專(zhuān)利名稱(chēng)：一種利巴韋林脂微球泡騰顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利巴韋林脂微球及其制法，特別涉及一種利巴韋林脂微球泡騰顆
粒及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
利巴韋林，化學(xué)名為l-e-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子
式CsH^A，分子量244. 21，結(jié)構(gòu)式為 利巴韋林為廣譜抗病毒藥。其作用機(jī)制主要是抑制次黃嘌呤核苷脫氫酶，阻斷次 黃嘌呤核苷_磷酸向黃嘌呤核苷_磷酸的轉(zhuǎn)化等作用，從而抑制核酸合成，阻止病毒復(fù)制。 利巴韋林很快被吸收，在60 90分鐘內(nèi)血藥濃度達(dá)到高峰。進(jìn)入體內(nèi)磷酸化后生成活性 的代謝物-利巴韋林單磷酸，可濃集于紅細(xì)胞中，消除半衰期約24小時(shí)，主要有腎臟排出， 僅有少量由糞便排出。適用于病毒性上呼吸道感染，皮膚皰疹病毒感染。
專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1155388C公開(kāi)了利巴韋林口服固體制劑及制備方法，由200-400mg利 巴韋林和可藥用輔料乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂組成，制 成片劑或膠囊，崩解快速，溶解快，不易吞服。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1346633A公開(kāi)了一種利巴韋林脂 質(zhì)體制劑，將利巴韋林制成脂質(zhì)體，再和其他輔料制成各種劑型，提高了藥效，降低了毒性， 然而其說(shuō)明書(shū)實(shí)質(zhì)上只公開(kāi)了一種注射用利巴韋林脂質(zhì)體。專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101366702A公開(kāi) 了一種利巴韋林片及其生產(chǎn)方法，由利巴韋林3. 8% -20%、蔗糖71% -83. 25%、其他輔料 9% -12. 95%組成，可口服或含化，減輕了患者的服藥被動(dòng)性。 泡騰顆粒是一種受市場(chǎng)歡迎的新劑型，具有1)藥物溶解快，與水接觸時(shí)，酸堿反 應(yīng)，產(chǎn)生二氧化碳，在很短時(shí)間溶解；2)服用方便，產(chǎn)生的泡騰溶液，適宜兒童、老年人和不 易吞服固體制劑人群使用；3)具有獨(dú)特的口味，并促使患者飲水，利于病毒性感冒與咽喉 腫痛的治療；4)效應(yīng)攜帶方便；5)泡騰劑具有良好的感觀(guān)效應(yīng)。 由于利巴韋林水溶性好，口服后首過(guò)效應(yīng)大，易產(chǎn)生毒副作用，因此需要對(duì)現(xiàn)有技 術(shù)進(jìn)行改良。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，意想不到地發(fā)現(xiàn)了可以將靶向給藥系統(tǒng)的一 種新劑型脂微球應(yīng)用于利巴韋林泡騰顆粒中，通過(guò)脂微球改變利巴韋林的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，降 低了毒副作用，提高了藥效，從而完成了本發(fā)明。 本發(fā)明制成的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，可以短時(shí)間內(nèi)溶解，又以溶液劑的形式 服用，起效迅速，生物利用度高，而且與液體制劑相比，攜帶更為方便，特別適用于兒童、老 年人和不能吞服固體制劑的患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種利巴韋林脂微球泡騰顆粒，具體的說(shuō)，通過(guò)將一定含 量的蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉和活性成分利巴韋林進(jìn)行組合，采用薄膜分散技術(shù)制 成利巴韋林脂微球，然后再和一定的輔料混合制成泡騰顆粒，具有藥效起效迅速，生物利用 度高，毒副作用小，因此本發(fā)明取得了令人滿(mǎn)意的技術(shù)效果。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下 本發(fā)明提供了一種利巴韋林脂微球，由利巴韋林、蛋黃卵磷脂、膽固醇、和去氧膽 酸鈉制成，并且按重量份計(jì)算組分為
l份
2. 2 15份 0. 5 9份 0. 3 8份。
-優(yōu)選實(shí)施方案，上述所述的利巴韋林脂微球，按重量份計(jì)算組分



為




利巴韋林
蛋黃卵磷脂
膽固醇
去氧膽酸鈉
作為本發(fā)明-
利巴韋林 蛋黃卵磷脂 膽固醇 去氧膽酸鈉
l份
2. 5 5份 0. 8 3. 8份 0. 5 4. 5份。
