專利名稱：一種具有化石、排石作用的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有化石、排石作用的藥物組合物；本發(fā)明還涉及該藥物組合物的制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腎石通顆粒是一種經(jīng)典的中成藥。它由金錢草、炒王不留行、葸蓄、醋制延胡索、燙雞內(nèi)金、丹參、木香、瞿麥、牛膝、海金沙十味中草藥制成顆粒劑。該腎石通顆粒具有清熱利濕，活血止痛，化石，排石的作用，用于腎結(jié)石，腎盂結(jié)石，輸尿管結(jié)石等病癥的臨床治療。但該制劑為顆粒劑，劑型較為落后，顆粒劑服用量大，服用需開水沖服，并含有大量蔗糖不適宜糖尿病病人服用，且顆粒劑易吸潮，儲(chǔ)存過(guò)程中易出現(xiàn)結(jié)塊現(xiàn)象。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種具有化石、排石作用的藥物組合物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該藥物組合物的制備方法。
一種具有化石、排石作用的藥物組合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制成的片劑，中草藥原料
金錢草15.5-17.5%、炒王不留行15.5-17.5%、萵蓄9.5-11.5%、醋制延胡索4. 5-5. 5%、燙雞內(nèi)金5.5-7.5%、丹參5.5-7.5%、木香2. 5-3. 5°/。、瞿麥8-10%、牛膝4. 5-5. 5%、海金沙5. 5-7. 5%;
藥用輔料
填充劑14-15% 潤(rùn)滑劑 0.01-0,15%、崩解劑0.35-0.45%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的填充劑為淀粉；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；崩解劑為羧甲基淀粉鈉。
進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制成的片劑，中草藥原料金錢草醋制延胡索木香海金沙藥用輔料
淀粉14.1% 硬脂酸鎂0.1% 羧甲基淀粉鈉 0.4%
其中，所述的片劑中每片含金錢草、莨蓄以槲皮素(d5(UH7)計(jì)，不得少于0. IO毫克。
16.7% 炒王不留行 16.7% 篇蓄.10.0%
5.0% 燙雞內(nèi)金 6.7% 丹參6.7%
3.3% 瞿麥 8.4% 牛膝 5.0%6. 7%合物的方法，其中，所述的10味中草藥原料中，取海金沙、王不留行裝入布袋內(nèi)，與其余金錢草等A味加水煎
煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C，-0.07 Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1.20 1.25(75 8(TC)的浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8(TC以下干燥；整粒，加入羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，即得片劑。
其中，所述的淀粉的用量為浸膏量以干膏計(jì)1.8 2.1倍；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的淀粉的用量為浸膏量以干膏計(jì)1.85倍。
其中，所述的制粒方法為采用沸騰制粒機(jī)沸騰造粒，技術(shù)參數(shù)為進(jìn)液
速度50 55ml/min;噴霧壓力0. 15Mpa;物料溫度55 6CTC;進(jìn)風(fēng)溫度80 IO(TC;出風(fēng)溫度60 65°C。沸騰制粒機(jī)可選用多種規(guī)格的制粒機(jī)，如FL-120型沸騰制粒機(jī)。
其中，所述的羧甲基淀粉鈉的用量為浸膏量以干膏計(jì)0.ic/。w/w;所述的硬脂酸鎂的用量為浸膏量以干膏計(jì)0.4y。w/w。所述的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂的加入方法為等量遞增法，先加羧甲基淀粉鈉，再加硬脂酸鎂。
本發(fā)明的有益效果是采用等量遞增法加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，改善顆粒
流動(dòng)性，使顆粒能夠壓制成片；采用等量遞增法加入崩解劑羧甲基淀粉鈉使片劑能夠在60分鐘內(nèi)崩解，解決了無(wú)法制成片劑的難題，克服了顆粒劑易于吸潮的缺點(diǎn)。本發(fā)明藥物片劑有效成份含量高、服用劑量小、服用更為方便、適用人群更廣泛、外觀俱佳。
以下通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，.本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥物組合物片劑的制備
中草藥原料(單位克)
金錢草375g、王不留行(炒)375g、葛蓄225g、延胡索(醋制)112.5g、雞內(nèi)金(燙)150g、丹參150g、木香75g、瞿麥187.5g、牛膝112.5g、海金沙150g^
