專利名稱：化學(xué)化合物的制作方法
專利說明化學(xué)化合物 本發(fā)明涉及特別在以a5b1功能為一個(gè)因素的疾病治療中可用作藥物的化學(xué)化合物，其制備方法，和含有這些的組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br>
背景技術(shù)：
許多正常的生理學(xué)和疾病過程要求細(xì)胞與其它細(xì)胞和/或細(xì)胞外基質(zhì)接觸。細(xì)胞-基質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞粘附通過若干蛋白質(zhì)家族介導(dǎo)，包括整合蛋白、選擇素、鈣粘附素和免疫球蛋白，并促進(jìn)各種正常細(xì)胞功能，例如增殖、遷移、分化或存活。細(xì)胞粘附也是一系列病理學(xué)的關(guān)鍵，因此細(xì)胞粘附相互作用的藥理學(xué)破壞可以提供干預(yù)治療的機(jī)制。特別地，粘附分子的整合蛋白總科的成員被認(rèn)為在如癌癥、炎癥、中風(fēng)和神經(jīng)退行性病癥之類的急性和慢性病狀中起到特別重要的作用。因此，整合蛋白代表非常復(fù)雜的生物領(lǐng)域。
細(xì)胞表面受體的整合蛋白總科由許多結(jié)構(gòu)上和功能上相關(guān)的表面糖蛋白構(gòu)成，其中各受體作為非共價(jià)連接的α和β亞基(subunit)的異質(zhì)二聚體存在。迄今已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中識(shí)別出至少18種不同的α和8β亞基，它們已知形成多于24種不同受體。各整合蛋白特異性地經(jīng)由線性粘附基序(motifs)與指定的細(xì)胞外配體包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，例如纖連蛋白、血纖蛋白原、玻連蛋白(vitronectin，一種血漿糖蛋白)、膠原，和細(xì)胞表面分子，例如VCAM、ICAM和PECAM相互作用。
整合蛋白α5β1(下文a5b1)由α5(下文a5)和β1(下文b1)亞基構(gòu)成，a5亞基與b1亞基形成特定二聚體，并在多數(shù)組織中廣泛表達(dá)。整合蛋白a5b1通過與纖連蛋白的相互作用(經(jīng)短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)粘附基序結(jié)合)幾乎排他性地介導(dǎo)細(xì)胞粘附。但是，內(nèi)皮細(xì)胞可以經(jīng)a5b1粘合到纖維蛋白上。引人注目的跡象表明，a5b1與纖連蛋白的相互作用在病理生理學(xué)血管生成和血管完整性方面起到重要作用。盡管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種整合蛋白，但a5b1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞在體外在臨時(shí)基質(zhì)上的存活是重要的，其抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)增殖。此外，免疫組織化學(xué)分析和成像已經(jīng)表明在腫瘤脈管系統(tǒng)中a5b1表達(dá)上調(diào)。與對(duì)受體-配體配對(duì)的關(guān)鍵功能作用一致地，a5b1配體纖連蛋白也在腫瘤組織中和在創(chuàng)傷愈合過程中上調(diào)。轉(zhuǎn)基因研究進(jìn)一步證實(shí)a5b1在脈管系統(tǒng)中的重要作用。a5和b1敲除的小鼠都是胚致死的并在早期血管系統(tǒng)的發(fā)育中表現(xiàn)出缺陷，表明在早期血管生成中的關(guān)鍵功能作用。此外，使用如阻斷RGD肽或中和抗體之類的試劑的研究已經(jīng)表明，a5b1與其同源配體的相互作用的破壞在體內(nèi)具有抗血管生成作用。除了抑制血管生成外，a5b1抑制劑可能降低表達(dá)該受體的某些腫瘤細(xì)胞的增殖。
除a5b1外，其它整合蛋白家族成員，例如avb3和aiibb3也會(huì)與含RGD的配體相互作用。其它整合蛋白可經(jīng)由非RGD結(jié)合域結(jié)合到配體上。特別重要和相關(guān)的一個(gè)實(shí)例是a4b1，其經(jīng)由亮氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(LDV)基序結(jié)合到包括纖連蛋白、VCAM-1、MAdCAM的連接片段-1區(qū)域的配體上或結(jié)合到在骨橋素(osteopontin)中發(fā)現(xiàn)的SVVYGLR基序上。
由于有多種整合蛋白與a5b1共享相同的配體或結(jié)合域，開發(fā)對(duì)a5b1活性具有選擇性的治療劑是重要的。但是，由于可能的病理學(xué)事件中也涉及其它內(nèi)皮整合蛋白，例如avb3、avb5和a4b1，除a5b1外還靶向這類整合蛋白的試劑可能具有額外的治療活性。
綜上所述，表達(dá)和功能數(shù)據(jù)表明，a5b1功能的選擇性抑制提供了對(duì)抗具有顯著血管生成或血管成分的疾病，例如用于治療實(shí)體瘤的有吸引力的治療策略。因此無疑需要開發(fā)具有適當(dāng)?shù)乃幬飫?dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥物性質(zhì)并對(duì)其它整合蛋白表現(xiàn)出適當(dāng)選擇性的抑制a5b1的化合物。
發(fā)明概述 通過落在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物滿足這些和其它需要。本發(fā)明提供式I的化合物:
或其可藥用鹽，其中: Q1是: (i)子式(sub-formula)(ai)的基團(tuán)
其中Y是(C1-C6)亞烷基， Z是氫或(C1-C6)烷基， R8是氫，或選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C2-C6)烷酰基的任選被取代的基團(tuán)，其中的任選取代基是一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被幕鶊F(tuán)， 或Q1是 (ii)子式(bi)的基團(tuán):
其中: “----”是鍵或不存在； X1是鍵或(C1-C4)亞烷基； R1是 (a)H，或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (b)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基，或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起構(gòu)成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是 (d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起構(gòu)成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)； n和m各自獨(dú)立地為0、1或2； R2a、R2b和R2c各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代(oxo)； R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基； R4選自氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基和雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其任一個(gè)任選在碳上帶有一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的R21取代基， R5是用至少一個(gè)選自(C1-C3)烷基、鹵素和鹵代-(1-3C)烷基的基團(tuán)鄰位取代的芳基，且其任選另外被1或2個(gè)選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)鏈烯?