專利名稱：：咪唑基烷基-吡啶的穩(wěn)定的劑量制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物技術(shù)并且特別涉及[2-(2-甲基咪唑-l-基)甲基吡啶富馬酸鹽的固體劑量制劑(dosageformulation)的制備，該固體劑量制劑在環(huán)境室溫下顯示令人滿意的穩(wěn)定性。(2)相關(guān)技術(shù)的描述[2-(2-曱基咪唑-l-基)甲基l吡啶是已知的，例如從美國專利號5,856,343和5，635，521獲知，所述文獻(xiàn)在此引入作為參考。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及在室溫下穩(wěn)定的咪唑基烷基-吡咬的制劑(formulation)并且尤其涉及含[2-(2-曱基咪唑-l-基)甲基l吡啶富馬酸鹽的此類制劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供此類制劑的制備方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括將一定量[2-(2-甲基咪唑-l-基)甲基I吡啶富馬酸鹽和一定量以下物質(zhì)中的至少一種共混低水分級微晶纖維素、無水乳糖和預(yù)膠凝化淀粉；并用該共混的化合物填充膠嚢，其中所得的劑量制劑在室溫下是基本上穩(wěn)定的。本發(fā)明的上述及其它特征將由本發(fā)明實(shí)施方案的更具體描述而變得明朗。發(fā)明詳述[2-(2-甲基咪唑-l-基)甲基I吡啶游離堿的富馬酸鹽是屬于通式l的呈游離堿或或酸加成鹽形式的咪唑基吡啶和其藥物可接受的鹽的類別通式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R,是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的閨素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，&和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的面素，并且吡啶和咪唑之間的橋(作為亞甲基示出)是亞甲基或亞乙基。本文所使用的在烷基和烷氧基范圍中的"低級"表示含至多7個(gè)碳原子，優(yōu)選至多4個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多2個(gè)碳原子的基團(tuán)。因此，低級烷基特別具有至多7個(gè)碳原子，優(yōu)選至多4個(gè)碳原子，尤其是至多2個(gè)碳原子并且是例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。因此，低級烷氧基具有至多7個(gè)碳原子，優(yōu)選至多4個(gè)碳原子，尤其是至多2個(gè)碳原子并且是例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基。在上面限定的范圍內(nèi)，存在于通式1的化合物中的低級烷基或低級烷氧基優(yōu)選含一個(gè)或兩個(gè)碳原子并且特別表示甲基或甲氧基。咪唑基甲基優(yōu)選在吡啶的2位中。R，優(yōu)選是甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。R2和R3優(yōu)選各自是氫。R4優(yōu)選是甲基、乙基或氫，更優(yōu)選甲基或氫，尤其是氫。在通式1的化合物的一個(gè)特定組中，R,是低級烷基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氬或低級烷基，R4是氫、低級烷基或原子序數(shù)為9-35的鹵素。在通式1的化合物的另一個(gè)特定組中，R,是曱基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或甲基，&是氫、甲基或原子序數(shù)為9-35的卣素。原子序數(shù)為9-35的囟素尤其表示氟和氯殘基，優(yōu)選氟殘基。通式1的化合物可以呈游離堿形式或呈它們的酸加成鹽形式存在，包括例如，富馬酸氫鹽和富馬酸鹽形式。酸加成鹽可以由游離堿按已知的方式制備，反之亦然。通式1的化合物是已知的，例如從美國專利號5，856，343和5,635,521獲知，所述文獻(xiàn)在此引入作為參考，或可以按照已知的方法，即與已知的方法類似地制備。化合物[2-(2-曱基咪唑-l-基)曱基吡啶(U.S.5，635，521的實(shí)施例1舉例說明)是優(yōu)選的。該專利描述了如下合成[2-(2-甲基咪唑-l-基)甲基I吡啶"將9.7g(75mM)2-(氯代甲基)吡啶和42g(512mM)2-甲基-咪唑懸浮在40ml二曱基甲酰胺中，然后在105。C下攪拌3小時(shí)。