專利名稱：一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
妥曲珠利(Toltrazuril)是人工合成抗球蟲劑?；瘜W(xué)名1- 〔3-甲基-4 (4-三氟甲硫 基苯氮基)苯基〕-3-甲基-1, 3， 5-三嗪-2， 4, 6 (1H, 3H， 5H〕-三嗪酮，簡稱甲苯三嗪 酮，分子式為CJ^F3N必S，相對分子質(zhì)量為425.4， CAS號:69004-03-1。其結(jié)構(gòu)式為
妥曲珠利為白色或類白色結(jié)晶粉末，熔點194 。C，不溶于水，溶于聚乙二醇、丙二醇等 有機溶劑。妥曲珠利是新型人工合成抗球蟲劑，其作用機制是在球蟲正常發(fā)育階段誘導(dǎo)蟲體 細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體發(fā)生膨脹，從而使細(xì)胞核周圍空間的分布發(fā)生異常。同時，妥曲珠利 還抑制球蟲呼吸鏈酶活性，抑制球蟲細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化磷酸化作用，結(jié)果導(dǎo)致球蟲的呼吸作 用受阻，從而影響蟲體的正常新陳代謝，導(dǎo)致球蟲死亡。妥曲珠利可有效殺滅包括球蟲在內(nèi) 的多種原蟲。其中對柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型、和緩等6種最主要的艾美耳球蟲都有 高效，抗球蟲指數(shù)均超過180且無耐藥性，屬高效抗球蟲藥物，常用于雞、兔、鴿、仔豬等 動物的球蟲感染。該藥是德國拜耳公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的三嗪酮類抗球蟲藥物，由于其 殺蟲效果好，毒性低，在歐洲、加拿大、日本等應(yīng)用廣泛，但價格昂貴，在國內(nèi)很少應(yīng)用。
妥曲珠利的藥代動力學(xué)特點是生物半衰期長。目前，妥曲珠利的上市產(chǎn)品以飲水劑居多， 其濃度低，溶出不完全，生物利用率較低。
中國專利(CN1839845)報道了含有妥曲珠利的抗球蟲溶液及其制備方法，該方法采用 了液態(tài)聚乙二醇為溶劑，加入增溶劑曲拉通X-IOO，以增加妥曲珠利的溶解度和穩(wěn)定性。該 法用來制備的飲水劑采用了有機溶劑和增溶劑，成本較高，使用、運輸困難，且長時間放置 會出現(xiàn)不穩(wěn)定的現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，該方法工藝簡單、生 產(chǎn)成本較低、溶解度高。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是 一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法， 其特征在于它包括如下步驟
31) 原料的選取按妥曲珠利與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1:1 1:20，選取下述 二種原料①妥曲珠利、②環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物(也可釆用二者任意配比混合)；按妥曲 珠利與堿性水溶液的配比為(O. 1 1.0g): (5 50ml)，選取堿性水溶液，備用；
2) 進(jìn)行包合
將妥曲珠利溶解于堿性水溶液中，然后在20 80'C溫度條件下加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生 物，進(jìn)行包合，得包合物溶液；
或者先將妥曲珠利加入到環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物中，然后加入堿性水溶液，再在20 S0 'C溫度條件下進(jìn)行包合，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中緩慢滴加酸中和至pH為6.5 7.5;抽濾，得到的固體進(jìn)行干燥，粉碎， 得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。
所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊 精、甲基-e-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、磺丁基-e-環(huán)糊精、6-0-a-麥芽糖基-a-環(huán)糊 精等中的任意一種或任意二種以上的混合(含任意二種)，任意二種以上混合時為任意配比。
所述的堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、 磷酸二氫鈉或尿素等水溶液；堿性水溶液的濃度為0. 01 1. OOmol / L。
所述的酸為鹽酸、醋酸、乳酸、枸櫞酸或丙酸；酸的濃度為O. 5-5mol/L。
所述的包合為研磨法、膠體磨法、高速組織搗碎法、磁力攪拌法、電動攪拌、超聲法、 球磨法、飽和水溶液法。
所述干燥為烘干法、減壓干燥法、冷凍干燥法或噴霧干燥法。
本發(fā)明的有益效果是
