專利名稱：結(jié)晶方法和生物利用度的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容涉及通過產(chǎn)生滲透性差的且略微溶于水的藥物化合物的新晶形來改善這種藥物的水溶解度和滲透性。新形式包括但不限于共晶體、鹽、水合物、溶劑合物、鹽的溶劑合物及其混合物。公開了制備方法和適合于藥物遞送系統(tǒng)的包括一種或多種這些新形式的藥物組合物。
背景技術(shù)：
許多生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS)的III類或IV類藥物存在缺少胃腸(GI)道膜滲透性的不足，這導(dǎo)致差的口服生物利用度。已經(jīng)實(shí)施許多不同的策略來改善滲透性且隨后改善這種藥物的口服生物利用度。例如，美國專利申請20060068010描述了一種用于通過粒化藥物與一種或多種氨基酸、至少一種晶粒間親水性聚合物以及額外的中間體釋放賦形劑的固體物理混合物來改善藥物滲透性且隨后增大它們的生物利用度的配制方法。另一篇申請WO 200602009A1公開了增大滲透性差的藥物(諸如雙膦酸鹽)的口服利用度；作為那些藥物中的一種的利塞膦酸鹽與諸如乙二胺四乙酸(EDTA)的螯合劑和其他賦形劑混合以制備口服劑型。又一篇申請WO 20070932^A1描述了一種用于通過產(chǎn)生藥物連同修飾氨基酸 (用苯基或環(huán)己基使氨基?；蚧腔?以及其他賦形劑的物理混合物來改善伊班膦酸鹽的生物利用度的方法。另一篇申請WO 2003007961A1報(bào)道了胃滯留系統(tǒng)以改善滲透性差的藥物(阿倫膦酸鹽)的生物利用度，阿倫膦酸鹽與維生素D—起通過口服形式配制并在維生素D立即釋放后1小時(shí)釋放。W02006080780公開了改善阿倫膦酸鹽(一種滲透性差的雙膦酸鹽)的滲透性和生物利用度的又一種方法通過以高達(dá)10 1的殼聚糖與藥物的重量比將阿倫膦酸鹽與生物相容的陽離子聚合物(即水溶性殼聚糖)混合，同時(shí)可將所得到的混合物配制成固體或液體口服劑型。美國專利申請2007/014319A1中討論了改善藥物材料的滲透性的另一種方法，其中通過雙膦酸(如，唑來膦酸)連同非活性成分(中鏈脂肪酸的酯或親脂性聚乙二醇酯)的粉末混合物來配制口服劑型。美國申請2007/0238707A1中討論了類似的方法，其中中等長度的脂肪酸或其衍生物(6-20個(gè)碳原子的脂肪酸鏈)與被腸溶包衣的膠囊中的滲透性差的藥物(如，唑來膦酸)物理混合。下面的化學(xué)結(jié)構(gòu)描繪了唑來膦酸，也稱為(1-羥基-2-咪唑-1-基-膦?；?乙
基)膦酸
權(quán)利要求
1.一種分子絡(luò)合物，其包含雙膦酸或其鹽和至少一種助形成物，其中所述分子絡(luò)合物中的所述雙膦酸或其鹽的生物利用度大于沒有所述助形成物的所述雙膦酸或其鹽的生物利用度。
2.如權(quán)利要求1所述的分子絡(luò)合物，其中所述雙膦酸選自由唑來膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸和伊班膦酸組成的組。
3.如權(quán)利要求1所述的分子絡(luò)合物，其中至少一種助形成物是氨基酸。
4.如權(quán)利要求1所述的分子絡(luò)合物，其中所述雙膦酸是唑來膦酸且至少一種助形成物是氨基酸。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的分子絡(luò)合物，其中至少一種助形成物是賴氨酸。
6.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的分子絡(luò)合物和額外量的至少一種助形成物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述額外的助形成物以高達(dá)所述分子絡(luò)合物質(zhì)量的IOOx的量存在。
8.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求7所述的組合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求6所述的組合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.一種如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是口服劑型。
11.一種如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是口服劑型。
12.—種如權(quán)利要求1-4所述的分子絡(luò)合物，其中所述分子絡(luò)合物是晶體。
13.一種用于增強(qiáng)雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的分子絡(luò)合物的形式的雙膦酸。
14.一種用于增強(qiáng)雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物的形式的雙膦酸。
15.一種用于增強(qiáng)雙膦酸或其鹽的生物利用度或滲透性的方法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物的形式的雙膦酸。
16.一種用于治療和/或預(yù)防與骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、癌癥誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移、佩吉特氏病相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法或輔助或新輔助癌癥療法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物的形式的雙膦酸或其鹽。
17.一種用于治療和/或預(yù)防與骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、癌癥誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移、佩吉特氏病相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法或輔助或新輔助癌癥療法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物的形式的雙膦酸或其鹽。
