專(zhuān)利名稱(chēng)：：制造光學(xué)活性醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及由芳香族酮利用手性還原反應(yīng)制造光學(xué)活性醇的方法。
背景技術(shù)：
：下式所示依澤替米貝[1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥丙基]-(4S)-(4-羥苯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮等羥基烷基取代氮雜環(huán)丁酮衍生物在動(dòng)脈粥樣化性動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防和治療中作為有用的血清膽固醇降低劑有效。與其相關(guān)的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的制造方法也有各種報(bào)告(專(zhuān)利文獻(xiàn)1-8、非專(zhuān)利文獻(xiàn)1-2)。這些制作方法大致分為使用3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-(4S)-苯基-1,3,惡唑烷-2-酮(VII:數(shù)字為后述的式序號(hào)、以下相同)、構(gòu)建p-內(nèi)酰胺環(huán)的方法(方法1);將在(4S)-(4-節(jié)氧基苯基)-1-(4-氟苯基)畫(huà)(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(X)等卩-內(nèi)酰胺環(huán)3位側(cè)鏈內(nèi)具有羧基的衍生物手性還原的方法(方法2)。上述方法1中，使用用適當(dāng)保護(hù)基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基等)保護(hù)3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-噹唑烷-2-酮(VII)的羥基的合成中間體(專(zhuān)利文獻(xiàn)3、專(zhuān)利文獻(xiàn)6-8)。而且，3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-(4S)-苯基_1,3-噹唑烷-2-酮(VII)由3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-l,3-哺唑烷-2-酮(VI)的立體選擇性微生物還原反應(yīng)合成(專(zhuān)利文獻(xiàn)9)。另外，還報(bào)告有利用3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)隱苯基-1,3-噹唑烷-2-酮(VI)的手性還原反應(yīng)，合成3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-(4S)-苯基-1,3-噹唑烷-2-酮(VII)(專(zhuān)利文獻(xiàn)3、專(zhuān)利文獻(xiàn)10、非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。這些方法為利用以下式所示(R)-四氫-l-甲基-3,3-二苯基-lH,3H-吡咯(1,2-c)(1,2,3)-氧雜硼啶(以下稱(chēng)作(R)國(guó)MeCBS):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>為催化劑使用的硼烷.二甲基硫醚絡(luò)合物或硼烷.四氫呋喃絡(luò)合物的還原，顯示高對(duì)映選擇性。但是，具有對(duì)映選擇性依賴(lài)于硼烷絡(luò)合物的添加方法和添加速度、反應(yīng)體系中的水分、反應(yīng)溫度，產(chǎn)生下式(XIV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>所示化合物等的問(wèn)題(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。另外，硼烷'二甲基硫醚絡(luò)合物或硼烷.四氫呋喃絡(luò)合物昂貴，毒性高，硼烷為氣體，因此處理不容易。而且，雖然上述(R)-MeCBS在市場(chǎng)上有售，但4艮昂貴。另外，反應(yīng)結(jié)束時(shí)并非作為(R)陽(yáng)MeCBS、而是以下式所示的(R)陽(yáng)2國(guó)(二苯基羥基曱基)吡咯烷(XV):回收，因此需要再生的操作(工序)，此時(shí)必須使用昂貴的三甲基硼氧酯等硼載體。另外，還報(bào)告了使用下式所示(-)-B-氯二異松茨烷硼烷(XVI):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>作為還原劑的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基畫(huà)1,3誦夢(mèng)惡唑烷-2-酮(VII)和(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯(IX)的合成法(專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯(IX)轉(zhuǎn)變?yōu)?畫(huà)[(5S)國(guó)(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)國(guó)苯基國(guó)1,3畫(huà)哺唑烷國(guó)2國(guó)酮(VII)。該反應(yīng)雖然也顯示高選擇性，但必須化學(xué)理計(jì)量量的還原劑。在上述方法2中，通過(guò)利用使用(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(X)的(R)-MeCBS作為催化劑的硼烷絡(luò)合物的手性還原反應(yīng)，以高立體選擇性制造(4S)-(4-千氧基苯基)國(guó)l-(4-氟苯基)國(guó)(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(XI),該化合物通過(guò)除去節(jié)基，被衍生成依澤替米貝(XII)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)l)。