專利名稱:冰片注射劑及其制劑方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及冰片注射劑的制劑方法。
背景技術(shù):
冰片大致可以分為天然冰片和采用化學(xué)方法合成的機(jī)制冰片。其中,天然冰片為 樟科植物樟Cinnamom咖camphora(L. )Presl的新鮮枝、葉經(jīng)提取加工制成的結(jié)晶,天然冰 片的主要成分為右旋龍腦(其重量百分比一般在90%以上),因此,天然冰片亦稱天然右旋 龍腦、龍腦香、梅花腦、梅片等;機(jī)制冰片為消旋混合龍腦,目前多采用松節(jié)油、樟腦等經(jīng)化 學(xué)方法合成。 冰片的主要功效為開竅醒神、清熱止痛,可以用于治療或緩解熱病神昏、痙厥、中 風(fēng)痰厥、驚癇痰迷、喉痹齒痛、口瘡癰瘍、目赤等癥狀,臨床上多用于治療頭腦疼痛、咽喉口 齒腫痛、慢性支氣管炎、燙傷等疾病,也常作為"引藥"或"佐藥"與其他藥物配伍制劑,藥用 價(jià)值高。 目前,由于冰片水溶性差(在水中幾乎不溶)的原因,以冰片為主藥物成分的藥物 制劑非常少。目前商業(yè)上可購得的基本上只有冰片口服固體制劑,而采用口服的給藥途徑 以及固體劑型,導(dǎo)致冰片的吸收緩慢且生物利用率非常低。 —般來說,采用注射給藥的方式比口服給藥的藥效更好,生物利用率更高。能夠采 用注射給藥方式的注射劑型包括藥物配制成的能夠直接注入體內(nèi)的無菌溶液(一般稱輸 液劑)或者將藥物配制成供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末(粉針劑)或濃溶液(水 針劑)。 然而對(duì)于溶解性較差的藥物來說,采用注射給藥方式對(duì)具體劑型選擇、溶劑以及 藥物濃度的選擇、制劑的方法、制得的藥物制劑的穩(wěn)定性等要求非常苛刻,因此,目前以冰 片為主藥物成分的注射制劑一直無法獲得成功。例如,曾有人提出過采用冰片脂質(zhì)體注射 劑型,但是工藝非常復(fù)雜,成本高,難以在產(chǎn)業(yè)上應(yīng)用;另外,能夠滿足注射用的溶劑選擇非 常有限,為了節(jié)省成本考慮, 一般采用注射用水(輸液時(shí)一般絕大部分溶劑為注射用水), 而冰片在水中幾乎不溶,很難得到冰片濃度達(dá)到了治療有效濃度(針對(duì)人體)的冰片注射 劑型,即使采用其他方式提高冰片的濃度,但是獲得的冰片注射劑的貯存穩(wěn)定性非常差,輸 液劑或水針劑長時(shí)間放置會(huì)有晶體析出,粉針劑貯存時(shí)間過長容易造成注射臨用前較難用 注射用水溶解。 綜上,本領(lǐng)域?qū)τ讷@得達(dá)到合適濃度且貯存穩(wěn)定的冰片注射劑(水針劑、粉針劑、 輸液劑)有著迫切的需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種冰片注射劑的制劑方法,所述注射劑為水針劑、粉針劑或輸液 劑,該方法主要包括以下步驟 1)取適量的助溶劑溶解冰片,獲得冰片濃度為0. lg/L 50g/L的濃配液;或取適量的助溶劑溶解冰片制得混懸液,再邊攪拌邊向其中逐漸加入注射用水至形成冰片濃度為 0. lg/L 50g/L的濃配液; 所述的助溶劑為丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、質(zhì)量百 分?jǐn)?shù)不低于0. 1%的羥丙基-13 _環(huán)糊精的注射用水溶液中的一種或幾種的混合物;
2)用注射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到2 3000倍;
3)對(duì)步驟2)獲得的稀釋溶液進(jìn)行活性炭吸附操作; 4)向完成步驟3)的溶液中加入注射用pH調(diào)節(jié)劑,將pH值調(diào)至3. 5 6. 5 ;
5)將步驟4)獲得的溶液在1°C 8t:下冷藏靜置lh 72h,再對(duì)其進(jìn)行精濾除菌 操作。 上述技術(shù)方案中,所述注射劑為水針劑、粉針劑或輸液劑。所述的輸液劑是指冰片 配制成的能夠直接注入體內(nèi)的無菌溶液;所述的水針劑是指將冰片配制成供臨用前配成注 射液的無菌濃溶液;所述的水針劑是指將冰片配制成供臨用前配成注射液的無菌粉末。
