾樣品,并注入HPLC系統(tǒng)上。MDA測(cè)定為了制備溶液,將350inl直接細(xì)胞勻漿、100^1500ppmBHT(丁羥曱苯)和550)Lil10%TCA(三氯乙酸)合并和煮沸30分鐘。用水冷卻試管,以2500rpm離心IO分鐘。取出500(500)pl上清液,加入500plTBA(硫代巳比土酸)。將試管再煮沸30分鐘,然后用水冷卻,取.出500^1該溶液,加入1.0ml正丁醇中,進(jìn)行渦旋,以60g旋轉(zhuǎn)和離心5分鐘促進(jìn)相分離。然后將頂層用0.45pm濾器過濾并注在反相HPLC系統(tǒng)的5pmC18柱(250x4.6mm)上。流動(dòng)相由69.4%5mM磷酸鈉緩沖液(pH=7.0)、30%乙腈和0.6%THF(四氫呋喃)組成。激發(fā)波長(zhǎng)為515nm;發(fā)射波長(zhǎng)為550nm(DraperH.H.等,F(xiàn)reeRadicBiolMed.,15(4):353-63,1993)。蛋白質(zhì)測(cè)定和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過Bradford法用考馬斯藍(lán)測(cè)定蛋白質(zhì)水平(Bio-Rad)(BradfordM.M.,AnalBiochem.,72:248-54,1976)。數(shù)據(jù)以均數(shù)士SD表示。用單因素方差分析檢驗(yàn)分析對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間的差異顯著性。本實(shí)施例顯示NAC酰胺可保護(hù)細(xì)胞免受谷氨酸毒性。通過下列測(cè)定評(píng)估谷氨酸毒性1)在谷氨酸存在下對(duì)PC12細(xì)胞的形態(tài)學(xué)評(píng)估;2)谷氨酸暴露后24小時(shí)測(cè)定培養(yǎng)基中LDH的釋放量;和3)用MTS分析測(cè)定細(xì)胞存活率。如圖2A-D顯示,與對(duì)照細(xì)胞相比,在10mM谷氨酸存在下細(xì)胞完全喪失它們軸突的正常形態(tài)。為了測(cè)定NAC酰胺是否可保護(hù)細(xì)胞免受谷氨酸毒性,在750jliMNAC酰胺存在下將PC12細(xì)胞暴露于10mM谷氨酸24小時(shí),用光學(xué)顯微鏡檢查細(xì)胞存活率。加入的NAC酰胺通過輕度減少神經(jīng)軸突起泡形成保護(hù)PC12細(xì)胞免受谷氨酸的毒性。為了將NAC酰胺提供的保護(hù)作用定量,在NAC酰胺存在下將PC12細(xì)胞暴露于10mM谷氨酸24小時(shí),然后用LDH分析測(cè)定LDH的脊放量。如圖3顯示,測(cè)定時(shí)加入750inMNAC酰胺完全保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞損傷,甚至在10mM谷氨酸存在時(shí)(釋放LDH。/。是28.9±3.7%)。當(dāng)在NAC酰胺存在下將細(xì)胞暴露于10mM谷氨酸時(shí),用MTS測(cè)定評(píng)估細(xì)胞存活率得到類似結(jié)果。實(shí)施例1的結(jié)果證實(shí)NAC酰胺治療明顯增加PC12細(xì)胞GSH水平。當(dāng)將細(xì)胞暴露于10mM谷氨酸時(shí),可見GSH水平明顯減少(表1)。表1:在BSO和谷氨酸存在下NAC酰胺對(duì)細(xì)胞內(nèi)GSH水平的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>將PC12細(xì)胞接種并生長(zhǎng)24小時(shí),然后用GLU(10mM)、NAC酰胺(750pM)、GLU(10mM)+NAC酰胺(750(iM)、GLU(10mM)+BSO(0.2mM)+NAC酰胺(750^M)或者BSO(0.2mM)處理。20小時(shí)后,如正文描述取出細(xì)胞和分析GSH水平。數(shù)值表示均數(shù)士SD。確定與對(duì)照組相比統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值*P<0.05。與谷氨酸處理組相比**P<0.001。與谷氨酸處理組相比***P<0.05。與對(duì)照組相比,在750pM濃度和24小時(shí)處理時(shí)間時(shí),NAC酰胺使PC12細(xì)胞GSH水平增加1倍。有趣的是,當(dāng)用NAC酰胺培養(yǎng)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞時(shí)得到類似結(jié)果(數(shù)據(jù)未顯示)。測(cè)定與10mM谷氨酸培養(yǎng)24小時(shí)的PC12細(xì)胞中GSH的細(xì)胞內(nèi)水平,分析NAC酰胺的作用。用NAC酰胺處理細(xì)胞可防止谷氨酸處理后常見的細(xì)胞GSH水平的顯著下降(表1)。谷氨酸抑制胱氨酸攝取,導(dǎo)致細(xì)胞GSH丟失,同時(shí)S-(3-氨基-3-羧丙基)丁基硫氧亞砜亞胺(buthionine-sulfoximine)(BSO)抑制y-GCS活性,從而引起細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭。為了確定NAC酰胺引起細(xì)胞內(nèi)GSH增加是否呈,GCS依賴性,用0.2mMBSO處理細(xì)胞。同時(shí)用谷氨酸和BSO處理,將細(xì)胞GSH耗盡至幾乎檢測(cè)不到的水平(表1)。有趣的是,在GSH合成停滯的細(xì)胞中,NAC酰胺處理起效,維持56%細(xì)胞GSH水平。NAC酰胺還防止細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)過氧化物蓄積。丙二醛(MDA)是自由基對(duì)脂質(zhì)攻擊的副產(chǎn)物。與相應(yīng)的對(duì)照細(xì)胞相比,在谷氨酸暴露的細(xì)胞中可見MDA水平明顯增加(表2)。用NAC酰胺處理通過降低MDA水平完全保護(hù)細(xì)胞免受谷氨酸毒性。表2:在谷氨酸暴露的P12細(xì)胞中NAC酰胺對(duì)MDA水平的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>將細(xì)胞接種板內(nèi)并生長(zhǎng)24小時(shí),然后在存在或不存在NAC酰胺(750pM)的情況下暴露于谷氨酸(10mM)。24小時(shí)后,收集細(xì)胞,測(cè)定丙二醛水平。數(shù)值表示均數(shù)士SD。