；?alkenoyl)氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基(alkynoyl)氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被幕鶊F(tuán)取代， 或選自下式的基團(tuán): R13-X2- 其中X2是直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、OC(R14)2、SC(R14)2和N(R14)C(R14)2，其中R14是氫或(1-6C)烷基，且R13是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基；且 R21選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?， 或選自下式的基團(tuán): -X4-R16 其中X4是直接鍵或選自O(shè)、CO和N(R16)，其中R16是氫或(1-6C)烷基，且R16是鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基， 或選自下式的基團(tuán): -X3-Q2 其中X3是直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、SO2N(R17)、N(R17)SO2、OC(R17)2、SC(R17)2和N(R17)C(R17)2，其中R17是氫或(1-6C)烷基，且Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基， 且其中R21任選在碳上帶有一個(gè)或多個(gè)R18， 且其中如果R21中任一雜芳基或雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述部分的氮任選帶有選自R19的基團(tuán)， 且其中取代基R21中的任一雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基； R18各自獨(dú)立地選自鹵代、氰基、羥基、羧基、氨基、(3-6C)環(huán)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基； R19選自氨基甲?；被酋；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?， 或選自下式的基團(tuán): -X6-Q4 其中X6是直接鍵或選自CO、SO2、CON(R20)和SO2N(R20)，其中R20是氫或(1-6C)烷基，且Q4是(3-7C)環(huán)烷基或(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基。
對(duì)于任一R1基團(tuán)或其中的如Z1、Rx、Z2和Ry的部分，合適的任選取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R16和R17和與它們相連的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)； 或在R1基團(tuán)內(nèi)的芳基上的兩個(gè)相鄰取代基形成(C1-C4)亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基。
特別地，在式(I)的化合物中，Q1是子式(bi)的基團(tuán)。
特別的一組式(I)的化合物是式(I’)的化合物
或其可藥用鹽，其中: R1是 (a)H，或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； 或R1是 (b)

其中

代表連接點(diǎn)，且z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； 或R1為 (c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是 (d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)； n和m各自獨(dú)立地為0、1或2； R2n是0、1或2個(gè)基團(tuán)，各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代(oxo)； R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基； R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；且 R5是用至少一個(gè)選自(C1-C3)烷基或鹵素的基團(tuán)鄰位取代的芳基，其任選另外被1或2個(gè)選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代。
還提供了式IA的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義。
還提供了式IB的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R3a-d、R4和R5如對(duì)式(I’)的化合物所定義。
還提供了式IC-1或IC-2的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義，且R2n如對(duì)式(I’)的化合物所定義。
還提供了式ID-1或ID-2的化合物
或其可藥用鹽，其中R1、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義，且R2n如對(duì)式(I’)的化合物所定義。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R5是子式(iii)的基團(tuán)
其中: R10選自例如氯的鹵素、(1-3C)烷基和鹵代-(1-3C)烷基，特別是氯；s是0、1、2或3 各個(gè)R12可以相同或不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲?；?、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)鏈烯?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?、(3-6C)炔?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?， 或選自下式的基團(tuán): R13-X2- 其中R13和X2如對(duì)式(I)所定義，且 R11選自氫或上文對(duì)R12列出的基團(tuán)。
特別地，R10是鹵素，如氯。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R11選自氫、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、鹵素、氰基或雜環(huán)基，如吡咯烷基，且各個(gè)R12獨(dú)立地選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、鹵素、氰基或雜環(huán)基，如吡咯烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，s是0或1，且優(yōu)選為0。
例如，R11選自氫、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或鹵素，如氯。
在另一些實(shí)例中，各個(gè)R12獨(dú)立地選自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或鹵素。
s合適地為0。下面列出可以構(gòu)成R5基團(tuán)的式(iii)的化合物的特定實(shí)例。
在另一實(shí)施方案中，Q1是子式(ai)的基團(tuán)。特別地，在這種情況下，Y是C1-3亞烷基，如亞甲基或亞乙基或亞丙基。
Z基團(tuán)的實(shí)例包括氫和C1-3烷基，如甲基、乙基或丙基。
基團(tuán)R8的實(shí)例是氫或選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；娜芜x被取代的基團(tuán)，其中任選的取代基如上定義。特別地，R8是氫或未取代的(C1-C6)烷基(如甲基或乙基)或未取代的(C1-C6)烷基磺?；?，如甲基磺?；蛞一酋；?。