18.—種唑來膦酸的晶形，其包含唑來膦酸、水和選自L-賴氨酸；DL-賴氨酸；煙酰胺； 腺嘌呤；和唑來膦酸鹽的化合物。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求18所述的唑來膦酸的晶形，其中所述晶形是由在約8. 1,13. 3,21. 5,24. 6和25. 6士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、唑來膦酸鈉和水絡(luò)合物；由在約11. 0、14. 6、15. 4、19.9和四.4士0.2度的2 θ處具有強(qiáng)峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸銨鹽和水絡(luò)合物；由在約12. 2、13. 0,14. 1,17. 1和19. 3士0. 2度的2 θ處具有強(qiáng)峰的X射線粉末衍射圖表征的唑來膦酸二氨水絡(luò)合物；由在約9. 0,14. 4、18. 1,26. 0和29. 6士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡(luò)合物；由在約9. 6、10. 7、14. 3,21. 4,23. 5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡(luò)合物；由在約8. 3、11. 8、12. 3、15. 8和20. 8士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡(luò)合物；由在約9. 1,14. 7、18. 0,21. 2和26. 0士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡(luò)合物；由在約9. 7、10. 8、14. 4、18. 9,21. 4士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡(luò)合物；由在約8. 8,9. 7、17. 6,23. 1和26. 5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、唑來膦酸根、DL-賴氨酸、乙醇和水絡(luò)合物；由在約13. 6、15. 9、19. 7、27. 9和四.5士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、腺嘌呤和水絡(luò)合物；或由在約13. 1、15. 2、21. 0、23. 9和沈.5士0. 2度的2 θ處具有強(qiáng)峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸、煙酰胺和水絡(luò)合物。
20.一種唑來膦酸的晶形，其包含唑來膦酸和甘氨酸。
21.—種唑來膦酸的分子絡(luò)合物，其包含唑來膦酸和甘氨酸。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求20所述的唑來膦酸的晶形，其中所述晶形是由在約10. 2、17. 8、 19. 9,22. 9和28. 1 士0. 2度的2 θ處具有峰的X射線粉末衍射圖表征的結(jié)晶的唑來膦酸和甘氨酸絡(luò)合物。
23.一種唑來膦酸的分子絡(luò)合物，其包含唑來膦酸、水和選自L-賴氨酸；DL-賴氨酸； 煙酰胺；腺嘌呤；和唑來膦酸鹽的化合物或包含唑來膦酸和甘氨酸。
24.一種根據(jù)權(quán)利要求23所述的唑來膦酸的分子絡(luò)合物，其選自由下述組成的組 唑來膦酸、唑來膦酸鈉和水絡(luò)合物，唑來膦酸銨鹽和水絡(luò)合物，唑來膦酸二氨水絡(luò)合物，唑來膦酸、L-賴氨酸和水絡(luò)合物，唑來膦酸、DL-賴氨酸和水絡(luò)合物，唑來膦酸、唑來膦酸根、DL-賴氨酸、乙醇和水絡(luò)合物，唑來膦酸、腺嘌呤和水絡(luò)合物，唑來膦酸、煙酰胺和水絡(luò)合物，或唑來膦酸、甘氨酸絡(luò)合物。
25.一種分子絡(luò)合物，其包含唑來膦酸和賴氨酸。
26.一種晶形，其包含唑來膦酸和賴氨酸。
27.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求18-26中任一項(xiàng)所述的絡(luò)合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
28.一種根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述組合物是口服的固體劑型。
29. 一種用于治療和/或預(yù)防與骨質(zhì)疏松癥、高鈣血癥、癌癥誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移、佩吉特氏病相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法或輔助或新輔助癌癥療法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物。
30. 一種用于治療和/或預(yù)防與骨質(zhì)疏松癥、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥(THI)、癌癥誘導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移或佩吉特氏病相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，其包括下述步驟對(duì)需要其的患者施用治療有效量的如權(quán)利要求18-26中任一項(xiàng)所述的絡(luò)合物。
全文摘要
適合用于人的藥物遞送系統(tǒng)中的藥物組合物的新形式(1-羥基-2-咪唑-1-基-1-膦?；?乙基)膦酸的制備、體外和體內(nèi)表征。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102573809SQ201080043099
公開日2012年7月11日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月31日
發(fā)明者單寧, 戴維·威納, 米蘭達(dá)·切尼, 雷蒙德·K·霍克, 馬澤恩·漢納 申請人:塔爾制藥有限公司