其中，上述所述的組分還包含pH值為4. 8 6. 8的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液， 緩沖鹽溶液例如選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸 鹽緩沖液中的一種或幾種，緩沖液的量以能夠完全水化磷脂膜為最低要求，一般為有機(jī)溶 劑用量的O. 5-0.8倍體積。 進(jìn)一步地，上述所述的利巴韋林脂微球包括如下制備步驟 (1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸 發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機(jī)勻質(zhì)乳化，微 孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂微球混懸液； (3)將利巴韋林溶于水，微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入到空白脂微球混懸液中，保溫
50-7(TC攪拌30-60分鐘，得利巴韋林脂微球溶液； (4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得利巴韋林脂微球。 上述本發(fā)明脂微球的制備方法中，有機(jī)溶劑可以選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、 叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選體積比為2 : 1 的甲醇和正丁醇的組合。有機(jī)溶劑的量根據(jù)加入的蛋黃卵磷脂、膽固醇和去氧膽酸鈉的量 進(jìn)行選擇，以完全溶解上述成分為最低量的要求，優(yōu)選是基于蛋黃卵磷脂、膽固醇和去氧膽 酸鈉三者總重量計(jì)的l : 5-10(g/ml)體積的有機(jī)溶劑。 上述本發(fā)明脂微球的制備方法中，溶解利巴韋林水的量為能夠使利巴韋林完全溶 解即可，優(yōu)選自基于利巴韋林重量計(jì)l : 6-8(g/ml)體積的水。 上述本發(fā)明脂微球的制備方法中，步驟(2)中，攪拌時(shí)間為20-40分鐘，可使磷脂 膜完全水化，攪拌的轉(zhuǎn)速200-600r/min ;高速勻質(zhì)乳化可采用組織搗碎機(jī)高速攪拌10-20分鐘，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min ;微孔濾膜可選用的孔徑為0. 45 y m。 作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的利巴韋林脂微球的制備方法，包括如下步驟 (1)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于基于三者總重量計(jì)的1 : 5-10(g/ml)
體積的有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機(jī)溶劑，制得磷脂膜； (2)加入pH值4. 8-6. 8的緩沖鹽溶液，振搖，攪拌20_40min，轉(zhuǎn)速200-600r/min，
使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機(jī)勻質(zhì)乳化10-20min，轉(zhuǎn)速12000-15000r/min，再用
0. 45 m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂微球混懸液； (3)將利巴韋林溶于基于利巴韋林重量計(jì)1 : 6-8 (g/ml)體積的水中，0. 45 y m微 孔濾膜過(guò)濾，濾液加入到空白脂微球混懸液中，保溫50-7(TC攪拌30-60min，得利巴韋林脂 微球溶液； (4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得利巴韋林脂微球。
本發(fā)明解決的技術(shù)方案還包括 —種利巴韋林泡騰顆粒，由上述所述的利巴韋林脂微球和藥學(xué)上可接受的其他輔
料組成，所述的輔料由酸源、二氧化碳源、填充劑、矯味劑、芳香劑和粘合劑組成。 本發(fā)明上述所述的利巴韋林泡騰顆粒，其中所述的輔料沒(méi)有特別限制，可以為藥
劑學(xué)中常用的固體制劑的藥劑輔料，具體由按重量份的下述組分制成利巴韋林脂微球
1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充劑0. 1 5份、矯味劑1 20份、芳香劑
0. 01 0. 3份、粘合劑0 3份、潤(rùn)滑劑0. 01-0. 5。 其中 所述的酸源選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸櫞酸二
氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸鈉等中的一種或幾種；優(yōu)選枸櫞酸、酒石酸、富馬酸中的一種或幾 種； 所述的二氧化碳源選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等中的一種 或幾種；優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種； 所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化鈉、磷酸氫 鈣中的一種或幾種；優(yōu)選乳糖、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糖漿中的 一種或幾種；優(yōu)選聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的一種或幾種； 所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素、甘草甜素、天冬甜精、環(huán)己烷
氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一種或幾種；優(yōu)選蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一種或幾 種； 所述的芳香劑選自橘子香精、草莓香精、巧克力香精、檸檬香精、牛奶香精、蘋(píng)果香
精中的一種或幾種；優(yōu)選橘子香精、草莓香精、檸檬香精中的一種或幾種； 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、PEG6000、十二烷基硫酸鈉、氫化
植物油、油酸鈉等中的一種或幾種，優(yōu)選微粉硅膠、PEG6000、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種。 進(jìn)一步地，上述所述的利巴韋林泡騰顆粒的制備方法，包括如下步驟
(1)將利巴韋林脂微球粉碎，過(guò)80目篩，備用； (2)將酸源、二氧化碳源、填充劑、矯味劑分別粉碎，過(guò)80目篩，混合，備用；
(3)配制粘合劑溶液，加入芳香劑，混合均勻，備用； (4)將上述酸源和部分的利巴韋林脂微球、部分的填充劑、部分的矯味劑混合均
勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干；將上述二氧化碳源和部分的利巴韋林脂微球、部分
的填充劑、部分的矯味劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干； (5)將干燥的酸、堿顆?；旌?，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，整粒，分裝，制得利巴韋林泡
騰顆粒。 優(yōu)選地，本發(fā)明的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，由按重量份的下述組分制成利巴韋 林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充劑0. 1 5份、矯味劑1 20份、 芳香劑0. 01 0. 3份、粘合劑0 3份、潤(rùn)滑劑0. 01-0. 5 ;其中所述的利巴韋林脂微球，按 重量份計(jì)算組分為利巴韋林l份蛋黃卵磷脂2. 5 -5份膽固醇0. 8 -3. 8份去氧膽酸鈉0. 5 -4. 5份其中 所述的酸源選自枸櫞酸、酒石酸、富馬酸中的一種或幾種； 所述的二氧化碳源選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種； 所述的填充劑選自?xún)?yōu)選乳糖、山梨醇、甘露醇中的一種或幾種； 所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素中的一種或幾種； 所述的矯味劑選自蔗糖、甜菊素、天冬甜精中的一種或幾種； 所述的芳香劑選自橘子香精、草莓香精、檸檬香精中的一種或幾種； 所述的潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、PEG6000、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種。 本發(fā)明通過(guò)大量的處方優(yōu)化試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用特定輔料以及原輔料的配比，制得了
利巴韋林脂微球，本發(fā)明提供的利巴韋林脂微球以及利巴韋林泡騰顆粒，與現(xiàn)有技術(shù)相比，
具有意想不到的效果，主要優(yōu)點(diǎn)如下 (1)利巴韋林被包裹于脂微球內(nèi)，穩(wěn)定性好，提高了藥效； (2)所用的蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉在體內(nèi)降解、無(wú)毒性和無(wú)免疫原性，而 且可以提高藥物治療指數(shù)、降低藥物毒性和減少藥物副作用； (3)泡騰顆?？梢远虝r(shí)間內(nèi)溶解，又以溶液劑的形式服用，藥效起效迅速，生物利 用度高，而且與液體制劑相比，攜帶更為方便，特別適用于兒童、老年人和不能吞服固體制 劑的患者；