在另一具體實(shí)施方案中，R8是(C2-C6)烷?；?，如乙酰基。
在另一具體實(shí)施方案中，Q1是子式(ii)的基團(tuán)。在此情況下，X1基團(tuán)的實(shí)例包括鍵或C1-3亞烷基，如亞甲基。
當(dāng)Q1是子式(ii)的基團(tuán)時(shí)，“----”在一個(gè)具體實(shí)施方案中不存在，使得含氮的環(huán)是飽和環(huán)。
在具體實(shí)施方案中，m+n的和等于0、1、2或3，以使含氮的環(huán)含有4至7個(gè)原子。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1選自氫、任選被取代的烷基(如甲基)、任選被取代的芳基，如任選被取代的苯基、任選被取代的芳烷基，如任選被取代的芐基、任選被取代的雜環(huán)基烷基(如喹啉基甲基)、任選被取代的雜芳基(如吲哚基)，其中任一任選取代基選自上文定義的基團(tuán)，特別是一個(gè)或多個(gè)選自如甲基的(C1-C3)烷基、如甲氧基的(C1-C3)烷氧基、鹵代(如氟、氯)、氰基、-CF3、-OCF3、-C(O)NR16R17和如甲基磺?；?SO2(C1-C4)烷基的基團(tuán)；其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
在另一實(shí)施方案中，R1選自基團(tuán)(b)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z1不存在，和Rx是選自(C1-C6)烷基的任選被取代的基團(tuán)，其中取代基如上定義?；鶊F(tuán)Rx的一個(gè)具體實(shí)例是甲基。
在另一實(shí)施方案中，R1是基團(tuán)(c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2不存在，和Ry是任選被取代的基團(tuán)，其選自(C1-C6)烷基、任選被取代的芳基，如任選被取代的苯基，任選被取代的雜芳基，如噻吩基、苯并異噁唑基。合適的任選取代基如上定義，但特別可以選自如甲基的(C1-C3)烷基、羥基、甲氧基、鹵素(如氟、氯)或NR16R17，其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，如甲基。
本發(fā)明的特別新型化合物包括例如式I的化合物或其可藥用鹽和前藥，其中，除非另行說明，Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4或R5各自具有上文或下文段落(1)至(46)中所定義的任何含義: (1)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10選自氯、(1-3C)烷基和三氟甲基； (1a)R5是在鄰位上被(C1-C3)烷基或鹵素取代的芳基，其任選另外被1或2個(gè)選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代； (2)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10選自氯和(1-3C)烷基； (3)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10選自氯、甲基和乙基； (4)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是甲基或乙基； (5)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是甲基或三氟甲基； (6)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是氯或甲基； (7)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是氯； (8)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是甲基； (9)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11選自氫、鹵代、三氟甲基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基； (10)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11選自氫、鹵代和(1-4C)烷基； (11)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11選自氫、氟、氯、溴和甲基； (12)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11選自氫和氯； (13)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11是氫； (14)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11是氟或氯； (15)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R11是氯； (16)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10是氯或甲基和R11選自氫、氟、氯和甲基； (17)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中R10和R11都是氯； (18)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中m是0、1或2，且各個(gè)R12，相同或不同，選自 鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(3-6C)鏈烯?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?； (19)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中m是0、1或2，且各個(gè)R12，相同或不同，選自鹵代和(1-4C)烷基； (20)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中m是0、1或2，且各個(gè)R12，相同或不同，選自氟、氯、溴和(1-3C)烷基； (21)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中m是0或1，且R12選自氟、氯和甲基； (22)R5是上文子式(iii)的基團(tuán)，其中m是0； (23)R4選自氫、(1-6C)烷基、苯基、單環(huán)雜芳基(如本文中定義)、芐基或(1-3C)烷基(單環(huán)雜芳基)； (23a)R4選自單環(huán)雜環(huán)基或雜環(huán)基(1-6C)烷基； (23b)R4選自氫、甲基、乙基、羥基乙基、異丙基、2-(二乙基氨基乙基):
其中*代表連接到氧原子上的點(diǎn)， (24)R4選自氫和(1-6C)烷基， (25)R4選自氫和(1-4C)烷基， (26)R4是氫； (27)R3a、R3b、R3c和R3d獨(dú)立地選自H、鹵代、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基，條件是所述基團(tuán)的至少一個(gè)是氫， (28)R3a、R3b、R3c和R3d獨(dú)立地選自H、鹵代、甲基或甲氧基， (29)R3a、R3b、R3c和R3d均為H， (30)Q1是子式(bi)的基團(tuán)，其中X1是鍵或亞甲基， (31)Q1是子式(bi)的基團(tuán)，其中“-----”是鍵。
(32)Q1是子式(bi)的基團(tuán)，其中“-----”不存在。