確定與對(duì)照組相比的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異值*P<0.002和**P<0.05。與谷氨酸處理組相比***P<0.05。在本實(shí)施例中,確定高濃度谷氨酸誘導(dǎo)的氧化毒性特征在于各種有可能在細(xì)胞內(nèi)GSH水平、MDA水平和LDH活性的有害改變,導(dǎo)致PCt2-細(xì)胞存活率下降。用NAC酰胺處理增加細(xì)胞內(nèi)GSH和降低MDA水平,從而減弱谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。用LDH和M丁S測(cè)定評(píng)估。已將谷氨酸細(xì)胞毒性歸因于通過激活谷氨酸受體的興奮性作用或者抑制胱氨酸攝取降低GSH水平。雖然PC12細(xì)胞表達(dá)NMDA受體,但谷氨酸發(fā)揮毒性不只與存在這些受體有關(guān),因?yàn)镹MDA不影響PC12細(xì)胞死亡。高濃度谷氨酸對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞被認(rèn)為是體內(nèi)細(xì)胞損傷的主要促成機(jī)制。在如腦缺血情況下,細(xì)胞外谷氨酸水平可以增加至對(duì)照組的800%,將通過阻斷胱氨酸攝取降低腦GSH水平。GSH在抗氧化劑防御和氧化還原調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。GSH缺乏伴隨各種神經(jīng)退行性病變。用Xc-和ASC系統(tǒng)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)GSH水平。Xc-系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸而與谷氨酸交換,而ASC系統(tǒng)是Na+依賴性中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其介導(dǎo)半胱氨酸的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。攝取后,胱氨酸被還原為半胱氨酸而用于細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的合成。然而,谷氨酸水平提高抑制胱氨酸攝取,并限制細(xì)胞獲得半胱氨酸,導(dǎo)致GSH耗竭。在本實(shí)施例中,與對(duì)照組相比,用谷氨酸培養(yǎng)PC12細(xì)胞引起GSH(表l)和半胱氨酸水平(圖4)下降。半胱氨酸水平下降表明存在過量抑制胱氨酸攝取的谷氨酸,引起GSH水平降低。與對(duì)照組相比,NAC酰胺處理能夠增加GSH(表l)和半胱氨酸水平(圖5),有效逆轉(zhuǎn)谷氨酸的抑制作用。將NAC酰胺給予小鼠后30分鐘也可觀察到GSH和半胱氨酸水平增加。NAC酰胺促進(jìn)半胱氨酸供應(yīng)的可能機(jī)制是使半胱氨酸容易到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部并被去乙?;纬砂腚装彼帷榱嗣鞔_在GSH合成停滯的細(xì)胞中NAC酰胺是否可恢復(fù)GSH水平,在NAC酰胺(75QpM)存在下,用谷氨酸(IOmM)+BSO(0.2mM)培養(yǎng)PC12細(xì)胞。結(jié)果顯示在BSO存在下,NAC酰胺提高細(xì)胞內(nèi)GSH水平,提示該作用是非y-GCS依賴性的。因此,NAC酰胺本身可充當(dāng)巰基供體用于GSH合成。總之,實(shí)施例1顯示NAC酰胺通過預(yù)防谷氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞GSH丟失和抑制脂質(zhì)過氧化而保護(hù)PC12細(xì)胞免受谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒GSH合成是非Y-GCS依賴性的。盡管不希望受到理論約束,但NAC酰胺可增加GSH的可能機(jī)制是1)將限速底物半胱氨酸提供給細(xì)胞和2)通過非酶性硫醇-二硫化物交換將GSSG還原為GSH。鑒于NAC酰胺抗谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的保護(hù)作用(其中似乎涉及氧化應(yīng)激),NAC酰胺可在治療神經(jīng)退行性病變?nèi)缒X缺血和帕金森氏病(其中某些腦區(qū)的GSH水平耗竭)中發(fā)揮作用。實(shí)施例2本實(shí)施例檢測(cè)NAC酰胺的放射防護(hù)作用。為了評(píng)估NAC酰胺抗射線照射的保護(hù)作用,在增加GSH水平和將氧化應(yīng)激參數(shù)恢復(fù)至其正常對(duì)照值方面將NAC酰胺的放射防護(hù)作用與NAC相比。動(dòng)物研究在美國(guó)密蘇里州Rolla的RadiationOncologyDepartmentofthePhelpsCountyRegionalMedicalCenter中月、射大鼠,用型號(hào)Clinac1800的Varian線性加速器產(chǎn)生的16MeV束,根據(jù)人道實(shí)驗(yàn)動(dòng)物操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。用20x20或25x25cm照射域,每周檢查l次輸出系數(shù)。將12只動(dòng)物分成4組,每組包括3只動(dòng)物(對(duì)照,XRT,NAC酰胺+XRT和NAC+XRT組)。輻射(XRT)對(duì)照組接受6Gy16MeV電子的全身照射。NAC酰胺+XRT組在照射前不久和其后3天接受500mg/kg/天NAC酰胺直至處死。將大鼠麻醉并通過心穿刺術(shù)收集肝素化血液。處死后,取出肝、肺、腦和脾臟,貯存于-70。C直至勻漿化。所有實(shí)驗(yàn)都用重約250g的成年AlbinoSASCOSpmgueDawley站,性大鼠進(jìn)4亍,購(gòu)自CharlesRiverLaboratoriesInc.(Portage,MI)。用紙箱裝運(yùn)12只大鼠(每只紙箱4只)。附隨大鼠的合格證,包括血清學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病理學(xué)寄生蟲學(xué)信息。將它們分在4個(gè)籠子(每籠3只大鼠)中,置于維持12小時(shí)光-暗周期的溫度控制(20。C)房間內(nèi)。在各玻璃瓶?jī)?nèi)隨意供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)鼠食(Purina大鼠飼料)和自來水。每天更換水。