上述技術(shù)方案中,所述的注射用水為本領(lǐng)域的常用技術(shù)術(shù)語,一般為蒸餾水或去 離子經(jīng)蒸餾所得的水,其制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。 在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中,步驟2)的稀釋步驟優(yōu)選采用邊攪拌邊加入注 射用水,最后進(jìn)行體積定量。 上述技術(shù)方案中,步驟3)的活性炭吸附操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的注射劑 制劑中的常規(guī)操作,其主要作用在于除去溶液中的熱源。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中, 向步驟2)獲得的稀釋溶液中加入適量的針用活性炭,吸附約20分鐘,之后過濾脫碳。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中,步驟5)的精濾除菌操作采用孔徑為0. 22 i! m的 微孔濾膜進(jìn)行過濾。 上述技術(shù)方案中,步驟5)之后再針對(duì)具體的注射劑型分別進(jìn)行相應(yīng)地灌裝、滅 菌、燈檢等制劑常規(guī)操作,最終獲得產(chǎn)品。 優(yōu)選的,若所述注射劑為水針劑,步驟2)中,用注射用水將步驟1)獲得的濃配液 按體積倍數(shù)稀釋到8 15倍。 優(yōu)選的,若所述注射劑為粉針劑,步驟2)中,用溶解了注射用賦形劑的注射用水 將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到8 15倍;所述注射用賦形劑可以選擇甘露醇、 乳糖、水解明膠、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果糖中的一種或幾種的混合物;且注 射用賦形劑在步驟2)獲得的稀釋溶液中的濃度為lg/L 500g/L。若制備粉針劑,一般來 說,步驟5)之后還需要將獲得的溶液進(jìn)行灌裝、加塞、冷凍干燥、壓蓋、燈檢等粉針劑制劑 常規(guī)操作,最終獲得粉針劑產(chǎn)品。 優(yōu)選的,若所述注射劑為輸液劑,步驟2)中,用溶解了注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑的注 射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到800 2000倍;所述注射用滲透壓調(diào)節(jié) 劑可以選擇氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖酐中的一種。其中,步 驟2)稀釋獲得的溶液中滲透壓調(diào)節(jié)劑的最終濃度為適合注射用的濃度,本領(lǐng)域技術(shù)人員 可以根據(jù)具體情況來選擇。 優(yōu)選的,所述的注射用pH調(diào)節(jié)劑可以選擇鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、 檸檬酸中的一種或幾種。 優(yōu)選的,所述的冰片中右旋龍腦成分大于90%。更進(jìn)一步優(yōu)選的,所述冰片為天然冰片。 采用上述技術(shù)方案的冰片注射劑制劑方法,一方面,發(fā)明人經(jīng)過大量試驗(yàn)研究篩 選了幾種能夠特別有效地溶解或者說有效地分散冰片且能與水互溶的助溶劑,發(fā)現(xiàn)了先用 上述的幾種特定的助溶劑對(duì)冰片進(jìn)行溶解分散后,再加入注射用水進(jìn)行稀釋時(shí)不會(huì)有固體 析出,采用這種方式,獲得了各種合適濃度的冰片注射劑型(與冰片的水針劑、粉針劑、輸 液劑對(duì)應(yīng)的合適濃度),巧妙地解決了冰片不溶于水對(duì)注射制劑帶來的技術(shù)瓶頸;另一方 面,也是本發(fā)明技術(shù)方案最為關(guān)鍵的部分,在注射劑的制劑過程中的一些必須要進(jìn)行的操 作,如活性炭吸附、精濾除菌等會(huì)對(duì)溶液體系的穩(wěn)定性造成破壞(尤其是制備水針劑和粉 針劑時(shí)),操作時(shí)或者長時(shí)間放置會(huì)有固體析出,然而發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在
調(diào)節(jié)合適的pH值的基礎(chǔ)上,并在精濾之前,對(duì)冰片溶液進(jìn)行冷藏靜置處理(在rc 『c下
冷藏靜置lh 72h),大大提高了冰片注射劑的貯存穩(wěn)定性,避免了冰片水針劑或輸液劑長 時(shí)間放置產(chǎn)生固體析出的問題以及冰片粉針劑長時(shí)間放置導(dǎo)致臨配時(shí)較難用注射用水溶 解的問題,取得了意想不到的技術(shù)效果。 本發(fā)明還提供了采用上述制劑方法制得的冰片注射劑。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1 : 1)取天然冰片粉末10g(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為97% 99% ),加入 5ml乙醇溶解后,緩慢向其中加入羥丙基羥丙基-13-環(huán)糊的注射用水飽和溶液(質(zhì)量百分 數(shù)約為3%,共加入了 300ml),邊加入邊攪拌至溶液澄清;2)再邊攪拌邊向步驟獲得的溶液 中緩慢加入注射用水進(jìn)行稀釋,將體積定量至10000ml(即將體積稀釋到33倍);3)加入針 用活性炭5g吸附20分鐘,過濾脫炭;4)用鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH5. 0 ;5)將步驟4)獲得溶液 密封后,置于2t:下冷藏靜置12小時(shí),之后用0. 22iim微孔濾膜精濾;最后通氮灌裝至5ml 玻璃安瓿中,封口, 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射水針制劑(小容量注射液)。