蒸餾出二曱基甲酰胺并用乙酸乙酯和少許己烷稀釋該結(jié)晶殘留物。過濾之后，通過蒸發(fā)濃縮母液并蒸餾出二甲基曱酰胺，然后在水和二氯甲烷之間抖出(shakenout)若干次。獲得了10.3g油質(zhì)主題化合物。"富馬酸鹽的制備描述如下"將乙醇中的9.3g所獲得的堿與12.7g富馬酸混合。所得的雙(堿)-三(富馬酸氫鹽)從乙醇/乙酸乙酯結(jié)晶并從乙醇/乙酸乙酯再結(jié)晶一次。它在薄層層析后是均勻的并且在109°-110。下熔融。類似地獲得富馬酸鹽并在120。-121。下溶融。"本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式1的化合物的富馬酸鹽在環(huán)境室溫下在沒有水分的情況下是相當(dāng)?shù)胤€(wěn)定的。然而，當(dāng)與水分接觸時(shí)，它經(jīng)歷化學(xué)反應(yīng)，藉此形式降解產(chǎn)物，本文稱為DP-1(顯示如下)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>當(dāng)通式1的其它化合物的富馬酸鹽在水分存在下反應(yīng)時(shí)，降解產(chǎn)物DP-1將形成，因?yàn)樵摶瘜W(xué)反應(yīng)不依賴于可變的取代基，但是降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)將不同，這是由于可變?nèi)〈牟煌?。使用用于臨床研究的乙醇濕法造粒制備2-(2-甲基咪唑-l-基)曱基l吡啶的富馬酸鹽加賦形劑的水膜涂覆的片劑。這些片劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示在冷凍條件下的令人滿意的穩(wěn)定性，但是至化合物DP-1的降解在環(huán)境溫度下發(fā)生。在上述片劑制劑的開發(fā)期間，賦形劑相容性研究尤其顯示通式1的化合物的富馬酸鹽在無水乳糖、低水分級微晶纖維素、預(yù)膠凝化淀粉和硬脂酸鎂存在下在干燥條件下是穩(wěn)定的。因此，在室溫下穩(wěn)定的富馬酸鹽的固體制劑可以通過將這些賦形劑中的一種或多種與富馬酸鹽結(jié)合來制備。當(dāng)使用低水分級微晶纖維素或無水乳糖時(shí)，各自優(yōu)選具有小于約1%，更優(yōu)選小于約0.5%的水分含量。所謂的"穩(wěn)定"是指當(dāng)在水存在下制備該產(chǎn)物時(shí)，在類似的時(shí)間和溫度條件下形成更少DP-1。通過采用本發(fā)明，可以將降解產(chǎn)物減少到在FDA/ICH指南(2003年11月頒布的Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts,FDA/ICH指南)范圍之內(nèi)的量。在40'C/75%RH下6個(gè)月之后，DP-1的量小于約1%,優(yōu)選小于約0.5%,更優(yōu)選小于約0.2%,最優(yōu)選小于約0.15%。因此可以制備通式1化合物的藥物配劑，其在室溫下穩(wěn)定24個(gè)月或更長時(shí)間。因此，可以通過消除或減少在加工期間存在的水分的量制備包含通式1的富馬酸鹽或其它化合物作為活性藥物成分的更穩(wěn)定的藥物劑量單元。例如，富馬酸鹽的更穩(wěn)定的膠囊制劑可以如下制備將一定量富馬酸鹽和無水乳糖、低水分級微晶纖維素、預(yù)膠凝化淀粉和硬脂酸鎂中的一種或多種共混在一起并用該共混的制劑填充膠嚢。通常，當(dāng)制造活性成分的膠嚢制劑時(shí)，采用水的濕法造粒步驟或其它方法是不必要的。然而，如果需要或想要造粒步驟，可以使用已知的方法，例如壓制(slugging)或壓實(shí)接著研磨，代替濕法造粒。通式1的化合物的富馬酸鹽的更穩(wěn)定的片劑制劑可以類似地如下制備將一定量富馬酸鹽和無水乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠凝化淀粉和硬脂酸鎂中的一種或多種共混在一起，接著直接壓片，壓制或壓實(shí)接著研磨。雖然優(yōu)選使用無水賦形劑，可以僅如下獲得一定程度的增加的穩(wěn)定性在加工期間避免或使水最小化，例如避免濕法造粒或其它含水工藝步驟，即使用干燥配制工藝。術(shù)語"干燥"是指基本上干燥。水完全不存在，或所有工藝步驟和產(chǎn)物是完全干燥的是不必要的，但是水的量應(yīng)該減少，例如與濕法造粒步驟相比少。優(yōu)選地，不以超過在環(huán)境條件(例如，60%濕度，25。C)下將正常存在的那些水分量將水引入工藝，甚至更優(yōu)選地，在干燥條件下，例如通過使用無水賦形劑和，任選地，通過降低工藝環(huán)境的相對濕度進(jìn)行該工藝。