但是，該工藝由于使用(R)-MeCBS和硼烷絡(luò)合物，具有上述問(wèn)題。另外，報(bào)告出利用含有硼氫化鈉、氯三曱基硅烷和催化量的光學(xué)活性2-(二苯基羥甲基)吡咯烷(XV)的系統(tǒng)的芳香族酮的手性還原反應(yīng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。該反應(yīng)的特征在于，不需要低溫、使用廉價(jià)且毒性低的試劑，進(jìn)而反應(yīng)結(jié)束時(shí)以高收率回收2-(二苯基羥甲基)吡咯烷(XV)，可以在重結(jié)晶等的純化操作后再利用。通過(guò)該方法，例如在還原3_[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-l,3-嚅唑烷-2-酮(VI)、制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3^惡唑烷-2-酮(VIII)時(shí)，能夠以高收率、高對(duì)映選擇性制造目標(biāo)物質(zhì)[lg規(guī)模((R)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷10mol%):de87%]。但是，當(dāng)擴(kuò)大反應(yīng)時(shí)，觀察到對(duì)映選擇性降低的傾向[10g規(guī)模((R)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷10mol。/。)de74%]。因此，期待開(kāi)發(fā)出即便在大規(guī)才莫下也顯示高對(duì)映選擇性的優(yōu)異催化劑。予以說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中引用的文獻(xiàn)如下所述。專(zhuān)利文獻(xiàn)l:美國(guó)專(zhuān)利第5631365號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)2:美國(guó)專(zhuān)利第5886171號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)3:美國(guó)專(zhuān)利第6207822號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)4:美國(guó)專(zhuān)利第6133001號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)5:美國(guó)專(zhuān)利第5856473號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)6:國(guó)際公開(kāi)笫2005/066120號(hào)小冊(cè)子專(zhuān)利文獻(xiàn)7:日本特表2002-531546號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)8:日本特開(kāi)2005-53931號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)9:美國(guó)專(zhuān)利第5618707號(hào)說(shuō)明書(shū)專(zhuān)利文獻(xiàn)10:美國(guó)專(zhuān)利第6627757號(hào)說(shuō)明書(shū)非專(zhuān)利文獻(xiàn)l:JournalofOrganicChemistry,1999,^i，3714非專(zhuān)利文獻(xiàn)2:JournalofMedicinalChemistry,1998,ii，973非專(zhuān)利文獻(xiàn)3:TetrahedronLetters,2003,44,801非專(zhuān)利文獻(xiàn)4:TetrahedronLetters,2001,ii,1028
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供由芳香族酮利用手性還原反應(yīng)制造光學(xué)活性醇的方法，該制造方法即便在大規(guī)模下也顯示高對(duì)映選擇性。本發(fā)明人對(duì)于使芳香族酮手性還原反應(yīng)制造光學(xué)活性醇的方法進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)在以往的使用硼氫化鈉、氯三曱基硅烷和光學(xué)活性2-(二苯基輕甲基)吡咯烷的手性還原反應(yīng)中使用光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥曱基]p比咯烷(IV)代替光學(xué)活性2-(二苯基羥甲基)吡咯烷，即便在大規(guī)模中也顯示高對(duì)映選擇性，進(jìn)而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明為立體選擇性地制造下式(V):(式中，R1、R2與下述同義。)所示光學(xué)活性醇的方法，其特征在于，使用硼氫化鈉、氯三曱基硅烷和下式(IV)所示光學(xué)活性2-[雙(4-曱氧基苯基)羥曱基]p比咯烷將式(I)所示的芳香族酮還原。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>]另夕卜，本發(fā)明為使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)一2—[雙(4-甲氧基苯基)羥曱基]P比咯烷將下式(VI)所示的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-哺唑烷-2-酮還原，制造下式(VII)所示的3-[(5S)國(guó)(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-哺唑烷-2-酮的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>另夕卜，本發(fā)明為使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)_2一[雙(4_曱氧基苯基)羥甲基]p比咯烷將下式(VIII)所示的[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯還原，制造下式(IX)所示的(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯的方法。