藥用輔料
淀粉315g 硬脂酸鎂2.5g 羧甲基淀粉鈉10g
其制備方法是，以上所述10味中草藥中，取海金沙、王不留行裝入布袋內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C， -0.07Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1. 25(75。C)的浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8CTC以下干燥；整粒，加入羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得本發(fā)明藥物片劑。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物組合物片劑的制備
5中草藥原料:
16. 7%
5. 0% 3. 3%
6. 7%
炒王不留行 燙雞內(nèi)金
16. 7% 6. 7% 8. 4%
牛膝
10. 0% 6. 7% 5. 0%
羧甲基淀粉鈉 0.4%
醋制延胡索
木香 海金沙
藥用輔料
淀粉 14.1% 硬脂酸鎂 0.1%
其制備方法是，以上所述io味中草藥中，取海金沙、王不留行裝入布袋
內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)， 合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C， -0.07 Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1.25(75°C) 的浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8(TC以下干燥；整粒，加入羧甲基 淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，即得本發(fā)明藥物片劑。 實(shí)施例3本發(fā)明藥物組合物片劑的制備 中草藥原料
炒王不留行 燙雞內(nèi)金
醋制延胡索 木香 海金沙
藥用輔料 淀粉 14%
15. 5% 4. 5% 3. 5% 7. 5%
15. 5% 7. 5%
腦
牛膝
9. 5% 7.5% 4. 5%
硬脂酸鎂
羧甲基淀粉鈉 0.35%
0. 15%
其制備方法是，以上所述10味中草藥中，取海金沙、王不留行裝入布袋 內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)， 合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C， -0.07 Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1.22(78°C) 的浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8(TC以下干燥；整粒，加入羧甲基 淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，即得本發(fā)明藥物片劑。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物組合物片劑的制備
中草藥原料
炒王不留行 燙雞內(nèi)金.
醋制延胡索 木香 海金沙 藥用輔料-淀粉 15%
17. 5% 5. 5% 2. 5% 5. 5%
17, 5% 5. 5%
8%
丹參 牛膝
11. 5% 5. 5% 5.5%
羧甲基淀粉鈉 0.45%
0. 05%
其制備方法是，以上所述10味中草藥中，取海金沙、王不留行裝入布袋 內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)， 合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C， -0.07Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1.20 (80°C) 的浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8CTC以下干燥；整粒，加入羧甲基 淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，即得本發(fā)明藥物片劑。
實(shí)施例5本發(fā)明藥物質(zhì)量控制方法
