專利名稱：一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合的制備方法。

背景技術(shù)：
環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡稱CD)系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由α-1，4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，是良好的包合材料。其主要成分是6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)葡萄糖環(huán)合分別稱為α-CD，β-CD，γ-CD。由于受產(chǎn)酶細(xì)菌及分離技術(shù)等的限制，目前國內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)和應(yīng)用的僅為β-CD一種，環(huán)糊精具有環(huán)形中空的筒狀結(jié)構(gòu)，使得它能與其它化合物分子形成“超微囊”物質(zhì)，從而改變客體的理化性質(zhì)，在藥物制劑中發(fā)揮了積極作用。環(huán)糊精不但對化學(xué)藥物具有良好的包合性能，在醫(yī)藥領(lǐng)域也有廣泛的研究和應(yīng)用。
目前，環(huán)糊精在中藥制劑中應(yīng)用最多的是包封揮發(fā)性成分。當(dāng)揮發(fā)性成分被環(huán)糊精包封后，可防止其逸散，提高制劑的穩(wěn)定性。如丹皮酚具有很強(qiáng)的揮發(fā)性，在40℃放置10d后，其殘留率僅有27％；而制成丹皮酚-β-CD后，在相同條件下其殘留率仍在95％以上。大蒜油-β-CD在40℃放置3個(gè)月的殘留率為93％，而大蒜油混合物在此條件下其殘留率僅剩6％。尿塞通片有小茴香、陳皮等多種揮發(fā)油成分，原制備工藝是將揮發(fā)油直接噴入干顆粒后壓片，制得的片劑表面常有油斑，時(shí)間稍長即成黑片，制劑質(zhì)量不穩(wěn)定。新工藝將揮發(fā)油實(shí)行β-CD包封，克服了片劑滲油現(xiàn)象，大大提高了制劑質(zhì)量。香附丸是中國藥典收載的制劑，其成分多為含油量較多的中藥原粉組成。由于該丸劑服用量較大，崩解緩慢，其揮發(fā)油在制劑和儲存過程損失較大，影響其制劑質(zhì)量和使用。宋慶軍等將香附丸原料中的揮發(fā)油提取出，用β-CD進(jìn)行包合，進(jìn)而制成了香附膠囊，使該制劑的崩解時(shí)限快了0.5h，并減少揮發(fā)油的散失，提高了療效。用環(huán)糊精包封揮發(fā)油，以提高制劑穩(wěn)定性的實(shí)例還有愈創(chuàng)木酚、莪術(shù)油、桂皮醛及桂皮酸甲酯、乙酯、蟾毒內(nèi)酯、陳皮揮發(fā)油、阿魏油、生姜揮發(fā)油等。


發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本院的科研人員在脂肝寧新藥制劑研究中，對茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉提取得到的揮發(fā)油進(jìn)行研究，經(jīng)過多次試驗(yàn)確定了β-CD的包合方法，該方法對5種中藥的揮發(fā)油具有很好包結(jié)率。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合的制備方法，取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用飽和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，攪拌包合60-120分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
其優(yōu)選的揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以1∶6∶20的比例。
脂肝寧揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物制備工藝研究 初步動(dòng)物藥理學(xué)試驗(yàn)證明，揮發(fā)油具有一定的藥理活性。揮發(fā)油在提取、貯存過程中易揮發(fā)散失、氧化變質(zhì)。為了盡可能地保留揮發(fā)油成分，用β-環(huán)糊精包合揮發(fā)油，可減少揮發(fā)油在制劑生產(chǎn)、貯存過程中的揮發(fā)散失、氧化變質(zhì)，從而提高制劑的穩(wěn)定性。為了適應(yīng)生產(chǎn)，參考有關(guān)文獻(xiàn)，采用操作簡單，設(shè)備要求不高的飽和水溶液法，并以油與β-環(huán)糊精配比、包合溫度、攪拌時(shí)間為因素，各取三個(gè)水平，以揮發(fā)油的包結(jié)率(權(quán)重系數(shù)0.8)和包合物的收得率(權(quán)重系數(shù)0.2)為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行L9(34)正交試驗(yàn)，篩選最佳包結(jié)條件。
(1)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) ①評價(jià)指標(biāo)