(33)R1選自任選被取代的(C1-C6)烷基、芳烷基(例如任選被取代的芐基或苯乙基)或雜芳烷基；或R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z1不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、芳基、雜芳基、芐基和雜芳基(C1-C3)烷基的任選被取代的基團(tuán)；或R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z2不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芐基、雜芳基(C1-C3)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基和NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或任選被取代的(C1-C6)烷基、苯基或芐基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的4、5或6-元環(huán)； 且其中R1上可能存在的任選取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R16和R17和與它們相連的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)； 或在R1基團(tuán)內(nèi)的芳基上的兩個(gè)相鄰取代基形成(C1-C4)亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基。
(34)R1是氫或任選被取代的(C1-C4)烷基； (35)R1是選自任選被取代的芐基或苯乙基的任選被取代的芳烷基； (36)R1是任選被取代的雜芳基(C1-C3)烷基(例如，任選被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、異噁唑基(C1-C3)烷基、1H 1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并異噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)， (37)R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z1不存在，且Rx是選自任選被取代的(C1-C4)烷基、任選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、任選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基(例如，任選被取代的環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)、任選被取代的苯基、任選被取代的雜芳基(例如，任選被取代的5或6元雜芳基，如任選被取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、異噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任選被取代的二環(huán)雜芳基，如任選被取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并異噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)的任選被取代的基團(tuán)， (38)R1是任選被取代的芐基， (39)R1是任選被取代的雜芳基(C1-C3)亞烷基(例如，任選被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、異噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并異噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)， (40)R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z、2不存在，且Ry是任選 被取代的選自(i)至(x)的基團(tuán): (i)任選被取代的(C1-C4)烷基； (ii)任選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如，任選被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)； (iii)任選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)亞烷基(例如，任選被取代的環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)； (iv)任選被取代的雜環(huán)基(例如，任選被取代的1，1-二氧代四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、1，1-二氧代四氫噻吩基或哌啶基)； (v)任選被取代的苯基； (vi)任選被取代的雜芳基(例如，任選被取代的5或6元雜芳基，如任選被取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、異噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任選被取代的二環(huán)雜芳基，如任選被取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并異噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)； (vii)任選被取代的芐基； (viii)任選被取代的雜芳基(C1-C3)烷基(例如，任選被取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、異噁唑基(C1-C3)烷基、1H1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并異噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)； (ix)任選被取代的雜環(huán)基(C1-C3)烷基(例如，任選被取代的1，1-二氧代四氫硫代吡喃基甲基、1，1-二氧代四氫噻吩基甲基或四氫吡喃基甲基)；和 (x)NR’R”，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或任選被取代的(C1-C4)烷基、苯基或芐基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)； (41)其中R1是或包含烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-亞烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(C1-C3)烷基，該基團(tuán)任選被1個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))選自羥基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基]2)、-C(O)NR16R17、-NHC(O)R16或-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16的取代基取代；其中R16和R17獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，或R16和R17和與它們相連的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如含單環(huán)氮的雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)，(42)其中R1是或包含苯基、芐基、雜芳基或雜芳基(C1-C3)烷基，該基團(tuán)任選被1個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基(如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、鹵代、硝基、氰基、羥基、-C(O)OR16(例如，-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-NR16R17(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-SO2R16、羥基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR16R17-(C1-C3)烷基-的取代基取代；或其中R16和R17獨(dú)立地為氫或(C1-C4)烷基，或R16和R17和與它們相連的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如含單環(huán)氮的雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)；或R1內(nèi)的苯環(huán)上的兩個(gè)相鄰取代基形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。