另夕卜，本發(fā)明為使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)_2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]p比咯烷將下式(X)所示的(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮還原，制造下式(XI)所示的(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3(S)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮的方法。具體實(shí)施例方式下面對(duì)于本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。通式(I)所示化合物的W具體地為氫原子、囟原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷基(例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、鹵代烷基(例如三氟曱基、2,2,2-三氟乙基等)、烷氧基羰基(例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)、羥基、硝基、氰基、酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等)、烷基磺?；?曱磺?；⒁一酋；⒈酋；⒍』酋；⑽旎酋；?、可以具有取代基的氨基(例如氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、乙?；被?、丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、甲磺?；被?、乙磺?；被?、可以具有取代基的氨基曱?；?例如氨基曱?；?、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、二曱基氨基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基等)、可以具有取代基的芳香環(huán)(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、曱基硫代苯基、曱磺?；交?、萘基、奧基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基等)或雜環(huán)(例如吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并p塞唑環(huán)等)。另外，通式(I)所示化合物的R"具體地為烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、含有鹵原子的烷基(例如氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、溴曱基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基、碘曱基、2-碘乙基、3-硪丙基、4-碘丁基、5-碘戊基等)、含有曱氧基羰基的烷基(例如曱氧基羰基曱基、2-曱氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、5-曱氧基羰基戊基、3-乙氧基羰基丙基、3-丙氧基羰基丙基、3-丁氧基羰基丙基、3-戊氧基羰基丙基)、含有烷氧基的烷基(例如曱氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-曱氧基丙基、4-曱氧基丁基、5-曱氧基戊基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、4-丁氧基丁基、4-戊氧基丁基等)、羥基、含有烷硫基的烷基(例如曱硫基曱基、2-曱硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-曱硫基丁基、5-甲硫基戊基、4-乙硫基丁基、4-丙硫基丁基、4-丙硫基丁基、4-戊硫基丁基等)、含有烷基磺酰基的烷基(例如甲磺?；谆?-曱磺?；一?-甲磺?；?、4-甲磺酰基丁基、5-曱磺?；旎?、4-乙磺酰基丁基、4-丙磺酰基丁基、4-丁磺?；』?、4-戊磺酰基丁基等)、含有可以具有取代基的氨基的烷基(例如二甲基氨基曱基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二曱基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、4-二乙基氨基丁基、4-二丙基氨基丁基、5-二戊基氨基丁基、乙酰基氨基甲基、2-乙酰基氨基乙基、3-乙酰基氨基丙基、4-乙酰基氨基丁基、5-乙酰基氨基戊基、4-丙?；被』?、甲氧基羰基氨基甲基、2-曱氧基羰基氨基乙基、3-甲氧基羰基氨基丙基、4-曱氧基羰基氨基丁基、5-甲氧基羰基氨基戊基、4-乙氧基羰基氨基丁基、4-丙氧基羰基氨基丁基、4-丁氧基羰基氨基丁基、4-戊氧基羰基氨基丁基、曱磺酰基氨基曱基、2-甲磺?；被一?-甲磺?；被?、4-甲磺酰基氨基丁基、5-曱磺?；被旎?-乙磺?；被』?、4-丙磺酰基氨基丁基、4-丁磺?；被』?-戊磺?；被』?、含有可以具有取代基的氨基曱?；耐榛?例如氨基曱?；鶗趸?、2-氨基甲?；一?、3-氨基曱酰基丙基、4-氨基曱酰基丁基、5-氨基曱?；旎?、3-曱基氨基羰基丙基、3-二曱基氨基氨基甲酰基丙基、3-乙基氨基羰基丙基、3-二乙基氨基羰基丙基、3-丙基氨基羰基丙基、3-二丙基氨基羰基丙基、3-丁基氨基羰基丙基、3-二丁基氨基羰基丙基、3-戊基氨基羰基丙基、3-二戊基氨基羰基丙基等)、含有可以具有取代基的芳香環(huán)的烷基[例如千基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、4-(氟苯基)丁基、4-(氯苯基)丁基、4-(溴苯基)丁基、4-(碘苯基)丁基、4-(甲基苯基)丁基、4-(曱氧基苯基)丁基、4-(氨基苯基)丁基、4-(氰基苯基)丁基、4-(甲基硫代苯基)丁基、4-(甲磺?