②因素水平表見表1 表1脂肝寧揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物制備因素水平表
(2)試驗(yàn)方法 ①包合物制備按L9(34)正交試驗(yàn)安排表中油與β-環(huán)糊精配比，精密稱取適量β-環(huán)糊精，于恒溫水浴中制成飽和水溶液，在電動(dòng)攪拌下，將適量揮發(fā)油的乙醇溶液(50％V/V)滴加到β-環(huán)糊精飽和溶液中，恒溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間，停止加熱及攪拌，放至室溫，于2-4℃冷藏24h，抽濾，濾餅用石油醚(30-60℃沸程)洗至無芳香味，置40℃烘箱中，干燥。
②包合物中揮發(fā)油的含量測定照《中國藥典》2000年版一部附錄XD揮發(fā)油測定法甲法測定。
(3)試驗(yàn)安排及結(jié)果，見表2、3 表2脂肝寧揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物制備正交實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果
包結(jié)率評分＝包結(jié)率/最大包結(jié)率×0.8×100 收得率評分＝收得率/最大收得率×0.2×100 表3脂肝寧揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物制備方差分析
F0.05(2，2)＝19.00 由表2，3可見，影響包結(jié)工藝的因素依次為A＞B＞C，即油與β-環(huán)糊精的配比及包合溫度對包合工藝影響顯著，而攪拌時(shí)間影響甚微，故最佳包合條件為A2B2C2，即以6倍于揮發(fā)油量的β-環(huán)糊精包合，包合溫度為40℃，包合時(shí)間為90min.。
(4)驗(yàn)證試驗(yàn)以最佳工藝條件A2B2C2，取藥材進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，結(jié)果見表3 表3三批驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果

驗(yàn)證結(jié)果表明，選定的工藝條件穩(wěn)定，可靠，可作為脂肝寧揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的制備工藝。
注上述試驗(yàn)所述脂肝寧揮發(fā)油為茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉提取的揮發(fā)油。
制備實(shí)施例 實(shí)施例1 取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以0.5∶4∶15的比例，采用飽和水溶液法，于30℃水浴中，攪拌包合120分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
實(shí)施例2 取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以1.5∶8∶25的比例，采用飽和水溶液法，于50℃水浴中，攪拌包合60分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
實(shí)施例3 取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以0.8∶5∶16的比例，采用飽和水溶液法，于35℃水浴中，攪拌包合110分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
實(shí)施例4 取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以1.2∶7∶23的比例，采用飽和水溶液法，于45℃水浴中，攪拌包合75分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
實(shí)施例5 取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以1∶6∶20的比例，采用飽和水溶液法，于40℃水浴中，攪拌包合90分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
權(quán)利要求
1.一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合的制備方法，其特征在于取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉，加水，浸泡過夜，用蒸餾法提取揮發(fā)油，收集芳香水，所得芳香水以石油醚萃取，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得揮發(fā)油，揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以0.5-1.5∶4-8∶15-25的比例，采用飽和水溶液法，于30℃-50℃水浴中，攪拌包合60-120分鐘，放冷至室溫，于2-4℃放置，抽濾，用石油醚洗濾餅至無芳香味，置烘箱中，干燥，得揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物，分取洗滌液中醚層，加無水Na2SO4脫水，回收石油醚，得到揮發(fā)油，同法包合，合并兩次所得包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其揮發(fā)油體積與β-環(huán)糊精的重量及水體積以1∶6∶20的比例。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合的制備方法，其特征在于取茵陳、廣藿香、白術(shù)、陳皮、澤瀉提取的揮發(fā)油，采用β-環(huán)糊精的包合的方法制備得到包合物，本發(fā)明方法得到揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合具有很好的包結(jié)率。
文檔編號A61K36/752GK101810864SQ20101015296
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者王愛民, 安曉雪 申請人:北京卓越同創(chuàng)藥物研究院