專利名稱：：穩(wěn)定性改善的肉毒毒素藥物液體組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明大體上涉及一種更穩(wěn)定的液體藥物肉毒毒素組合物，尤其涉及一種包括與聚山梨酸酯20、蛋氨酸以及任選的異亮氨酸相結合的肉毒毒素的液體藥物組合物。
背景技術：
：肉毒毒素是一種通過細菌肉毒桿菌制造的神經(jīng)毒素蛋白質(zhì)。該毒素阻礙神經(jīng)肌肉關節(jié)處乙酰膽堿的突觸前釋放，使得哺乳動物肌肉松馳(松垂)癱瘓。該毒素己經(jīng)證明對治療斜視、自發(fā)眼瞼痙攣和半面痙攣是有效的。此外，最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它能減緩許多不隨意肌的運動障礙，包括痙攣性斜頸、口下顎肌張力障礙和痊攣性發(fā)音困難。此外，肉毒毒素己獲得FDA批準用于中度到深度皺眉頭紋路面部外貌的暫時改善和用于多汗癥(過度的腋下出汗)的非外科治療。肉毒毒素蛋白質(zhì)血清型A和B現(xiàn)在配制成劑型以供用于內(nèi)科應用，例如斜頸、眼瞼痙攣、多汗癥等的治療以及用于化妝品的應用如減少鈹紋。然而，蛋白質(zhì)藥物，包括肉毒毒素蛋白質(zhì)，在其制造過程中存在許多問題。這些問題，大部分歸因于蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性，特別對于配制有極低濃度的活性蛋白質(zhì)例如肉毒毒素的蛋白質(zhì)藥物是明顯的。當裝進容器中時，粘附自身到固態(tài)表面上的肉毒毒素蛋白質(zhì)容易粘附到容器的內(nèi)壁上，導致活性成分的損失。也需要穩(wěn)定劑用來防止蛋白質(zhì)被氧化或降解成碎片。在肉毒毒素配方中大多數(shù)情況下選擇白蛋白用作穩(wěn)定劑。除了穩(wěn)定藥物組合物中的活性蛋白質(zhì)成分之外，白蛋白即使注射到人體中也享有顯示出微不足道的免疫原性的優(yōu)點。然而，血清產(chǎn)物如白蛋白不會完全免除被污染病3原體或微生物的可能性，因此作為疾病的介質(zhì)，特別是病毒病或克羅伊茨費爾特-雅各布氏病。通常，明膠用來代替白蛋白。然而，并不推薦將明膠用作藥物配方的穩(wěn)定劑，因為與白蛋白類似，該蛋白質(zhì)也由動物獲得并可減輕疾病。根據(jù)韓國專利號10-079940，衍生自非動物源的穩(wěn)定劑提供用于肉毒毒素的藥物組合物，該專利中，酵母中產(chǎn)生的重組血清白蛋白(rSA)可用于制劑配方。然而，不能完全避免在重組血清白蛋白(rSA)的生產(chǎn)、隔離和回復過程中可能產(chǎn)生的新表位，即一種新的抗原結構因藥物的接受而引起免疫反應。韓國專利號10-0665469公開了一種藥物組合物，包括肉毒毒素、多醣(包括羥乙基淀粉)和氨基酸如賴氨酸、甘氨酸、組氨酸或精氨酸。該藥物組合物通過低壓凍干法(lyophylization)制備提供為劑型，遺憾地是必須用冰箱或冷凍機內(nèi)進行低溫保存。臨到使用前低壓凍干的肉毒毒素解凍或稀釋的要求可能引起蛋白質(zhì)的誤差。除了不方便使用外，低壓凍干肉毒毒素難以研制成預先充入注射器的給藥類型。美國專利公開號2007-0134199建議了一種用于藥物中蛋白質(zhì)劑穩(wěn)定的組合物。該組合物包括非離子型表面活性劑(detergents)、優(yōu)選聚山梨酸酯以及谷氨酸鹽和谷氨酸或者是天冬酰胺和天冬氨酸的結合。當在4t:保存時，液相組合物中肉毒毒素的稀釋劑觀察到可穩(wěn)定8個月。然而，因為37"C的保存使稀釋劑的活性降低到1個月以內(nèi)，所以該組合物對于室溫保存的藥物中的蛋白質(zhì)劑如肉毒毒素來說有有限的用途。根據(jù)本發(fā)明人的看法，該缺陷歸因于極性氨基酸的存在，特別是酸性氨基酸例如谷氨酸或天冬氨酸。
