專利名稱：5-鹵素取代的羥吲哚衍生物和其用于治療加壓素依賴性疾病的用途的制作方法
5-鹵素取代的羥吲哚衍生物和其用于治療加壓素依賴性
疾病的用途本發(fā)明涉及新的被取代的羥吲哚衍生物，含有該羥吲哚衍生物的藥物試劑，和其 用于治療加壓素依賴性紊亂的用途。加壓素是內(nèi)生性激素，其對器官和組織施加各種作用。據(jù)懷疑加壓素系統(tǒng)在多種 病理狀態(tài)中起作用，所述病理狀態(tài)為例如心力衰竭和高血壓。目前，已知三種受體(via、 Vlb或V3和V2)，通過其加壓素介導其許多作用。這些受體的拮抗劑因此正被研究作為用 于治療疾病的可能的新的治療措施。(M. Thibonnier,Exp. Opin. Invest. Drugs 1998,7(5), 729-740)。本文中描述了在1位具有苯磺?；鶊F的新的被取代的羥吲哚類。1-苯磺酰-1，
3-二氫-2H-吲哚-2-酮以前被描述為加壓素受體的配體。W093/15051、WO95/18105、WO 98/2590UW0 01/55130,WO 01/55134,WO 01/164668 和 WO 01/98295 也描述了在羥吲哚結(jié) 構(gòu)的1位中具有芳基磺?；鶊F的衍生物。通過在3位中的取代基，這些化合物顯著不同于 本發(fā)明的化合物。因此，WO 93/15051 和 WO 98/25901 描述了 1-苯磺酰-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 類作為加壓素受體的配體，其中羥吲哚結(jié)構(gòu)在3位中被兩個烷基取代，所述兩個烷基也可 一起形成環(huán)烷基基團(螺連接)。作為備選方案，螺環(huán)可以包括雜原子如氧和氮(任選地具 有取代基)。WO 95/18105描述了 1_苯磺酰_1，3_ 二氫-2H-吲哚-2-酮類作為加壓素受體的 配體，其在3位中具有氮原子。另外，選自任選被取代的烷基、環(huán)烷基、苯基或芐基的基團鍵 合在3位中。WO 03/008407描述了 1_苯基磺?；u吲哚類，其中吡啶基哌嗪通過脲基、氨基甲 酸酯基或2-氧代乙基在3位中連接到羥吲哚。WO 2005/030755 描述 4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸-5-氯-l-(2，4-二 甲氧基苯基磺?；?-3- (2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-3-基酯作 為實施例105。WO 2006/005609 描述了 4-(1-甲基哌啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸[5-氯-1-(2，
4-二甲氧基苯基磺酰基)-3- (2-乙氧苯基)-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-3-基]酰胺的 二鹽酸鹽作為實施例66。除對于加壓素Vlb受體的結(jié)合親合性外，其它性能可能有益于治療和/或預防加 壓素依賴性疾病，例如1.)相比于加壓素Vla受體，對加壓素Vlb受體的選擇性，S卩，對于Vla受體的結(jié) 合親合力(Ki(Vla)(以單位“納摩爾濃度(nM)”測定的)和對于Vlb受體的結(jié)合親合力 (Ki(Vlb))(以單位“納摩爾濃度(ηΜ) ”測定的)的商。商Ki(Vla)Ai (Vlb)越大，Vlb選擇 性越高； 2.)相比于加壓素V2受體，對加壓素Vlb受體的選擇性，即，對于V2受體的結(jié)合親 合力(Ki (V2)(以單位“納摩爾濃度(ηΜ) ”測定的)和對于Vlb受體的結(jié)合親合力(Ki (Vlb))(以單位“納摩爾濃度(nM) ”測定的)的商。商Ki ^/Ki(Vlb)越大，Vlb選擇性越高；3.)相比于催產(chǎn)素OT受體，對加壓素Vlb受體的選擇性，即，對于OT受體的結(jié)合親 合力(Ki (OT)(以單位“納摩爾濃度(nM) ”測定的)和對于Vlb受體的結(jié)合親合力(Ki (Vlb)) (以單位“納摩爾濃度(nM)”測定的)的商。商Ki (OT)/Ki (Vlb)越大，Vlb選擇性越高。4.)代謝穩(wěn)定性，例如根據(jù)在來自各種物種(例如大鼠或人)的肝微粒體中在體外 測量的半衰期而測定的；5.)沒有或僅僅低抑制細胞色素Ρ450 (CYP)酶細胞色素Ρ450 (CYP)是對于具有 酶活性的血紅素蛋白(氧化酶)的總科的名稱。在哺乳動物生物體中，它們對于外來物質(zhì) 如藥物或異生素的分解(新陳代謝)來說也是特別重要的。在人類生物體中的CYP的類型 和亞型的重要代表是CYP1A2，CYP 2C9，CYP 2D6和CYP 3A4。如果同時使用CYP 3A4抑制 劑(例如葡萄柚汁，西咪替丁，紅霉素)和藥物，其被該酶系統(tǒng)分解并且因此在酶上競爭相 同的結(jié)合部位，其分解可以被延遲并且因此所給予的藥物的作用和副作用可能不合意地提 聞；6.)在水中的合適的溶解度(mg/ml)；7.)合適的藥物動力學(在血漿中或在組織如腦中本發(fā)明的化合物的濃度的時間 曲線)。