實(shí)施例2: 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為96% 98% ),加入 800g丙二醇溶解制成混懸液,加注射用水至1000ml,攪拌溶解澄清;再邊攪拌邊緩慢加入 到注射用水中,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐?0000ml ,加入針用活性炭5g吸附20分鐘,過 濾脫炭,用鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH4. O,密封,冷藏靜置12小時(shí),用0. 22ym微孔濾膜精濾,通氮 灌裝至2ml玻璃安瓿中,封口, 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射水針制劑(小容量注 射液)。
實(shí)施例3 : 取機(jī)制冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為45% 60% ),加入 500g甘油微加熱攪拌溶解,再邊攪拌邊緩慢加入到注射用水中,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍?量至10000ml,加入針用活性炭5g吸附20分鐘,過濾脫炭,用檸檬酸酸溶液調(diào)節(jié)至pH5. 0, 密封,冷藏靜置12小時(shí),用0. 22iim微孔濾膜精濾,通氮灌裝至5ml玻璃安瓿中,封口, 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射水針制劑(小容量注射液)。
實(shí)施例4 :
5
取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為95% 98% ),加入 100g吐溫-80、4008丙二醇,加注射用水至1000ml攪拌溶解,再邊攪拌邊緩慢加入到注射用 水中,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐?0000ml,加入針用活性炭5g吸附20分鐘,過濾脫炭, 用檸檬酸酸溶液調(diào)節(jié)至PH5. 0,密封,冷藏靜置12小時(shí),用0. 22 i! m微孔濾膜精濾,通氮灌 裝至2ml玻璃安瓿中,封口, 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射水針制劑(小容量注射 液)。
實(shí)施例5 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為96% 99% ),加入 以300g羥丙基羥丙基-!3-環(huán)糊配制成飽和的注射水溶液中,攪拌使溶液澄清;取甘露醇 250g加入注射用水溶解,邊攪拌邊緩慢加入冰片濃配液,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐?10000ml,加入針用活性炭10g吸附20分鐘,過濾脫炭,用鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH5. O,密封,冷 藏靜置12小時(shí),用0. 22iim微孔濾膜無菌過濾,灌裝至西林瓶中,每瓶裝5ml,加塞,冷凍干 燥,壓蓋,燈檢,即得冰片注射粉針劑。
實(shí)施例6 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為98% 99% ),加入 500g甘油微加熱攪拌溶解,攪拌加入注射用水至1000ml ;取乳糖250g加入注射用水溶 解,邊攪拌邊緩慢加入冰片濃配液,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐?0000ml,加入針用活性 炭10g吸附20分鐘,過濾脫炭,用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)至pH4. 5,密封,冷藏靜置12小時(shí),用 0. 22 ii m微孔濾膜無菌過濾,灌裝至西林瓶中,每瓶裝5ml,加塞,冷凍干燥,壓蓋,燈檢,即 得冰片注射粉針劑。
