專利名稱：17β-烷基-17α-氧基-雌三烯的制作方法
1 7 β -院基-17α-氧基—雌三稀本發(fā)明涉及17β -燒基-17α -氧基-雌二稀、它們的制備方法、所述17β -燒基-17 α -氧基-雌三烯用于制備藥物的用途，以及包含這些化合物的藥物制劑。本發(fā)明的化合物具有抗雌激素作用，即這些物質(zhì)對雌激素發(fā)揮抑制作用。對這樣的物質(zhì)已有大量記載。例如，從EP 0138504Β1中已知具有抗雌激素作用的化合物。這些化合物基本上是雌-I，3，5 (10)-三烯衍生物，其在3-位被羥基或烷氧基等取代，在17 α -位被羥基取代，且在17 β_位被氫或烷基等取代。此外，這些化合物在7α-位還具有烷基側(cè)鏈，該側(cè)鏈可以是部分氟代的，并且可被酰氨基、氨基、胺N-氧化物、氧基、巰基(sulphanyl)、亞磺?；?或磺?；鶊F(tuán)等中斷。WO 99/33855Α1記載了 11β-鹵代-7α-取代的雌-1，3，5(10)_三烯，其可在3-位和17-位具有羥基基團(tuán)。該7α-側(cè)鏈?zhǔn)遣糠址?，任選地不飽和的烴鏈，該烴鏈被胺氮 原子或被巰基、亞磺?；蚧酋；鶊F(tuán)中斷。其它化合物在WO 98/07740Α1中有述。這些化合物是被取代的7 α - ( ξ -氨基烷基)雌-1，3，5(10)_三烯。在3-位，這些化合物優(yōu)選地具有羥基、甲氧基或乙酰氧基基團(tuán)，并且在17β -位和/或17 α -位，它們優(yōu)選地具有甲基或三氟甲基基團(tuán)。11 β -位優(yōu)選地被氟原子占據(jù)，并且7 α -位被烷基側(cè)鏈占據(jù)，該烷基側(cè)鏈在末端是至少部分氟代的，并且被胺氮原子和被巰基、亞磺酰基或磺?；鶊F(tuán)中斷。WO 97/45441Α1公開了 7α-(5-甲基氨基戊基)雌_1，3，5 (10)-三烯，其在3_位和17α-位具有羥基基團(tuán)。17β_位可被甲基或乙炔基基團(tuán)占據(jù)。此外，所述雌三烯骨架的
2-位還可被氟原子取代。已發(fā)現(xiàn)，在給藥時，這些已知化合物形成各種高生物活性的代謝物。這些代謝物的形成導(dǎo)致不期望的作用，并由此產(chǎn)生不可控的活性譜(activity spectrum)。具體而言，由于自發(fā)形成這些代謝物，因而可能出現(xiàn)副作用，或者期望的主要作用(抗雌激素作用)變得不可控。此外，這些已知化合物在口服給藥時的相容性不令人滿意。具體而言，已發(fā)現(xiàn)這些已知化合物促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的積聚。現(xiàn)有技術(shù)的所有抗雌激素的共同點是不令人滿意的口服生物利用度。此外，現(xiàn)有技術(shù)的抗雌激素與細(xì)胞色素P450氧化酶相互作用。與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)上最接近的現(xiàn)有技術(shù)化合物是WO 03/045972的化合物，其與本發(fā)明的化合物的不同之處在于，在17位上的不同于氫的基團(tuán)不是在α-位而是在β -位上與雌三烯骨架相連，并且也在17位上相連的含氧基團(tuán)不是在β -位而是在α -位上與雌三烯骨架相連。迄今，現(xiàn)有技術(shù)偏尚17 β -燒基_17 α -氧基-雌二稀,是因為許多跡象表明這些化合物對雌激素受體不具有高親和性，因此預(yù)期既不具有雌激素效應(yīng)也不具有抗雌激素效應(yīng)(J.Med. Chem. 1979，22(12)，1538ff.)。即使本領(lǐng)域技術(shù)人員對此不予考慮，他在發(fā)現(xiàn)17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯的合成路線上仍然存在問題，因為現(xiàn)有技術(shù)僅記載了復(fù)雜且前景渺茫的路線。
基于此現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供另外的抗雌激素化合物，其形成極低生物活性(如果有生物活性的話)的代謝物。此外，在口服給藥時，所尋求的化合物應(yīng)具有改善的生物利用度，由此減輕患者的壓力。這提高患者的順應(yīng)性。摒棄本領(lǐng)域技術(shù)人員的已有認(rèn)識，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的17β_烷基-17 α -氧基-雌三烯具有抗雌激素性質(zhì)和顯著改善的生物利用度。這是預(yù)料不到的。通過通式(I)的17 β -烷基-17 α -氧基-雌三烯和它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽實現(xiàn)本發(fā)明的目的，
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽
2.權(quán)利要求I的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 Hal表不氟，且 R1、R2和R4彼此獨立地表示氫、氯或溴,且 R3表示氫、甲基或乙?；鶊F(tuán)，且 R5表示氫或C1-C3-烷基基團(tuán)，且 R6表示氫或-CH2-R7,其中R7表示氫或甲基或乙基基團(tuán)，或者 R5和R6與側(cè)鏈的氮原子一起形成5元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)除了所述側(cè)鏈的氮原子之外，還可含有另外的雜原子和/或可含有羰基基團(tuán)，且R17’表示氫、甲基基團(tuán)或乙?；鶊F(tuán)，且 R17”表示甲基、乙炔基或三氟甲基基團(tuán)，且 U表示亞丁基、亞戊基、亞己基或亞庚基基團(tuán)，且 V表不亞甲基基團(tuán)，且 X表不鍵或亞甲基基團(tuán)，且 Y表示鍵或C5-C7-亞烷基基團(tuán)，且 E表示-C2F5、-C3F7, -C4F9,或者表示三氟甲基苯基基團(tuán)。
3.權(quán)利要求I或2的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 R1表不氫，且 R2表示氫或氯，且 R4表示氫、氯或溴。
4.權(quán)利要求1-3中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 R3表不氫。
5.權(quán)利要求1-4中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 Hal表不氟。
6.權(quán)利要求1-5中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 R5表示氫，且R6表示甲基基團(tuán)，或者 R5和R6與側(cè)鏈的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 R17’表不氣，且R17”表不甲基基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1-7中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 U表示正亞丁基基團(tuán)。
9.權(quán)利要求1-8中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 V表不亞甲基基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1-9中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 X表示鍵。
11.權(quán)利要求1-10中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 Y表示正亞戊基或正亞己基基團(tuán)。
12.權(quán)利要求1-11中的任一項的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中E 表示-C2F5。
13.權(quán)利要求I的式(I)的化合物以及它們的對映體和非對映體、它們的鹽、溶劑合物和所述溶劑合物的鹽，其中 R1表不氫，且 R2表示氫或氯，且 R4表示氫、氯或溴，且 R3表不氫，且 Hal表不氟，且 R5表示氫，且R6表示甲基基團(tuán)，或者 R5和R6與側(cè)鏈的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)，且 R17’表不氫，且 R17”表示甲基基團(tuán)，且 U表示正亞丁基基團(tuán)，且 V表不亞甲基基團(tuán)，且 X表示鍵,且 Y表示正亞戊基或正亞己基基團(tuán)，且 E 表示-C2F5。
14.式(IX)的中間體
15.權(quán)利要求1-13中的任一項的化合物，其用作藥物。
16.權(quán)利要求1-13中的任一項的化合物用于制備用以治療雌激素依賴性病癥的藥物的用途。
17.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1-13中的任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的17β-烷基-17α-氧基-雌三烯、它們的制備方法、所述17β-烷基-17α-氧基-雌三烯用于制備藥物的用途，以及包含所述化合物的藥物制劑
文檔編號A61K31/56GK102802634SQ201080034280
公開日2012年11月28日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月4日
發(fā)明者R·博爾曼, N·海因里希, J·許布納, G·克特紹, H·金策爾, P·利瑙, M·格里施, S·克雷爾, D·朗, K·德內(nèi), M·桑德爾, J·霍夫曼, T·溫特曼特爾 申請人:拜耳醫(yī)藥股份有限公司