；交?丁基、4-(萘基)丁基、4-(奧基)丁基等]、含有可以具有取代基的雜環(huán)的烷基(4-(吡啶基)丁基、4-(呋喃基)丁基、4-(噻吩基)丁基、4-(咪唑基)丁基、4-(噻唑基)丁基、4-(苯并呋喃基)丁基、4-(苯并噻吩基)丁基、4-(苯并咪唑基)丁基、4-(苯并噻唑基)丁基等)、或式(XVII)所示的基團(tuán)、或者式(XVIII)所示的基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>通式(n)中的W為低級(jí)烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等)、可以具有取代基的芳香環(huán)(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲基硫代苯基、曱磺?；交?、萘基、奧基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基等)、可以具有取代基的芐基(例如芐基、氟芐基、氯芐基、溴芐基、碘芐基、曱基芐基、甲氧基芐基、氨基芐基、氰基芐基、曱基硫代千基、曱磺?；?jié)基、萘基曱基、奧基甲基、聯(lián)苯基甲基、苯氧基芐基等)。通式(III)的115和RS可以相同或不同，為氫原子、鹵原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、烷基(例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、鹵代烷基(例如三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等、氯甲基、氟曱基、碘曱基、2-溴乙基、3-溴丙基、4-溴丁基、5-溴戊基等)、低級(jí)烷氧基羰基(例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)、低級(jí)酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基等)、羥基、硝基、氰基、可以具有取代基的千氧基(例如芐氧基、氟芐氧基、氯芐氧基、溴芐氧基、碘芐氧基、曱基芐氧基、甲氧基芐氧基、氨基芐氧基、氰基節(jié)氧基、甲基硫代芐氧基、曱磺?；S氧基、萘基甲基氧基、奧基甲基氧基、聯(lián)苯基曱基氧基、苯氧基節(jié)氧基等)、取代曱硅烷基氧基(例如三曱基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基等)、烷硫基(例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等)、烷基磺?；?曱磺?；⒁一酋；⒈酋；?、丁磺?；⑽旎酋；?、可以具有取代基的氨基(例如氨基、曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、二戊基氨基、乙?；被?、丙?；被⒓籽趸驶被?、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、甲磺?；被?、乙磺酰基氨基等)、可以具有取代基的氨基甲酰基(例如氨基甲?；?、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、二甲基氨基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基等)、可以具有取代基的芳香環(huán)(例如苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氨基苯基、氰基苯基、甲基硫代苯基、甲磺酰基苯基、萘基、奧基、聯(lián)苯基、苯氧基苯基等)或雜環(huán)(例如吡啶環(huán)、呋喃環(huán)、P塞吩環(huán)、咪唑環(huán)、噻唑環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并P塞吩環(huán)、苯并咪唑環(huán)、苯并P塞唑環(huán)等)、可以具有取代基的四氫吡喃基(例如四氫吡喃基、氟代四氫吡喃基、氯代四氫吡喃基、曱基四氫吡喃基、甲氧基四氫吡喃基、羥基四氫吡喃基、乙酰氧基四氫吡喃基、千氧基四氬吡喃基、三曱基曱硅烷基氧基四氫吡喃基、曱氧基羰基四氫吡喃基等)、含有可以具有取代基的四氫吡喃基的烷基[例如四氫吡喃基甲基、2-四氫吡喃基乙基、3-四氬吡喃基丙基、4-四氫吡喃基丁基、5-四氫吡喃基戊基、2-(氟代四氫吡喃基)乙基、2-(氯代四氫吡喃基)乙基、2-(甲基四氬吡喃基)乙基、2-(甲氧基四氫吡喃基)乙基、2-(羥基四氫吡喃基)乙基、2-(乙酰氧基四氫吡喃基)乙基、2-(芐氧基四氫吡喃基)乙基、2-(三曱基曱硅烷基氧基四氫吡喃基)乙基、2-(曱氧基羰基四氬吡喃基)乙基等]、含有可以被季化的氨基的烷基(例如二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二曱基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二曱基氨基戊基、4-二乙基氨基丁基、4-二丙級(jí)氨基丁基、5-二戊基氨基丁基)。本發(fā)明為使用硼氫化鈉、氯三曱基硅烷和光學(xué)活性2-[雙(4-曱氧基苯基)羥曱基]p比咯烷(IV)將上述通式(I)所示芳香族酮手性還原反應(yīng)，制造光學(xué)活性醇的方法。本發(fā)明方法中使用的光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥曱基]p比咯烷(IV)是已知的物質(zhì)(例如參照美國(guó)專(zhuān)利第5264574號(hào)說(shuō)明書(shū))，其制造方法也根據(jù)已知方法可以由D-或L-脯氨酸制造(例如參照J(rèn)ournalofChemicalSociety,PerkinTrans1,1985,2039;JournalofAmericanSociety,1987,109,5551;Tetrahedron,1993,49,5127;Synthesis,2004,217)。本發(fā)明的手性還原反應(yīng)根據(jù)上述非專(zhuān)利文獻(xiàn)4所記載的方法進(jìn)行。即，該方法在一個(gè)反應(yīng)容器內(nèi)進(jìn)行，由以下3個(gè)階段構(gòu)成。第1階段使硼氫化鈉與氯三甲基硅烷反應(yīng)。