實(shí)施例7: 取天然冰片粉末10g(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為96% 97% ),加入20g 泊洛沙姆188、400g丙二醇,加注射用水至lOOOmL攪拌溶解,再邊攪拌邊緩慢加入到注射用 水中,加注射劑用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐?0000mL,加入針用活性碳5g吸附20min,過濾脫碳, 用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)至pH5.0,密封,冷藏靜置12小時(shí),用0. 22ym微孔濾膜精濾,通氮灌裝至 2mL玻璃安培中,封口 , 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射水針制劑(小容量注射液)。
實(shí)施例8 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為96% 98%),加入適量 乙醇溶解后,慢慢加入以300g羥丙基羥丙基-l3 -環(huán)糊配制成飽和的注射水溶液中,攪拌使 溶液澄清;取熱注射用水500L,加入氯化鈉9000g、針用活性炭250g,攪拌使溶解均勻并煮 沸30min,冷卻至40 50°C,回濾10分鐘,脫炭,邊攪拌邊緩慢加入冰片濃配液,加注射用 水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐罥OOOL,加入針用活性炭250g吸附20分鐘,過濾脫炭,用鹽酸溶液調(diào)節(jié) 至pH5. 5,密封,冷藏靜置12小時(shí),用0. 22iim微孔濾膜精濾,通氮灌裝至500ml輸液瓶中, 封口, 115t:滅菌30分鐘,燈檢,即得冰片注射輸液制劑(大容量注射液)。
實(shí)施例9 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為95% 98% ),加入 800g丙二醇溶解后,加注射用水至1000ml,攪拌溶解澄清;取熱注射用水500L,加入葡萄 糖50000g、針用活性炭250g,攪拌使溶解均勻并煮沸30min,冷卻至40 50°C,回濾10分 鐘,脫炭,邊攪拌邊緩慢加入冰片濃配液,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍恐罥OOOL,加入針用活性炭250g吸附20分鐘,過濾脫炭,用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)至p朋.O,密封,冷藏靜置12小時(shí),用 0. 22 m微孔濾膜精濾,通氮灌裝至250ml輸液瓶中,封口 , 115"C滅菌30分鐘,燈檢,即得冰
片注射輸液制劑(大容量注射液)。
實(shí)施例10 : 取天然冰片粉末108(其中右旋龍腦的質(zhì)量百分含量約為95% 98% ),加入 500g甘油微加熱攪拌溶解,加注射用水至1000ml,攪拌溶解澄清;取熱注射用水500L,加 入葡萄糖25000g、氯化鈉4500g、針用活性炭250g,攪拌使溶解均勻并煮沸30min,冷卻至 40 50°C,回濾10分鐘,脫炭,邊攪拌邊緩慢加入冰片濃配液,加注射用水?dāng)嚢枞芙獠⒍?至IOOOL,加入針用活性炭250g吸附20分鐘,過濾脫炭,用鹽酸溶液調(diào)節(jié)至pH5. 2,密封,冷 藏靜置12小時(shí),用0. 22 P m微孔濾膜精濾,通氮灌裝至100ml輸液瓶中,封口 , 115。C滅菌30 分鐘,燈檢,即得冰片注射輸液制劑(大容量注射液)。
實(shí)施例11 將采用冷藏靜置后過濾的工藝和不采用冷藏靜置的工藝所得注射劑進(jìn)行如下對(duì) 照試驗(yàn) 對(duì)照例1 :實(shí)施例2制得的冰片注射水針制; 對(duì)照例2 :不采用冷藏靜置后過濾的工藝的冰片注射劑,去除了冷藏靜置操作,其 他同實(shí)施例2,制得的冰片注射水針制; 對(duì)上述兩組制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)來考察藥品穩(wěn)定性在40°C ±2°C的條件下,進(jìn)行6 個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)??疾熘笜?biāo)包括供試品含 量、澄明度檢查、熱原檢查、無菌檢查、pH測(cè)定等??疾旖Y(jié)果表明在加速試驗(yàn)條件下,對(duì)照 例1和對(duì)照例2的各項(xiàng)指標(biāo)均合格,并無區(qū)別。 隨即對(duì)兩組制劑進(jìn)行長期試驗(yàn),取三批樣品在25°C 士2t:條件下進(jìn)行試驗(yàn),取樣 時(shí)間點(diǎn)在第一年為每三個(gè)月末一次,第二年每6個(gè)月末一次,以后每年末一次。長期試驗(yàn)結(jié) 果顯示,以此存儲(chǔ)條件放置1年后,對(duì)照例2的天然冰片含量下降(具體數(shù)值見下表),同時(shí)
可見晶體析出。除含量變化外,其余指標(biāo)無明顯區(qū)別。