6(1) 取本品10片，除去包衣后，研細(xì)，加乙醇30ml，加熱回流30分鐘， 放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?0ml使溶解，用氯仿提取二次，每次15ml， 合并氯仿液，蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為供試品溶液，另取雞內(nèi)金 對(duì)照藥材2g，加乙醇20ml，加熱回流30分鐘，放冷，濾過(guò)，濾液蒸干，殘 渣加甲醇lml使溶解，作為對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005 年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點(diǎn)于同一硅膠 G薄層板上，以氯仿-醋酸乙醇-甲酸(3: 3: 0.5)為展開劑，展開，取出， 晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，置烘箱內(nèi)烘至斑點(diǎn)顯色清晰。供試的色譜中， 在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(2) 取本品6片，除去包衣后，研細(xì)，加甲醇50ml，超聲處理15分鐘， 濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀谷芙猓訚獍痹囈赫{(diào)至堿性，用乙醚振搖提取 3次，每次10ml，分取乙醚層，乙醚液蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml使溶解，作為 供試品溶液。另取延胡索對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色 譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10^1，分 別點(diǎn)于同一用ly。氫氧化鈉溶液制備的硅膠G薄層板上，以石油醚(60 90 。C)—氯仿一甲醇(10:4 :0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，碘熏，置紫 外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯 相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(3) 取本品6片，除去包衣后，研細(xì)，加70%乙醇30ml，超聲處理15 分鐘，濾過(guò)，濾液水浴上蒸干，殘?jiān)诱麴s水25ml使溶解，用稀鹽酸調(diào)pH 至2，用乙醚25ml萃取2次，分取乙醚層，乙醚液蒸干，殘?jiān)蛹状糽ml 使溶解，作為供試品溶液。另取丹參對(duì)照藥材0.5g，同法制成對(duì)照藥材溶液。 照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各 l(Hil，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-丙酮-甲酸(10 : 4 : 1.6)為展開 劑，展開，取出，晾干，置氨蒸氣中熏后，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試 品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物組合物片劑的輔料及輔料選擇的試驗(yàn) 1、本發(fā)明藥物片劑藥材提取、濃縮工藝
腎石通顆粒長(zhǎng)期生產(chǎn)中采用水煎煮、減壓濃縮工藝，工藝穩(wěn)定，長(zhǎng)期臨 床應(yīng)用證明成品應(yīng)用安全、療效確切。本發(fā)明藥物原料提取工藝為取處 方藥材，海金沙、王不留行裝入布袋內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次， 第一次加8倍量水，煎煮2.5小時(shí)；第二次加倍量水，煎煮1.5小時(shí)，合并煎 液，過(guò)80目篩粗濾后過(guò)200目篩精濾，減壓(75°C， -0.07Mpa)濃縮至相 對(duì)密度為1.20 1.25(75 8(TC)的浸膏。 2、本發(fā)明藥物片劑成型工藝研究 2.1處方設(shè)計(jì)
因原腎石通顆粒處方用法用量為口服， 一日劑量原生藥材15.3g?，F(xiàn)制 成片劑，涉及到制定用法用量，必然與中藥浸膏量與輔料用量有關(guān)。 一曰劑 量原生藥材15.3g，出膏量為1.38g，按每天服用2次，每次4片，規(guī)格(素片)為0.5g/片，則輔料需加2.62g。據(jù)上計(jì)算，制劑處方為
提取藥材1912.5g (腎石通顆粒有糖型處方量的3.75倍)，出膏量約為 172.5g (長(zhǎng)期生產(chǎn)中腎石通顆粒藥材提取率平均為9.02%),共制成1000片， 輔料需加327. 5g。
金錢草375g、王不留行(炒)375g、篇蓄225g、延胡索(醋制)U2.5g 、 雞內(nèi)金(燙)150g、丹參150g、木香75g、瞿麥187.5g、牛膝112.5g、海金 沙150g
輔料327. 5g_
共制成1000片
2.2制粒輔料種類篩選
水提浸膏制粒時(shí)應(yīng)加入一定量的輔料， 一般選擇淀粉、糊精、蔗糖即可。 實(shí)驗(yàn)中分別以190%量的淀粉、糊精、蔗糖手工制粒，放置在75. 28%的相對(duì)濕 度中(25°C) 72小時(shí)。考察顆粒的吸濕率。結(jié)果見表l
表1輔料種類篩選表輔料種類吸濕率(y。)
淀粉16. 1
糊精16. 2
蔗糖16. 2
由表l可知分別加淀粉、糊精、蔗糖吸濕率基本一致，由于淀粉為常用
輔料，故選擇淀粉即可。
2.3輔料用量篩選
實(shí)驗(yàn)中按與理論干膏不同比例加入淀粉制粒，同法考察其吸濕性，結(jié)果 見表2。
表2淀粉用量篩選
理論干膏淀粉吸濕率(％)
11.517.8
11.617.5
11.716.5