0069] (4)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低，可以工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。 本發(fā)明提供的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，在高溫40°C 、相 對(duì)濕度75% ±5%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)沒(méi)有明顯變化。
本發(fā)明提供的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)、異常毒性試驗(yàn)和微 生物限度檢查，均符合規(guī)定，安全性得到證明。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。




1禾l円膽月旨薩白勺燃
處方利巴韋林 50g
蛋黃卵磷脂 125g
膽固醇 40g
去氧膽酸鈉 25g 制備工藝 (1)將125g蛋黃卵磷脂、40g膽固醇、25g去氧膽酸鈉溶于1000ml體積比為2 : 1 的甲醇和正丁醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制得磷脂 膜； (2)加入pH值4.8磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液800ml，振搖，攪拌20min，轉(zhuǎn) 速500r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機(jī)勻質(zhì)乳化10min，轉(zhuǎn)速13000r/min，再用 0. 45 m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂微球混懸液； (3)將50g利巴韋林溶于300ml水中，用0. 45 y m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入到空白
脂微球混懸液中，保溫5(TC攪拌60分鐘，得利巴韋林脂微球溶液； (4)將上述溶液冷凍干燥，即得利巴韋林脂微球。 對(duì)比例1禾l円膽月旨薩白勺燃 處方利巴韋林 50g 蛋黃卵磷脂 125g 吐溫80 40g 甘氨膽酸鈉 25g 對(duì)比實(shí)施例1應(yīng)用與實(shí)施例1相同的制備工藝，其采用不同輔料以及原輔料的配 比制得了利巴韋林脂微球。對(duì)比實(shí)施例1用來(lái)比較以說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選處方的有益效果。
實(shí)施例2利巴韋林脂微球的制備
處方利巴韋林 150g
蛋黃卵磷脂 750g
膽固醇 570g
去氧膽酸鈉 675g
制備工藝 (1)將750g蛋黃卵磷脂、570g膽固醇、675g去氧膽酸鈉溶于15000ml體積比為 2 : 1的甲醇和正丁醇混合溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去混合溶劑，制 得磷脂膜； (2)加入pH值6. 8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液lOOOOml，振搖，攪拌40min，轉(zhuǎn) 速200r/min，使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎機(jī)勻質(zhì)乳化20min，轉(zhuǎn)速12000/min，再用 0. 45 i！ m微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂微球混懸液； (3)將150g利巴韋林溶于1200ml的水中，O. 45 y m微孔濾膜過(guò)濾，濾液加入到空 白脂微球混懸液中，保溫7(TC攪拌30min，得利巴韋林脂微球溶液；
(4)將上述溶液噴霧干燥，即得利巴韋林脂微球。
對(duì)比例2利巴韋林脂微球的制備
處方利巴韋林 150g
蛋黃卵磷脂 1050g
膽固醇 600g
去氧膽酸鈉 750g 制備工藝同實(shí)施例2，選取本發(fā)明優(yōu)選組分的重量份數(shù)范圍外的組成，制得利巴韋 林脂微球。對(duì)比實(shí)施例2用來(lái)比較以說(shuō)明本發(fā)明優(yōu)選處方配比的有益效果。
:0105]棚列3禾l円,棚包,來(lái)雄格
:oio6]處方(1000包)
:oio7]利巴韋林脂微球(以利巴韋林計(jì))50g
:oio8]酒石酸140g
:o簡(jiǎn)]碳酸氫鈉200g
:o"o]蔗糖450g
:o川]甘露醇150g
:o"2]橘子香精5g
:o"3]聚維酮K307. 5g
:o"4]PEG600010g
:o"5]制備工藝