給予NAC酰胺治療溶液之前將動(dòng)物稱重,不測(cè)定進(jìn)食的食物和飲用水量,因?yàn)镹AC酰胺雖然口服給藥但并非在飲用水或食物中。NAC酰胺由NovetideLtd(HaifaBay,Israel)提供,具備分析和MSDS合格證(lot弁40233-64)。每天給予當(dāng)日新鮮制備的NAC酰胺飼養(yǎng)液,稱取1.25gNAC酰胺固體樣品(TypeHR-120電子天平,A&DCompanylimited,Japan.S/N:12202464),加入10mlPBS溶液并置于水上。用動(dòng)物管伺生物醫(yī)學(xué)針頭和3mlBDLuer-LokTip注射器對(duì)每只大鼠口服給予1ml該溶液(強(qiáng)飼法)。大鼠接受單劑量全身6Gy/16MeVx射線照射,同一時(shí)間每組3只大鼠保持在覆蓋的容器中接受照射。每天在同一時(shí)間,將500mg/Kg體重的NAC酰胺給予動(dòng)物。將所有結(jié)果都標(biāo)化為全部組織樣品每單位(mg)蛋白質(zhì)量的數(shù)值。典型標(biāo)準(zhǔn)曲線-GSH:y=8.57544x-425.092,R2=0.9997-CYS:y=7.53294x+l84.35,R2=0.9995對(duì)于GSH和CYS水平,用250pL組織勻漿與750NPM溶液反應(yīng),因此,總體積是1000pL。作為一個(gè)實(shí)例樣品中GSH的峰面積是90860.25。用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算GSH濃度(nM)。測(cè)定樣品的蛋白質(zhì)含量(mg/ml)如16.5mg/ml之后,如下計(jì)算[(90860.25+425.092)/8.57544nmol/L]*[lL/1000mL]*[1000pL/250(aL〗/(16.5mg/ml)=2.58nmolGSH/mg蛋白質(zhì)-MDA:y=26.6869x+370.488,R2=0.9990對(duì)于MDA水平,用350pL組織勻漿與100|liL500ppmBHT溶液和550^iLI0。/oTCA溶液反應(yīng),因此,這里總體積是1000pL。全部溶液都煮沸后,取出500pL,與500TBA反應(yīng),這里總體積也是1000pL。作為一個(gè)實(shí)例樣品中MDA的峰面積是65289.23,用標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算MDA濃度(nM)。測(cè)定樣品的蛋白質(zhì)含量(mg/ml)如16.5mg/ml之后,計(jì)算結(jié)果如下[(65289.23-370.488)/26.6869nmol/L]*[lL/1000mL]*[1000pL/350pL]*[1000pL/500|iiL]/(16.5mg/ml)*100=84.3nmolMDA/100mg蛋白質(zhì)-過氧化氫酶比放射性的計(jì)算在測(cè)定溶液中,k(酶活性)4/6(Pln(A0/A60)^總反應(yīng)體積/樣品體積)AO-為0秒時(shí)的吸光度A60-為60秒時(shí)的吸光度在樣品中,K(比放射性)-k/蛋白質(zhì)濃度。動(dòng)物的氧化應(yīng)激參數(shù)抽耳又血液樣品后,首先用冷抗氧化劑緩沖液灌注動(dòng)物,然后無(wú)菌收集肝、腦和腎樣品,用冰冷的鹽水沖洗,置于保持在冰上的培養(yǎng)皿內(nèi)。將組織樣品保存在-70。C用于GSH、GSSG和MDA測(cè)定。谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽二硫化物(GSSG)測(cè)定將細(xì)胞或組織樣品在冰上勻漿并用N-(l-芘基)-馬來酰亞胺(NPM)衍化。將衍生后的樣品注入反相HPLC系統(tǒng)的3pmC18柱(ColumnEngineering)上,流動(dòng)相為35%水、65%乙腈(含1mL/L乙酸和o-磷酸)(R.Winters,等,Anal.Biochem.,227:14-21(1995)和H.H.Draper等,F(xiàn)reeRad.Biol.Med.,15:353-363(1993))。丙二眵(MDA)的測(cè)定如于J.Gutteridge,Anal.Biochem.,69:518-526(1975)中所述進(jìn)行。酶活性測(cè)定過氧化氫酶(CAT)活性用分光光度計(jì)測(cè)定,以k羊位/mg蛋白質(zhì)和k單位/106個(gè)細(xì)胞表示,如M.Bradford,Anal.Biochem.,72:248-256(1976)描述。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析列表數(shù)值表示均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差。GraphPadSoftware,SanDiego,CA的InStat⑧將用單因素方差分析(ANOVA)和Student-Newman-Keuls多重比較檢驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)據(jù)。p值<0.05視為有顯著性差異。本實(shí)施例描述的研究的結(jié)果在下表顯示。在這些表中,AD4是NAC酰胺同義詞。表3.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照射后的腦內(nèi)GSH和CYS水平<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表4.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照射后的肝內(nèi)GSH和CYS水平<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表5.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表7.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表9.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照射后的肝內(nèi)MDA水平<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表10.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表ll.