1、本發(fā)明采用制備包合物的方法來增加妥曲珠利的溶解度，使疏水性的妥曲珠利能溶 于水中，增加藥物的包合常數(shù)，生成的包合物質(zhì)量穩(wěn)定，有利于提高妥曲珠利在水中的溶解 度。將本發(fā)明制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物與妥曲珠利原料藥、妥曲珠利與環(huán)糊精的物理 混合物進(jìn)行水溶性實驗，其溶解度(100g水溶液中飽和溶質(zhì)的量)分別為妥曲珠利原料藥 0.6mg、妥曲珠利與環(huán)糊精的物理混合物15.4mg、本發(fā)明制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物 76. lmg;實驗表明，與妥曲珠利原料藥比較，本發(fā)明增溶效果提高100多倍；本發(fā)明制備的 包合物具有溶解度高的特點。本發(fā)明的包合物的包合率較高。
2、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的方法不使用有機溶劑、工 藝簡單、易于控制、成本低、可大批量生產(chǎn)；制得的包合物安全性高，穩(wěn)定性好，溶解性好， 使用方便。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清 楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該 理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或 替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
實施例l:妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備稱取妥曲珠利0. 9g，溶于50ml、濃度為0. 10mo1/ L NaOH水溶液中，加熱至50'C持續(xù) 攪拌，加入P -環(huán)糊精5. 0g使其溶解，繼續(xù)攪拌2h;之后緩慢滴加lmol/L HC1調(diào)節(jié)溶液至 pH為7.0; 4'C條件放置過夜，抽濾，白色固體烘干、粉碎過篩即得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。 本實施例制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物與單一的妥曲珠利原料藥、妥曲珠利與環(huán)糊精 的物理混合物進(jìn)行水溶性實驗，其溶解度(100g水溶液中包合溶質(zhì)的量)分別為單一的妥 曲珠利原料藥0.6mg、妥曲珠利與環(huán)糊精的物理混合物15.4mg、本實施例制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物76. lmg，與妥曲珠利原料藥比較，本發(fā)明增溶效果提高100多倍；本發(fā)明制備 的包合物具有溶解度高的特點。
實施例2:妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備
稱取妥曲珠利0. 9g，溶于50ml、濃度為0. 10mo1/ L NaOH水溶液中，加熱至50。C持續(xù) 攪拌，加入羥丙基-e-環(huán)糊精5.0g使其溶解，繼續(xù)攪拌2h;之后緩慢滴加lmol/LHCl調(diào)節(jié) 溶液至pH為7.0; 4'C條件放置過夜，抽濾，白色固體烘千、粉碎過篩即得妥曲珠利-環(huán)糊精 包合物。
本實施例制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物與單一的妥曲珠利原料藥、妥曲珠利與環(huán)糊精 的物理混合物進(jìn)行水溶性實驗，其溶解度(100g水溶液中包合溶質(zhì)的量)分別為單一的妥 曲珠利原料藥0.6mg、妥曲珠利與環(huán)糊精的物理混合物15.4rng、本實施例制備的妥曲珠利-環(huán)糊精包合物76. lmg，與妥曲珠利原料藥比較，本發(fā)明增溶效果提高100多倍；本發(fā)明制備 的包合物具有溶解度高的特點。
實施例3:
與實施例l基本相同，不同之處在于0-環(huán)糊精由Y-環(huán)糊精替代。 實施例4:
與實施例i基本相同，不同之處在于e-環(huán)糊精由甲基-e-環(huán)糊精替代。
實施例5:
與實施例l基本相同，不同之處在于NaOH由氫氧化鉀替代。
實施例6:
與實施例l基本相同，不同之處在于NaOH由碳酸鈉替代。
實施例7:
與實施例l基本相同，不同之處在于HC1由醋酸替代。 實施例8:
與實施例l基本相同，不同之處在于HC1由乳酸替代。 實施例9:
與實施例l基本相同，不同之處在于烘干改為噴霧干燥。 實施例10:
與實施例l基本相同，不同之處在于攪拌包合改為研磨包合。 實施例11:
與實施例l基本相同，不同之處在于攪拌包合改為超聲包合。實施例12:
一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，它包括如下步驟
1) 原料的選取按妥曲珠利與環(huán)糊精的摩爾比為1:1，選取妥曲珠利和環(huán)糊精；按妥曲 珠利與濃度為O.Olmol/L氫氧化鈉水溶液的配比為0. lg: 5ml,選取濃度為0. Olmol / L氫 氧化鈉水溶液，備用；所述的環(huán)糊精為a-環(huán)糊精和P-環(huán)糊精，a-環(huán)糊精、環(huán)糊精各占 環(huán)糊精摩爾數(shù)的1/2;
2) 進(jìn)行包合將妥曲珠利溶解于氫氧化鈉水溶液中，然后在2(TC溫度條件下加入環(huán)糊