發(fā)明內(nèi)容技術問題因此，鑒于現(xiàn)有技術中存在的上述問題而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該組合物即使在室溫以及冷藏溫度保存長的一段時間后也能保持肉毒毒素的活性，并且具有比低壓凍干態(tài)更方便使用的液態(tài)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，其中肉毒毒素能夠在冷藏或高溫條件下穩(wěn)定地保持，既不使用衍生自動物的蛋白如白蛋白或明膠作為肉毒毒素的穩(wěn)定劑也不使用極性或酸性的氨基酸如谷氨酰胺、谷氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸。技術方案為了完成本發(fā)明，本發(fā)明人用許多表面活性劑和氨基酸對高溫條件下肉毒毒素的穩(wěn)定保存進行了詳盡又徹底的研究，結果發(fā)現(xiàn)聚山梨酸酯20和蛋氨酸以及任選的異亮氨酸的組合能夠大大改善室溫或更高溫度下肉毒毒素的穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種液體藥物組合物，其包括肉毒毒素、聚山梨酸酯20和蛋氨酸。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種液體藥物組合物，其包括肉毒毒素、聚山梨酸酯20、蛋氨酸和異亮氨酸。在液體藥物組合物中，每100單位的肉毒毒素為基準存在的蛋氨酸的用量為0.5-100pmo1，優(yōu)選濃度范圍為0.5-100mM，更優(yōu)選為25-75mM。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，每100單位的肉毒毒素為基準存在的聚山梨酸酯20的量為0.01-50mg，優(yōu)選濃度范圍為0.01-50mg/mL，更優(yōu)選為0.1-2.5mgZmL。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，肉毒毒素選自肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F禾CIG，且可以是非復合的形成或者是與蛋白質(zhì)的復合形式。優(yōu)選地，肉毒毒素的濃度范圍為50-5,000單位/mL。根據(jù)本發(fā)明的液體藥物組合物優(yōu)選的pH范圍為5.5-7.0。有益效果代替衍生自動物的蛋白白蛋白或明膠，使用聚山梨酸酯20和蛋氨酸以及任選的異亮氨酸的組合作為肉毒毒素穩(wěn)定劑，根據(jù)本發(fā)明的液體藥物組合物免去了人體受衍生自血清的病原體或微生物感染的風險，并可安全性地用藥到人體上。此外，本發(fā)明的液體藥物組合物可方便用作病人的直接注射。此外，在25-37'C以及在冷藏溫度下肉毒毒素的保存穩(wěn)定性方面，使用表面活性劑或氨基酸，本發(fā)明的藥物組合物對于在緊急條件例如不維持低溫的環(huán)境下保存肉毒毒素非常有用，因而優(yōu)于傳統(tǒng)的組合物。5本發(fā)明的液體藥物組合物能夠容易地制備，因為它使用表面活性劑和氨基酸(多種氨基酸)而無需冷低壓凍干方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種肉毒菌穩(wěn)定性改善的液體藥物組合物。特別地，液體藥物組合物包括肉毒毒素、聚山梨酸酯20和蛋氨酸以及任選的異亮氨酸。根據(jù)本發(fā)明包含肉毒毒素、聚山梨酸酯20和蛋氨酸，或者可替換地，包含肉毒毒素、聚山梨酸酯20、蛋氨酸和異亮氨酸的液體藥物組合物在肉毒毒素穩(wěn)定性方面有顯著改善。使用聚山梨酸酯20、蛋氨酸和任選的異亮氨酸代替衍生自動物的蛋白例如白蛋白或明膠作為肉毒毒素用穩(wěn)定劑，本發(fā)明的液體藥物組合物免去了受體感染源自血清的病原體或微生物的潛在危險，因而注射到人體是安全的。此外，穩(wěn)定劑聚山梨酸酯20、蛋氨酸和任選的異亮氨酸的組合使用保證了在25-27。C比單獨使用它們有更高的肉毒毒素穩(wěn)定性。