藥物動力學可以由以下參數(shù)來描述半衰期(小時)，分布體積(1 · kg—1)，血漿清 除率(1 · h-1 · kg-1)，AUC (在曲線下的面積，在濃度-時間曲線下的面積，ng · h · Γ1)，口服 生物利用率(在口服給予后的AUC和在靜脈內(nèi)給予后的AUC的劑量-歸一化比值)，所謂的 腦_血漿比值(在腦組織中的AUC和在血漿中的AUC的比值)；8.)沒有或僅僅低阻斷hERG通道阻斷hERG通道的化合物可以引起QT時間間隔 的延長并且因此導致嚴重的心搏節(jié)律的紊亂(例如所謂的“扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes)") ο用放射性同位素標記的多非利特通過替換分析可以測定化合物阻斷 hERG通道的潛能，這描述在以下文獻中(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological andToxicological Methods，50 (2004)，187-199)。在這種多非利特分析中，IC50 越低，潛 在的hERG阻斷的可能性越大。另外，阻斷hERG通道可以通過對已經(jīng)通過所謂的整體-細 胞膜片鉗轉(zhuǎn)染以hERG通道的細胞的電生理學實驗來測量(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological andToxicological Methods,50(2004),187-199)。因此本發(fā)明的目標是提供用于治療或預防各種加壓素_依賴性疾病的化合物。所 述化合物應當具有高活性和選擇性，特別地對加壓素Vlb受體的高親合力和選擇性。另外， 本發(fā)明的物質(zhì)應當具有上述優(yōu)點1.)至8.)中的一種或多種。該目標是通過式I化合物和它們的藥學可接受的鹽和其前藥實現(xiàn)的
權(quán)利要求
式I的化合物其中R1是氫、甲氧基或乙氧基；R2是氫或甲氧基；R3是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；R4是乙氧基或異丙氧基；R5是H或甲基；R6是Cl或F；X1是O、NH或CH2；和X2和X3是N或CH，前提是X2和X3不同時是N；以及它們的藥學可接受的鹽和其前藥。FPA00001189972600011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或甲氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3是氫、甲基或乙基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R4是乙氧基并且R5是H。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R4是乙氧基并且R5是甲基。
7.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R4是異丙氧基并且R5是H。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R6是Cl。
9.權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中R6是F。
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X2是N并且X3是CH。
11.權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中X2是CH并且X3是N。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X1是0。
13.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中X1是NH。
14.權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中X1是CH2。
15.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1是甲氧基; R2是甲氧基; R3是甲基； R4是乙氧基； R5 是H; R6 是 Cl ； X1 是 NH ； X2是N ；和 X3 是 CH0
16.權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其中 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是甲基·， R4是乙氧基; R5是甲基; R6 是 Cl ； X1 是 NH ； X2是N ；和 X3 是 CH0
17.權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其中 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是乙基; R4是乙氧基; R5 是H; R6 是 Cl ； X1 是 NH ； X2是N ；和 X3 是 CH0
18.權(quán)利要求1至14中任一項的化合物，其中 R1是甲氧基;R2是甲氧基; R3是甲基; R4是乙氧基; R5 是H; R6 是 Cl ； X1 是 NH ； X2是CH ；和 X3 是 N。