精，進(jìn)行攪拌包合，攪拌2h，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中緩慢滴加濃度為0. 5mo1 / L鹽酸中和至pH為7. 5;抽濾，得到的固體 進(jìn)行干燥，粉碎，得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。
實施例13:
一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，它包括如下步驟
1) 原料的選取按妥曲珠利與環(huán)糊精的摩爾比為1:20，選取妥曲珠利和環(huán)糊精(a-環(huán)糊精)；按妥曲珠利與濃度為1.00mol/L氫氧化鈉水溶液的配比為1.0g: 50ml，選取濃 度為1. OOmol / L氫氧化鈉水溶液；所述的環(huán)糊精為a -環(huán)糊精；
2) 進(jìn)行包合先將妥曲珠利加入到環(huán)糊精中，然后加入氫氧化鈉水溶液，再在8(TC溫 度條件下進(jìn)行攪拌包合，攪拌2h，得包合物溶液；
3) 包合物溶液中緩慢滴加濃度為5mo1 / L鹽酸中和至pH為6. 5;抽濾，得到的固體進(jìn) 行干燥，粉碎，得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明所列舉的各原料都能實現(xiàn)本發(fā)明，以及各原料的上下限取值、區(qū)間值都能實現(xiàn)本 發(fā)明，本發(fā)明的工藝參數(shù)(如溫度、時間、濃度等)的上下限取值以及區(qū)間值都能實現(xiàn)本發(fā) 明，在此不一一列舉實施例。
權(quán)利要求
1. 一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1)原料的選取按妥曲珠利與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶1～1∶20，選取下述二種原料①妥曲珠利、②環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物；按妥曲珠利與堿性水溶液的配比為0.1～1.0g5～50ml，選取堿性水溶液，備用；2)進(jìn)行包合將妥曲珠利溶解于堿性水溶液中，然后在20～80℃溫度條件下加入環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，進(jìn)行包合，得包合物溶液；或者先將妥曲珠利加入到環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物中，然后加入堿性水溶液，再在20～80℃溫度條件下進(jìn)行包合，得包合物溶液；3)包合物溶液中滴加酸中和至pH為6.5～7.5；抽濾，得到的固體進(jìn)行干燥，粉碎，得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于所述 的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物為a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、甲基-P-環(huán)糊精、羥乙基-e-環(huán)糊精、磺丁基-e-環(huán)糊精、6-0-a-麥芽糖基-a-環(huán)糊精中的任意 一種或任意二種以上的混合，任意二種以上混合時為任意配比。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于所述 的堿性水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫 鈉或尿素水溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于堿性 水溶液的濃度為0. 01 1. OOmol / L。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于所述 的酸為鹽酸、醋酸、乳酸、枸櫞酸或丙酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于酸的 濃度為0. 5-5mo1 / L。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于所述 的包合為研磨法、膠體磨法、高速組織搗碎法、磁力攪拌法、超聲法、球磨法、飽和水溶液法。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于所述 干燥為烘干法、減壓干燥法、冷凍干燥法或噴霧干燥法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法。一種妥曲珠利-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟將妥曲珠利溶解于稀的堿性水溶液中，與環(huán)糊精或其衍生物，在20～80℃溫度條件下進(jìn)行包合，然后用酸中和整個體系，經(jīng)干燥、粉碎即得妥曲珠利-環(huán)糊精包合物。本發(fā)明不使用有機溶劑溶解、工藝簡單、易于控制、成本低、可大批量生產(chǎn)；制得的包合物安全性高，穩(wěn)定性好，溶解性好，使用方便。
文檔編號A61K47/48GK101518652SQ20091006139
公開日2009年9月2日 申請日期2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者念 劉, 劉永瓊, 螢 李, 李俊杰, 祁雯雯, 宏 祝 申請人:武漢工程大學(xué)