:o"6](1)將含有50g利巴韋林的脂微球粉碎，過(guò)80目篩，備用；:o"7](2)將140g酒石酸、200g碳酸氫鈉、150g甘露醇、450g蔗糖分別粉碎，過(guò)80目篩，昆合，備用； (3)配制5%聚維酮1(3。80%乙醇溶液150ml，加入5g橘子香精，混合均勻，備用；
(4)將140g酒石酸和含有25g利巴韋林的脂微球、75g甘露醇、225g蔗糖混合均 勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干；將200g碳酸氫鈉和含有25g利巴韋林的脂微球、 75g甘露醇、225g蔗糖混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干； (5)將干燥的酸、堿顆粒混合，加入10g PEG6000混合均勻，整粒，分裝，制得利巴
韋林泡騰顆粒。實(shí)施例4利巴韋林洵J巻顆粒的制備處方(1000包)利巴韋林脂微球(以利巴韋林計(jì))150g枸櫞酸280g碳酸鈉400g蔗糖800g天冬甜精40g乳糖320g草莓香精10g羥丙甲纖維素5g十二烷基硫酸鈉22g制備工藝(1)將含有150g利巴韋林的脂微球粉碎，過(guò)80目篩，備用；
(2)將280g枸櫞酸、400g碳酸鈉、320g乳糖、800g蔗糖、40g天冬甜精分別粉碎，過(guò)80目篩，混合，備用； (3)配制2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液2501111，加入10g草莓香精，混合均勻，備 用； (4)將280g枸櫞酸和含有75g利巴韋林的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬 甜精混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干；將400g碳酸氫鈉和含有75g利巴韋林 的脂微球、160g乳糖、400g蔗糖、20g天冬甜精混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘 干； (5)將干燥的酸、堿顆?；旌希尤?2g十二烷基硫酸鈉混合均勻，整粒，分裝，制 得利巴韋林泡騰顆粒。棚列5禾l円,棚包,來(lái)雄格
處方(1000包)利巴韋林脂微球(以利巴韋林計(jì)) 100g
富馬酸250g碳酸氫鉀360g蔗糖750g甜菊素30g山梨醇300g檸檬香精10g羥丙甲纖維素4g微粉硅膠20g制備工藝(1)將含有100g利巴韋林的脂微球粉碎，過(guò)80目篩，備用；(2)將250g富馬酸、360g碳酸氫鉀、300g山梨醇、750g蔗糖、30g甜菊素分別粉碎，過(guò)80目篩，混合，備用； (3)配制2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液2001111，加入10g檸檬香精，混合均勻，備 用； (4)將250g富馬酸和含有50g利巴韋林的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜 菊素混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干；將360g碳酸氫鉀和含有50g利巴韋林 的脂微球、150g山梨醇、375g蔗糖、15g甜菊素混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘 干； (5)將干燥的酸、堿顆?；旌?，加入20g微粉硅膠混合均勻，整粒，分裝，制得利巴 韋林泡騰顆粒。 試驗(yàn)例1粒徑的測(cè)定 對(duì)實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2制備的利巴韋林脂微球的粒徑進(jìn)行檢領(lǐng)U，具體方法為 取本發(fā)明制備的利巴韋林脂微球，加水溶解，制成每lml含有利巴韋林50 ii g的溶液，用 H3LA920激光散射粒度儀進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果，實(shí)施例1-2制備的樣品80%的粒徑小于150nm， 90%的粒徑小于200nm ;而對(duì)比例1制備的樣品粒徑分布很不均勻，85%以上的粒徑大于 500nm，對(duì)比例2制備的樣品粒徑分布也不均勻，85%以上的粒徑大于350nm。
試驗(yàn)例2包封率的測(cè)定
將實(shí)施例1-2和對(duì)比例1-2制備的利巴韋林脂微球加水溶解，制成每1ml含有利巴韋林50 ii g的溶液，高速離心，5000r/min，離心30min，取清液以高效液相色譜法測(cè)定利巴韋林的含量，確定被包封的含量M1，脂微球中利巴韋林總量為MO，包封率N為
N = M1/M0X100% 結(jié)果，本發(fā)明實(shí)施例1_2制備的利巴韋林脂微球包封率均大于94%，而對(duì)比例l制
備的樣品包封率均低于50%，對(duì)比例2制備的樣品包封率均低于70%。 綜上所述，本發(fā)明權(quán)利要求所要求保護(hù)的利巴韋林脂微球，具有意想不到質(zhì)量?jī)?yōu)
