專利名稱：激酶活性的嘧啶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文中提供了抑制蛋白激酶如IGF-IR的化合物，含該化合物的組合物，和使用該化合物和其組合物治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
受體酪氨酸激酶(RTKs)涉及這樣的細(xì)胞信號途徑，其通過蛋白質(zhì)中的酪氨酸殘基的羥基的可逆磷酸化，控制各種細(xì)胞功能，包括細(xì)胞分裂，生長，代謝，分化和存活。在使用梯級的蛋白質(zhì)磷酸化和蛋白質(zhì)去磷酸化事件的復(fù)合設(shè)計(jì)來避免非受控的信號來放大和增殖的情況下，通過細(xì)胞表面受體的活化傳導(dǎo)胞外信號。這些信號途徑被高度地調(diào)節(jié)，通常通過復(fù)雜的且相互交叉的激酶途徑，其中每個激酶可以本身由一種或多種其它激酶和蛋白磷酸酯酶來調(diào)節(jié)。這些細(xì)微協(xié)調(diào)的體系的生物重要性是這樣的，使得各種細(xì)胞增生病癥已經(jīng)與由酪氨酸或絲氨酸/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的各種的細(xì)胞信號途徑中的一種或多種中的缺陷有關(guān)系。受體酪氨酸激酶(RTKs)催化磷酸化各種蛋白質(zhì)中的某些酪氨酰氨基酸殘基，包括本身，其支配細(xì)胞生長，增殖和分化。胰島素樣生長因子-1受體(IGF-IR)是在胎兒和出生后細(xì)胞類型中普遍存在的橫跨膜酪氨酸激酶。IGF信號軸由以下構(gòu)成多配體(IGF-1，IGF-2和胰島素)，至少六個高親合配體結(jié)合蛋白質(zhì)和蛋白酶，多受體(IGF-1R & IGF-2R，頂和IRR)，和許多其它下游信號蛋白質(zhì) (Pollak, M N et al. , Nature Reviews Cancer (2004) 4(7) :505-518) IGF-1R 的結(jié)構(gòu)和功能由以下文獻(xiàn)綜述Adams et al.，Cell. Mol. Life Sci. (2000) 57:1050-1093 and Benito, M et al. , Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) : 499-510。受體由配體 IGF-I和IGF-2活化，后者是促有絲分裂的蛋白質(zhì)，其通過IGF-II^P頂以內(nèi)分泌、副分泌或自分泌方式發(fā)信號。IGF-I受體酪氨酸激酶的活化引起細(xì)胞響應(yīng)，其包括細(xì)胞增殖和保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡。(Id.) IGF-IR的過表達(dá)導(dǎo)致培養(yǎng)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而下調(diào)可以使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化的表型反轉(zhuǎn)并且潛在地使它們對細(xì)胞凋亡敏感。(Id.)
存在著兩種頂基因的剪接變體，IR-β異形體，其調(diào)節(jié)葡萄糖吸收并且在肝、肌肉和脂肪組織中表達(dá)，和外顯子11變體人胰島素受體異形體A(IR-A)以高親合力結(jié)合IGF-2并且促進(jìn)增殖和預(yù)防細(xì)胞凋亡 Gciacca L. Oncogene (2002) 21 (M) 8240-8250)。IR-A 主要地在胎兒組織和惡性腫瘤中表達(dá)并且在該受體，在刺激癌細(xì)胞遷移中IGF-2比胰島素更有效。(kiaccEi，Oncogene (2002) supra)。胰島素受體-相關(guān)的受體酪氨酸激酶(IRR) 具有與頂?shù)募っ赣?9%同源性并且僅僅在一些有限的細(xì)胞類型中表達(dá)(Dandekar，A A et al. , Endocrinology (1998) 139 (8) ；3578_3584)。IGF-IR是雜四聚體的、橫跨膜、細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶。(Benito，Int JBiochem Cell Biol (1996))。IGF-1結(jié)合域是IGF-1R的胞外α -鏈的一部分，而胞內(nèi) β-鏈包含酪氨酸激酶域。在IGF-IR β催化域的活化回路中，三個酪氨酸殘基代表了自磷酸化位置，具體地說 Tyr1131，Tyr1135 和 Tyr1136 (Li，W et al. , J. Biol. Chem. (2006) 281 (33) 23785-23791)。對于完全受體活化來說，需要全部三個的磷酸化，并且在近膜酪氨酸和羧基末端絲氨酸的磷酸化之前。胰島素受體在活化回路和近膜區(qū)域上具有三個類似的自磷酸化位置。活化和自磷酸化導(dǎo)致多船塢蛋白質(zhì)的補(bǔ)充和胞內(nèi)信號的產(chǎn)生(Benito，Int J Biochem Cell Biol (1996))。一旦活化，IGF-IR和頂可以磷酸化或直接與許多胞內(nèi)蛋白底物，包括 IRS-I，IRS-2，Grb2, Grb 10，Grb 14，She, SOC, 14. 3. 3，F(xiàn)AK 相互作用，或者間接與其他的蛋白質(zhì)如PII和MAPK相互作用(Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28(5):499-510) (Brown, G C et al., Biochem. J (1992) 284:1-13; Bruning, J C et al. , Mol. Cell (1998) 2 (5) : 559-569)。粘著斑激酶(FAK)是特別令人感興趣的，因?yàn)槠渥鳛榧?xì)胞存活，增殖，遷移和侵入的調(diào)節(jié)劑的作用。由生長因子受體如IGF-1R， 經(jīng)通過它的N-末端域結(jié)合和在Tyr397自磷酸化，F(xiàn)AK被活化?；罨蜻^量表達(dá)的FAK在各式各樣的癌癥中常見，并且可以在人致癌作用中起作用(van Nimwegen, M J et al., Biochem. Pharmacol. (2007) 73 (5):597—609)。除它在癌癥中的作用夕卜，在生長發(fā)育中IGF受體起重要的和不同的作用 (Benito, M et al. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5) : 499-510)。IGF-1R 已經(jīng)涉及若干代謝性，和免疫性疾病(Walenkamp，M J et al.，Horm. Res. (2006) 66 (5) 221-230 ； Kurmasheva, R. T et al. , Biochim. Biophys. Acta—Rev on Cancer (2006) 1766(1) :1-22; Bateman, J M et al. , Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63(15):1701-1705, LeRoith, D, et al. , Can. Lett. (2003) 195:127-137 and Samani A, et al. , Endocrine Reviews 28 (1):20-47.)