肉毒毒素，本發(fā)明的液體藥物組合物的一種組分，可以是選自血清型A、B、C、D、E、F和G之中的一種。術語肉毒毒素是包括由厭氧菌肉毒桿菌制造的毒素屬的通稱，到現(xiàn)在為止，已經(jīng)識別了七種免疫不同的神經(jīng)毒素血清型。這些已經(jīng)給出了標號A、B、C、D、E、F禾[]G，這些在它們對目標動物、癱瘓程度以及持續(xù)時間的影響彼此不同。通過抑制神經(jīng)肌肉關節(jié)處的神經(jīng)傳遞介質(zhì)乙酰膽堿，肉毒毒素的所有血清型已知可用作神經(jīng)毒素。根據(jù)本發(fā)明的液體藥物組合物的肉毒毒素可以是非復合形式或者是與另一蛋白質(zhì)的復合形式。通過肉毒桿菌合成的單獨的肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F或G之一自身具有約150Kda的分子量。當在表達肉毒桿菌時，肉毒毒素與有助于和保護其活性的血球凝集素蛋白質(zhì)和非血球凝集素蛋白質(zhì)形成各種復合物。天然存在的肉毒菌A型復合物具有約900kDa、500kDa或300kDa的分子量。對于肉毒毒素B型復合物和C型復合物，分子量測量為約500kDa，對于D型復合物約300kDa或500kDa，對于E型和F型復合物約300kDa。盡管沒有嚴格限制，但根據(jù)其通常用途，本發(fā)明的液體藥物組合物中的肉毒毒素濃度范圍優(yōu)選為50-5,000單位/mL。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，每100單位的肉毒毒素為基準，存在的蛋氨酸量為0.5-100jimol，優(yōu)選濃度范圍為0.5-100mM，更優(yōu)選為25-75mM。一個單位(U)肉毒毒素定義為腹膜注射到每只體重18-20克的雌性瑞士Webster鼠時的LD50(半數(shù)致死量)。鼠肉毒毒素1^5()約為50皮克。每100單位的肉毒毒素為基準，蛋氨酸含量小于0.5pmol不能保證在室溫長期保存時將肉毒毒素穩(wěn)定到預期的水平。另一方面，當每100單位的肉毒毒素為基準，蛋氨酸的使用量超過10(Vmol時，除了引起經(jīng)濟方面的缺點外，過多的增加量不能確定具有附加的穩(wěn)定效果。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，當肉毒毒素濃度為100單位/mL時，蛋氨酸適當濃度范圍為5-100mM?？紤]到聚山梨酸酯20的濃度范圍，其適當濃度調(diào)整為25-75mM。當本發(fā)明液體藥物組合物中蛋氨酸的濃度低于25mM時，其對室溫下肉毒毒素的長期穩(wěn)定性效果不會達到在適當濃度范圍內(nèi)可獲得的預期水平。另一方面，超過75mM的蛋氨酸濃度不會帶來任何附加效果。在本發(fā)明的液體藥物組合物中，每100單位的肉毒毒素為基準，存在的聚山梨酸酯20的量為0.01-50mg，優(yōu)選濃度范圍為0.01到50mg/mL，更優(yōu)選為0.1-2.5mg/mL。聚山梨酸酯是一類用于一些藥物和食品制品中的乳化劑。它們經(jīng)常用于化妝品以將精油溶解成水基(水包油)產(chǎn)物。存在許多種聚山梨酸酯，它們可根據(jù)涉及氧烯基總數(shù)的數(shù)值進行分類，例如聚山梨酸酯20、40、60和80。本發(fā)明的液體藥物組合物使用了聚山梨酸酯20(市購商品名為吐溫20)作為肉毒毒素的穩(wěn)定劑。如果每100單位的肉毒毒素為基準，本發(fā)明的液體藥物組合物包含的聚山梨酸酯20的用量小于0.01mg，其對室溫下肉毒毒素的長期穩(wěn)定性的效果達不到預期的水平。另一方面，聚山梨酸酯20濃度超過50mg/mL除了引起經(jīng)濟方面的缺點外，不能帶來任何附加效果。肉毒毒素在本發(fā)明的液體藥物組合物中的濃度為100單位/mL時，聚山梨酸酯20存在的適當用量為0.01-50mg/mL，當考慮到蛋氨酸時，優(yōu)選用量為0.1-2.5mg/mL。