專利名稱：：一種桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物及其制備方法。技術(shù)背景-心腦血管疾病危害人類健康極為兇險。被稱為"第一殺手"。世界上有1/3的人患有心腦血管疾病，每年有1500萬人被心腦血管疾病奪去生命，占死亡人數(shù)的3/5以上。中國是世界上心腦血管疾病發(fā)病率最高的國家，有心腦血管患者3000多萬，其中癱瘓在床者達1200萬人，每年死亡400多萬人。桂利嗪為鈣通道拮抗劑類周圍血管擴張藥。能直接作用于血管平滑肌，使血管擴張，改善腦循環(huán)及冠狀動脈循環(huán)，并能對抗血管收縮物質(zhì)，如5-羥色胺，增壓素等引起血管痙攣及預防血管脆化。臨床用于腦栓塞、腦血栓、腦動脈硬化、腦血管痙攣、腦循環(huán)障礙引起的精神神經(jīng)癥狀。高血壓所致的腦循環(huán)不全，腦出血與蛛網(wǎng)膜下出血恢復期、頭部外傷及其后遺癥等。也用于冠狀動脈硬化及末梢循環(huán)不良引起的疾患。有關(guān)文獻報道，本品也可用于慢性蕁麻疹及老年性皮膚瘙癢等過敏性皮膚病的治療。由于桂利嗪水溶性極差，其臨床常用的劑型一般為口服制劑，如桂利嗪片和桂利嗪膠囊，劑量為2550mg，每日三次。但口服制劑的應用限于非急癥患者，其絕對生物利用度低，不同患者之間口服生物利用度差異大。正在開發(fā)的劑型有注射劑，但因為本品水溶性極差，在制備注射劑時不得不采用一些特殊的手段。目前常釆用的方法有三種，一種是在注射劑中加入大量的表面活性劑Tween80，通過Tween80的增溶作用來達到臨床應用的目的，但仍難保證其加入后在注射液放置過程中藥物不析出，而且Tween80用于靜脈給藥有一定的毒性，能引起溶血，給患者帶來安全隱患。一種方法是采用羥丙基e-環(huán)糊精包合的方法，但用此方法制備的注射液存在著輔料用量過大和安全性隱患的問題。注射羥丙基e_環(huán)糊精的不良反應主要是腎毒性。這與該輔料的已知雜質(zhì)P-環(huán)糊精有關(guān)，此雜質(zhì)首先引起腎小管遠端空泡樣病變，隨后在表皮細胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶媒體和明顯的針狀結(jié)晶體，進而出現(xiàn)細胞器的顯著性變化，這種結(jié)果直接導致腎功能的減退甚至喪失。羥丙基e-環(huán)糊精的另一個不良反應就是溶血性。實驗證明在靜脈注射途徑下，0.02mol/L即出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，在O.04mol/L時出現(xiàn)明顯的溶血。此外據(jù)有關(guān)文獻報道，羥丙基e-環(huán)糊精有一定的致畸致癌以及生殖毒性。還有一種方法是將桂利嗪與無機酸相結(jié)合生成桂利嗪水溶性鹽。此方法需要較低的pH值，超過人體正常的pH值耐受范圍(pH49)，注射的時候會引起患者疼痛。此外，由于桂利嗪在水溶液中極不穩(wěn)定，遇熱容易降解，這三種方法制成的注射劑大多都要經(jīng)冷凍干燥制成粉針，才能保證桂利嗪注射液的化學穩(wěn)定性。因此，鑒于上述特性，為使桂利嗪更好地發(fā)揮臨床療效并降低毒副作用，提高桂利嗪的穩(wěn)定性，研究和開發(fā)新劑型無疑將對進一步促進和推廣桂利嗪在臨床中的應用具有重要意義。脂肪乳劑作為腸外能量的重要補給方式應用于臨床已近半個世紀。19201930年間，日本學者曾用蓖麻油為原料、卵磷脂為乳化劑，首先人工合成脂肪乳劑試用于動物；美國50年代推出了以棉花籽油為基礎(chǔ)的Lipomul應用于病人但均因嚴重毒性而未能推廣。1964年，美國停止生產(chǎn)和應用脂肪乳劑。但在歐洲，以Wretling為代表的一批學者不懈地研究和應用以大豆油為基礎(chǔ)、以卵磷脂為乳化劑、以甘油為等張劑的脂肪乳劑Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批準用于臨床。1967年，由Hallberg等發(fā)表的文章"脂肪乳劑應用于完全靜脈營養(yǎng)"全面總結(jié)了Introlipid的實驗和臨床研究，證明它應用于臨床是安全、可靠的，并提出了Introlipid臨床應用的準則。此文與1968年Dudrick等發(fā)表的"長期完全腸外營養(yǎng)下獲生長、發(fā)育和正氮平衡"一文，被公認是對腸外營養(yǎng)發(fā)展為常規(guī)臨床應用有重大影響的兩篇經(jīng)典著作。此后20多年，Introlipid在世界各地得到了廣泛應用，德、法、日、美等發(fā)達國家相繼發(fā)展了本國的脂肪乳劑。1976年，美國有關(guān)當局又批準了脂肪乳劑可在臨床常規(guī)應用。目前，全世界至少已有20余種脂肪乳劑面市。我國亦于80年代末與瑞典Kabi公司合資，大量生產(chǎn)Introlipid供臨床應用。1973年，Solassol等首先介紹了全合一(All—in—one，AI0)溶液的概念，證明脂肪乳劑和所有其它營養(yǎng)液可混合于一個瓶內(nèi)或袋內(nèi)，在一定條件和時間內(nèi)可保持穩(wěn)定和營養(yǎng)支持效果。此后推廣了AI0輸液塑料袋，這一簡單但又有重大意義的改進大大簡化了腸外營養(yǎng)液的配制和輸注，為脂肪乳劑的臨床廣泛應用拓寬了道路。到目前為止，通常的脂肪乳劑是指以脂肪酸甘油酯作為分散相，以蛋黃卵磷脂為乳化劑的水包油型(oilinwater,o/w)亞微乳劑。由于脂肪乳劑乳滴的組成及粒徑與口服脂肪類食物消化后在血液內(nèi)存在的乳糜微粒十分類似，因此通常認為脂肪乳劑的乳滴在人體內(nèi)的行為同乳糜微粒亦相似。