11.816.1
11.916.1
12.016.2
12.116.1
由上表可知淀粉加入量以理論干膏計(jì)1.8 2.1倍時(shí)較好。但淀粉加入量
多，服用量就大，因此確定淀粉加入量為干膏量的1.85倍(315g)左右為宜。 2.4制粒工藝研究
(1) 、制粒方法
采用FL-120型沸騰制粒機(jī)沸騰制粒，加入處方量淀粉作底料，取藥液做 粘合劑，噴入，在流化床內(nèi)沸騰制粒，即得。
(2) 、制粒工藝條件的考察對(duì)沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)進(jìn)行了篩選，具體結(jié)果見表3。 表3 沸騰造粒主要技術(shù)參數(shù)考察
進(jìn)液速度(ml/min)55 6050 5545 5040 45
噴霧壓力(Mpa)0. 150. 150. 150. 15
蒸汽壓力(Mpa)0. 50. 50. 50.5
物料溫度rc)65 6060 5555 5050~45
進(jìn)風(fēng)溫度rc)98 8880 10078 6868 58
出風(fēng)溫度rc)50 4560 6540 3535 30
,制粒情況顆粒不均勻， 易粘結(jié)顆粒均勻，易 制粒顆粒均勻，但 制粒時(shí)間長(zhǎng)顆粒均勻，但制粒時(shí) 間長(zhǎng)
由表3可知沸騰造粒的主要技術(shù)參數(shù)為進(jìn)液速度50 55ml/min;噴霧
壓力O. 15Mpa;物料溫度55 6CTC;進(jìn)風(fēng)溫度80 100°C;出風(fēng)溫度60 65 。C。
2.5顆粒物理性質(zhì)研究
(1) 、性狀
棕褐色顆粒，味苦，微澀。
(2) 、堆密度
稱取一定重量合格顆粒，裝入10ml量筒中，以一定高度落下數(shù)次(盡可 能控制條件一致)，使松緊適度，以重量除以容積得堆密度，結(jié)果見表4。
表4顆粒堆密度測(cè)定結(jié)果
實(shí)驗(yàn)號(hào) 顆粒重(g)體積(ml)堆密度(g/ml)平均(g/ml)
13.00855.30. 5676
23. 10565. 70. 5448
3 3.03215. 70. 53190.5467
43.01255. 50. 5477
5 3.03155.60. 5413
(3)、休止角的測(cè)定
取合格顆粒經(jīng)漏斗流下并呈圓錐體狀，測(cè)定其休止角，結(jié)果見表5。
表5顆粒休止角
實(shí)驗(yàn)號(hào)休止角
1楊°
240. 20
339.8°
平均休止角40. 2。
(4)、潤(rùn)滑劑的選擇
上表顯示，沸騰制粒，粒子較疏松，流動(dòng)性稍微較差，無(wú)法壓制出合格 的藥片，所以必須使用潤(rùn)滑劑加以改善。實(shí)驗(yàn)通過(guò)總混法將潤(rùn)滑劑滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠平行加入實(shí)驗(yàn) 顆粒，用總混機(jī)混合均勻后，經(jīng)抽取樣品測(cè)定，同一潤(rùn)滑劑同顆?？偦旌罅?動(dòng)性差異很大。采用等量遞增法加入潤(rùn)滑劑后，同一潤(rùn)滑劑同顆?；旌虾罅?動(dòng)性差異則很小。
潤(rùn)滑劑種類篩選見表6，采用等量遞增法加入，其加入量0.5%。
表6潤(rùn)滑劑篩選
助流劑種類休止角(3次測(cè)定平均)
滑石粉35. 7°
硬脂酸鎂34. 5。
微粉硅膠35. 2°
由表6選擇硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑相對(duì)較好。采用等量遞增法加入，其用量篩 選見表7。
表7硬脂酸鎂用量篩選表
用量0. 3%0. 4%0. 5%0. 6%
休止角(3次測(cè)定平均)36. 7。35. 4°34. 5034. 6。
因此，確立硬脂酸鎂用量為0.5。/。(2.5g)左右較好。 (5)、顆粒臨界相對(duì)濕度測(cè)定
取合格顆粒7份，每份約2g，精密稱定，將其置于表8所列的分別盛有 7種不同鹽的過(guò)飽和溶液的干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋打開)，于25"C恒溫培養(yǎng)箱中 放置48小時(shí)后稱量，計(jì)算吸濕百分率，其結(jié)果見表9。
以吸濕百分率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖，結(jié)果見圖l。
表8不同濃度硫酸或不同鹽的過(guò)飽和溶液在25'C時(shí)的相對(duì)濕度
過(guò)飽和鹽溶液CH3COOK MgCl2 K2C03 NaBr NaClKC1KN03
腿(25°C)20 3342. 78 57. 7075.2884. 2692.48
表9臨界相對(duì)濕度測(cè)定數(shù)據(jù)相對(duì)濕度(％)2033 42.76 57.70 75.2884.2692.48
平衡吸濕率(％)1.70 4.00 6.00 10.00 18.9027.3037.70
測(cè)定結(jié)果可見，顆粒臨界相對(duì)濕度為71%，具有一定的吸濕性， 一般片
劑車間可滿足其生產(chǎn)要求。 2.6壓片工藝研究 (1)、崩解劑的選擇
