專利名稱：包括腎素—血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑和硫辛酸化合物的組合物，及其用于腎素—血 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關(guān)病癥的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物的組合物，用于RAAS相關(guān)疾病的治療，如高血壓、糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈硬化、冠心病、心絞痛、中風(fēng)、腎功能障礙、雷諾氏病(Reynaud' s disease)、代謝綜合征、肥胖癥、糖耐量受損和血脂異常。此外，本發(fā)明還涉及包括用于改善血管舒張、降低蛋白尿，以及減少需要這種治療的患者體內(nèi)的胰島素抗性的RAAS抑制劑和硫辛酸化合物的組合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在美國和其他國家，腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAQ紊亂引發(fā)的高血壓、中風(fēng)和其他疾病具有較廣泛的發(fā)病率和死亡率，給世界各地千百萬人造成了極大的痛苦和經(jīng)濟損失。據(jù)估計，全世界近6億人受到高血壓的影響，美國有近5000萬人。此外，數(shù)據(jù)表明在2007年美國僅在高血壓方面的年度支出就高達(dá)664億美元。盡管RAAS引發(fā)的高血壓等相關(guān)的疾病帶來了極大的痛苦和經(jīng)濟損失，但是由于發(fā)病機理復(fù)雜，使得充分和適當(dāng)?shù)闹委熤两袢匀皇窃S多人可望而不可及的。例如，促炎機制被認(rèn)為是許多RAAS相關(guān)的疾病(如高血壓和糖尿病)的特征，然而，這些炎癥的結(jié)果往往是由于全世界的肥胖患病率增加而加劇。再比如，在過去十年間肆虐流行的一種RAAS相關(guān)的疾病——代謝綜合癥，發(fā)病癥狀通常表現(xiàn)為血糖水平，血壓和血脂代謝的異常(12，46)。 此外，研究表明當(dāng)患者具有多種新陳代謝癥病癥時，會增加其他RAAS相關(guān)的疾病的誘發(fā)風(fēng)險，其中中風(fēng)的風(fēng)險增加2 4倍，晚期腎臟疾病增加2 3倍，心肌梗死風(fēng)險增加3 4 倍(1 。另外，有證據(jù)表明RAAS相關(guān)疾病的病原與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)。目前，盡管越來越多的證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和炎癥在RAAS相關(guān)疾病的形成和病理方面起了很大的作用，但是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑 (ARBs)繼續(xù)被視為對RAAS相關(guān)疾病治療的首選藥物。眾所周知，ACE把C末端的組氨酸一亮氨酸肽從10個氨基酸組成的血管緊張素中斷裂形成血管緊張素II，血管緊張素II通過結(jié)合血管緊張素II受體來調(diào)節(jié)各種生理反應(yīng)。例如，血管緊張素II除了引發(fā)常見的血管收縮從而導(dǎo)致的血壓升高和高血壓之外，還包括一些生理影響可能導(dǎo)致心室肥厚和充血性心力衰竭的心室重構(gòu)；增加血管產(chǎn)生游離自由基；刺激腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，并隨后導(dǎo)致增加血容量和血壓上升；刺激垂體后葉釋放加壓素(也稱為抗利尿激素ADH)作用于腎臟的以增加保水性。此外，血管緊張素II也被認(rèn)為對炎癥以及動脈樣硬化斑塊化的產(chǎn)生和惡化有多種影響(33，35，36)。受這些廣泛因素的影響，RAAS也因此被認(rèn)為是許多疾病的發(fā)病原因，包括高血壓、 糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈硬化、冠心病、心絞痛、中風(fēng)、腎功能障礙、雷諾氏病、代謝綜合癥、肥胖、糖耐量受損和血脂異常。在這方面，最近的證據(jù)也表明，脂肪組織內(nèi)的RAAS活性可能和糖耐量，高血壓和肥胖(1 之間的有聯(lián)系。相應(yīng)地，血管緊張素Il由于被認(rèn)為可調(diào)解這些疾病出現(xiàn)的很多癥狀，阻斷血管緊張素Il結(jié)合其受體或抑制ACE活性的能力，因而在治療這些疾病方面具有很大的醫(yī)療潛力。事實上，ACE抑制劑目前被用于高血壓(高血壓)治療，并且也被廣泛用于糖尿病、靶器官損害、收縮性心力衰竭、急性冠脈綜合征和心臟病突發(fā)后的治療。ACE抑制劑用于這些臨床治療被認(rèn)為是滿足護理標(biāo)準(zhǔn)必須的， 因為它們已被證實可以不依賴降血壓來提高臨床療效。不過，ACE抑制劑或ARB類藥物的處方，對于這些不同疾病的治療仍是很大程度上忽略了潛在的氧化應(yīng)激和炎癥及并發(fā)的多種并非所有相關(guān)疾病。因此，患RAAS相關(guān)疾病的人，必須依靠更多的藥物來治療潛在的炎癥和氧化應(yīng)激。目前，市面上有很多的消炎劑和抗氧化劑，或者是自然形成的藥劑，都有減輕患者的氧化應(yīng)激或炎癥的效果。植物和動物體內(nèi)有一種α-硫辛酸成分，又名硫辛酸，是一種由植物和動物，包括人類在內(nèi)，自身自然形成的八碳脂肪酸，在體內(nèi)發(fā)揮重要的功效。α-硫辛酸包含兩個硫原子，通常以氧化物，硫化物形式有存在的，但它可以還原為硫醇。此特征允許硫辛酸的其它形式如硫辛酸的脂質(zhì)(Iipomide)形式，充當(dāng)一些重要的酶的輔助因子，或者是強抗氧化劑。作為強抗氧化劑時，α-硫辛酸能清除各種自由基和氧化劑，包括羥基自由基、單線態(tài)氧、過氧化亞硝酸鹽，和次氯酸。由于這些自由基已認(rèn)為是多種慢性疾病的病理原因，因此，硫辛酸的藥物治療效果也被認(rèn)為在很大程度上是由于它的抗氧化性能。除了它的抗氧化性能，α-硫辛酸還是一種有效的消炎劑。α-硫辛酸抑制在炎癥反應(yīng)中起核心作用的IKK/NF-κΒ信號活性。