使用直接壓片，壓制，壓實(shí)接著研磨，或類似的干法造粒和片劑形成方法提供消除共混的制劑與水可能接觸的優(yōu)點(diǎn)，該水可能存在于造粒液體例如乙醇中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將承認(rèn)的那樣，根據(jù)本發(fā)明制備的膠嚢或片劑的穩(wěn)定性可以如下增進(jìn)用能夠基本上除去存在于賦形劑或包裝中的任何殘留水分的干燥劑包裝膠嚢或片劑。本發(fā)明的固體制劑可以包括其它賦形劑例如粘結(jié)劑、填料、制片潤滑劑、崩解劑、防腐劑、甜味劑、增味劑等，只要這些賦形劑不會(huì)不利地影響該制劑在室溫下的穩(wěn)定性。本發(fā)明的固體制劑尤其可用作口服劑量制劑。因而，本發(fā)明的固體制劑可以經(jīng)配制以致在施用到病人之后提供活性成分的迅速，持續(xù)，延遲，或受控的釋ii。通常，受控釋放劑型在恒定釋放速率下產(chǎn)生延遲釋放，但是其它受控釋放劑型可以產(chǎn)生不恒定的釋放速率，例如，在較長時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生藥物釋放的脈沖。例如，Sanders等人描述了活性劑從微球體的受控釋放。參見ControlledReleaseofaLuteinizingHormone-ReleasingHormoneAnaloguefromPoly(d，l，畫lactide畫co-glycolide)Microspheres,73丄ofPharm.Sci.(Sept.1984)，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。使用受控釋放產(chǎn)物的目的是獲得令人滿意的藥物響應(yīng)，同時(shí)降低藥物的施用的頻率和/或峰血漿濃度。藥物的受控釋放的組合物在本領(lǐng)域中是熟知的。通常，此類組合物包含與涂料混合或被涂料覆蓋的藥劑(medicament)顆粒，該涂料在胃和/或腸管中是暫時(shí)耐降解或崩解的。藥劑的釋放可以通過浸出，侵蝕，破裂，擴(kuò)散或類似的方式進(jìn)行，這尤其取決于涂料的性質(zhì)和厚度。在一些配劑(dosage)中，將藥劑涂覆到球狀顆粒，例如磷酸二鈣(DCP)上，接著將該球狀顆粒封裝在明膠膠嚢內(nèi)或壓縮成片劑?？梢匀芜x地將一個(gè)或多個(gè)涂層施加到所述藥劑涂覆的顆粒上。通常，這些涂層用來改進(jìn)配劑的穩(wěn)定性和/或使藥劑能夠腸道釋放。脈沖給藥制劑是設(shè)計(jì)用來在近乎預(yù)定的時(shí)間間隔下間歇地釋放藥物的劑型。例如，參見Bussemer等人的Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.18(5):433-458(2001);Gothoskar等人的"PulsatileDrugDeliverySystems,AReview"DrugDeliveryTechnology4(5):64-69(2004);Percel等人的US20050118268，Parikh等人的US20050095294和Sharma的US20050244497，所述文獻(xiàn)中的每一篇在此引入作為參考就像完全提出的一樣。藥劑的特定的劑型可以顯著地影響其生物利用率，即從配劑中釋放的并且可通過身體的使用而獲得的藥劑的量。此種生物利用率的差異可能導(dǎo)致治療功效的重大差別。例如，當(dāng)藥劑在生物學(xué)流體中具有低溶解度時(shí)，其吸收率，并且因此其功效很大程度上取決于配劑溶解速率。類似地，當(dāng)藥劑的高生物利用率能夠產(chǎn)生不希望的影響時(shí)，可以使用具有低溶解速率的劑型。因此，有可能通過改變其劑型改變藥劑的功效和/或副作用。本發(fā)明的受控釋放配劑可以采用口服給藥的許多受控釋放技術(shù)。例如，Lalla和Bhat描述了尤其用血管擴(kuò)張劑二硝酸異山梨醇酯涂覆DCP顆粒以減緩其釋放的方法。使用此種方法制備本發(fā)明的劑型包括首先用糖漿噴涂DCP顆粒并將該涂覆的顆粒分類以選擇直徑在約500和約600nm之間的那些顆粒。接下來，將通式1的化合物的涂料噴涂到顆粒的表面上并允許該顆粒干燥。最后，將該干燥的通式l-涂覆的顆粒封裝在膠嚢，優(yōu)選明膠膠嚢內(nèi)。或者，可以將干燥的顆粒壓制成片劑。參見，J.K.Lalla&ShrutiU.BhatControlled-ReleaseIsosorbideDinitratePellets。部分I:DesignandEvaluationofControlled-ReleaseCapsuleDosageForm，J.PHARM.SCI"82(12):1288誦1291(1993);J.K.Lalla&ShrutiU.Bhat，J.Pharm.Sci.，82(12):1292-1295(1993)，兩者都在此引入供參考。Beiman等人的美國專利號5，968，554揭示了能夠?qū)⑺幬镙斔偷轿负褪改c的多層受控釋放配劑。