19.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其是對映異構(gòu)體純度為至少50%ee的(+)對映 異構(gòu)體。
20.權(quán)利要求19的化合物，其是對映異構(gòu)體純度為至少90%ee的(+)對映異構(gòu)體。
21.權(quán)利要求1至18中任一項的化合物，其是外消旋物。
22.藥物試劑，其包括至少一種如前述權(quán)利要求中任一項所限定的式I化合物和/或至 少一種其藥學可接受的鹽或前藥以及至少一種藥學可接受的載體。
23.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防加壓素_依賴性疾病的藥物的用途。
24.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自糖尿病、胰島素抵抗、夜遺尿、失禁和其中發(fā)生血液凝固損傷的 疾病之中的疾病和/或用于延遲排尿的藥物的用途。
25.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥 用于制造治療和/或預防選自高血壓、肺動脈高壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動脈痙攣、不 穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù))、心臟局部缺血、腎系統(tǒng)損傷、水腫、腎血管 痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血、低鉀血、施瓦茨-巴蒂綜合征、胃腸道損傷、胃炎血管痙攣、肝硬 化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間發(fā)生的嘔吐和旅途病之中的疾病的藥物的用途。
26.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自情感障礙的疾病的藥物的用途。
27.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自焦慮癥和壓力-依賴性焦慮癥之中的疾病的藥物的用途。
28.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自記憶力損傷和阿爾茨海默氏病之中的疾病的藥物的用途。
29.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自精神病和精神障礙之中的疾病的藥物的用途。
30.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥 用于制造治療和/或預防選自庫興氏綜合征及其它壓力-依賴性疾病中的疾病的藥物的用 途。
31.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自睡眠障礙的疾病的藥物的用途。
32.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防選自抑郁癥的疾病的藥物的用途。
33.權(quán)利要求32的用途，用于治療和/或預防童年情緒發(fā)作癥。
34.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防血管舒縮癥狀和/或體溫調(diào)節(jié)功能障礙的藥物的用途。
35.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預防毒品或藥物依賴性和/或由其它因素介導的依賴性；由一種或多種 介導依賴性的因素的撤回引起的壓力；和/或壓力_誘發(fā)的復發(fā)毒品或藥物依賴性和/或 由其它因素介導的依賴性的藥物的用途。
36.如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者其藥學可接受的鹽或前藥用于制造治療和/或預防選自精神分裂癥和精神病中的疾病的藥物的用途。
37.治療如權(quán)利要求23至36中任一項所限定的疾病的方法，其中將有效量的至少一種 如權(quán)利要求1至21中任一項所限定的式I化合物或者至少一種其藥學可接受的鹽或前藥 或如權(quán)利要求22限定的藥物試劑給予患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的5-鹵素取代的羥吲哚衍生物，含有該羥吲哚衍生物的藥物試劑，和其用于治療加壓素依賴性紊亂的用途。其中R1是氫、甲氧基或乙氧基；R2是氫或甲氧基；R3是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；R4是乙氧基或異丙氧基；R5是H或甲基；R6是Cl或F；X1是O、NH或CH2；和X2和X3是N或CH，前提是X2和X3不同時是N。
文檔編號A61P9/00GK101952276SQ200880126391
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者A·內(nèi)茨, L·昂格, T·烏斯特, W·盧比希, W·布拉杰, W·沃內(nèi)特, W·霍恩伯格 申請人:雅培股份有限兩合公司