專利名稱：包含非微粉化依澤替米貝微粒的懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有效且簡單的制備包含非微粉化依澤替米貝(ezetimibe)微粒 的懸浮液的方法，該微粒具有較小的顆粒尺寸和較高比表面積，其中所述的依澤替米貝微 粒不是通過微粉化方法制備的，且其中所述的方法能夠防止懸浮液中依澤替米貝微粒的二 次結(jié)塊。
背景技術(shù)：
依澤替米貝的化學名稱為1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_羥丙 基]-4 (S) - (4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，且結(jié)構(gòu)式(I)
權(quán)利要求
一種制備依澤替米貝(ezetimibe)顆粒懸浮液的方法，其包括下述步驟(i)將依澤替米貝顆粒懸浮在溶劑中，和；(ii)將懸浮液去結(jié)塊并均質(zhì)化。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(i)是通過下述步驟進行的(i-a)將依澤替米貝溶解在溶劑中，(i-b)將步驟(i-a)中的溶液加入到反溶劑中，(i-c)從所得懸浮液中回收獲得的沉淀物，(i-d)干燥沉淀物，(i-e)將干燥的沉淀物懸浮在溶劑中，優(yōu)選懸浮在水中。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述溶劑選自低級醇、胺、酮或它們的混合物，優(yōu)選 甲醇、乙醇和異丙醇或它們的混合物，且其中的反溶劑選自甲苯、環(huán)狀或線性的C5至C6烴、 水或它們的混合物，優(yōu)選水。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(i)的懸浮液是通過將依澤替米貝叔丁醇溶劑 化物(S型依澤替米貝)或依澤替米貝針形顆粒懸浮在溶劑中，優(yōu)選懸浮在水中而制成的。
5.如權(quán)利要求1至4任一項所述的方法，其中在步驟(ii)中，將步驟(i)中的懸浮液 用濕式均質(zhì)機，優(yōu)選高剪切攪拌器或膠體磨，去結(jié)塊和均質(zhì)化。
6.如權(quán)利要求1至5任一項所述的方法，其中在步驟(i)或(ii)中加入藥學上可接受 的陰離子、陽離子和非離子表面活性劑和/或水溶性聚合物。
7.如權(quán)利要求1至6任一項所述的方法，其中步驟(ii)中制備的依澤替米貝顆粒的平 均顆粒尺寸≤30 u m,優(yōu)選≤20 u m,更優(yōu)選≤ 10 u m,最優(yōu)選≤< 5 ii m。
8.如權(quán)利要求1至7任一項所述的方法，其中步驟(ii)中制備的依澤替米貝顆粒具有 的比表面積至少為2. 5m2/g，優(yōu)選至少為3m2/g。
9.一種包括依澤替米貝顆粒的懸浮液，其具有的初始顆粒尺寸≤30 ym，而比表面積 至少為2. 5m2/g.
10.一種依澤替米貝顆粒懸浮液，其是通過用濕式均質(zhì)機，優(yōu)選高剪切攪拌器或膠 體磨去結(jié)塊并均質(zhì)化依澤替米貝懸浮液而獲得的，依澤替米貝顆粒具有的初始顆粒尺寸 (30 iim，而比表面積至少為2. 5m2/go
11.如權(quán)利要求9或10所述的懸浮液，其中依澤替米貝微粒具有的初始顆粒尺寸 ^ 5u m，而比表面積至少為3m2/g。
12.依澤替米貝顆粒，其具有的初始顆粒尺寸<30 ym，而比表面積至少為2. 5m2/g。
13.如權(quán)利要求12所述的依澤替米貝顆粒，其具有的初始顆粒尺寸<5 ym，而比表面 積至少為3m2/g。
14.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求9至11中任一項所述的依澤替米貝懸浮液或權(quán) 利要求12或13中所述的依澤替米貝顆粒，任選的一種或多種其它藥用活性成分以及至少 一種藥學上可接受的賦形劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中藥學上可接受的賦形劑選自填充劑、稀釋 劑、黏合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、潤濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、調(diào)味劑、著色劑、乳 化劑及其混合物。
16.權(quán)利要求9至11中任一項所述的依澤替米貝懸浮液或權(quán)利要求12或13中所述的依澤替米貝顆粒在制備治療脂質(zhì)紊亂的藥物中的應(yīng)用。
17.一種制備藥物組合物的方法，其包括如下步驟制備權(quán)利要求1至9中任一項所述 的依澤替米貝懸浮液，將該懸浮液噴到固體藥學上可接受的賦形劑或固體藥學上可接受的 賦形劑混合物上，并將混合物制成藥物劑型。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中藥學上可接受的賦形劑或藥學上可接受的賦形劑 混合物通過制粒工藝制粒，且依澤替米貝懸浮液被噴到賦形劑或賦形劑混合物上。
19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，其中在將懸浮液噴到一種或多種賦形劑上之前， 將一種或多種賦形劑溶解在依澤替米貝懸浮液中。
20.如權(quán)利要求17至19任一項所述的方法，其中所述混合物或制成的顆粒被裝入膠囊 或被壓成片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種懸浮液，其包括具有較小的顆粒尺寸和高比表面積的非微粉化的依澤替米貝(ezetimibe)微粒，其中所述的依澤替米貝微粒不是通過微粉化方法制備的，且其中制備該微粉化微粒的方法能防止依澤替米貝在懸浮液中二次結(jié)塊。非微粉化依澤替米貝微粒懸浮液可以直接在制備藥物組合物的方法中使用。本發(fā)明還涉及可以從懸浮液中回收的，具有較小顆粒尺寸和高比表面積的非微粉化依澤替米貝微粒。
文檔編號A61K9/10GK101938995SQ200880126201
公開日2011年1月5日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者亞倫·克亞伊奇, 普瑞莫茲·本黑克, 格雷戈·賽邁克, 馬蒂亞·斯莫孔亞 申請人:克卡制藥新梅斯托股份公司