第2階段在該反應(yīng)液中添加光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]p比咯烷，調(diào)制手性還原劑。第3階段在該手性還原劑中添加芳香族酮將其還原，獲得光學(xué)活性醇。在上述第1階段中，硼氫化鈉和氯三曱基硅烷的使用量相對(duì)于芳香族酮分別為1倍摩爾~1.5倍摩爾、優(yōu)選1.2倍摩爾~1.4倍摩爾。反應(yīng)溶劑可以使用二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二嚅烷等醚系溶劑，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等面系溶劑，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。反應(yīng)在溶劑回流溫度下進(jìn)4亍，反應(yīng)時(shí)間約為l小時(shí)。第2階段中，例如通過(guò)滴加將光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥曱基]吡咯烷添加至硼氬化鈉與氯三曱基硅烷的反應(yīng)物中，使其反應(yīng)。該反應(yīng)在0。C40。C的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為15°C~30°C,反應(yīng)時(shí)間約為30分鐘。光學(xué)活性2-[雙(4-曱氧基苯基)羥曱基]吡咯烷的使用量相對(duì)于芳香族酮為5摩爾％~20摩爾％、優(yōu)選為10摩爾％。第3階段中，例如通過(guò)滴加將芳香族酮類(lèi)添加至在第1、2階段中制備的手性還原劑中，進(jìn)行還原反應(yīng)。還原反應(yīng)在0°C40'C的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為15°C~30°C。另外，本發(fā)明起始原料的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1,3-哺唑烷-2-酮(VI)和5國(guó)(4-氟苯基)-5-氧代戊酸曱酯(VIII)可以分別通過(guò)專(zhuān)利文獻(xiàn)3所記載的方法制造。另外，(4S)-(4-節(jié)氧基苯基)_1一(4-氟苯基)-(3R)誦[3國(guó)(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酉同(X)可以通過(guò)非專(zhuān)利文獻(xiàn)1或非專(zhuān)利文獻(xiàn)2所記載的方法制造。而且，將3誦[5國(guó)(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-U,惡唑烷-2-酉同(VI)手性還原而獲得的3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酰基]-(4S)-苯基-1,3-噹唑烷-2-酮(VII)通過(guò)P-內(nèi)酰胺環(huán)的構(gòu)建，用于依澤替米貝的制造中。另外，將5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸曱酯(VIII)手性還原而獲得的(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸曱酯(IX)用于3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-喝唑烷-2-酮(VII)的制造。而且，將(4S)-(4-節(jié)氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(X)手性還原而獲得的(4S)-(4-芐氧基苯基)-1-(4-氟苯基)國(guó)(3R)畫(huà)[3(S)國(guó)(4-氟苯基)國(guó)3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(XI)用于依澤替米貝的制造中。實(shí)施例13國(guó)[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-嚙唑烷-2-酮的制造例在24。C下向硼氬化鈉(7.45g、0.197摩爾)的四氫呋喃(700.0mL)混懸液中加入氯三甲基硅烷(25.0mL、0.197摩爾)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至24。C后，滴加(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]吡咯烷(4.41g、0.014摩爾)的四氬呋喃(280.0mL)溶液。攪拌30分鐘后，用1小時(shí)20分鐘的時(shí)間滴加3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-l,3J惡唑烷-2-酮(化合物VI)(50.00g、0.141摩爾)的四氫吹喃(280.0mL)溶液。攪拌10分鐘后，冷卻至4。C。滴加6當(dāng)量鹽酸后，加入水和曱苯。攪拌30分鐘后，將有機(jī)層分液。用水、飽和碳酸氫鈉化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，使用無(wú)水辟u(mài)酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，作為無(wú)色油狀物獲得3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-l,3-嚅唑烷-2-酮48.71g。1H-NMR(CDC13)S=1.56-1,75(m，4H),1.97(d,J=3Hz,1H)，2.96，2.99(m,2H),4.28(dd,J=3Hz,9Hz,1H),4.56-4.66(m,1H),4.68(t，J=9Hz,1H),5.40(dd,J=3Hz,9Hz,1H),6.98-7.02(邁，2H〉，7.25-7,37(m'7H).測(cè)定(利用HPLC效'J定。柱CHIRALCELLOD國(guó)H(DAICEL)、流動(dòng)相乙醇/正己烷=1/5(v/v)、測(cè)定波長(zhǎng)258nm)所得目標(biāo)化合物的非對(duì)映選擇性(非對(duì)映過(guò)剩率)de(%)=[(S,S)%-(S,R)%]時(shí)，為93%。