專利名稱：穩(wěn)定的藥物組合物，其含有至少一種單克隆抗體和至少一種包含疏水性取代基的兩親性多糖的制作方法
穩(wěn)定的藥物組合物，其含有至少一種單克隆抗體和至少一種包含疏水性取代基的兩親性多糖由于其在治療某些癌癥和牽涉大量患者的一定數(shù)目的慢性疾病方面的特殊的效力，這些年來單克隆抗體取得了令人震驚的成功。在這些疾病中，可以提及各種不同形式的癌癥，前列腺癌、乳腺癌、肝癌，還有其他病理學(xué)狀況例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、某些感染性疾病、 年齡相關(guān)的黃斑變性，等等。從此之后，該家族的幾種化合物成為了用于這些病理學(xué)狀況的參考藥物。由于確立了單克隆抗體的治療益處，因而許多生物制藥公司致力于開發(fā)可以具有優(yōu)異的治療效果而同時具有更小的副作用的新型化合物。然而，這些單克隆抗體大多數(shù)必須以重大的量進行施用以便達到所尋求的治療效主要的困難在于獲得這樣的藥物組合物，其包含所需量的蛋白質(zhì)，其中具有足夠的貯存穩(wěn)定性以便保證隨時間過去的其效力并避免可能具有副作用(特別是免疫原性效應(yīng))的副產(chǎn)物的形成。這是因為，觀察到這些作為高分子量蛋白質(zhì)的單克隆抗體在溫度或機械應(yīng)力的作用下容易地發(fā)生聚集。這在包括諸如阿瓦斯丁(Avastin)和愛比妥(Erbitux)的產(chǎn)品(它們目前已商業(yè)化)上觀察到。它們的利用需要在使用前進行過濾，以便去除沉淀出的顆粒。 顯而易見的是，在這些條件下，無法檢查所施用的活性物質(zhì)的量以及未被過濾掉的雜質(zhì)的性質(zhì)和量。為了獲得具有高濃度的單克隆抗體的穩(wěn)定藥物組合物，已進行了許多嘗試。將提及例如-以CHUGAI名義的申請NZ534542，它涉及抗-白介素6受體或抗-HMl.24的抗體的穩(wěn)定制劑，其包含作為穩(wěn)定劑的糖，所述糖為非還原糖，二糖或三糖，-以GENENTECH名義的申請W02006/044908，它描述了在組氨酸緩沖液中的單克隆抗體的穩(wěn)定制劑，所述制劑尤其可包含二糖，尤其是海藻糖和蔗糖，-以Medimune名義的申請W02008/121615，它涉及抗-干擾素抗體的制劑，所述制劑尤其包含組氨酸/檸檬酸鹽緩沖液類型的緩沖液等，但也包含海藻糖或蔗糖。所進行的大部分工作局限于，對于給定的抗體而言，尋找對于保留生物學(xué)活性來說有效的緩沖液。因此，這些逐一提供的解決方案并不是可推廣的，并且進一步而言，它們經(jīng)常顯得是無效的，如對于許多商業(yè)產(chǎn)品可以觀察到的那樣。通過采用同時包含羧酸鹽基團和疏水性取代基的多糖，本發(fā)明使得能夠解決單克隆抗體的穩(wěn)定性的問題。特別地，本申請人證明，所述同時包含羧酸鹽基團和疏水性基團的經(jīng)修飾的多糖-使抗體穩(wěn)定，針對聚集和沉淀，-增加溶解度，-有助于溶解。
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一般而言，本發(fā)明使得能夠解決單克隆抗體的穩(wěn)定性的問題。本發(fā)明涉及包含至少一種單克隆抗體和至少一種兩親性多糖的穩(wěn)定的藥物組合物。例如，穩(wěn)定的組合物將是包含單克隆抗體和兩親性多糖的組合物，其中在使用濃度下在水溶液中在56°C下溫育48小時后沒有覺察出任何聚集。在一個實施方案中，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Hy的至少一個疏水性基團取代 所述疏水性基團(Hy)嫁接或連接至該陰離子多糖-要么通過官能團F'，所述官能團F'由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，-要么通過連接臂R，所述連接臂R通過鍵F而與該多糖相連接，所述鍵F由于連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述疏水性基團(Hy)通過官能團G而與連接臂R相連接，所述官能團G由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生， 該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+，· F為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團，#F'為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團，· G為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團、硫羰酸酯官能團、氨基甲酸酯官能團、 碳酸酯官能團或酸酐官能團，· Hy為要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)，要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的基團，其由包含4-50個碳的鏈構(gòu)成，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，· R為由包含1-18個碳的鏈構(gòu)成的二價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且R由于具有至少兩個反應(yīng)性官能團的前體R'的反應(yīng)而產(chǎn)生，所述至少兩個反應(yīng)性官能團為相同或不同的，并且選自醇官能團、酸官能團、胺官能團、硫醇官能團和硫羰酸官能團， 所述包含羧基官能團的多糖在中性pH下是兩親性的。在一個實施方案中，所述包含羧基官能團的多糖為天然地攜帶羧基官能團的多糖，并且選自藻酸鹽、乙酰透明質(zhì)酸、聚半乳糖醛酸。在一個實施方案中，所述包含羧基官能團的多糖為通式I的合成多糖，其從天然地包含羧基官能團的多糖獲得或者從在其上嫁接有至少15個羧基官能團/100個糖單元的中性多糖獲得