隨著對脂肪乳劑的深入研究，其在制藥領(lǐng)域也正發(fā)揮著越來越重要的作用。脂肪乳劑的特殊的理化特性和低毒性決定了其可以作為脂溶性藥物良好載體。常采用的方法是將藥物包裹于脂肪乳劑的脂質(zhì)核心部分，由于該結(jié)構(gòu)亦類似于微球，因此脂質(zhì)微球(LipidMicrosphere,LM)的名稱也應運而生。一般認為脂質(zhì)微球是通過將藥物溶于脂肪油中，并經(jīng)磷脂乳化分散于水相后制成，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒分散體系，平均粒徑在200nm左右。脂質(zhì)微球具有許多物理化學及生物學上的優(yōu)點1.是脂溶性藥物的良好載體。臨床不少藥物水溶性差，必須依靠有機溶劑才能發(fā)揮作用，而有機溶劑不僅本身有一定毒性，還可能干擾藥物作用效果。2.可有效增加藥物的穩(wěn)定性。含藥脂質(zhì)微球中，有相當一部分藥物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接與水接觸。對于易水解或?qū)H變化敏感的藥物，這種"隔離"起到了增加穩(wěn)定性的作用。3.LM中藥物部分包裹于油相或界面膜中，避免了與體液的直至接觸，因而降低了藥物自身可能產(chǎn)生的局部及血管刺激性。另外，藥物在體內(nèi)是由油相中緩慢釋放，可避免藥物在注射時由于初期濃度過高而引起的不良反應。4.粒徑在200nm左右的小微粒能被機體的網(wǎng)狀組織系統(tǒng)的吞噬細胞所吞噬而滯留在網(wǎng)狀組織系統(tǒng)(如肝臟、肺等)中，具有靶向性，這種特點對于抗腫瘤藥物提高藥效、降低毒副作用尤為重要。近幾年來，以脂質(zhì)微球作為藥物載體的靶向轉(zhuǎn)移作用逐漸受到人們的重視。藥物脂肪乳劑一經(jīng)開發(fā)，便在臨床上廣泛應用，收到了良好的效益。日本的水島裕研制的LipoPGE1和LipoPGI2等一系列載藥脂肪乳劑產(chǎn)品的開發(fā)上市預示了此類制劑廣闊的前景。尤其是已臻成熟的乳劑生產(chǎn)工藝和合成的或天然的表面活性劑的應用以及乳劑生產(chǎn)技術(shù)的提高，促進了具有商業(yè)價值、穩(wěn)定外形的乳劑產(chǎn)品的發(fā)展(穩(wěn)定期大約為2年)，為含藥脂肪乳的開發(fā)生產(chǎn)創(chuàng)造了更好的條件。如依托米酯、異丙酚、棕櫚酸地塞米松脂肪乳劑、氟比洛芬乙氧基a-乙酯脂質(zhì)乳劑、前列腺素E1脂質(zhì)乳等。將脂質(zhì)微球技術(shù)用于桂利嗪并制備成脂質(zhì)微球注射用藥物組合物(水包油型乳劑)沒有報道，本發(fā)明經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)，將桂利嗪制備成脂質(zhì)微球需要選擇合適的輔料材料和特殊工藝，本發(fā)明經(jīng)過篩選，找到了有利的技術(shù)方案，提高了桂利嗪在注射液中的穩(wěn)定性，降低了桂利嗪的刺激性，提高了藥物的療效。本發(fā)明提供的這種桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物解決了桂利嗪現(xiàn)有注射劑由于配方原因帶來的不安全性，且各項物理化學性質(zhì)穩(wěn)定，制備工藝易于進行工業(yè)化大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有桂利嗪制劑存在的缺陷，提供一種供靜脈注射的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物，同時還提供了其制備方法。本發(fā)明提供的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物含有桂利嗪、油性介質(zhì)、表面活性劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和注射用水。各組分含量以占組合物重量百分比計分別為桂利嗪0.01%5%油性介質(zhì)5%30%表面活性劑0.5%8%滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5°/。5%pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水本發(fā)明的脂質(zhì)微球注射用藥組合物還可以含有金屬螯合劑和抗氧劑，金屬螯合劑占組合物重量的0.001%1%，抗氧劑占組合物重量的0%2.5%。此處使用術(shù)語"油"或"油性介質(zhì)"指示一大類生理可接受性物質(zhì)，不管是礦物油，植物油，動物油，精油或合成油，或其混合物。因此，此處使用術(shù)語"油"用以指一個寬范圍的具有十分不同化學性質(zhì)的物質(zhì)。在以類型或功能分類油時，如礦物油源自石油并包含脂肪或蠟基烴，芳香烴或混合的脂肪與芳香烴；在礦物油類別中也包含石油衍生的油如精制石蠟油等。在植物油類別中，植物油選自紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)、薏苡仁油、鴉膽子油，及其混合物。在動物油類別中，油通常來自作為牛羊脂，豬油和硬脂酸的脂肪；液態(tài)動物油包含魚油，油酸，鯨蠟油等。它們通常含大量脂肪酸。包含一些植物油，如橄欖油，棉籽油，谷物油和花生油，也包含一些特殊的魚油，由于富含維生素而被廣泛的用作藥物，如鱈魚肝油，鯊魚肝油等。液態(tài)脂肪油如單、雙三甘油酯，或其混合物為優(yōu)選的油。