(43)R1選自任選被取代的芳烷基(例如芐基)；或R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z1不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基芐基和雜芳基甲基的任選被取代的基團(tuán)；或R1是

其中

代表連接點(diǎn)，Z2不存在，Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芐基和雜芳基甲基的任選被取代的基團(tuán)； 并且其中R1上可能存在的任選取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苯基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NHC1-C6烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR16、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR16R17、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基)和-SO2NR16R17；其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基； 或R1基團(tuán)內(nèi)的芳基上的兩個(gè)相鄰取代基形成(C1-C4)亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基。
(44)R1是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)， (45)R1是芳烷基，其任選帶有1、2或3個(gè)選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR16R17(例如，-NH2、-NHC1-C6烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R16、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基)、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR16R17的取代基；其中R16和R17獨(dú)立地選自氫和(C1-C4)烷基，或R16和R17和與它們相連的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)； 或R1基團(tuán)內(nèi)的芳基上的兩個(gè)相鄰取代基形成(C1-C4)亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基。
(46)R1是如上定義的任選被取代的芐基，例如R1是任選被1、2或3個(gè)選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(如氟、氯或溴)、氰基、羥基、-CF3、-NHC(O)R6、-SO2R6、羥基-(C1-C3)烷基-和(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-的取代基取代的芐基，其中R6和R7獨(dú)立地為氫或(C1-C3)烷基；或R1基團(tuán)中的芳基上兩個(gè)相鄰取代基形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。
還提供了如下化合物: N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[2-(甲基氨基)乙基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-乙酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-乙醇?；哙?4-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(N，N-二甲基甘氨?；?哌啶-4-基]-L-酪氨酸； O-[(3R)-1-乙?；量┩?3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-乙醇?；量┩?3-基]-L-酪氨酸； O-{3-[乙?；?甲基)氨基]丙基}-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； O-{[(2R)-1-乙?；量┩?2-基]甲基}-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨?；?吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{3-[甲基(甲基磺?；?氨基]丙基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二甲基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； O-[1-(2，1-苯并異噁唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(喹啉-4-基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-(2，1-苯并異噁唑-3-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{(3R)-1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-(三氟甲基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸； O-{1-[3-(氨基羰基)芐基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； O-[1-(3-氯-4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸； O-[1-(4-氰基芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]芐基}吡咯烷-3-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸； O-[(3R)-1-(4-氰基芐基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸； O-[(3R)-1-(3-氯-4-氟芐基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-(4-氯芐基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-芐基哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； O-[(3S)-1-(4-氰基芐基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]芐基}哌啶-3-基)-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-甲氧基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(2，5-二氟芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]哌啶-3-基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； O-[1-(3-氯芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(2，4-二氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； O-[1-(3-氰基芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(喹啉-8-基甲基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸； N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[4-(甲基磺?；?芐基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；或 O-[1-(4-氯-3-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸， 或其可藥用鹽。