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權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥物組合物，其含有至少一種單克隆抗體和至少一種兩親性多糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含部分地被至少一個疏水性取代基取代的羧基官能團的兩親性多糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Hy的疏水性基團取代 所述疏水性基團(Hy)嫁接或連接至該陰離子多糖-要么通過官能團F'，所述官能團F'由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，-要么通過連接臂R，所述連接臂R通過鍵F而與該多糖相連接，所述鍵F由于連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述疏水性基團(Hy)通過官能團G而與連接臂R相連接，所述官能團G由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生， 該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+， F為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團， F'為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團，眷G為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團、硫羰酸酯官能團、氨基甲酸酯官能團、碳酸酯官能團或酸酐官能團， Hy為要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)，要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R'的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的基團，其由包含4-50個碳的鏈構(gòu)成，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)， R為由包含1-18個碳的鏈構(gòu)成的二價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且R由于具有至少兩個反應(yīng)性官能團的前體R'的反應(yīng)而產(chǎn)生，所述至少兩個反應(yīng)性官能團為相同或不同的，并且選自醇官能團、酸官能團、胺官能團、 硫醇官能團和硫羰酸官能團， 所述包含羧基官能團的多糖在中性PH下是兩親性的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通過偶聯(lián)臂R而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述偶聯(lián)臂通過官能團F而與該陰離子多糖相連接，所述官能團F由于連接臂前體R'的胺官能團、醇官能團、 硫醇官能團或羧基官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述偶聯(lián)臂R通過官能團G而與所述疏水性醇相連接，所述官能團G由于偶聯(lián)臂前體R'的羧基官能團、胺官能團、硫羰酸官能團或醇官能團與所述疏水性醇的醇官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+，-F要么為酰胺官能團，要么為酯官能團，要么為硫酯官能團，要么為酸酐官能團，-G要么為酯官能團，要么為硫酯官能團，要么為碳酸酯官能團，要么為氨基甲酸酯官能團，-R為由包含1-18個碳的鏈構(gòu)成的二價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的， 任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，-Ah為疏水性醇或硫醇的殘基，其從所述疏水性醇的羥基官能團與由二價基團R的前體所攜帶的至少一個反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生， 所述包含羧基官能團的多糖在中性PH下是兩親性的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通過官能團F'而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述官能團F' 由于該陰離子多糖的羧基官能團與所述疏水性醇的羥基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+， F'為酯官能團或硫酯官能團， Ah為疏水性醇或疏水性硫醇的殘基， 所述包含羧基官能團的多糖在中性PH下是兩親性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Amh的疏水性胺的衍生物取代 所述疏水性胺通過酰胺官能團F'而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述酰胺官能團 F'由于所述疏水性胺的胺官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+， Amh為疏水性胺的殘基，其從所述疏水性胺的胺官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通過酸酐官能團F'而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述官能團F由于該陰離子多糖的羧基官能團與所述疏水性酸的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+， Ach為疏水性酸或疏水性0-硫羰酸的殘基， 所述包含羧基官能團的多糖在中性PH下是兩親性的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項的組合物，其特征在于，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Ach的疏水性酸的衍生物取代 