類似地，還是Beiman等人的美國專利號6，312，728揭示了能夠?qū)⑺幬镙斔偷绞改c和大腸或結(jié)腸或輸送到胃、十二指腸和大腸或結(jié)腸的多層受控釋放配劑。兩篇參考文獻(xiàn)在此引入作為參考。許多相關(guān)的受控釋放配劑和方法已經(jīng)由Percel等人進(jìn)行了描述。例如，美國專利號6,627,223描述了由定時(shí)、持續(xù)釋放(TSR)的珠子組成的藥物配劑，該珠子具有至少兩個(gè)涂覆的膜阻隔層，其中該阻隔層的組成和厚度確定藥物釋放的延遲時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一膜阻隔層是腸道聚合物，第二膜是水不溶性聚合物和腸道聚合物的混合物。此種構(gòu)造允許治療劑在血漿濃度-時(shí)間曲線中的一個(gè)或多個(gè)脈沖。還是Percel等人的美國專利號6,500,454描述了提供萘異丙促胺的似晝夜節(jié)律釋放的劑量單元以摹擬該藥物的時(shí)間依賴性生理學(xué)需求。還是Percel等人的美國專利號6，663，888描述了組胺H2拮抗劑的似晝夜節(jié)律釋放的類似配劑。上面Percel等人的參考文獻(xiàn)中的每一篇在此引入作為參考。Dobetti的美國專利號6，569，311描述了快速崩解片，該快速崩解片包含呈多顆粒劑型的藥物并且具有改進(jìn)的結(jié)構(gòu)完整性/易碎性。該參考文獻(xiàn)也在此引入作為參考。在本領(lǐng)域中已知的其它受控釋放方法在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，包括例如，常規(guī)的盤涂覆、多孔盤涂覆、流化床涂覆、頂部噴涂、底部噴涂和切向噴涂。參見，例如AtulM.Mehta&DavidM.Jones，Ae3f/cmso/7e，Pharm.Tech.，June1985，該文獻(xiàn)也在此引入供參考。各種賦形劑可以引入本發(fā)明的受控釋放劑型中。這些賦形劑包括，例如，Eudragit、乙基纖維素、Ethocd、檸檬酸三乙酯、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。通常，這些賦形劑將占受控釋放配劑的大部分。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選按單元?jiǎng)┬团渲?，每一劑量包含約0.1-800mg活性成分。術(shù)語"單元?jiǎng)┬?是指適合作為受試驗(yàn)人及其它哺乳動(dòng)物的整體配劑的物理上離散的單元，每一單元包含預(yù)定量的計(jì)劃產(chǎn)生所需治療效果的活性材料，以及要求的藥物載體。每一單元?jiǎng)┬涂梢圆粌H包含有效量；例如，同時(shí)或在當(dāng)天的不同時(shí)間施用兩個(gè)片劑或膠嚢以達(dá)到病人血流中的有效劑量可能是必要的。此外，優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥物劑量單元包裝并在低濕度條件下儲(chǔ)存。為了促進(jìn)這一目的的實(shí)現(xiàn)，可以用干燥劑包裝本發(fā)明的劑量單元。本發(fā)明的劑量單元除通式1的化合物的富馬酸鹽以外還可以包含一種或多種活性藥物成分。在通式1的化合物的富馬酸鹽可以作為藥物銷售之前，進(jìn)行非臨床和臨床研究并申請和獲得，例如對于在美國銷售的美國食品和藥物管理局，或?qū)τ谠谄渌茌爡^(qū)域銷售的那些管轄區(qū)域中的類似機(jī)構(gòu)的管理許可(regulatoryapproval)。在申請過程中必須提交給此類管理機(jī)構(gòu)的資料當(dāng)中包括如何制造該藥物產(chǎn)品的資料。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是將工藝描述包括在此類制造資料中，其中水不用于該工藝或，更優(yōu)選，其中在干燥條件下進(jìn)行藥物的配制，例如在制造和配制工藝中使用無水賦形劑和/或在制造和配制工藝期間控制相對濕度。本發(fā)明的還有的一個(gè)方面是設(shè)置藥物產(chǎn)品，即呈單元?jiǎng)┬偷呐渲扑幬镏蠨P-1的最大量的規(guī)格。該規(guī)格應(yīng)該設(shè)置在最大限度，該最大限度不超過尋求許可的管轄區(qū)域中管理機(jī)構(gòu)設(shè)置或可接受的最大限度，例如FDA/ICH指南(2003年11月頒布的Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts,FDA/ICH指南)中描述的那樣。因此，根據(jù)本發(fā)明的制造方法包括控制工藝條件以致DP-1的量不超過此類限度。本發(fā)明的另一個(gè)方面是使用DP-1作為檢測和測量給定生產(chǎn)批料中DP-1的量的標(biāo)準(zhǔn)。