根據(jù)本發(fā)明，中等鏈長的三甘油酯也為有用的油。優(yōu)選為長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯，及其混合物。所用表面活性劑可為任何表面活性劑，通常為磷脂，吐溫(Tween)，普朗尼克(Poloxamer)，油酸鈉，油酸，膽酸，去氧膽酸或其混合物。所述磷脂選自蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，或其混合物。所述吐溫選自吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，或者是以上不同規(guī)格的任意比例混合物。優(yōu)選為蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，油酸鈉，吐溫80，普朗尼克F68(以下簡稱F68)，或其混合物。注射用藥物組合物中還有其他添加成分。所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述的金屬螯合劑為依地酸二鈉(乙二胺四乙酸二鈉鹽)EDTA，依地酸鈣鈉(乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽)；所述的抗氧劑為維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、L-半胱氨酸或其混合物。所述的pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸。本發(fā)明的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物中，約20%80%重量的桂利嗪分布在油水兩相的界面膜中，85%98%重量的桂利嗪被包裹在油相或油水兩相的界面膜中，其余部分桂利嗪分布于水相中。本發(fā)明的優(yōu)選方案為-桂利嗪0.05%0.5%油性介質(zhì)8%15%表面活性劑2%6%滲透壓調(diào)節(jié)劑2%5%抗氧劑0.025%0.25%金屬螯合劑0.01%0.5%pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水。本發(fā)明的進一步優(yōu)選的方案為桂利嗪0.1%油性介質(zhì)大豆油5%;中鏈脂肪酸甘油三酯5%表面活性劑大豆卵磷脂3%;吐溫-800.2%;普朗尼克F680.5%;油酸鈉0.03%滲透壓調(diào)節(jié)劑甘油2.5%抗氧劑亞硫酸鈉0.2%金屬螯合劑為EDTA0.02%pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成和制備方法列在本發(fā)明實施例6。本發(fā)明也涉及含有桂利嗪的脂質(zhì)微球注射用藥物組合物的制備方法，其特征在于可以是以下任一方法(1)用桂利嗪、油性介質(zhì)和表面活性劑制備含有桂利嗪的油相，用水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑、抗氧劑溶于水制成水相，混合油相和水相，高速攪拌制備初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再用高壓勻質(zhì)機以6090MPa高壓均質(zhì)610次，至平均粒徑約200納米，最后灌裝、充氮氣、封口并高壓旋轉(zhuǎn)滅菌。(2)將桂利嗪加入到含有表面活性劑的水溶性溶劑中，再與油相混合，高速攪拌油相和水相的混合物制備初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，再用高壓均質(zhì)機以6090MPa高壓勻質(zhì)610次，至平均粒徑約200納米，最后灌裝、充氮氣、封口并高壓滅菌。本發(fā)明的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物的制備方法中將桂利嗪混合到油中的方法，包含以下步驟將桂利嗪與表面活性劑溶解在有機溶劑中，通過蒸發(fā)揮干溶劑，再將其加入含或不含表面活性劑的油性介質(zhì)中，加熱攪拌至得到澄明含藥油相。本發(fā)明通過試驗篩選確定最適有機溶劑為乙醇。應用此方法制得的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物具有良好的化學穩(wěn)定性。本發(fā)明的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物的制備方法中也可以用如下方法將桂利嗪混合到油中將桂利嗪、油性介質(zhì)和表面活性劑混合加熱制備含有桂利嗪的油相。本發(fā)明的桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物的制備方法的優(yōu)選方案為.-(1)將處方量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬螯合劑及可以溶于水的表面活性劑與預熱至708(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將桂利嗪和磷脂在708(TC加熱攪拌下，溶于適量有機溶劑中；不斷攪拌下?lián)]干有機溶劑；(3)在(2)中加入油性介質(zhì)及可以溶于油的表面活性劑得到澄清的含藥油相。