實(shí)施例2如表1所示改變(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]p比咯烷的使用摩爾數(shù)(摩爾％)和3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-1，3-噶唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g),與實(shí)施例1同樣制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-嚙唑烷-2-酮。然后利用上述測(cè)定法測(cè)定所得目標(biāo)化合物的各自的de(%)。其結(jié)果示于表l。另外，為了比較，使用(R)-2-(二苯基羥基甲基)吡咯烷代替(R)_2-[雙(4-曱氧基苯基)羥甲基]吡咯烷，與實(shí)施例1同樣制造3-[(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-^惡唑烷-2-酮。此時(shí)，如表1所示改變(R)-2-(二苯基羥曱基)吡咯烷的使用摩爾數(shù)(摩爾％)和3國(guó)[5畫(huà)(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1,3-哺唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g)。然后，利用上述測(cè)定法測(cè)定所得目標(biāo)化合物的各自的de(。/。)。其結(jié)果示于表l。另外，為了比較，使用(R)-2-[雙(4-三氟曱基苯基)羥甲基)吡咯烷代替(R)-2-[雙(4-曱氧基苯基)羥甲基]p比咯烷，與實(shí)施例1同樣制造3-[(5S)國(guó)(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3^惡唑烷-2-酮。此時(shí)，如表l所示改變(R)-2-[雙(4-三氟曱基苯基)羥基甲基)吡咯烷的使用摩爾數(shù)(摩爾％)和3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-(4S)-苯基-1,3-哺唑烷-2-酮(化合物VI)的使用量(g)。然后，利用上述測(cè)定法測(cè)定所得目標(biāo)化合物的各自的de(%)。其結(jié)果示于表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表l可知，使用本發(fā)明的(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基)吡咯烷作為催化劑時(shí)，即便擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模，也未見(jiàn)de(。/。)的降低，反而有所提高。另一方面，使用以往的(R)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷時(shí)，當(dāng)擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)才莫時(shí)，de(%)降低。另外，在使用(R)-2-[雙(4-三氟甲基苯基)羥曱基)吡咯烷時(shí)，即便反應(yīng)規(guī)^t小，de(Q/o)也會(huì)顯著地降低。實(shí)施例3(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯的制造例在20。C下向硼氬化鈉(0.61g、0.01606摩爾)的四氫呋喃(63.0mL)混懸液中加入氯三甲基硅烷(2.0mL、0.01606摩爾)，加熱回流l小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至24。C后，滴加(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]吡咯烷(0.42g、0.00134摩爾)的四氬呋喃(10.0mL)溶液。攪拌30分鐘后，用45分鐘的時(shí)間滴加5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸曱酯(化合物VIII)(3.00g、0.01338摩爾)的四氬呋喃(10.0mL)溶液。攪拌1小時(shí)30分鐘后，冷卻至2。C。滴加6當(dāng)量鹽酸后，加入水和乙酸乙酯。攪拌30分鐘后，將有機(jī)層分液。用水、飽和碳酸氬鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，使用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，使用硅膠柱色謙(乙酸乙酯/正己烷)純化所得殘留物，作為無(wú)色油狀物獲得(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯2.79g。1-NMR(CDC13)5==1.59-1.80(m,4H),2.21(s,1H)，2,32-2.362H),3,65(s,3H),4.63-4.68(旭，1H),7.00-7.04(m,2H),7.26-7.32(邁，2H).測(cè)定(利用HPLC測(cè)定。柱CHIRALPAKAD(DAICEL)、流動(dòng)相乙醇/正己烷=1/20(v/v)、測(cè)定波長(zhǎng)258nm)所得目標(biāo)化合物的對(duì)映選擇性(對(duì)映過(guò)剩率)ee(%)=[(S)%-(S)%]。結(jié)果示于表2。比庫(kù)交例1在21。C下向硼氬化鈉(0.202g、0.005352摩爾)的四氪呋喃(21.0mL)混懸液中加入氯三甲基石圭烷(0.68mL、0.005352摩爾)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至24。C后，滴加(R)-2-(二苯基輕甲基]p比咯烷(0.114g、0.0004466摩爾)的四氫呋喃(5.0mL)溶液。攪拌30分鐘后，用48分鐘的時(shí)間滴加5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸曱酯(化合物Vm)(l.OOg、0.00446摩爾)的四氬呔喃(5.0mL)溶液。