異的效果，是經(jīng)過(guò)大量篩選的艱苦卓越的成果。 試驗(yàn)例3安全件試驗(yàn) 取實(shí)施例3-5制備的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，分別按中國(guó)藥典2005版方法進(jìn)行微生物限度檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。 取本發(fā)明實(shí)施例3-5制備的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，分別進(jìn)行過(guò)敏性和溶血性試驗(yàn)，結(jié)果無(wú)過(guò)敏性，無(wú)溶血性，安全性得到保障。
試驗(yàn)例4穩(wěn)定件試驗(yàn) 取本發(fā)明實(shí)施例3-5制得的利巴韋林脂微球泡騰顆粒和上市制劑利巴韋林顆粒(山東仁和制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20081004)以及專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101366702A中實(shí)施例制備的利巴韋林片，在高溫40°C 、相對(duì)濕度75% ±5%條件下6個(gè)月，進(jìn)行加速試驗(yàn)考察，結(jié)果如下 表3加速試驗(yàn)考察
11時(shí)間樣品性狀溶化性含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)
實(shí)施例3白色顆粒很快，70s99.60.22
實(shí)施例4白色顆粒很快，66s99.80.25
o月實(shí)施例5白色顆粒很快，73s99.30.27
上市顆粒白色顆粒較慢，420s99.70.33
C畫(huà)13 66702A白色片/99.50.35
實(shí)施例3白色顆粒很快，75s99.60.23
實(shí)施例4白色顆粒很快，70s99.70.25
1月實(shí)施例5白色顆粒很快，68s99,30.27
上市顆粒白色顆粒較慢，417s99.40.40
C畫(huà)1366702A白色片/99.20.44
實(shí)施例3白色顆粒很快，77s99.50.23
實(shí)施例4白色顆粒很快，73s99.60.26
2月實(shí)施例5白色顆粒很快，70s99.30.27
上市顆粒白色顆粒較慢，454s99.00.45
C畫(huà)1366702A白色片/98.80.49
實(shí)施例3白色顆粒很快，70s99.40.24
實(shí)施例4白色顆粒很快，64s99.60.26
3月實(shí)施例5白色顆粒很快，71 s99.20.28
上市顆粒類(lèi)白色顆粒較慢，514s98.30.52
CN101366702A類(lèi)白色片/98.00.58
6月實(shí)施例3白色顆粒很快，79s99.30.25
實(shí)施例4白色顆粒很快，76s99,50.27
實(shí)施例5白色顆粒很快，80s99.10.29
上市顆粒微黃色顆粒很慢，680s97.50.71
C畫(huà)13 66702A微黃色片/97.10.82 由以上結(jié)果可知，本發(fā)明實(shí)施例3-5泡騰顆粒的樣品溶化速度快，加速6月后各項(xiàng)指標(biāo)均沒(méi)有明顯變化；而上市顆粒和專(zhuān)利文獻(xiàn)CN101366702A中實(shí)施例制備的樣品加速3月性狀發(fā)生變化，含量明顯下降，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，上市顆粒溶化速度很慢，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于本發(fā)明實(shí)施例制備的樣品。充分說(shuō)明了本發(fā)明在提高溶化速度和穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性，同時(shí)對(duì)利巴韋林進(jìn)行脂微球化，有利于改善利巴韋林毒副作用，這在發(fā)明人進(jìn)一歩的體內(nèi)安全性試驗(yàn)中得到證實(shí)。
權(quán)利要求
一種利巴韋林脂微球，其特征在于由利巴韋林、蛋黃卵磷脂、膽固醇、和去氧膽酸鈉制成，并且按重量份計(jì)算組分為利巴韋林1份蛋黃卵磷脂 2.2～15份膽固醇 0.5～9份去氧膽酸鈉 0.3～8份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利巴韋林脂微球，其特征在于按重量份計(jì)算組分為 利巴韋林 l份蛋黃卵磷脂 2. 5 5份膽固醇 0. 8 3. 8份去氧膽酸鈉 0. 5 4. 5份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的利巴韋林脂微球，其中所述的組分還包含pH值為4. 8 6. 