a、 未加崩解劑，壓制片劑崩解時(shí)限為66分鐘。不符合藥典等相關(guān) 法規(guī)片劑通則要求，必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)加以改進(jìn)才能制出合格藥片。
b、 本品為全浸膏片，實(shí)驗(yàn)證實(shí)崩解較慢，必須加崩解劑加以改善。 實(shí)驗(yàn)通過(guò)總混法將崩解劑干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥基纖
維素平行加入實(shí)驗(yàn)顆粒，用總混機(jī)混合均勻后，壓制成片后，經(jīng)抽取樣品測(cè) 定片子崩解時(shí)限，同一崩解劑制得的片劑崩解時(shí)限差異很大，存在不合格現(xiàn)象。采用等量遞增法加入崩解劑后，壓制成片，同一崩解劑制得的片劑崩解 時(shí)限差異很小，無(wú)不合格現(xiàn)象。
崩解劑種類篩選見表IO，采用等量遞增法加入，其加入量2%。
表10崩解劑篩選
崩解劑種類崩解時(shí)間(min)
干燥淀粉49
羧甲基淀粉鈉36
低取代羥基纖維素51
由表10選擇羧甲基淀粉鈉崩解劑相對(duì)較好。采用等量遞增法加入，其用
量篩選見表ll。
表ll羧甲基淀粉鈉用量篩選表
用量1%1. 5%2%2.5%
崩解時(shí)間(min)38322525
因此，確立羧甲基淀粉鈉用量為2.0%(10§)左右較好。 (2)、羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂的加入順序和加入的方式特殊限定。 經(jīng)實(shí)驗(yàn)考察，羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂的加入順序和加入的方式，對(duì)制 劑效果有明顯影響，因此，對(duì)羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂的加入順序和加入的
方式作特殊限定。
表12 羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂的加入順序和加入的方式考察實(shí)驗(yàn)
流動(dòng)劑和崩解劑的加入方式崩解時(shí)間(min)
等量遞增法先加崩解劑，再加流動(dòng)劑25
等量遞增法先加流動(dòng)劑、再加崩解劑56
將流動(dòng)劑與崩解劑混合后，再以等量遞 增加法加入顆粒中61
現(xiàn)有片劑的制備工藝中，崩解劑和流動(dòng)劑的加入順序?qū)ζ瑒┑馁|(zhì)量影響
不大，制備過(guò)程中不作特殊要求；通過(guò)上述試驗(yàn)意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明崩解劑 和流動(dòng)劑的加入方法，決定了壓制成片劑的質(zhì)量。其中，采用等量遞增法先 加崩解劑，再加流動(dòng)劑方式最好，壓制的片劑效果最佳。 (3)、混合均勻性考察
為了保證成品質(zhì)量均一性，為此以顆粒(混入所有輔料)中槲皮素含量 均勻性為考察指標(biāo)，考察了三維混合機(jī)將顆粒、硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉混 合后的混合均勻性。
試驗(yàn)方法將混合后分為上中下三層，每層選兩個(gè)點(diǎn)取樣測(cè)定槲皮素含
量，計(jì)算6個(gè)點(diǎn)的RSD值。
含量測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄VID) 測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅垸鍵合硅膠為填料，以甲醇
11-0.2%磷酸溶液(55 : 45)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)370nm，理論板數(shù)以槲皮素峰計(jì) 算應(yīng)不低于2500。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取槲皮素對(duì)照品10.1mg，置50ml量瓶中， 用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻；取lml至10ml量瓶，用甲醇溶解并稀釋 至刻度，搖勻，即得(每lml中含槲皮素0.0202mg)。
供試品溶液的制備取本品適量，研細(xì)，取細(xì)粉約3g，精密稱定，置 100ml錐形瓶中，加甲醇溶液30ml和鹽酸lml，置85"水浴上回流1小時(shí)， 冷卻至室溫，轉(zhuǎn)入一50ml量，中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密吸2ml于 10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心，過(guò)微孔濾膜(0.45um)，取 濾液作為供試品溶液。
測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各lOfil，注入液相色譜 儀，測(cè)定，即得。
結(jié)果見表13:
_表13 顆粒混合的均勻性結(jié)果表_