攪拌30分鐘后，冷卻至2。C。滴加6當(dāng)量鹽酸后，加入水和乙酸乙酯。攪拌30分鐘后，將有機(jī)層分液。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，使用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷)純化所得殘留物，作為無(wú)色油狀物獲得(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯0.90g。利用實(shí)施例3記載的測(cè)定法測(cè)定所得目標(biāo)化合物的ee。/。。結(jié)果示于表2。21表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由表2可知，使用本發(fā)明的(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基)吡咯烷作為催化劑時(shí)，與使用以往的(R)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷時(shí)相比，即便擴(kuò)大反應(yīng)規(guī)模，ee(°/。)也大。實(shí)施例4(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮的制造例在19。C下向硼氬化鈉(0.099g、0.002613摩爾)的四氫呋喃(15.1mL)混懸液中加入氯三曱基硅烷(0.33mL、0.002613摩爾)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至22。C后，滴加(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]吡咯烷(0.063g、0.000201摩爾)的四氫呋喃(5.2mL)溶液。攪拌30分鐘后，用8分鐘的時(shí)間滴加(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(311)-[3-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物乂)(l,OOg、0.00201摩爾)的四氫呋喃(5.2mL)溶液。攪拌1小時(shí)后，冷卻至2°C。滴加6當(dāng)量鹽酸后，加入水和乙酸乙酯。攪拌30分鐘后，將有才幾層分液。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，使用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷)純化所得殘留物，作為白色結(jié)晶獲得(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮0.89g。1-NMR(CDC13)5==1.88-2.01(m,4H〉,2.19(d,J-4Hz,1H),3,07(dt，J-2Hz,8Hz,1H),4,57(d，J=2Hz，1H),4.71-4.73(m,1H)，5.29(s,2H)，6.90-7.03(m,6H),7.21-7.43(m,11H).測(cè)定(利用HPLC測(cè)定。柱CHIRALPAKAD(DAICEL)、流動(dòng)相乙醇/正己烷=1/9(v/v)、測(cè)定波長(zhǎng)258nm)所得目標(biāo)化合物的對(duì)映選擇性(對(duì)映過(guò)剩率)ee(%)=[(S)%-(R)%]。結(jié)果示于表3。比4交例2在19。C下向硼氬化鈉(0.099g、0.002613摩爾)的四氫吹喃(15.1mL)混懸液中加入氯三曱基硅烷(0.33mL、0.002613摩爾)，加熱回流l小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至22。C后，滴加(R)-2-(二苯基羥基甲基)吡咯烷(0.051g、0.000201摩爾)的四氫呋喃(5.2mL)溶液。攪拌30分鐘后，用7分鐘的時(shí)間滴加(4S)-(4-芐氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)一[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物X)(1.00g、0.00201摩爾)的四氫呋喃(5.2mL)溶液。攪拌1小時(shí)10分鐘后，冷卻至2。C。滴加6當(dāng)量鹽酸后，加入水和乙酸乙酯。攪拌30分鐘后，將有機(jī)層分液。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層后，使用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓蒸餾除去濾液，使用硅膠柱色譜(乙酸乙酯/正己烷)純化所得殘留物，作為白色結(jié)晶獲得(4S)-(4-千氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)冬羥基丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酉同0.92g。利用實(shí)施例4記載的測(cè)定法測(cè)定所得目標(biāo)化合物的ee%。結(jié)果示于表3。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由表3可知，使用本發(fā)明的(R)-2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基)吡咯烷作為催化劑時(shí)，與使用以往的(R)-2-(二苯基羥甲基)吡咯烷時(shí)相比，當(dāng)反應(yīng)規(guī)模相同時(shí)，ee(o/o)大2倍左右。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性通過(guò)使用本發(fā)明的還原方法，即便在大規(guī)模下，也可以以高對(duì)映選擇性從芳香族酮制造光學(xué)活性醇。因此，本發(fā)明對(duì)于制造例如在動(dòng)脈粥樣化性動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防和治療中有用的血清膽固醇降低劑的依澤替米貝[1_(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羥丙基]-(4S)國(guó)(4-羥苯基)氮雜環(huán)丁烷國(guó)2-酉同(XII)等光學(xué)活性醇有用。