。在過去15年，已經(jīng)充分地探究了 IGF/IGF-1R信號系統(tǒng)在癌癥中的作用。特別地， IGF-IR涉及人癌癥源自其在刺激有絲分裂發(fā)生、活動性和轉(zhuǎn)移以及防止細(xì)胞凋亡中的作用。(Kurmashera，Biochim. Biophys. Acta (2006)·)。隨著理解到除其抗細(xì)胞凋亡和促有絲分裂的作用外，IGF/IGF-1R信號似乎是建立和持續(xù)轉(zhuǎn)變的表型所需要的，興趣增長。已經(jīng)非常確定的是基本的活化或過量表達(dá)，常常導(dǎo)致非粘附細(xì)胞生長，甚至在血清耗盡的狀況下在體外，并且與裸小鼠中的腫瘤的形成有關(guān)。(Kaleko M et al, Mol Cell Biol. (1990) 10(2): 464-473)?；蛟S愈加重要的是，已經(jīng)十分確定的是其中為IGF-IR編碼的基因已經(jīng)失活的細(xì)胞完全耐受由通常能夠使正常細(xì)胞無限增殖的試劑造成的轉(zhuǎn)化，如過量表達(dá)PDGFR或EGFR，SV40病毒的T抗原，牛乳頭瘤病毒的E5蛋白，和活化的ras。(DeAngelis T et al. , Cell. Physiol. (1995) 1640:214-221; Coppola D et al. , Mol. Cell. Biol. (1994) 14(7):4588-4595; Morrione A J, Virol. 1995 695300-5303; Sell C et al. , Mol. Cell. Biol. (1994) 14(6) :3604-3612; Sell C et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90 (23) : 11217-11221) 因而，IGF-1R 已經(jīng)被確定為免受致癌基因誘發(fā)的細(xì)胞死亡的主要的存活因素(Harrington et al. , EMBO J. (1994) 13( ):3286-3295)。IGF-IR在大量和各種腫瘤中表達(dá)并且IGF通過它們與受體相互作用放大腫瘤生長。支持IGF-IR在致癌作用中的作用的證據(jù)可見于使用抑制許多細(xì)胞系在培養(yǎng)物中和體內(nèi)的增殖的針對受體的單克隆抗體的研究中(Arteaga C et al. , Cancer Res.(1989) 49(22):6237-6241; Li et al. , Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196(1) :92-98; Scotlandi K et al.，Cancer Res. (1998) 58 (18) : 4127-4131)。顯性陰性 IGF-IR 能夠抑制腫瘤增殖(Jiang et al.，Oncogene (1999) 18(44) :6071-6077) IGF信號軸涉及各種腫瘤類型，包括
乳腺癌(Surmacz, J. Mammary Gland Bio. Neoplasia (2000) 5(1) :95-105, LeRoith, Can. Lett. (2003) and Artega, Cancer Res. (1989)),
肉瘤，包括軟組織肉瘤(例如軟骨肉瘤，結(jié)締組織(軟骨肉瘤)和纖維狀基質(zhì)(纖維肉瘤))和硬骨肉瘤(例如尤因肉瘤，骨肉瘤和骨巨細(xì)胞瘤)(Scotlandi，Cancer Res. (1998)，
肺癌，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺癌和間皮瘤(Jiang，Y et al. , Oncogene (1999) 18:6071-6077 and LeRoith, Can. Lett. (2003),
前列腺癌(Djavan et al. , World J Urol. (2001) 19(4) :225-233; 0' Brien et al. , Urology (2001) 58 (1):1—7 and LeRoith, Can. Lett. (2003)),
結(jié)腸直腸癌(Guo et al. , Gastroenterology, 1992，102，1101-1108; Durai, R et al. , Int. J Colorectal Dis. (2005) 20(3):203-220 and LeRoith, Can. Lett. (2003)),
腎癌(Kellerer M. et al. , Int. J. Cancer (1995) 62(5) :501-507), 胰腺癌(Bergmann, U et al. , Cancer Res. (1995) 55(10) :2007-2011), 血液癌，包括淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病，慢性粒性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病， 毛細(xì)胞性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性中性粒細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞白血病，漿細(xì)胞瘤，免疫細(xì)胞性大細(xì)胞白血病，套細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，巨核母細(xì)胞白血病，急性巨核細(xì)胞性白血病，早幼粒細(xì)胞性白血病，紅白血病，惡性淋巴瘤，霍杰金淋巴瘤，非霍杰金淋巴瘤，成淋巴細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤，濾泡性淋巴瘤，脊髓發(fā)育不良綜合征，(Zumkeller W et al.，Leuk. Lymph (2002) 43(3):487-491; and Qi, Ann Hemato1. (2006) 85:95-101.)，
neuroblastomas (Zumkeller, W et al. , Horm. Metab. Res. 1999, 31, 138-141)，
原發(fā)性CNS腫瘤包括星形細(xì)胞瘤(亦稱“膠質(zhì)瘤“)，包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；腦膜瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤(Zumkeller, Wetal.，Mol. Pathol. (2001) 54(4) :227-229, Del Valle L, et al. , Clin. Cancer Res. (2002) 8:1822—1830 and Trojan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992) 89:4874-4878·)，