取樣點(diǎn)_^_^_^_^_^_6 平均 RSD%
槲皮素含量(mg/g) 0.3067 0.3211 0.3161 0.3180 0.3114 0.3166 0.3150 1.63 試驗(yàn)結(jié)果表明，RSD<2%，混合均勻，選定的工藝能夠生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn) 定的成品，工藝是合理可行的。
(4)、顆粒水分的選擇
制好的顆粒用壓片機(jī)壓片，影響片質(zhì)量的有顆粒水分，含水量適當(dāng)水分 的顆粒可塑性大，所壓成片劑的硬度較好，顆粒太濕，則易發(fā)生粘沖。顆粒 水分篩選見表14。
表14顆粒水分篩選
顆粒水分(％)12345
粘沖情況不粘沖不粘沖不粘沖不粘沖不粘沖
片面光潔情況光潔光潔光潔光潔光潔
硬度(Kg/mm2)2. 73.74.24.85. 1
由表14可知顆粒水分應(yīng)控制在2% 5%內(nèi)較好。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)定為2.5%
3.5%。
2.7包衣工藝研究
由于本品為全浸膏片，容易吸潮，為改善素片質(zhì)量，故采用取包衣。薄 膜包衣與糖衣相比較具有生產(chǎn)周期短、用量少、片重增加小、衣層機(jī)械強(qiáng)度 好、對(duì)藥物崩解影響小等優(yōu)點(diǎn)，故采用薄膜包衣。
包衣材料選擇及包薄膜衣工藝研究
由上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司完成(包衣后增重3%)， 0.5+0.5X 3%二0.515，因此規(guī)格定為0.52g/片。 2.6工藝確定
腎石通顆粒成品槲皮素轉(zhuǎn)移率與本發(fā)明藥物片劑成品槲皮素轉(zhuǎn)移率比較
12(見表15)。
表15腎石通顆粒成品槲皮素轉(zhuǎn)移率與本發(fā)明藥物片劑成品槲皮素轉(zhuǎn)移率比較
品種、批號(hào)金錢草投金錢草中槲皮葸蓄投料萵蓄中槲皮成品重量成品中槲皮槲皮素轉(zhuǎn)
料量(kg)素含量(°/。)量(kg)素含量(％)(kg)素含量(％)移率(％)
腎 石 通 顆 粒050301600.0312360.0886597. 80. 003440. 0
050302600. 0260360. 0677594. 60. 003044.8
050401600. 0349360.0897595. 60. 003943. 2
z均值42. 7
0505013. 750. 03122. 250.08864. 960. 032050. 2
本0505023. 750. 03122. 250.08864. 980. 032150. 5
發(fā) 明 藥 物 片0505033. 750. 03122. 250.08864. 990. 030748. 4
0506013. 750.02602. 250.06774. 990. 024649. 1
0506023. 750.02602. 250.06774. 990. 026051. 8
劑0506033. 750. 02602. 250.06774. 980. 025150. 1
0506043. 750. 03492. 250.08974. 970. 034050. 9
平均值^^^^50. 1
成品中槲皮素含量x成品重量
注槲皮素轉(zhuǎn)移率(％)=-
(金錢草中槲皮素含量x金錢草投料量)+ (篇蓄中槲皮素含量x篇蓄投料量)
由表15可見，本發(fā)明藥物片劑成品槲皮素轉(zhuǎn)移率略高于腎石通顆粒(有 糖型)成品槲皮素轉(zhuǎn)移率，說(shuō)明本發(fā)明藥物片劑成型工藝研究結(jié)果合理，工 藝可行。因此，采用腎石通顆粒長(zhǎng)期生產(chǎn)的水煎工藝結(jié)合成型工藝研究結(jié)果， 最終確定本發(fā)明藥物片劑生產(chǎn)工藝為處方中十味，海金沙、王不留行裝入 布袋內(nèi)，與其余金錢草等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5 小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，減壓(75°C， -0.07Mpa)濃縮至相對(duì)密度為1.20 1.25(75 80。C)的浸膏；用315g淀粉作輔料，混勻，制粒，在80。C以下干燥； 加入10g羧甲基淀粉鈉與2.5g硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣， 即得。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物片劑與原顆粒劑對(duì)比 一、劑型對(duì)比
本發(fā)明藥物片劑處方來(lái)源于《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》中藥成 方制劑第02冊(cè)所載品種"腎石通沖劑(顆粒)(WS:廠B-0304-90)"，為四川旭 華制藥有限公司在公司原有腎石通顆粒的基礎(chǔ)上改劑而成的獨(dú)家新藥。功能 主治清熱利濕，活血止痛，化石，排石。用于腎結(jié)石，腎盂結(jié)石，膀胱結(jié)
13石，輸尿管結(jié)石。該藥劑型為片劑，與原劑型腎石通顆粒比較劑型上有明顯 優(yōu)勢(shì)。