當本發(fā)明液體藥物組合物中聚山梨酸酯20的濃度低于0.1mg/mL時，其對室溫下肉毒毒素的長期穩(wěn)定性效果不會達到聚山梨酸酯20的目標濃度可獲得的預期水平。另一方面，超過2.5mg/mL的聚山梨酸酯20的濃度不會帶來任何附加效果。根據(jù)本發(fā)明，液體藥物組合物具有5.5-7.0的pH值。在pH值調(diào)整到5.5-7.0的本發(fā)明的液體藥物組合物中，肉毒毒素可在室溫(特別是40'C)穩(wěn)定地保持長的一段時間。具體實施例方式通過以下實施例可對本發(fā)明有更好的理解，實施例聲明只是示例，不能解釋為是對本發(fā)明的限制。1.實驗方法(1)液體肉毒毒素組合物的制備在穩(wěn)定溶液中將肉毒毒素稀釋到100單位/mL的最終濃度。(2)肉毒毒素的穩(wěn)定性測試當制備的液體肉毒毒素組合物在某個溫度保存時，以預定的間隔從其中取出lmL的樣品。使用9mL的注射液對lmL的樣品液體組合物進行10倍的稀釋。將稀釋后的樣品腹膜內(nèi)注射進五只雌性ICR鼠(美國癌癥研究所)(每只鼠以0.3mL的劑量，也就是說3單位/鼠)中。當腹膜內(nèi)注射后觀察小鼠3天，分析了死亡數(shù)和死亡率。當死亡率為50%或更高時，將液體肉毒毒素組合物評價為保持了肉毒毒素的活性。2.肉毒毒素穩(wěn)定劑的選擇制備了包含各種候選肉毒毒素穩(wěn)定劑的液體肉毒毒素組合物并于25'C或37'C保存期間分析了肉毒毒素隨時間變化的穩(wěn)定性。25'C和37"C的穩(wěn)定性試驗結果分別總結在表1和表2中。在表1和表2中，HAS代表人體血清白蛋白，PED8000表示聚乙二醇8000。在25°C，如表中所示，在包含L-蛋氨酸(20mM)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(100單位/mL)、HAS(5mg/mL)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(IOO單位/mL)、L-異亮氨酸(50mM)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(100單位/mL)、羥乙基淀粉(10mg/mL)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(100單位/mL)的液體組合物中，肉毒毒素的活性被保持了長的一段時間。在37°C，發(fā)現(xiàn)包含L-蛋氨酸(20mM)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(100單位/mL)或HAS(5mg/mL)+聚山梨酸酯20(2mg/mL)+肉毒毒素(100單位/mL)的液體組合物保持了長時間的肉毒毒素的活性，如表2中所示。根據(jù)結果可以認識到，蛋氨酸和聚山梨酸酯20的組合可用作穩(wěn)定劑來替換HAS和聚山梨酸酯20的組合或者羥乙基淀粉和聚山梨酸酯20的組合。此外，異亮氨酸和聚山梨酸酯20的組合可替換傳統(tǒng)穩(wěn)定劑的備選穩(wěn)定劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.不同濃度蛋氨酸下肉毒毒素的穩(wěn)定性試驗了包含各種濃度的蛋氨酸與聚山梨酸酯20肉毒毒素穩(wěn)定劑組合的液體肉毒毒素組合物在37X:保存條件下保持肉毒毒素活性的能力。下面將根據(jù)蛋氨酸濃度改變的肉毒毒素穩(wěn)定性試驗結果總結在表3中。表3實施例編號肉毒毒素組合物死亡率(％)蛋氨酸(mM)聚山梨酸酯20(mg/ml)肉毒母素(單位/mL)天數(shù)41018242944567020.52.010010010010010010010060031.02.01001001001001001001001001004202.010010010010010010010010005502.010010010010010010010010010061002.0〗0010000訓100100100100腦C.20-2.01000如表3中所示，在0.5-20mM的蛋氨酸濃度時，肉毒毒素的活性穩(wěn)定保持56天，在50-100mM的蛋氨酸濃度時，保持70天。