繼發(fā)性CNS腫瘤，S卩，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外產(chǎn)生的腫瘤的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如腦)中的轉(zhuǎn)移(Burfeind P, et al, PNAS (1996) 93:7263-7268),
頭和頸部癌(Wu X.，et al, Clin. Cancer Res. (2004) 10:3988-95)， 甲狀腺癌(Vella V et al.，J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87:245-254; Vella V et al. , Mol. Pathol. (2001) 54(3) : 121-124)，
月干癌(AlexiEi, C et al. , Biochem. Pharmacol. (2004) 68:1003—1015)， 卵巢癌，女陰癌，子宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌，
睪丸癌(Neuvians T P, et al, Neoplasia (2005) 7:446-56)，膀胱癌(Zhao H.，et al, J. Urology (2003) 169:714-717)， 食道癌(Sohda Μ, et al, Anticancer Research. (2004) 24:3029-3034), 胃癌(Jiang, Y, et al, Clinical & Experimental Metastasis (2004) 21:755-64)，
面頰癌，口腔癌，(Brady G et al. , Int. J. of Oral & Maxillofacial Surg. (2007) 36:259-62)，
GIST (胃腸道間質(zhì)瘤)(Trent J C, et al, Cancer. (2006) 107:1898-908)，和皮膚癌，包括黑素瘤(Yeh A H, et al, Oncogene. (2006) 25:6574-81)。因而，在幾乎全部類型的人癌癥中，在IGF信號的失調(diào)和致癌作用之間存在著強(qiáng)關(guān)聯(lián)(Bohula E A et al.，Anticancer Drugs (2003) 14 (9) 669-682)。抑制 IGF-1R 和 /或頂表達(dá)或功能已經(jīng)顯示出阻斷腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并且還增強(qiáng)對其它抗腫瘤治療(包括細(xì)胞毒素藥物和輻射)的敏感性。(Bohula, Anticancer Drugs (2003)。識別特別地通過調(diào)節(jié)酪氨酸激酶的活性而調(diào)整和調(diào)節(jié)異常的或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖，分化，或代謝來抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖的有效的小化合物因此是令人期望的。特別地，識別特別地抑制酪氨酸激酶(其對血管形成過程或形成導(dǎo)致水腫，腹水，瀉出，滲出，和大分子外滲的血管滲透性過高和基質(zhì)沉積以及有關(guān)的病癥是不可缺少的)的功能的方法和化合物會是有益的。

發(fā)明內(nèi)容
一個實(shí)施方案涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中m 是1和R1是ORzi0
3.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中L1是NH ；禾口R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的； R5是氫； m是1 ；和R1 是 ORzi。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的； R5是氫；和R2是任選被取代的單環(huán)雜環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R2是任選被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基，鹵代烷基，G2，和N(Rs)(R9)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R2被一個G2基團(tuán)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；m是 或1 ； R1 是 ORzi，R2是被一個G2基團(tuán)取代的單環(huán)雜環(huán)； G2是任選被取代的單環(huán)雜環(huán)；和R3是被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代的吲唑基烷基和-S(O)2Rz215
9.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是任選被取代的喹啉基；和R2是被1、2或3個取代基取代的單環(huán)雜環(huán)，其中取代基之一是G2，和其余獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是任選被取代的喹啉基；和 R2是被一個G2基團(tuán)取代的單環(huán)雜環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是0;R3是任選被取代的喹啉基；和R2是被1、2或3個取代基取代的單環(huán)雜環(huán)，其中取代基之一是G2，和其余獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是0;R3是任選被取代的喹啉基；和 R2是被一個G2基團(tuán)取代的單環(huán)雜環(huán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的具有式(I-i)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物
14.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1是NH ；禾口R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的。