"本發(fā)明藥物片劑"與"腎石通顆粒"劑型比較
項(xiàng)目本發(fā)明藥物片劑腎石通顆粒
劑型片劑顆粒劑
服用方法口服溫開水沖服
服用量8片/日，每片重0.52g2袋/日，每袋裝15.0g
本發(fā)明藥物片劑與腎石通顆粒比較直接口服，不需溫開水沖服，服用 更為方便；直接口服，部分掩蓋制劑澀味，更有利于患者服用；日服成藥量 由原劑型日服成藥30g減小為片劑日服成藥量4.16g，日服成藥量明顯減少。
同時(shí)片劑還具有穩(wěn)性好、攜帶、貯存、運(yùn)輸方便等特點(diǎn)，因此，與原劑型腎 石通顆粒比較本發(fā)明藥物片劑劑型上有明顯優(yōu)勢(shì)。
二、工藝對(duì)比
本發(fā)明藥物片劑與腎石通顆粒提取工藝一致，通過(guò)成型工藝研究，減少 輔料用量，制成了片劑劑型，與原腎石通顆粒比較，本發(fā)明藥物的工藝更為 合理。
"本發(fā)明藥物片劑"與"腎石通顆粒"工藝比較
工藝腎石通顆粒本發(fā)明藥物片劑
提取加水提取二次，第一次加加水提取二次，第一次加
8倍量水，提取2.5小時(shí)；8倍量水，提取2.5小時(shí)；
第二次加6倍量水，第二次加6倍量水，
提取1.5小時(shí)提取1.5小時(shí)
濃縮減壓濃縮減壓濃縮
浸膏相對(duì)密度 1.2CM.25 (75 80°C)1.20~1.25 (75 80°C)
輔料糖粉、糊精淀粉、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉
制劑一步制粒一步制粒，壓制成片劑，包薄膜衣
服用量一次l袋， 一日2次一次4片， 一曰2次
本發(fā)明藥物片劑與腎石通顆粒比較提取工藝一致，通過(guò)成型工藝研究， 減少輔料用量，制成了片劑劑型。添加輔料方面通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究減少輔料用量， 使日服成藥量明顯減少，同時(shí)因未使用糖粉擴(kuò)大了成藥適用人群；成型
工藝通過(guò)成型工藝研究制成片劑后，劑型上與原劑型腎石通顆粒比較劑型上 有明顯優(yōu)勢(shì)。因此，與原腎石通顆粒比較本發(fā)明藥物片劑的工藝更為合理。
三、.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比
本發(fā)明藥物片劑在腎石通顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)增加薄層鑒別和 含量測(cè)定項(xiàng)目，很大程度的提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使制劑質(zhì)量更具可控性，出廠 成品質(zhì)量更趨穩(wěn)定。:本發(fā)明藥物片劑"與"腎石通顆粒"質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較
項(xiàng)目
本發(fā)明藥物片劑
腎石通顆粒
性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后
顯棕色至棕褐色；味苦、微澀。棕褐色的顆粒；味甜、微澀。
鑒別雞內(nèi)金、延胡索、丹參薄層鑒別無(wú)
檢查應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定
含量每片含金錢草、篇蓄以槲無(wú)
皮素(C,A(,H》計(jì)，不得
少于0. lmg。
原腎石通顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)薄層鑒別和含量測(cè)定項(xiàng)目，本發(fā)明藥物片劑通 過(guò)方法學(xué)研究增加雞內(nèi)金、延胡索、丹參薄層鑒別和槲皮素含量測(cè)定，很大 程度的提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使制劑質(zhì)量更具可控性，出廠成品質(zhì)量更趨穩(wěn)定。
四、服用量對(duì)比
本發(fā)明藥物片劑制成片劑后，在與腎石通顆粒日服生藥量相同的情況下，
本發(fā)明藥物片劑日服成藥量明顯減少，約為原腎石通顆粒的1/7.2。 "本發(fā)明藥物片劑"與"腎石通顆粒"服用量比較
項(xiàng)目
本發(fā)明藥物片劑
腎石通顆粒
處方 金錢草375g 王不留行(炒)375g
萵蓄225g 延胡索(醋制)112. 5g
雞內(nèi)金(燙)150g 丹參150g 木香75g 瞿麥187. 5g
牛膝112.5g 海金沙150g 制成量 制成1000片
規(guī)格 每片重0. 52g
用法用量 口服。 一次1袋， 一日2次 日服生藥量 15.3g
日服成藥量 4. 16g
金錢草100g
篇蓄60g 雞內(nèi)金(燙)40g
木香20g
牛膝30g
王不留行(炒)100g 延胡索(醋制)30g 丹參40g 瞿麥50g 海金沙40g 制成1000g 每，裝15g 溫開水沖服。 一次1袋， 一日2次 15. 3g 30g
原腎石通顆粒日服生藥量為15.3g，日服成藥量為30g;本發(fā)明藥物 片劑日服生藥量為15.3g，日服成藥量為4. 16g。在與腎石通顆粒日服生 藥量相同的情況下，本發(fā)明藥物片劑日服成藥量明顯減少，約為原腎石通顆