時(shí)間(月)天然水片含量(mg.mL1) 對(duì)照例1對(duì)照例231. 012 ±0. 0211. 003 ±0. 014
61.015 ±0.0191.009 ±0. 025
91.011 ±0.0320. 998 ±0.015
121.013±0. 0270.893 ±0.035 從以上對(duì)照試驗(yàn)可以看出,對(duì)冰片溶液進(jìn)行冷藏靜置處理,大大提高了冰片注射 劑的貯存穩(wěn)定性,避免了冰片水針劑長時(shí)間放置產(chǎn)生固體析出的問題。 本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例,凡根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思、精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾,都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種冰片注射劑的制劑方法,所述注射劑為水針劑、粉針劑或輸液劑,該方法主要包括以下步驟1)取適量的助溶劑溶解冰片,獲得冰片濃度為0.1g/L~50g/L的濃配液;或取適量的助溶劑溶解冰片制得混懸液,再邊攪拌邊向其中逐漸加入注射用水至形成冰片濃度為0.1g/L~50g/L的濃配液;所述的助溶劑為丙二醇、乙醇、甘油、聚山梨酸酯、聚乙二醇、苯甲酸芐酯、質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不低于0.1%的羥丙基-β-環(huán)糊精的注射用水溶液中的一種或幾種的混合物;2)用注射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到2~3000倍;3)對(duì)步驟2)獲得的稀釋溶液進(jìn)行活性炭吸附操作;4)向完成步驟3)的溶液中加入注射用pH調(diào)節(jié)劑,將pH值調(diào)至3.5~6.5;5)將步驟4)獲得的溶液在0℃~8℃下冷藏靜置1h~72h,再對(duì)其進(jìn)行精濾除菌操作。
2. 如權(quán)利要求1所述的制劑方法,其特征在于若所述注射劑為水針劑,步驟2)中,用 注射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到8 15倍。
3. 如權(quán)利要求1所述的制劑方法,其特征在于若所述注射劑為粉針劑,步驟2)中,用 溶解了注射用賦形劑的注射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到8 15倍;所述注射用賦形劑為甘露醇、乳糖、水解明膠、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、果 糖中的一種或幾種的混合物;且注射用賦形劑在步驟2)獲得的稀釋溶液中的濃度為lg/ L 500g/L。
4. 如權(quán)利要求l所述的制劑方法,其特征在于若所述注射劑為輸液劑,步驟2)中,用 溶解了注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑的注射用水將步驟1)獲得的濃配液按體積倍數(shù)稀釋到800 2000倍;所述注射用滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖、木糖醇、山梨醇或右旋糖 酐中的一種。
5. 如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的制劑方法,其特征在于所述的注射用pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、檸檬酸中的一種或幾種。
6. 如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的制劑方法,其特征在于所述的冰片中右旋龍腦成分大于90%。
7. 采用如權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的制劑方法制得的冰片注射劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種冰片注射劑的制劑方法,該方法解決了冰片不溶于水對(duì)注射制劑帶來的技術(shù)瓶頸,并且大大提高了冰片注射劑的貯存穩(wěn)定性,獲得達(dá)到合適濃度且貯存穩(wěn)定的冰片注射劑(水針劑、粉針劑、輸液劑)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101703466SQ200910186560
公開日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者李云森, 江濤, 錢穎, 陳子珺 申請(qǐng)人:蘇州滬云腫瘤研究中心有限公司