所述疏水性酸(Ach)通過偶聯(lián)臂R而嫁接或連接至該陰離子多糖，所述偶聯(lián)臂通過官能團F而與該陰離子多糖相連接，所述官能團F由于連接臂前體R'的胺官能團、醇官能團、硫醇官能團或羧基官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述偶聯(lián)臂R通過官能團G而與所述疏水性酸相連接，所述官能團G由于偶聯(lián)臂前體R'的胺官能團、醇官能團、硫醇官能團或羧基官能團與所述疏水性酸的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+，-F要么為酰胺官能團，要么為酯官能團，要么為硫酯官能團，要么為酸酐官能團， -G要么為酯官能團，要么為酰胺官能團，要么為酯官能團，要么為硫酯官能團，要么為酸酐官能團，-R為由包含1-18個碳的鏈構(gòu)成的二價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的， 任選地包含一個或多個雜原子，例如0、N或/和S，-Ach為酸的殘基，其從所述疏水性酸的羧基官能團與由二價基團R的前體R'所攜帶的至少一個反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生， 所述包含羧基官能團的多糖在中性PH下是兩親性的。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，所述包含羧基官能團的多糖為天然地攜帶羧基官能團的多糖，并且選自藻酸鹽、乙酰透明質(zhì)酸、聚半乳糖醛酸。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，所述包含羧基官能團的多糖為通式II的合成多糖，其從天然地包含羧基官能團的多糖獲得或者從在其上嫁接有至少15 個羧基官能團/100個糖單元的中性多糖獲得
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，6)類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且為右旋糖酐。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，4) 類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且選自出芽短梗霉聚糖、藻酸鹽、乙酰透明質(zhì)酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纖維素。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，3) 類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且為凝乳聚糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，2) 類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且為菊粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，4) 和(1，3)類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且為葡聚糖。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的組合物，其特征在于，所述多糖占多數(shù)地由(1，4) 和(1，3)和(1，2)類型的糖苷鍵構(gòu)成，并且為甘露聚糖。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，所述抗體選自在癌學(xué)中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-CD52、VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、EGF-R(表皮生長因子受體)、CDlla、CCR4(趨化因子 C-C 受體 4)、CD105、CD123、CD137、CD19、CD22、CD23、CD3、CD30、CD38、CD4、CD40、CD55SC-1、 ⑶56、⑶6、⑶74、⑶80、CSl (細胞表面糖蛋白1)、CTLA4 (細胞毒性T-淋巴細胞抗原4，也稱為⑶152)、DR5(死亡受體5) ,Ep-CAM(上皮細胞粘附因子)、葉酸受體α、神經(jīng)節(jié)苷脂⑶2、 神經(jīng)節(jié)苷脂⑶3、GPNMB (糖蛋白NMB)、HGF/SF (肝細胞生長因子/分散因子)、IGF-I (胰島素樣生長因子)、IGFl-受體(胰島素樣生長因子-1受體)、IL13(白介素-13)、IL6(白介素-6)、IL-6R(白介素-6受體)、免疫顯性真菌抗原熱休克蛋白90(hsp90)、整聯(lián)蛋白 α 5 β 3,MHC (主要組織相容性復(fù)合物)II類、MN-抗原(也稱為G250-抗原),MUCUPD-I (程序性死亡蛋白1)、PIGF(胎盤生長因子)、PDGFRa(血小板衍生生長因子α )、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、PTHrP(甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白)、CD200受體、核因子κ B受體活化因子配體(RANKL)、鞘氨醇-1-磷酸(SIP)、TGF β (轉(zhuǎn)化生長因子β )、TRAIL (腫瘤壞死因子(TNF) 相關(guān)凋亡誘導(dǎo)性配體)受體1、腫瘤壞死因子受體2、血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)、 ⑶33、⑶20、CA125(癌抗原12 或表皮生長因子受體。