此外，最近的一份報告表明，α-硫辛酸可抑制動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，至少部分是其抗炎作用所致(51)。雖然外源性的硫酸鋅補充對健康有益，但由于其潛在的功能還沒有得到充分的認(rèn)識，硫辛酸仍被視為營養(yǎng)醫(yī)學(xué)補充品。此外，硫辛酸的結(jié)構(gòu)該怎樣變化才能使硫辛酸化合物復(fù)配形成的組合物產(chǎn)生最大功效并且利于治療RAAS相關(guān)的疾病還未可知。事實上，迄今為止，足夠的硫辛酸還未能與ACE抑制劑或ARB聯(lián)合應(yīng)用，即兼有硫辛酸和ACE抑制劑或ARBs 有益特性的組合物，能夠通過最小毒性治療多鐘RAAS相關(guān)疾病及其根本原因來顯示多功能治療效果。因此，一種將RAAS抑制劑(如ACE抑制劑或ARB)與硫辛酸化合物復(fù)配形成的組合物將是非常值得向往的，并且潛在地有利于治療各種RAAS相關(guān)疾病，特別是由多種因素引起的疾病。
發(fā)明概要本發(fā)明旨在公開可用在RAAS相關(guān)疾病治療組合物，其成分包含腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAQ抑制劑成分，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素Il受體阻滯劑(ARB)，和硫辛酸化合物。本發(fā)明也旨在提供一種方法用于治療RAAS相關(guān)疾病，如高血壓、糖尿病、糖尿病
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本發(fā)明旨在提供一種方法用于改善血管擴張，如血流介導(dǎo)的血管擴張，其特征在于以患者治療所需的本發(fā)明所述的組合物的有效劑量為患者給藥以改善其血管的擴張。本發(fā)明更旨在提供一種方法用于以本發(fā)明所述的組合物的有效劑量減少尿白蛋白的量或尿白蛋白與血清肌酐的比率來達(dá)到降低患者體內(nèi)蛋白尿的目的。本發(fā)明還旨在提供一種方法用于降低胰島素抵抗，如通過提高胰島素受體敏感性的方法，其特征在于以患者治療所需的本發(fā)明所述的組合物的有效劑量為患者給藥以來降低其胰島素抵抗性。本發(fā)明提供了一種組合物，其組成成分包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物。在本發(fā)明進行優(yōu)選方案的實施，所述組合物包括RAAS抑制劑和硫辛酸化合物，其中硫辛酸化合物選自具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或藥學(xué)上可接受的鹽或者其溶劑化物
權(quán)利要求
1. 一種組合物包括一種腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑和一種硫辛酸化合物， 其中硫辛酸化合物選自含有具有下列分子式(I)和(II)的化合物，或藥物學(xué)可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于m= 2 ；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于n= 2、3、4、5 ；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑選自含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Π受體阻斷劑的藥物組。
5.據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有貝那普利，卡托普利，西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、 摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
6.權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有坎地沙坦，依普沙坦，厄貝沙坦，替米沙坦，纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括他汀類藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于所述他汀類藥物選自含有阿伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑，或者其混合成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的介質(zhì)、載體或者賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述組合物是一種緩釋配方。
12.—種由腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑、他汀類藥物以及硫辛酸化合物組成的組合物，其中硫辛酸化合物選自含有具有下列(I)和(II)結(jié)構(gòu)式的化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組，
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑組成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其特征在于腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、賴諾普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述的他汀類藥物選自含有阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述的組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑或者其混合成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述的組合物還包括藥學(xué)上可接受的介質(zhì)、載體或者賦形劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其特征在于所述的組合物是一種緩釋配方。