粒的1/7.2。
1權(quán)利要求
1、一種具有化石、排石作用的藥物組合物，其特征在于，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制成的片劑，中草藥原料金錢草 15.5-17.5％、炒王不留行 15.5-17.5％、萹蓄 9.5-11.5％、醋制延胡索 4.5-5.5％、燙雞內(nèi)金 5.5-7.5％、丹參 5.5-7.5％、木香 2.5-3.5％、瞿麥 8-10％、牛膝 4.5-5.5％、海金沙 5.5-7.5％；藥用輔料填充劑 14-15％ 潤(rùn)滑劑 0.01-0.15％、崩解劑 0.35-0.45％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有化石、排石作用的藥物組合物，其特征在 于，所述的填充劑為淀粉；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；崩解劑為羧甲基淀粉鈉。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有化石、排石作用的藥物組合物，其特征在 于，它是由下述重量百分比的原料及藥用輔料制成的片劑，中草藥原料炒王不留行 燙雞內(nèi)金16. 7%5. 0% 3. 3%6. 7%16. 7% 6. 7% 8. 4%牛膝10. 0% 6. 7% 5. 0%羧甲基淀粉鈉 0.4%醋制延胡索 木香 海金沙 藥用輔料淀粉 14.1% 硬脂酸鎂 0.1%
4、根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述的片 劑中每片含金錢草、莨蓄以槲皮素C,50uft計(jì)，不得少于O. IO毫克。
5、 一種制備權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于， 所述的IO味中草藥原料中，取海金沙、王不留行裝入布袋內(nèi)，與其余金錢草 等八味加水煎煮二次，第一次2.5小時(shí)，第二次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)， 在75匸，-0.07Mpa條件下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20 1.25， 75 8(TC的 浸膏；用淀粉作輔料，混勻，制粒，在8(TC以下干燥；整粒，加入羧甲基淀 粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓制成片，包薄膜衣，即得片劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的淀粉的用量為 浸膏量以干膏計(jì)1.8 2.1倍。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的淀粉的用量為 浸膏量以干膏計(jì)1 85倍o
8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的羧甲基淀粉鈉的用量為浸膏量以干膏計(jì)2%w/w;所述的硬脂酸鎂的用量為浸膏量以干膏計(jì) 0.5%w/w。
9、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂的加入方法為等量遞增法，先加羧甲基淀粉鈉，再加硬脂酸鎂。
10、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于其中所述的制粒方法為采用沸騰制粒機(jī)沸騰造粒，技術(shù)參數(shù)為進(jìn)液速度50 55ml/min;噴霧 壓力O. 15Mpa;物料溫度55 60。C;進(jìn)風(fēng)溫度80 100°C;出風(fēng)溫度60 65 。C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有化石、排石作用的藥物組合物，它是由金錢草、炒王不留行、萹蓄、醋制延胡索、燙雞內(nèi)金、丹參、木香、瞿麥、牛膝、海金沙，藥用輔料淀粉、硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉為原料制備而成片劑。本發(fā)明藥物組合物采用等量遞增法加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，改善顆粒流動(dòng)性，使顆粒能夠壓制成片；采用等量遞增法加入崩解劑羧甲基淀粉鈉使片劑能夠在60分鐘內(nèi)崩解，解決了無(wú)法制成片劑的難題，克服了顆粒劑易于吸潮的缺點(diǎn)，且制劑穩(wěn)定，用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠、有效成份含量高，服用劑量小，服用方便，制劑無(wú)糖，能適用于更多患者。
文檔編號(hào)A61K36/704GK101485736SQ20091005836
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2009年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者張文杰, 偉 李, 李 謝 申請(qǐng)人:四川旭華制藥有限公司