給予AD4或NAC(500mg/kg口月l)的同時(shí)用6Gy全身x射線<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表13.給予AD4或NAC。00mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照射后的肺內(nèi)過氧化氫酶水平<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表14.給予AD4或NAC(500mg/kg口服)的同時(shí)用6Gy全身x射線照射后的肝內(nèi)過氧化氫酶水平<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>*與CTR組相比PO.05;**與只用XRT組相比PO.05;***與XRT+AD4處理組相比PO.05所列數(shù)據(jù)支持NAC酰胺在輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中充當(dāng)強(qiáng)效硫醇抗氧化劑這一發(fā)現(xiàn)。NAC不增加組織GSH水平,大概是因?yàn)樗淮┩讣?xì)胞膜。雖然血漿Cys水平明顯增加,但在肝內(nèi)無(wú)反應(yīng)。通常只有在GSH池需要增加時(shí)NAC才提供GSH。照射之后,氧接收電子形成活性氧物質(zhì),涉及自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng),通過破壞細(xì)胞促氧化劑/抗氧化劑平衡對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生極大損害。正常組織損傷限制放療的照射劑量和治療區(qū)。硫醇對(duì)正常組織的放射防護(hù)提供一種可增加放射劑量的途徑。本實(shí)施例的目的在于用6Gy的全身照射劑量檢測(cè)NAC酰胺的放射防護(hù)作用,該劑量足夠確保所有動(dòng)物都出現(xiàn)致命性胃腸道和造血綜合征。將分析的時(shí)間點(diǎn)選擇為4天,該時(shí)間大致為動(dòng)物將開始出現(xiàn)胃腸綜合征,但預(yù)期只顯示造血綜合征早期改變的時(shí)間。GSH,一種由y-谷氨?;?半胱氨?;?甘氨酸組成的三肽,是主要的水溶性細(xì)胞內(nèi)游離硫醇,作為放射防護(hù)劑。經(jīng)鑒定GSH的放射防護(hù)有幾種不同機(jī)制,包括自由基清除、將氫給予損傷的分子、減少過氧化物和保護(hù)蛋白質(zhì)硫醇氧化狀態(tài)。已經(jīng)顯示輻射可降低組織GSH。因?yàn)镚SH是內(nèi)源性放射保護(hù)劑,所以改變GSH濃度可有利于放射保護(hù)。半胱氨酸提供GSH合成的限速步驟,因?yàn)樗鼘?duì)?谷氨?;?半胱氨酸合成酶的表觀Km值與細(xì)胞內(nèi)氨基酸濃度接近。然而,給予半胱氨酸不是增加細(xì)胞內(nèi)GSH的理想方法,因?yàn)樗杆僮园l(fā)氧化,可產(chǎn)生鋒基和硫中心自由基(thiyl)。NAC,—種半胱氨酸類似物,是粘液溶解劑,用于治療對(duì)乙酰氨基酚中毒,促進(jìn)肝GSH合成。它穿透細(xì)胞膜,迅速去乙?;癁長(zhǎng)-半胱氨酸,同時(shí)還剌激GSSG還原酶。NAC可快速增加肝GSH水平并保持該水平至少6小時(shí)(B.Wong等,J.Pharm.Sci.,75:878-880(1986))。還顯示NAC可通過補(bǔ)充GSH恢復(fù)細(xì)胞的氧化狀態(tài),保護(hù)中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞免受鉛和5-氨基乙酰丙酸誘導(dǎo)的毒性。已經(jīng)證明NAC防止C57BL/6小鼠的肝和腦出現(xiàn)鉛中毒引起的GSH耗竭。已經(jīng)報(bào)道選擇的硫醇如吲哚美辛、WR-2721、半胱胺和二乙基二硫代氨基曱酸酯的放射防護(hù)作用,但在更高濃度時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。NAC的放射防護(hù)作用已經(jīng)在人粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落形成細(xì)胞中得到證實(shí)。但是,還顯示NAC不能保護(hù)更抗輻射的SW-1573人鱗狀肺癌細(xì)胞系免受X射線誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。NAC酰胺為高親脂性的,能夠比NAC更容易穿過細(xì)胞膜。在本實(shí)施例中,在增加GSH水平和將氧化應(yīng)激參數(shù)恢復(fù)至其對(duì)照值方面,將NAC酰胺的放射防護(hù)功能與NAC的相比。膜脂暴露于活性氧物質(zhì)如羥基可啟動(dòng)多不飽和脂肪酸中的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),引起過氧化作用,導(dǎo)致膜功能降低。MDA是高度不穩(wěn)定的脂質(zhì)過氧化物的降解產(chǎn)物。如本實(shí)施例所示,照射SpragueDawley大鼠使肝和肺的MDA水平增加。在照射的同時(shí)用NAC酰胺處理,明顯降低肺MDA水平,但用NAC處理不能明顯改變MDA水平。在放射生物學(xué)領(lǐng)域通常認(rèn)為射線照射殺死個(gè)體細(xì)胞的機(jī)制是特別針對(duì)細(xì)胞核內(nèi)DNA的直接和間接電離作用,但顯然在復(fù)雜的生物體內(nèi),ROS對(duì)膜脂和蛋白質(zhì)以及核酸有一些潛在的重要作用。而且,在模擬所謂"胃腸綜合征"的條件下對(duì)無(wú)傷的整體動(dòng)物的急性全身照射導(dǎo)致胃腸道之外幾種組織改變,用NAC酰胺可改善一些這樣的作用。特定綜合征如"胃腸綜合征,,實(shí)際上可包括多組織和器官的復(fù)雜改變。放射性肺炎可以是肺癌患者放射治療的嚴(yán)重?fù)p傷??煽紤]將NAC酰胺作為硫醇放射防護(hù)劑用于預(yù)防此類并發(fā)癥。因此,根據(jù)本發(fā)明,NAC酰胺明顯增加血漿和肝內(nèi)硫醇水平,作為放射防護(hù)劑優(yōu)于NAC。實(shí)施例3本實(shí)施例描述適合人的治療方案。在兩餐之間(空腹)給予NAC酰胺,每天1-3克,分2次給藥。適合給予膠嚢化NAC酰胺(將500mgNAC酰胺和任選250mgUSP級(jí)結(jié)晶抗壞血酸和不超過0.9mg硬脂酸鎂(NF級(jí))包含在OO型明膠膠嚢中的NAC酰胺制劑)。盡管人體內(nèi)產(chǎn)生大量谷胱甘肽,但預(yù)期給予外源性NAC酰胺也可對(duì)患者產(chǎn)生劑量反應(yīng)作用。