(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，8，00016，000rmp下攪拌48min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用氫氧化鈉或鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值69，加入預熱至708(TC的注射用水至全量；(6)初乳在室溫冷卻至406(TC后轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以6090MPa壓力高壓均質(zhì)610次，取樣檢査，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，U5'C30min。本發(fā)明把藥物桂利嗪做成脂質(zhì)微球注射用藥物組合物后，由于85%以上的藥物包裹于油相或油水兩相的界面膜中，可以避免與血管內(nèi)壁或體液的直接接觸，從而可降低其血管刺激性及毒性，增強其療效。同時通過創(chuàng)新制備工藝解決了用現(xiàn)有技術(shù)將桂利嗪制成靜脈注射劑存在的溶液不穩(wěn)定，遇熱易降解的問題。因此，本發(fā)明提供的注射用藥物組合物具有新穎性、科學性和實用性，且制備方法簡便，工業(yè)化生產(chǎn)可行。本發(fā)明對實施例1至6的藥品進行了外觀、標示百分含量、包裹率等指標的檢測，這些結(jié)果反映出本發(fā)明注射劑穩(wěn)定、高效、刺激性小的優(yōu)點。表1實施例l一6的樣品生產(chǎn)后立即測定各項指標考察如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表3實施例l一6的樣品冰箱中61(TC保存6個月各項指標考察如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本發(fā)明對實施例的藥品進行了動物體內(nèi)安全性試驗，結(jié)果顯示桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物體外溶血試驗未見溶血性及促血細胞凝集作用；對家兔耳血管及肌肉組織未見明顯刺激性；對豚鼠未發(fā)生主動過敏反應，對大鼠未見被動皮膚過敏反應。所以，桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物在溶血性、刺激性及致敏性三方面均符合注射劑的安全性要求，可供注射用。具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。實施例1組分及用量桂利嗪0.2g注射用大豆油10g蛋黃卵磷脂1.2g甘油2.5g吐溫-800.2gF680.2gEDTA0.02gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法(1)將處方量的甘油、吐溫-80、F68、EDTA與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的大豆油、蛋黃卵磷脂加熱至8(TC，攪拌使混勻，得油相；(3)將桂利嗪加入油相中，8(TC加熱攪拌直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10,000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用0.ImolL—'氫氧化鈉或O.lmoll/'鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例2組分及用量桂利嗪0.lg注射用大豆油10g大豆卵磷脂1.2g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2gF680.2gEDTA0.02gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法(1)將處方量的甘油、油酸鈉、吐溫-80、F68、EDTA與預熱至80'C的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的大豆油、大豆卵磷脂加熱至80'C,攪拌使混勻，得油相；(3)將處方量桂利嗪加入油相中，80。C加熱攪拌直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10,OOOrmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用O.lmolL—'氫氧化鈉或0.lmolL—'鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例3組分及用量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)5g大豆卵磷脂1.8g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2gF680.2gEDTA0.02g亞硫酸鈉0.2gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法.-(1)將處方量的甘油、油酸鈉、吐溫-80、F68、EDTA、亞硫酸鈉與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量的大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)、大豆卵磷脂加熱至8(TC，攪拌使混勻，得油相；(3)將處方量的桂利嗪加入油相中，8(TC加熱攪拌直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用0.lmoll/'氫氧化鈉或0.ImolL—'鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，H5'C30min。