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括阿侖珠單抗、貝伐珠單抗、西妥昔單抗、依法珠單抗、吉妥珠單抗、britumomab、奧戈伏單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗和曲妥珠單抗的抗體的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至15之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在皮膚病學(xué)中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-TNFa (腫瘤壞死因子a)、IL12、TNFa (腫瘤壞死因子a )、IL15、IL8、干擾素a、CD3、 TNFa (腫瘤壞死因子a)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括阿達木單抗、ABT874、 伊那西普、AMG714、HuMax-IL8、MEDK45、otelixizumab和英利昔單抗的抗體的組。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在呼吸系統(tǒng)疾病和肺疾病中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-IL4和13、IL13、IL5受體、ILl (白介素1)、IL13、腫瘤壞死因子受體1 (TNFRl)、 ⑶25 (分化群25)、CTGF (結(jié)締組織生長因子)、TNF α (腫瘤壞死因子α )、GM-CSF (粒細胞單核細胞集落刺激因子)、⑶23、RSV (呼吸道合胞病毒)、IL5、IL13、金黃色葡萄球菌聚集因子A、組織因子、IgE(免疫球蛋白E)或RSV(呼吸道合胞病毒)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括AMG317、抗-IL13、 BIW-8405、卡那奴單抗、CAT354、CNT0148、達克珠單抗、FG-3019, GC-1008、戈利木單抗、 KB002、魯昔單抗、MEDI557、美泊利單抗、QA)(576、替非珠單抗、TNX-832、奧馬珠單抗和帕利珠單抗的抗體的組。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在自身免疫疾病和炎性疾病中使用的抗體或抗體片段，其選自以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體-TNF α (腫瘤壞死因子α )、⑶25 (分化群25)、⑶、LFA-I (淋巴細胞功能相關(guān)抗原)、 CD3、IgE (免疫球蛋白Ε)、IL6、B7RP-1 (B7相關(guān)蛋白),Blys (B淋巴細胞刺激因子)、CCR4 (趨化因子 C-C 受體 4)、CDl la、CD20 (分化群 20)、CD22 (分化群 22)、CD23、CD4、CD40、CD44、 CD95、CXCL10、嗜酸性粒細胞趨化因子1、GM-CSF (粒細胞單核細胞集落刺激因子)、ILl (白介素 1)、IL12、IL13、IL15、IL18、IL5、IL8、IL12、IL23、整聯(lián)蛋白 α 4β 7、整聯(lián)蛋白 α 4β 1 或α4β7、干擾素α、干擾素γ、白介素-17受體、核因子κ B受體活化因子配體(RANKL)、 VAP-1(血管粘附蛋白-1)炎癥受體(血管粘附蛋白-1的炎癥受體)或VAP-I (血管粘附蛋白-1)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括阿達木單抗、巴利昔單抗、達克珠單抗、依法珠單抗、莫羅單抗-CD3、奧馬珠單抗和托珠單抗的抗體的組。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在心血管疾病和循環(huán)系統(tǒng)疾病中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的的抗體或抗體片段-人血小板糖蛋白Ilb/IIIa受體、氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、地高辛或凝血因子 VIII。
26.根據(jù)權(quán)利要求M的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括阿昔單抗、7E3、 BI-204、Digibind 和 TB402 的抗體的組。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-CD52、整聯(lián)蛋白α4β1或α 4 β 7、IL12、淀粉狀蛋白β肽、IL12、IL23、CD25 (分化群 25)、髓鞘相關(guān)糖蛋白(MAG)、CD20或NGF(神經(jīng)生長因子)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括阿侖珠單抗、那他珠單抗、ABT874、巴匹珠單抗、CNTO 1275、達克珠單抗、GSK249320、利妥昔單抗和RN6M的抗體的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括權(quán)利要求1至14之一的抗體的組，其特征在于，所述抗體選自在胃腸疾病中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-TNFa (腫瘤壞死因子a )、⑶25(分化群25)、艱難梭菌的毒素A、CXCL10、IL5或整聯(lián)蛋白α4β 1或α4β7。