本發(fā)明的另一個(gè)方面是尋求通式l的化合物的富馬酸鹽的管理許可，包括如上所述設(shè)置DP-1的規(guī)格。此種規(guī)格可能涉及本體藥物物質(zhì)，即在與賦形劑配制之前，或它可能涉及藥物產(chǎn)品，即與賦形劑混合的富馬酸鹽。本發(fā)明還有的一個(gè)方面是提交通式1的化合物的富馬酸鹽的專題論文，例如提交給美國藥典或歐洲藥典的專題論文，該專題論文規(guī)定了DP-1的最大量。根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定的制劑的說明性實(shí)例在下表1-6中示出。可以將每一實(shí)施例中的組分干共混然后轉(zhuǎn)移至硬明膠膠嚢。表l-穩(wěn)定的制劑1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2-穩(wěn)定的制劑2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3-穩(wěn)定的制劑3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表6-穩(wěn)定的制劑6<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>發(fā)現(xiàn)上表4-6所示的穩(wěn)定的制劑4-6在常規(guī)條件和加速條件下在六個(gè)月內(nèi)是穩(wěn)定的。此種穩(wěn)定性，以及其它制劑的穩(wěn)定性可以通過在其中儲(chǔ)存配劑的包裝中使用干燥劑(例如，硅膠罐)來進(jìn)一步改進(jìn)。雖然已經(jīng)連同上面概括的特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是很顯然許多備選方案、改進(jìn)和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，上面給出的本發(fā)明實(shí)施方案是用來說明而非限制性的。在不脫離以下權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神和范圍的情況下可以作出的各種改變。權(quán)利要求1.包含一定量通式1化合物的富馬酸鹽的固體劑量制劑的制備方法，該方法包括將一定量該富馬酸鹽與至少一種賦形劑在不使所述富馬酸鹽與水接觸的情況下?lián)胶?，通?其中R1是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的鹵素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的鹵素，并且作為亞甲基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞甲基或亞乙基。2.權(quán)利要求l的方法，其中R!是低級烷基，R2、R3和R4是-H，并且曱基咪唑基甲基取代在吡啶的2-位。3.權(quán)利要求l的方法，其中R,是曱基，R2、R3和R4是-H。4.權(quán)利要求l的方法，其中施用的化合物是[2-(2-甲基咪唑-l-基)甲基吡啶富馬酸鹽。5.權(quán)利要求l的方法，其中在干燥條件下進(jìn)行摻合。6.權(quán)利要求5的方法，其中該至少一種賦形劑是無水的。7.權(quán)利要求l的方法，其中該至少一種賦形劑選自低水分級微晶纖維素、無水乳糖和預(yù)膠凝化淀粉。8.權(quán)利要求l的方法，還包括用該摻合的材料填充膠嚢，其中該劑量制劑在室溫下是基本上穩(wěn)定的。9.權(quán)利要求l的方法，還包括將該摻合的化合物形成片劑，其中該劑量制劑在室溫下是基本上穩(wěn)定的。10.權(quán)利要求1的方法，還包括將一定量硬脂酸鎂添加到該摻合的材料中。11.權(quán)利要求l的方法，還包括將該摻合的材料造粒。12.權(quán)利要求ll的方法，其中造粒包括至少一個(gè)選自直接壓片、壓制和壓實(shí)接著研磨的步驟。13.^L利要求1的方法，還包括將該摻合的材料引入到受控釋放制劑中。14.權(quán)利要求13的方法，其中該受控釋放制劑選自快速崩解制劑、延遲釋放制劑、持續(xù)釋放制劑、脈沖釋放制劑和似晝夜節(jié)律釋放制劑。15.權(quán)利要求13的方法，其中R,是低級烷基，R2、R3和R4是-H,并且甲基咪唑基甲基取代在吡咬的2-位。16.權(quán)利要求13的方法，其中R，是甲基，R2、R3和R4是-H。17.權(quán)利要求13的方法，其中施用的化合物是2-(2-曱基咪唑-1-基)曱基吡啶富馬酸鹽。18.權(quán)利要求13的方法，其中該至少一種賦形劑選自低水分級微晶纖維素、無水乳糖、預(yù)膠凝化淀粉、甲基丙烯酸的陰離子和陽離子聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。