8的藥學(xué)上可接受的緩沖鹽溶液，所述緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、 碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的利巴韋林脂微球，其特征在于包括如下制備步驟(l)將蛋 黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去 有機(jī)溶劑，制得磷脂膜；(2)加入緩沖鹽溶液，振搖，攪拌使磷脂膜完全水化，再用組織搗碎 機(jī)勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過(guò)濾，制得空白脂微球混懸液；(3)將利巴韋林溶于水，微孔濾膜過(guò) 濾，濾液加入到空白脂微球混懸液中，保溫50-7(TC攪拌30-60分鐘，得利巴韋林脂微球溶 液；(4)將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥，即得利巴韋林脂微球。
5. —種利巴韋林脂微球泡騰顆粒，其特征在于由權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的利巴韋林 脂微球和藥學(xué)上可接受的其他輔料組成，所述的輔料由酸源、二氧化碳源、填充劑、矯味劑、 芳香劑和粘合劑組成。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，其特征在于所述的泡騰顆粒是由 按重量份的下述組分制成利巴韋林脂微球1份、酸源0. 5-4份、二氧化碳源0. 8-7份、填充 劑0. 1 5份、矯味劑1 20份、芳香劑0. 01 0. 3份、粘合劑0 3份、潤(rùn)滑劑0. 01-0. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的利巴韋林脂微球泡騰顆粒，其特征在于其中所述的酸源選自 枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、己二酸、精氨酸、硼酸、枸櫞酸二氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸 鈉等中的一種或幾種；所述的二氧化碳源選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣 等中的一種或幾種；所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、糊精、氯化 鈉、磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述的粘合劑選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、淀粉漿、羧甲 基纖維素鈉、糖漿中的一種或幾種；所述的矯味劑選自蔗糖、阿斯帕坦、糖精鈉、甜菊素、甘 草甜素、天冬甜精、環(huán)己烷氨基磺酸、天冬酰胺、蛋白糖中的一種或幾種；所述的芳香劑選自 橘子香精、草莓香精、巧克力香精、檸檬香精牛奶香精、蘋(píng)果香精中的一種或幾種；所述的潤(rùn) 滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、PEG6000、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、油酸鈉等中 的一種或幾種。
8. —種制備權(quán)利要求5-7所述的利巴韋林脂微球泡騰顆粒的方法，其包括如下步驟 (1)將利巴韋林脂微球粉碎，過(guò)80目篩，備用；(2)將酸源、二氧化碳源、填充劑、矯味劑粉 碎，過(guò)80目篩，混合，備用；(3)配制粘合劑溶液，加入芳香劑，混合均勻，備用；(4)將上述酸源和部分的利巴韋林脂微球、部分的填充劑、部分的矯味劑混合均勻，加入粘合劑制軟 材，過(guò)篩制粒，烘干；將上述二氧化碳源和部分的利巴韋林脂微球、部分的填充劑、部分的矯 味劑混合均勻，加入粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒，烘干；(5)將干燥的酸、堿顆?；旌?，加入潤(rùn) 滑劑混合均勻，整粒，分裝，制得利巴韋林泡騰顆粒。
9.權(quán)利要求5-7所述的利巴韋林脂微球泡騰顆粒在制備抗病毒藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靶向給藥系統(tǒng)的利巴韋林脂微球及其制法，特別涉及一種利巴韋林脂微球泡騰顆粒及其制法。本發(fā)明通過(guò)將一定含量的蛋黃卵磷脂、膽固醇、去氧膽酸鈉和活性成分利巴韋林進(jìn)行組合，采用薄膜分散技術(shù)制成利巴韋林脂微球，然后再和一定的輔料混合制成泡騰顆粒，具有藥效起效迅速，生物利用度高，毒副作用小，從而獲得了令人滿(mǎn)意的技術(shù)效果。
文檔編號(hào)A61K47/24GK101703481SQ20091022975
公開(kāi)日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者王明 申請(qǐng)人:王明