實(shí)施例4本實(shí)施例描述改善對(duì)乙酰氨基酚的有害作用的聯(lián)合藥用組合物,對(duì)乙酰氨基酚在代謝時(shí)消耗肝內(nèi)谷胱甘肽,過量時(shí)通過氧化損傷導(dǎo)致肝損傷。該組合物包含500mgNAC酰胺、250mg結(jié)晶抗壞血酸和350mg對(duì)乙酰氨基酚。實(shí)施例5本實(shí)施例描述改善氯丙嗓的有害作用的聯(lián)合藥用組合物,氯丙溱是引起包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙在內(nèi)的副作用的吩噻嗪藥物,可能與過量自由基反應(yīng)有關(guān)。該組合物包含500mgNAC酰胺、250mg結(jié)晶抗壞血酸和200mg氯丙溱。實(shí)施例6本實(shí)施例描述改善氨基糖苷藥物(抗生素)的有害作用的聯(lián)合藥用組合物,氨基糖苷藥物的非限制性實(shí)例包括新霉素、卡那霉素、阿米卡星、鏈霉素、慶大霉素、西索米星、奈替米星和妥布霉素,這類藥物可能伴隨各種毒性。這種損傷可能與代謝時(shí)氧化損傷或者谷胱甘肽消耗有關(guān)。本發(fā)明的組合物是靜脈內(nèi)制劑,包含有效量氨基糖苷和約10-20mg/kg量的NAC酰胺??杉尤?-10mg/kg抗壞血酸作為穩(wěn)定劑。實(shí)施例7本實(shí)施例描述含NAC酰胺的尿道插入物。使每單位劑量含200mgNAC酰胺、50mg抗壞血酸的組合物與鹿角茱膠和/或瓊脂糖和水在快速膠凝組合物中混合,讓其膠化成直徑約3mm和長(zhǎng)約30mm的圓柱形。使組合物接觸氧化氮,將0.1-10。/。NAC酰胺轉(zhuǎn)化為亞硝基-NAC酰胺。然后在允許收縮的條件下凍干膠化的瓊脂糖。接著將凍干凝膠包裝在阻氣(gasbarrier)包裝內(nèi),如箔袋或箔"氣泡-包裝"。然后可將凍干凝膠作為亞硝基-NAC酰胺源經(jīng)粘膜給藥??蓪⒅蝺龈赡z插入男性尿道內(nèi)治療性無(wú)能,或者舌下給藥使全身血管舒張。實(shí)施例8本實(shí)施例描述如在40歲以上男性中預(yù)防血管疾病的口服制劑。該組合物包含在OO型膠嚢中d500mgNAC酰胺、250mgUSP級(jí)結(jié)晶抗壞血酸和50mgUSP乙酰水楊酸(阿司匹林)。典型給藥是每天2次。可將乙酰水楊酸作為在膠嚢內(nèi)的腸溶釋放微丸提供以延遲釋放。實(shí)施例9本實(shí)施例描述預(yù)防血管疾病的口服制劑。該組合物包含在00型膠嚢內(nèi)的500mgNAC酰胺、200mgUSP級(jí)結(jié)晶抗壞血酸和200mg精氨酸。精氨酸是產(chǎn)生氧化氮的正常起始底物。因?yàn)榫彼岬恼9?yīng)者限,所以精氨酸的相對(duì)缺乏可損害血管內(nèi)皮功能。實(shí)施例10本實(shí)施例描述預(yù)防血管疾病的口服制劑。該組合物包含在00型膠嚢內(nèi)的500mgNAC酰胺、200mgUSP級(jí)結(jié)晶抗壞血酸和200mg維生素E琥珀酸鹽。使用維生素E可減少心臟病發(fā)作及其它血管疾病的危險(xiǎn)。維生素E琥珀酸鹽(oc-生育酚琥珀酸鹽)是一種干粉。實(shí)施例11本實(shí)施例描述預(yù)防血管疾病的口服制劑。具有廣泛底物特異性的非特異性酯酶存在于血漿內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明,用于組合療法的藥物之間形成酯,以提供有效給藥、高生物利用度和藥物穩(wěn)定性。優(yōu)選的酯包括a生育酚-抗壞血酸鹽、oc生育酚-水楊酸鹽和抗壞血酸-水楊酸鹽。生育酚酯使分子維持在還原狀態(tài),在酯裂解后發(fā)揮完全抗氧化劑效能。可將這些酯單獨(dú)或者與其它藥物如NAC酰胺聯(lián)合給藥。通常,給予酯可釋放每天100mg或者與此相當(dāng)?shù)牧康挠行┝康乃畻钏猁}用于預(yù)防,或者每劑量750-1000mg用于治療炎性疾病。生育酚的給藥量為100-500IU或者與此相當(dāng)?shù)膭┝???箟难岬慕o藥量至多1000mg或者與此相當(dāng)?shù)膭┝?。為了增加利用度,制劑中可提供非特異性酯酶,溶解膠嚢后;)夸酯裂解。因此,可將非特異性酯酶.如細(xì)菌或酵母菌(酵母)酶或者富含酯酶的制劑作為散劑或者膠囊內(nèi)微丸包含在制劑中。實(shí)施例12本實(shí)施例描述預(yù)防血管疾病的口服制劑。該組合物包含在00型膠嚢內(nèi)的500mg還原型NAC酰胺、200mgUSP級(jí)結(jié)晶抗壞血酸和100mg去甲二氫愈創(chuàng)木酸。典型給藥是每天2次。去曱二氫愈創(chuàng)木酸是已知的脂氧合酶抑制劑。因此,該組合物可用于治療炎性過程或者預(yù)防血管疾病。實(shí)施例13本實(shí)施例描述在NAC或NAC酰胺(TOVA)存在或不存在下,觀察接受全身單劑量X射線照射(XRT)的大鼠的存活率研究。在本實(shí)驗(yàn)中,對(duì)39只約150-200g的雌性Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行全身單劑量X射線照射(9Gy,16Mev)。將相同的組指定接受NAC或TOVA。對(duì)于預(yù)處理組(每組n-6),在照射前30分鐘-l小時(shí)給予第一次NAC或TOVA處理。對(duì)于預(yù)處理后組(post-pretreatment)(每組i^6),在照射后30分鐘-1小時(shí)給予第一次NAC或TOVA處理。對(duì)于接受NAC或TOVA組,將相同量(每天500mg/kgNAC或TOVA)連續(xù)給予4或5天。第1組是對(duì)照組(11=3),其中大鼠每天接受相同量的鹽水溶液,連續(xù)5天,不接受XRT。第2組大鼠每天只接受500mg/kg體重NAC量的NAC組(11=3),連續(xù)5天,不接受XRT。第3組大鼠每天只接受500mg/kg體重TOVA量的TOVA組(11=3),連續(xù)5天,不接受XRT。第4組大鼠每天只接受(XRT)0=6)以及單劑量全身XRT照射后接受相同量的鹽水溶液,連續(xù)5天。第5組大鼠在XRT之前接受1次500mg/kg體重NAC治療(XRT+NAC預(yù)處理),接著在XRT之后每天接受500mg/kg體重NAC,連續(xù)4天。第6組大鼠接受XRT,接著在XRT之后每天給予500mg/kg體重NAC,連續(xù)5天(XRT+NAC后處理)。第7組大鼠在XRT之前接受1次500mg/kg體重NAC治療(XRT+TOVA預(yù)處理),接著在XRT之后每天給予500mg/kg體重TOVA,連續(xù)4天。