與單獨使用聚山梨酸酯20的組合物相比，使用蛋氨酸和聚山梨酸酯20兩者的組合物大大改善了肉毒毒素的穩(wěn)定性。4.不同濃度聚山梨酸酯20下肉毒毒素的穩(wěn)定性試驗了包含蛋氨酸與各種濃度的聚山梨酸酯20肉毒毒素穩(wěn)定劑組合的液體肉毒毒素組合物在37t:保存條件下保持肉毒毒素活性的能力。下面將根據(jù)聚山梨酸酯濃度改變的肉毒毒素穩(wěn)定性試驗結果總結在表4中。表4實施例編號肉毒毒素組合物死亡率(％)(濃度)聚山梨酸酯20(mg/ml)肉毒毒素(單位/mL)天數(shù)3060901201672027200.011001001001001008008200.510010080100100801009202.01001001008010080100102010100100100801004001120501001000---11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表4中所示，在0.5-2.0mg/mL的聚山梨酸酯20濃度時，肉毒毒素的活性穩(wěn)定保持202天，在0.01mg/mL的聚山梨酸酯20濃度時保持167天，在10mg/mL的聚山梨酸酯20濃度時保持120天。與單獨使用蛋氨酸的組合物相比，使用蛋氨酸和聚山梨酸酯20兩者的組合物大大改善了肉毒毒素的穩(wěn)定性。5.不同濃度蛋氨酸和聚山梨酸酯20下肉毒毒素的穩(wěn)定性試驗了包含各種濃度的蛋氨酸與聚山梨酸酯20肉毒毒素穩(wěn)定劑組合的液體肉毒毒素組合物在37'C保存條件下它們保持肉毒毒素活性的能力。在不同濃度蛋氨酸和聚山梨酸酯20下(實施例12)保存30天和60天后肉毒毒素穩(wěn)定性的試驗結果(死亡率，％)分別總結在表5和6中。在試驗中所用的液體肉毒毒素組合物中，肉毒毒素的濃度為100單位/mL。表5禾卩6的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析表明，25-75mM蛋氨酸和0.1-2.5mg/mL的聚山梨酸酯20的組合以最高效率穩(wěn)定了肉毒毒素。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>6.在不同PH值的液體藥物組合物中肉毒毒素的穩(wěn)定性制備了pH為5.5-7.0的各種液體肉毒毒素組合物(實施例13)，其中蛋氨酸和聚山梨酸酯20以它們各自最適合穩(wěn)定肉毒毒素的濃度范圍進行組合，并試驗了4(TC保存條件下保持肉毒毒素活性的能力。液體肉毒毒素的pH值用HC1或NaOH進行調(diào)節(jié)。每種組合物的肉毒毒素濃度為100單位/mL下面將根據(jù)液體組合物的pH的肉毒毒素穩(wěn)定性結果總結在表7中。如圖7中所示，在其pH值范圍5.5-7.0的包含25-75mM的蛋氨酸和0.25-0.75mg/mL聚山梨酸酯20組合的液體肉毒毒素組合物中，4(TC保存條件下肉毒毒素的活性穩(wěn)定保持90天。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>7.在包含蛋氨酸、異亮氨酸和聚山梨酸酯組合的液體藥物組合物中肉毒毒素的穩(wěn)定性如上所述，異亮氨酸和聚山梨酸酯20的組合以及蛋氨酸和聚山梨酸酯20組合確定為穩(wěn)定肉毒毒素的備選物。根據(jù)這一結果，試驗了蛋氨酸、異亮氨酸和聚山梨酸酯20的組合在37'C保存條件下穩(wěn)定肉毒毒素的能力。在液體組合物中，肉毒毒素的濃度為100單位/mL。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>液體組合物單獨包含異亮氨酸或者包含蛋氨酸或聚山梨酸酯20組合的液體組合物中，該活性在經(jīng)過30天之前幾乎就消失了。