16.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式(I-i)的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的；和R5是氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R3是吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，或苯并噻唑基；其每個是任選被取代的； R5是氫；和R2是任選被取代的單環(huán)雜環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R2是任選被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代的烷基，鹵代烷基，G2，和N(Rs)(R9)0
19.根據(jù)權(quán)利要求17的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 R2被一個G2基團(tuán)取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求13的具有式(I-i)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中 L1 是 NH ；R2是被一個G2基團(tuán)取代的單環(huán)雜環(huán)； G2是任選被取代的單環(huán)雜環(huán)；和R3是被1或2個獨(dú)立地選自以下的取代基取代的吲唑基烷基和-S(O)2Rz215
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其選自5-溴-N2- [4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4- [2-(三氟甲基)-IH-苯并咪唑-5-基] 嘧啶-2，4- 二胺；N4-(2-芐基-IH-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N2-[4-G-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- [4- (4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4- [2- (2-苯乙基)-IH-苯并咪唑-5-基] 嘧啶-2，4- 二胺；N4-(l-芐基-IH-苯并咪唑-5-基)-5-溴-N2-[4-G-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2，4- 二胺；N4-(l-芐基-IH-苯并咪唑-6-基)-5-溴-N2-[4-G-乙基哌嗪-1-基)苯基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-[444-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4-IH-吲唑-5-基嘧啶-2, 4- 二胺； 5-氯-N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4-IH-吲唑-5-基嘧啶-2，4- 二胺； N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4-IH-吲唑-5-基-5-甲基嘧啶-2, 4- 二胺； 2-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(1Η-吲唑-5-基氨基)嘧啶_5_腈； N2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]-N4-IH-吲唑-5-基-5-(三氟甲基)嘧啶-2，4-二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-IH-吲唑-5-基嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N4-IH-吲唑-5-基-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪基)哌啶-1-基] 苯基}嘧啶_2，4- 二胺；N4-I, 3-苯并噻唑-5-基-5-溴-N2-[4-(4-乙基哌嗪基)苯基]嘧啶_2，4_ 二胺； 5-溴-N2-[4-G-乙基哌嗪-1-基)苯基]-Ν4-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-氯-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-(2-甲基-IH-苯并咪唑-4-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-氯-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-(1-甲基-IH-口引唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-(1-甲基-IH-口引唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N4-(6-氯-IH-吲唑-5-基)-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]_2_甲氧苯基}嘧啶_2，4- 二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-(6-甲基-IH-口引唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-Ν2-{444-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-W-(異丙基磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{444-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-W-(異丙基硫基)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-氯-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-(2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-氯-N2-{444-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-W-(異丙基磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{444-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-W-(異丙基磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N4-W-(異丙基磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]-N2-{2-甲氧基-4-[4- -甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶_2，4- 