第8組大鼠接受XRT,接著在XRT之后每天給予500mg/kg體重TOVA,連續(xù)5天(XRT+TOVA后處理)。然后全部大鼠在處理后給予正常飲食。每天觀察大鼠2次,記錄每組大鼠的存活狀態(tài)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)計(jì)算每組的平均存活天數(shù)并與3組大鼠的存活率差異相比。然后評(píng)下表顯示。表15顯示在XRT處理之前或之后給予NAC或TOVA條件下存活的動(dòng)物數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>表16顯示在XRT處理之前或之后接受NAC或TOVA大鼠的存活百分?jǐn)?shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>圖6是將表16所列存活率百分?jǐn)?shù)相比的圖示。這些結(jié)果顯示在XRT之前用NAC或TOVA預(yù)處理的大鼠比只接受XRT的大鼠具有更高存活率。本說明書舉例的所有專利申請(qǐng)、公開申請(qǐng)、專利、文件和參考文獻(xiàn)都通過引用全部結(jié)合到本文中。因?yàn)椴幻撾x本發(fā)明描述的范圍和精神即可對(duì)上述方法和組合物進(jìn)行各種修改,所以意欲將以上描述包括的、附圖所示的或者附屬權(quán)利要求限定的所有主題都視為說明性的,并無(wú)限制性意義。權(quán)利要求1.一種用于增加谷胱甘肽水平以減少細(xì)胞和組織內(nèi)氧化劑過度產(chǎn)生的藥用組合物,所述組合物包含N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或衍生物。2.—種增加生物體的細(xì)胞和組織中抗氧化劑水平的方法,該方法包括將有效增加抗氧化劑水平的量的NAC酰胺給予所述生物體。3.權(quán)利要求2的方法,其中所述生物體是患有與氧化劑過度產(chǎn)生有關(guān)的病癥、疾病、紊亂或病變的人。4.權(quán)利要求3的方法,其中所述病癥、疾病、紊亂或病變選自AIDS、糖尿病、黃斑變性、充血性心力衰竭、心血管疾病、冠狀動(dòng)脈再狹窄、肺病、炎性疾病、哮喘、RNA病毒感染、DNA病毒感染、膿毒癥、敗血癥、骨質(zhì)疏松癥、骨病、孩i生物感染、毒素暴露、射線照射、燒傷、朊病毒病、神經(jīng)疾病、血液病、血細(xì)胞疾病、動(dòng)脈疾病和月幾肉疾病。5.權(quán)利要求4的方法,其中所述病癥、疾病、紊亂或病變是瘧疾。6.權(quán)利要求4的方法,其中所述病癥、疾病、紊亂或病變是結(jié)核病。7.權(quán)利要求4的方法,其中所述血液病是鐮狀細(xì)胞貧血。8.—種保護(hù)生物體免受輻射誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的方法,該方法包括將放射防護(hù)量的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予所述生物體。9.權(quán)利要求8的方法,其中NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的口服給藥量為500mg/kg。10.—種增加生物體內(nèi)硫醇抗氧化劑水平的方法,該方法包括將有效增加硫醇抗氧化劑水平的量的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予所述生物體。11.權(quán)利要求10的方法,其中所述硫醇抗氧化劑是谷胱甘肽或半胱氨酸。12.權(quán)利要求10的方法,其中肝和血漿內(nèi)的硫醇抗氧化劑水平增力口。13.權(quán)利要求10的方法,其中NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物的口服給藥量為500mg/kg。14.一種殺死或抑制受感染宿主的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的方法,該方法包括提供有效誘導(dǎo)宿主白細(xì)胞內(nèi)HIF-1或HIF-la產(chǎn)生的量的NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物,乂人而增強(qiáng)白細(xì)胞殺死或抑制微生物生長(zhǎng)的能力。15.—種阻斷金屬蛋白酶活性相關(guān)Rac1b誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生的作用的方法,該方法包括將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或有需要的患者,從而靶向引起組織損傷和降解的途徑中的分子。16.—種阻斷或抑制MMP-3金屬蛋白酶對(duì)Raclb誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生的作用的方法,該方法包3舌將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或有需要的患者,以阻斷或抑制引起組織損傷和降解的MMP-3的活性。17.—種刺激細(xì)胞因子和血細(xì)胞生成因子內(nèi)源性產(chǎn)生的方法,該方法包才舌將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或有需要的患者一段時(shí)間,以刺^L內(nèi)源性產(chǎn)生,達(dá)到預(yù)定的所需療效。18.—種檢測(cè)細(xì)胞、組織和/或患者中基因表達(dá)的NAC酰胺反應(yīng)性改變的方法,該方法包括將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物給予或引入細(xì)胞、組織和/或患者一段時(shí)間,以誘導(dǎo)基因表達(dá)的改變并檢測(cè)基因表達(dá)的改變。19.權(quán)利要求18的方法,其中細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞。20.權(quán)利要求18的方法,其中所述組織是血管組織。21.權(quán)利要求18的方法,其中基因表達(dá)的改變通過微陣分析、RT-PCR、RNA印跡法、免疫熒光、免疫印跡或酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)。22.權(quán)利要求2、10、14、15、16、17或18中任一項(xiàng)的方法,該方法包括給予或提供與納米農(nóng)i粒偶合的NAC酰胺或NAC酰胺的4汙生物。23.