19.固體劑量制劑，包含一定量的通式1化合物的富馬酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>通式1其中R,是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的卣素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，112和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的離素，并且作為亞甲基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞曱基或亞乙基；和以下物質(zhì)中的至少一種低水分級微晶纖維素、無水乳糖、預(yù)膠凝化淀粉和硬脂酸鎂，其中該固體劑量制劑在室溫下是基本上穩(wěn)定的。20.權(quán)利要求19的制劑，為膠嚢形式。21.權(quán)利要求19的制劑，為片劑形式。22.獲得銷售通式l化合物的富馬酸鹽的管理許可的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的卣素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的囟素，并且作為亞曱基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞甲基或亞乙基，該方法包括設(shè)置本體藥物物質(zhì)中或配制藥物產(chǎn)品中化合物DP-1的最大量的規(guī)格通式123.通式1化合物的富馬酸鹽的制造方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式1其中Rj是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的卣素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，112和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的閨素，并且作為亞甲基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞曱基或亞乙基，該方法包括控制工藝條件以致由所述工藝產(chǎn)生的化合物DP-1的量在管理許可可接受的限度內(nèi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>DP-124.通式l化合物的富馬酸鹽的制造方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式1.其中R,是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的卣素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的卣素，并且作為亞曱基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞甲基或亞乙基，該方法包括監(jiān)測本體藥物物質(zhì)或配制的藥物產(chǎn)品中化合物DP-1的量其中&是氫、低級烷基、原子序數(shù)為9-35的卣素或任選地被低級烷基一或二取代的氨基，R2和R3彼此獨(dú)立地是氫或低級烷基，R4是氫、羥基、低級烷基、低級烷氧基或原子序數(shù)為9-35的卣素，并且作為亞曱基示出的吡啶和咪唑之間的橋是亞曱基或亞乙基。25.權(quán)利要求25的制劑，為膠嚢形式。26.受控釋放劑量制劑，包含一定量的通式1化合物的富馬酸鹽通式127.權(quán)利要求25的制劑，為片劑形式。28.權(quán)利要求25的制劑，其中該受控釋放制劑是選自以下的制劑快速崩解制劑、延遲釋放制劑、持續(xù)釋放制劑、脈沖釋放制劑和似晝夜節(jié)律釋放制劑。29.權(quán)利要求25的制劑，還包含選自以下的至少一種賦形劑低水分級微晶纖維素、無水乳糖、預(yù)膠凝化淀粉、甲基丙烯酸的陰離子和陽離子聚合物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和糖。30.權(quán)利要求25的制劑，其中該受控釋放劑量制劑在室溫下是基本上穩(wěn)定的。全文摘要咪唑基烷基-吡啶的穩(wěn)定的制劑，包括受控釋放制劑。文檔編號C07D401/00GK101394849SQ200780005350公開日2009年3月25日申請日期2007年2月13日優(yōu)先權(quán)日2006年2月13日發(fā)明者C·N·拉維丹,D·法德克申請人:Vanda制藥公司