二胺；5-溴-N2-{444-( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-N4-W-(異丙基磺酰)-2-甲基-2H-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- {4- [4- (二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} -N4- [6-(乙磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- {4- [4- (二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基} -N4- [6-(乙磺酰)-IH-吲唑-5-基] 嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N4-W-(乙磺酰)-1Η-吲唑-5-基]-N2-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基} -N4- [6-(乙磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基}-Ν4-[1-甲基-6-(甲磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-{[5-溴-2-({4-W-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲氧苯基}氨基)嘧啶-4-基] 氨基}-N，1- 二甲基-IH-吲唑-6-甲酰胺；5-溴-N2- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基} -N4- [6-(乙磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- {4- [4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基} -N4- [1-甲基-6-(甲磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-{[5_溴-2-({444-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]氨基}-N，1- 二甲基-IH-吲唑-6-甲酰胺；5-溴-N4-[6-(乙磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]-N2-(2-甲氧基~4~嗎啉~4~基苯基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- (2-甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)-N4- [ 1-甲基-6-(甲磺酰)-IH-吲唑-5-基] 嘧啶-2，4- 二胺；5-({5-溴-2-[ 甲氧基-4-嗎啉-4-基苯基)氨基]嘧啶_4_基}氨基)_N，1-二甲基-IH-吲唑-6-甲酰胺；5-溴-N4-[6-(乙磺酰)-1-甲基-IH-昭丨唑-5-基]-N2-[444-異丙基哌嗪-I-基)-2-甲氧基苯基]嘧啶_2，4- 二胺；5-溴-N2-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]-N4-[l-甲基-6-(甲磺酰)-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-[(5_溴-2-114-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]-N，1- 二甲基-IH-吲唑-6-甲酰胺；5-溴-N244-(l, 1- 二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholin)-4-基)苯基]-N4-W-(乙磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N4-W-(乙磺酰)-1-甲基-IH-吲唑-5-基]-N2-{2-甲氧基-4-[4- -甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶_2，4- 二胺；5-溴-N2-{2-甲氧基-4-[444-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N4-(2-苯基喹啉-6-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{2-甲氧基-4-[444-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N4-(2-苯基喹啉-7-基)嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}-N4-喹啉-6-基嘧啶-2，4- 二胺；5-溴-N2- {2-甲氧基-4- [4- (4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基} -N4-喹啉-7-基嘧啶-2，4- 二胺；和5-溴-N-I2-甲氧基-4-[444-甲基哌嗪-1-基)哌啶基]苯基}_4_(喹啉-7-基氧基)嘧啶-2-胺。
22.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，和一種或多種藥用可接受的載體。
23.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括給予其治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
24.在哺乳動物中降低腫瘤體積的方法，包括給予其治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
25.權(quán)利要求23的方法，其中癌癥是膀胱癌，乳腺癌，子宮頸癌，結(jié)腸癌，子宮內(nèi)膜癌， 食道癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，直腸癌，皮膚癌，胃癌或甲狀腺癌。
26.在哺乳動物中治療癌癥的方法，包括與放射療法結(jié)合給予其治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本文中描述了式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，其中L1，R1，R2，R3，R4，R5，和m在說明書中進(jìn)行定義。還公開了制備所述化合物，和含所述化合物的組合物的方法，其可用于抑制激酶如IGF-1R。
文檔編號A61K31/506GK102459236SQ201080033863
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
發(fā)明者S. 謝潑德 G., T. 王 G., A. 曼泰 R., L. 貝爾 R., A. 埃里克森 S., D. 費(fèi)丹澤 S., 王結(jié)義 申請人:雅培制藥有限公司