—種將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物直接傳遞至表達(dá)高水平的配體表面受體的宿主細(xì)胞的方法,該方法包括a)使NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物與表面受體配體偶合,形成NAC酰胺-配體綴合物;b)將NAC酰胺-配體綴合物吸附至納米孩么粒上;和c)將步驟(b)的納米孩M立引入宿主。24.一種將NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物直接傳遞至表達(dá)高水平的配體表面受體的宿主細(xì)胞的方法,該方法包括a)使乙?;瘶渫粻罴{米聚合物與配體綴合;b)使步驟(a)的綴合配體與NAC酰胺或NAC酰胺的衍生物偶合以形成NAC酰胺-酉己體納米微粒;和c)將步驟(b)的納米樣么粒引入宿主。25.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法,其中所述配體是葉酸或谷胱甘肽。26.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的方法,其中所述納米微粒是PAMAM樹突狀聚合物。27.—種式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,是OH、SH或S-S-Z;X是C或N;Y是NH2、OH、CH3-O0或NH-CH3;R2不存在,為H或二OR4Rg不存在或者是HN其中R4是NH或0;R5是CFg、NH2或CH:且其中Z是前提是如果R,是S-S-Z,則X和X'相同,Y和Y,相同,112和116相同,及R^和R7相同。28.權(quán)利要求27的化合物,其中&是S,X是C,Y是NH2,112是=0,113是114是0,及Rs是CH3。29.權(quán)利要求28的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。30.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是S,X是C,Y是NH-CH:R^是H,R^是R4是0,及Rs是CH3。31.權(quán)利要求30的方法,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。32.權(quán)利要求27的化合物,其中Ri是S,X是N,Y是CIVCO,R2是H,及Rg不存在。33.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是S,X是C,Y是NH2,112是=0,113是114是0,及R5是C&。34.權(quán)利要求33的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。35.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是O,X是C,Y是NH2,尺2是=0,R3疋R4是0,及Rs是CH3。36.權(quán)利要求35的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。37.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是S,X是C,Y是OH,R:不存在,113是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R4114是0,及Rs是CH3。38.權(quán)利要求37的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。39.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是S,X是C,Y是NH2,尺2是=0,113是R4R4是NH,及Rs是NH2。40.權(quán)利要求39的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。41.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是O,X是C,Y是OH,R:不存在,Rs是W、R!R4是0,及Rs是CH3。42.權(quán)利要求41的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。43.權(quán)利要求27的化合物,其中R,是S-S-Z,X是C,Y是NH^112是=0,Rs是R4是0,Rs是CH3。44.權(quán)利要求43的化合物,其中所述化合物為手性的且選自D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體以及D-和L-異構(gòu)體的外消旋混合物。45.—種制備權(quán)利要求27的化合物的L-異構(gòu)體的方法,該方法包括(a)將堿加入L-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽中,得到第一種混合物,接著真空加熱第一種混合物;(b)將甲醇溶液加入加熱的第一種混合物中;(c)用氯化氫的醇溶液將該混合物酸化,得到第一種殘留物;(d)使第一種殘留物溶于含用氨飽和的甲醇的第一種溶液中;(e)將第二種溶液加入溶解的笫一種殘留物中得到第二種混合物;(f)沉淀和洗滌第二種混合物;(g)過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;(h)使第二種殘留物與液氨和氯化銨的乙醇溶液混合得到第三種混合物;和(i)過濾和干燥第三種混合物,由此制備L-異構(gòu)體化合物。46.權(quán)利要求45的方法,其中所述堿包括液氨或曱胺。47.權(quán)利要求45的方法,其中笫二種溶液包括水、乙酸鹽和酐。48.權(quán)利要求47的方法,其中所述乙酸鹽包括乙酸鈉或三氟乙酸鈉。49.權(quán)利要求47的方法,其中所述酐包括乙酸酐或三氟乙酸酐。50.權(quán)利要求45的方法,其中笫二種溶液包括二氯曱烷、三乙胺和1,3-雙(千氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲。51.權(quán)利要求45的方法,其中步驟(h)還包括在金屬鈉存在下混合第二種殘留物。52.權(quán)利要求45的方法,該方法還包括以下步驟(i)使L-異構(gòu)體化合物溶于乙醚中;(k)將氫化鋁鋰、乙酸乙酯和水的醚溶液加入溶解的L-異構(gòu)體化合物中,得到笫四種混合物;和(1)過濾和干燥第四種混合物,由此制備L-異構(gòu)體化合物。53.