另外，本發(fā)明由于通過(guò)反應(yīng)結(jié)束時(shí)的提取等操作以高收率回收催化劑的2-[雙(4-甲氧基苯基)羥曱基)吡咯烷(IV),因此具有在重結(jié)晶等純化工序后可以再利用的優(yōu)點(diǎn)。另外，由于反應(yīng)在室溫附近進(jìn)行，因此具有不需要低溫的優(yōu)點(diǎn)。權(quán)利要求1.一種立體選擇性地制造下式(V)所示光學(xué)活性醇的方法，或(式中，R1、R2與下述同義。)其特征在于，使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]吡咯烷將式(I)所示的芳香族酮還原，或[式中，R1為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)鹵代烷基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷氧基羰基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷氧基(碳原子數(shù)1-5)、羥基、硝基、氰基、低級(jí)酰氧基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷硫基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷基磺酰基(碳原子數(shù)1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲?；?、可以具有取代基的芳香環(huán)或雜環(huán)，R2為-(CH2)n-R3，[式中，n為1～5的整數(shù)。R3為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷氧基羰基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷氧基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷硫基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷基磺?；?碳原子數(shù)1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲?；?、可以具有取代基的芳香環(huán)或雜環(huán)、或者下式(II)所示的基團(tuán)或者下式(III)所示的基團(tuán)，或式中，R4為低級(jí)烷基(碳原子數(shù)1-5)、可以具有取代基的芳香環(huán)、可以具有取代基的芐基，R5和R6可以相同或不同，為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)鹵代烷基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷氧基羰基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷氧基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)酰氧基(碳原子數(shù)1-5)、羥基、硝基、氰基、可以具有取代基的芐氧基、取代甲硅烷氧基、低級(jí)烷硫基(碳原子數(shù)1-5)、低級(jí)烷基磺?；?碳原子數(shù)1-5)、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的氨基甲酰基、可以具有取代基的芳香環(huán)或雜環(huán)、可以具有取代基的四氫吡喃基、含有可以具有取代基的四氫吡喃基的低級(jí)烷基(碳原子數(shù)1-5)、含有可以季化的氨基的低級(jí)烷基(碳原子數(shù)1-5)，]]。2.使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[雙(4-曱氧基苯基)羥曱基]吡咯烷將下式(VI)所示的3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-嚅唑烷-2-酮還原，制造下式(VII)所示的3畫(huà)[(5S)國(guó)(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-(4S)-苯基-1,3-嘈、唑烷-2-酮的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[雙(4-曱氧基苯基)羥甲基]吡咯烷將下式(VIII)所示的[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸甲酯還原，制造下式(IX)所示的(5S)-(4-氟苯基)-5-羥基戊酸甲酯的方法。4.使用硼氫化鈉、氯三甲基硅烷和下式(IV)所示(R)-2-[雙(4-曱氧基苯基)羥曱基]敗咯烷將下式(X)所示的(4S)-(4-芐氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟丙基)-3-氧代丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮還原，制造下式(XI)所示的(4S)-(4-芐氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-(3R)-[(3S)-(4-氟苯基)-3(S)-3-羥丙基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本發(fā)明為立體選擇性地制造光學(xué)活性醇的方法，其特征在于，使用光學(xué)活性2-[雙(4-甲氧基苯基)羥甲基]吡咯烷、硼氫化鈉和氯三甲基硅烷將芳香族酮還原。利用該方法，則即便是大規(guī)模下也可以制造顯示高對(duì)映選擇性的光學(xué)活性醇。文檔編號(hào)C07C67/31GK101384532SQ200780005458公開(kāi)日2009年3月11日申請(qǐng)日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月16日發(fā)明者富山泰,橫田昌幸申請(qǐng)人:壽制藥株式會(huì)社