20.一種腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)疾病的治療方法包括將一種組合物以患者所需的對其有效的劑量供給患者，該組合物由腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑、他汀類藥物以及硫辛酸化合物組成，其中硫辛酸化合物選含有具有下列(I)和(II)結(jié)構(gòu)式的化合物，或者藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物的藥物組，
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑選自含有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻斷劑的藥物組。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、 賴諾普利、摩昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和佐芬普利的藥物組的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑是一種選自含有坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦和奧美沙坦的藥物組的血管緊張素II受體阻滯劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的組合物還包括他汀類藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于所述的他汀類藥物選自含有阿伐他汀、 氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀的藥物組。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的組合物還包括消炎劑、抑制脂肪酸吸收的試劑或者其混合成分。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的腎素一血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病是指高血壓、糖尿病、糖尿病引起的靶器官損害、動脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、中風(fēng)、腎功能障礙、雷諾氏病、帶些綜合癥、肥胖、糖耐量受損和血脂異常。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的將組合物供給患者會增強患者的血管內(nèi)皮功能。
29.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的將組合物供給患者會減弱患者體內(nèi)的炎癥分子水平。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于所述的炎癥分子可以是PAI-I、VCAM-I、 瘦素和脂聯(lián)素。
31.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的將組合物供給患者會降低患者的低密度脂蛋白的氧化量。
32.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于所述的患者是一種哺乳動物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于所述的哺乳動物是人類。
34.一種改善血管擴張的方法，包括以患者所需的權(quán)利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于所述的血管擴張是一種血流介導(dǎo)的血管舒張。
36.一種降低蛋白尿的方法，包括以患者所需的權(quán)利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于所述的患者體內(nèi)的蛋白尿降低了25% 到 75%。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于所述的減少蛋白尿是通過降低尿白蛋白量，降低尿白蛋白與血清肌酸酐的比例，或者同時降低尿白蛋白量和尿白蛋白與血清肌酸酐的比例來實現(xiàn)的。
39.一種降低抗胰島素性的方法，包括以患者所需的權(quán)利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于所述的抗胰島素性降低了25%到 75%。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其特征在于所述的患者的胰島素受體敏感性增加。
42.一種治療代謝綜合癥相關(guān)疾病的方法，包括以患者所需的權(quán)利要求1中所述的組合物的有效劑量為患者給藥。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于所述的代謝綜合癥相關(guān)疾病包括肥胖、 高血壓、糖耐量受損和血脂異常。
全文摘要
本發(fā)明所提供的組合物可用于治療一種腎素—血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)疾病。組合物包括腎素—血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑和硫辛酸化合物，以及其他可用治療患者高血壓，中風(fēng)，代謝綜合征，或其他腎素—血管緊張素醛固酮系統(tǒng)相關(guān)的疾病的治療藥劑。該組合物也有助于改善患者的血管舒張，降低蛋白尿，降低胰島素抵抗。本發(fā)明還提供了利用本發(fā)明的組合物進行治療的藥物組合物和方法。
文檔編號A61K31/4178GK102300571SQ200980155836
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者B·V·可漢, S·帕塔薩拉蒂 申請人:英沃茲科醫(yī)療有限公司