—種制備權(quán)利要求27的化合物的D-異構(gòu)體的方法,該方法包括(a)將堿加入D-胱氨酸二酰胺二鹽酸鹽中,得到第一種混合物,接著真空加熱第一種混合物;(b)將甲醇溶液加入加熱的第一種混合物中;(c)用氯化氫的醇溶液將該混合物酸化,得到第一種殘留物;(d)使第一種殘留物溶于含用氨飽和的甲醇的第一種溶液中;(e)將第二種溶液加入溶解的第一種殘留物中,得到第二種混合物;(f)沉淀和洗滌第二種混合物;(g)過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;(h)使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合,得到第三種混合物;和(i)過濾和干燥第三種混合物,由此制備L-異構(gòu)體化合物。54.權(quán)利要求53的方法,其中所述堿包括液氨或曱胺。55.權(quán)利要求53的方法,其中第二種溶液包括水、乙酸鹽和肝。56.權(quán)利要求55的方法,其中所述乙酸鹽包括乙酸鈉或三氟乙酸鈉。57.權(quán)利要求55的方法,其中所述酐包括乙酸肝或三氟乙酸酐。58.權(quán)利要求53的方法,其中第二種溶液包括二氯曱烷、三乙胺和1,3-雙(千氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲。59.權(quán)利要求53的方法,其中步驟(h)還包括在金屬鈉存在下混合第二種殘留物。60.權(quán)利要求53的方法,該方法還包括以下步驟(j)使D-異構(gòu)體化合物溶于乙醚中;(k)將氳化鋁鋰、乙酸乙酯和水的醚溶液加入溶解的D-異構(gòu)體化合物中,得到笫四種混合物;和(1)過濾和干燥第四種混合物,由此制備D-異構(gòu)體化合物。61.—種制備權(quán)利要求27的化合物的L-異構(gòu)體的方法,該方法包括(a)使S-千基-L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或O-千基-L-絲氨酸曱酯鹽酸鹽與石咸混合,得到笫一種混合物;(b)將乙醚加入第一種混合物中;(c)過濾和濃縮笫一種混合物;(d)重復(fù)步驟(c)和(d),得到第一種殘留物;(e)將乙酸乙酯和第一種溶液加入第一種殘留物中,得到第二種混合物;(f)過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;(g)使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合,得到第三種混合物;和(h)過濾和干燥第三種混合物,由此制備L-異構(gòu)體化合物。62.權(quán)利要求61的方法,其中所述堿包括氨或曱胺的曱醇溶液。63.權(quán)利要求61的方法,其中笫二種溶液包括水、乙酸鹽和酐。64.權(quán)利要求63的方法,其中所述乙酸鹽包括乙酸鈉或三氟乙酉復(fù)凌內(nèi)。65.權(quán)利要求63的方法,其中所述酐包括乙酸酐或三氟乙酸肝。66.權(quán)利要求61的方法,其中第二種溶液包括二氯甲烷、三乙胺和1,3-雙(千氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲。67.權(quán)利要求61的方法,該方法還包括以下步驟(j)使L-異構(gòu)體化合物溶于乙醚;(k)將氫化鋁鋰、乙酸乙酯和水的醚溶液加入溶解的L-異構(gòu)體化合物中,得到第四種混合物;和(1)過濾和干燥第四種混合物,由此制備L-異構(gòu)體化合物。68.—種制備權(quán)利要求27的化合物的D-異構(gòu)體的方法,該方法包括(a)使S-千基-D-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽或O-千基-D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽與堿混合,得到第一種混合物;(b)將乙醚加入笫一種混合物中;(c)過濾和濃縮第一種混合物;(d)重復(fù)步驟(c)和(d),得到第一種殘留物;(e)將乙酸乙酯和笫一種溶液加入第一種殘留物中,得到第二種混合物;(f)過濾和干燥第二種混合物得到第二種殘留物;(g)使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合,得到第三種混合物;和(h)過濾和干燥第三種混合物,由此制備D-異構(gòu)體化合物。69.權(quán)利要求68的方法,其中所述堿包括氨或曱胺的曱醇溶液。70.權(quán)利要求68的方法,其中第二種溶液包括水、乙酸鹽和酐。71.權(quán)利要求70的方法,其中所述乙酸鹽包括乙酸鈉或三氟乙72.權(quán)利要求70的方法,其中所述酐包括乙酸酐或三氟乙酸酐。73.權(quán)利要求68的方法,其中第二種溶液包括二氯曱烷、三乙胺和1,3-雙(千氧基羰基)-2-曱基-2-硫代假脲。74.權(quán)利要求68的方法,該方法還包括以下步驟(j)使D-異構(gòu)體化合物溶于乙醚中;(k)將氫化鋁鋰、乙酸乙酯和水的醚溶液加入溶解的D-異構(gòu)體化合物中,得到第四種混合物;和(1)過濾和干燥第四種混合物,由此制備D-異構(gòu)體化合物。75.—種制備權(quán)利要求27的化合物的方法,該方法包括(a)使胱胺二鹽酸鹽與氨、水、乙酸鈉和乙酸酐混合,得到第一種混合物;(b)使第一種混合物沉淀;(c)過濾和干燥第一種混合物,得到第一種殘留物;(d)使第二種殘留物與液氨、金屬鈉和氯化銨的乙醇溶液混合,得到第二種混合物;(e)過濾和干燥笫二種混合物,由此制備所述化合物。76.—種NAC酰胺化合物或衍生物,所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>77.—種食物添加劑,其含有權(quán)利要求76的NAC酰胺或NAC酰胺書f生物。全文摘要含N-乙酰半胱氨酸酰胺(NAC酰胺)及其衍生物的組合物,及其用于人和非人哺乳動(dòng)物的疾病、病癥、紊亂和病變的治療和療法。將NAC酰胺或其衍生物的藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的組合物單獨(dú)或者與其它合適藥物聯(lián)合給藥,以減輕、預(yù)防或拮抗細(xì)胞和組織中的氧化應(yīng)激以及自由基氧化劑的形成和過度產(chǎn)生,并提供谷胱甘肽的新來源。文檔編號(hào)C07C321/00GK101232877SQ200680022135公開日2008年7月30日申請(qǐng)日期2006年4月21日優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日發(fā)明者格倫·A·戈?duì)柎奶股暾?qǐng)人:格倫·A·戈?duì)柎奶?