30.根據(jù)權(quán)利要求四的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括英利昔單抗、阿達木單抗、巴利昔單抗、CNT0148、戈利木單抗、MDX066、MDX1100、美泊利單抗、MLN02和瑞利珠單抗 (Reslizumab)的抗體的組。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在感染性疾病中使用的抗體或抗體片段，其選自以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體-丙型肝炎病毒的包膜蛋白2、PS(磷脂酰絲氨酸)、脂磷壁酸、青霉素結(jié)合蛋白(PBP)、 ⑶4、CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4，也稱為⑶152)、PD-I (程序性死亡蛋白1)、西尼羅河病毒、真菌抗原熱休克蛋白90、CCR5(趨化因子C-C受體幻、狂犬病病毒、炭疽芽孢桿菌保護性抗原、金黃色葡萄球菌聚集因子A、Mx2或TNF α (腫瘤壞死因子α)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括巴土昔單抗、PEREGRINE、BSYXA110、氯唑西林、伊巴珠單抗、MDX010、MDX1106、MGAWNl、Mycograb、Prol40、 狂犬病抗體、雷昔庫單抗、替非珠單抗和TMA15的抗體的組。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在代謝疾病中或在內(nèi)分泌學(xué)中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體或抗體片段-⑶3、ILl (白介素1)、GCGR(胰高血糖素受體)、PTHrP(甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白)或CD3。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括I0R-T3、AMG108、 AMG477、CAL、卡那奴單抗、otelixizumab、替利珠單抗和X0MA052的抗體的組。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至16之一的組合物，其特征在于，所述抗體選自在女性代謝疾病中使用的以下列物質(zhì)作為靶標(biāo)的抗體-核因子κΒ受體活化因子配體(RANKL)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其特征在于，所述抗體選自包括地舒單抗的抗體的組。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述抗體為貝伐珠單抗。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的組合物，其特征在于，所述抗體為西妥昔單抗。
39.包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項的組合物的藥物制劑，其中多糖/抗體的摩爾比為0. 2-20，優(yōu)選地0. 5-10。
40.使單克隆抗體制劑的穩(wěn)定化優(yōu)化的方法，其包括下列步驟 -提供單克隆抗體，-提供包含上面所定義的多糖的兩親性聚合物的文庫， -測量所述抗體的熱穩(wěn)定化，-確定能夠在藥物制劑的濃度下提供最佳穩(wěn)定化的兩親性多糖， -在所述兩親性多糖存在下配制所述抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的藥物組合物，其含有至少一種單克隆抗體和至少一種兩親性多糖，所述至少一種兩親性多糖選自包含部分地被至少一個疏水性取代基取代的羧基官能團的兩親性多糖。根據(jù)該發(fā)明，所述兩親性多糖選自包含羧基官能團的多糖，所述羧基官能團中至少一個被標(biāo)注為Hy的疏水性基團取代所述疏水性基團(Hy)嫁接或連接至該陰離子多糖要么通過官能團F′，所述官能團F′由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，要么通過連接臂R，所述連接臂R通過鍵F而與該多糖相連接，所述鍵F由于連接臂前體R′的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生，并且所述疏水性基團(Hy)通過官能團G而與連接臂R相連接，所述官能團G由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R′的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生；該陰離子多糖的未取代的羧基官能團以陽離子的羧酸鹽形式存在，所述陽離子優(yōu)選地為堿金屬陽離子，例如Na+或K+；F為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團；F′為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團或酸酐官能團；G為酰胺官能團、酯官能團、硫酯官能團、硫羰酸酯官能團、氨基甲酸酯官能團、碳酸酯官能團或酸酐官能團；Hy為要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與該陰離子多糖的羧基官能團之間的偶聯(lián)，要么由于疏水性化合物的反應(yīng)性官能團與連接臂前體R′的反應(yīng)性官能團之間的偶聯(lián)而產(chǎn)生的基團，其由包含4至50個碳的鏈構(gòu)成，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如O、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)；R為由包含1至18個碳的鏈構(gòu)成的二價基團，所述鏈任選地是支化的和/或不飽和的，任選地包含一個或多個雜原子，例如O、N或/和S，任選地包含一個或多個飽和的、不飽和的或芳香族的環(huán)或雜環(huán)，并且R由于具有至少兩個反應(yīng)性官能團的前體R′的反應(yīng)而產(chǎn)生，所述至少兩個反應(yīng)性官能團為相同或不同的，并且選自醇官能團、酸官能團、胺官能團、硫醇官能團和硫羰酸官能團；所述包含羧基官能團的多糖在中性pH下是兩親性的。
文檔編號A61K39/39GK102300586SQ200980155909
公開日2011年12月28日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月23日
發(fā)明者G·索拉, M·高蒂埃爾, O·索拉, R·索拉 申請人:阿道恰公司