工業(yè)實用性到目前所述，根據(jù)本發(fā)明的液體藥物肉毒毒素組合物顯示了顯著改善的肉毒毒素穩(wěn)定性。它在張力障礙、僵硬的肌肉痙攣、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(偏頭痛、腰痛、頸椎疼痛等)的治療以及在多汗癥治療和鈹紋減少的化妝品應用中是有效的。此外，本發(fā)明的液體藥物肉毒毒素組合物可直接用作注射并且即使在25-37t:以及在冷藏溫度下也保證了肉毒毒素的活性長的一段時間，這對運輸和銷售來說是非常有利的。權利要求1.一種液體藥物組合物，其由肉毒毒素、聚山梨酸酯20和蛋氨酸所組成。2.根據(jù)權利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于，每100單位的所述肉毒毒素為基準存在的所述蛋氨酸量為0.5-100pmo1。3.根據(jù)權利要求2所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述蛋氨酸濃度范圍為0.5-100mM。4.根據(jù)權利要求3所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述蛋氨酸濃度范圍為25-75mM。5.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的液體藥物組合物，其特征在于，每100單位的所述肉毒毒素為基準存在的所述聚山梨酸酯20的量為0.01-50mg。6.根據(jù)權利要求5所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酸酯20的濃度范圍為0.01-50mg/mL。7.根據(jù)權利要求6所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酸酯20的濃度范圍為0.1-2.5mg/mL。8.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述肉毒毒素選自以下組中肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F和G。9.根據(jù)權利要求8所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述肉毒毒素是非復合物形式或者是與蛋白質(zhì)的復合物形式。10.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述液體藥物組合物的pH值范圍為5.5-7.0。11.根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的液體藥物組合物，其特征在于，還包括異亮氨酸。12.根據(jù)權利要求1或2所述的液體藥物組合物，其特征在于，所述肉毒毒素的濃度范圍為50-5,000單位/mL。全文摘要本文公開了一種穩(wěn)定性改善的肉毒毒素液體藥物組合物。它包括肉毒毒素、聚山梨酸酯20和蛋氨酸，以及任選的異亮氨酸。代替衍生自動物的蛋白白蛋白或明膠，使用聚山梨酸酯20和蛋氨酸以及任選的異亮氨酸作為肉毒毒素穩(wěn)定劑，液體藥物組合物免去了人體受衍生自血清的病原體或微生物感染的風險，并可安全地用藥到人體上。此外，該組合物便于用作病人的直接注射。在25-37℃以及在冷藏溫度下肉毒毒素的保存穩(wěn)定性方面，使用表面活性劑或氨基酸，本發(fā)明的藥物組合物對于在緊急條件例如不維持低溫的環(huán)境下保存肉毒毒素非常有用，優(yōu)于傳統(tǒng)組合物。因為使用表面活性劑和氨基酸(多種氨基酸)而無需冷凍干燥過程，因此液體藥物組合物可容易地制備。文檔編號A61K47/10GK101687046SQ200880023001公開日2010年3月31日申請日期2008年5月28日優(yōu)先權日2007年7月10日發(fā)明者丁賢壕,李彰訓,梁起赫,禹熙東,金學祐申請人:株式會社美地拓斯