實施例4組分及用量-桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)5g大豆卵磷脂3g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2gF680.5gEDTA0.02g焦亞硫酸鈉0.lg乙醇約占注射液重量10%pH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法(1)將處方量的甘油、油酸鈉、吐溫-80、F68、EDTA、焦亞硫酸鈉與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量桂利嗪、大豆卵磷脂溶于乙醇中，8(TC加熱攪拌，直至揮干乙醇；(3)在(2)中加入處方量注射用大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)，8(TC加熱攪拌，直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10，000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用O.lmolL—'氫氧化鈉或0.ImolL—'鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例5組分及用量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)5g大豆卵磷脂3g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2gF680.2gEDTA0.02g亞硫酸鈉0.2g乙醇約占注射液重量10%PH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法-(1)將處方量的甘油、油酸鈉、吐溫-80、F68、EDTA、亞硫酸鈉與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量桂利嗪、1.8g的大豆卵磷脂溶于乙醇中，8CTC加熱攪拌，直至揮干乙醇；(3)在(2)中加入處方量注射用大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)及剩余量的大豆卵磷脂G.2g)，8(TC加熱攪拌，直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10,000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用0.lmolL—'氫氧化鈉或0.lmolL—'鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至4(TC左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。實施例6組分和用量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)5g大豆卵磷脂3g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2gF680.5gEDTA0.02g亞硫酸鈉0.2g乙醇約占注射液重量的10%pH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL制備方法用本實施例各組分及其用量按照與制劑實施例5相同的制備方法制備。權(quán)利要求1.一種含有桂利嗪的脂質(zhì)微球注射用藥物組合物，其中含有桂利嗪、油性介質(zhì)、水、表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑和金屬螯合劑。2、權(quán)利要求l所述的組合物，其中各組分含量的百分比分別為桂利嗪0.01%5%油性介質(zhì)5%30%表面活性劑0.5%8%滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5%5%抗氧劑0%2.5%金屬螯合劑0.001%1%pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水其中油性介質(zhì)選自礦物油、植物油、動物油、精油和合成油；其中表面活性劑選自磷脂、吐溫、普朗尼克、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸；其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖；其中抗氧劑選自維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、L-半胱氨酸；其中pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、鹽酸；其中所述金屬螯合劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉。3、權(quán)利要求2所述的組合物，其中植物油選自紅花油、大豆油、玉米油、中鏈脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鴉膽子油；磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂；吐溫選自吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85;普朗尼克是普朗尼克F68。4、權(quán)利要求l所述的組合物，其中各組分含量的百分比分別為.-桂利嗪0.05%0.5%油性介質(zhì)跳15%表面活性劑2%6%滲透壓調(diào)節(jié)劑2%5%抗氧劑0.025%0.25%金屬螯合劑0.01%0.5%pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水。5、權(quán)利要求l所述的組合物，其中各組分含量的百分比分別為桂利嗪油性介質(zhì)表面活性劑:0.1%大豆油5%;中鏈脂肪酸甘油三酯5%大豆卵磷脂3%;吐溫-800.2%;普朗尼克F680.5%;油酸鈉0.03%甘油2.5%亞硫酸鈉0.2%依地酸二鈉0.02%滲透壓調(diào)節(jié)劑抗氧劑金屬螯合劑為pH調(diào)節(jié)劑適量其余為注射用水。6、權(quán)利要求l所述的組合物，其中各組分的用量為:桂利嗪注射用大豆油蛋黃卵磷脂甘油吐溫-80普朗尼克F68依地酸二鈉pH調(diào)節(jié)劑注射用水加至100mL。7、權(quán)利要求1所述的組合物,桂利嗪注射用大豆油大豆卵磷脂甘油0.2g10g1.2g2.5g0.2g0.2g0.02g其中各組分的含:0.lg10g1.2g2.5g油酸鈉0.03g吐溫800.2g普朗尼克F680.2g依地酸二鈉0.02g乙醇約占注射液重量10%pH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL。8、權(quán)利要求1所述的組合物，其中組分的含量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯5g大豆卵磷脂1.8g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2g普朗尼克F680.2g依地酸二鈉0.02g亞硫酸鈉0.2gpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL。9、權(quán)利要求1所述的組合物，其中組分的含量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯5g大豆卵磷脂3g甘油2-5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2g普朗尼克F680.5g依地酸二鈉0.02g焦亞硫酸鈉0.lgpH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL。10、權(quán)利要求1所述的組合物，其中組分的含量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯5g大豆卵磷脂3g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2g普朗尼克F680.5g依地酸二鈉0.02g亞硫酸鈉0.2g乙醇約占注射液重量的10%pH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至lOOmL。11、權(quán)利要求l所述的組合物，其中組分的含量桂利嗪0.lg注射用大豆油5g中鏈脂肪酸甘油三酯5g大豆卵磷脂3g甘油2.5g油酸鈉0.03g吐溫-800.2g普朗尼克F680.5g依地酸二鈉0.02g亞硫酸鈉0.2g乙醇約占注射液重量的10%pH調(diào)節(jié)劑適量注射用水加至100mL;其中該組合物的制備方法，包括以下步驟(1)將處方量的甘油、油酸鈉、吐溫-80、F68、依地酸二鈉、亞硫酸鈉與預熱至8(TC的注射用水進行混合，攪拌，直至各成份溶解，得水相；(2)將處方量桂利嗪、1.8g的大豆卵磷脂溶于乙醇中，8(TC加熱攪拌，直至揮干乙醇；(3)在(2)中加入處方量注射用大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酯及剩余量的大豆卵磷脂(1.2g)，8(TC加熱攪拌，直至得到澄清含藥油相；(4)將含藥油相加入水相中，轉(zhuǎn)入組織搗碎機內(nèi)，10,000rmp下攪拌5min，直至油相均勻分散，得初乳；(5)將初乳用0.ImolL—1氫氧化鈉或0.lmo11/1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值8.5左右，加入注射用水至全量；(6)室溫冷卻至40'C左右后，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機中，以70MPa壓力高壓均質(zhì)8次，取樣鏡檢，至平均粒徑在200納米左右；(7)灌裝于玻璃瓶中，充氮氣，封口，置于高壓旋轉(zhuǎn)滅菌器中滅菌，115°C30min。12、權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其中85%98%重量的桂利嗪被包裹在油相或油水兩相的界面膜中。全文摘要本發(fā)明涉及一種桂利嗪脂質(zhì)微球注射用藥物組合物及其制備方法。文檔編號A61K31/495GK101332176SQ20081008899公開日2008年12月31日申請日期2008年4月11日優(yōu)先權(quán)日2008年4月11日發(fā)明者貝慶生申請人:廣州貝氏藥業(yè)有限公司