如果方便，式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物可以是前藥或溶劑合物形式，如水合物。
還提供了與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物。
還提供了式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物，其是可用于控制病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的整合蛋白抑制劑。
還提供了治療a5b1介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，其包括對(duì)需要此類治療的患者施用式I、IA、IB、IC-1、IC-2、ID-1或ID-2的化合物或其可藥用鹽、前藥或溶劑合物。
還提供了如下文圖式1中概括的式I的化合物的制備方法。
發(fā)明詳述 除非另行指明，在說明書和權(quán)利要求書中使用的下列術(shù)語具有如下含義。
定義 “鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
“(C1-C6)烷基”是指一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等等。(C1-C6)烷基上可能存在的任選取代基包括一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C3)烷基、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如下文中定義的單環(huán)雜芳基)、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、鹵代、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-OC(O)R6、-NR6R7(例如-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、羥基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基和NR6R7-(C1-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7獨(dú)立地為氫、烷基(例如(C1-C6)烷基，特別為(C1-C4)烷基)、雜芳基(例如下文定義的單環(huán)雜芳基)或芳基(例如苯基)，或R6和R7和與它們相連的氮一起形成4-至7-元環(huán)(例如本文中定義的4-至7-元含氮雜環(huán)基，如單環(huán)含氮雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)。特別地，R6和R7獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、苯基，或R6和R7和與它們相連的氮一起形成4-至7-元雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
“亞烷基”、“亞烯基”或“亞炔基”是位于兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)之間并用于連接這兩個(gè)其它化學(xué)基團(tuán)的烷基、鏈烯基或炔基。因此，“(C1-C6)亞烷基”是指一至六個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等等。(C1-C6)亞烷基可以被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C2-C6)亞烯基”是指含有至少一個(gè)雙鍵的二至六個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈二價(jià)烴基，例如亞乙烯基、2，4-亞戊二烯基等等。(C1-C6)亞烯基可以被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C2-C6)亞炔基”是指含有至少一個(gè)三鍵的二至六個(gè)碳原子的直鏈二價(jià)烴基或三至六個(gè)碳原子的支鏈二價(jià)烴基，例如，亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基等等。(C1-C6)亞炔基可以被一個(gè)或多個(gè)選自(C1-C6)烷基的取代基取代。
“(C3-C6)環(huán)烷基”是指含有3至6個(gè)碳原子的烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。如果可能，該環(huán)烷基可以含有雙鍵，例如3-環(huán)己烯-1-基。該環(huán)烷基環(huán)可以如對(duì)(C1-C6)烷基提供的那樣任選被取代，或在(C3-C6)環(huán)烷基上的兩個(gè)相鄰基團(tuán)和與它們相連的碳原子一起形成稠合到該(C3-C6)環(huán)烷基上的苯環(huán)，例如環(huán)丙基環(huán)上兩個(gè)相鄰碳原子和與它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)，以產(chǎn)生2，3-二氫-1H-茚-2-基。例如，(C3-C6)環(huán)烷基可以是未取代的，或被1至3個(gè)選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C1-C3)烷氧基、羥基、硫醇、硝基、鹵素、氨基、(C1-C3)烷基氨基和二-[(C1-C3)]烷基]氨基、甲酰基、羧基、-CN、-NHCOR6、-CONHR6、-CO2R6、-COR6、芳基或雜芳基的取代基取代，其中R6、烷基、芳基和雜芳基如本文中所定義。取代環(huán)烷基的實(shí)例包括1-氰基環(huán)丙基、氟環(huán)丙基、2-碘環(huán)丁基、2，3-二甲基環(huán)戊基、2，2-二甲氧基環(huán)己基或3-苯基環(huán)戊基。
“(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基”是指共價(jià)連接到(C1-C6)亞烷基上的(C3-C6)環(huán)烷基(二者均如本文中所定義)，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基可以如對(duì)(C1-C6)烷基所提供的那樣任選被取代。
“(C1-C6)烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。(C1-C6)烷氧基可以如對(duì)(C1-C6)烷基所提供的那樣任選被取代。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”是指非芳族、單環(huán)、稠合、橋連或螺環(huán)雙環(huán)飽和或部分飽和的一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)體系，其任選被最多4個(gè)選自前文作為烷基的取代基所述的那些的基團(tuán)取代。單環(huán)雜環(huán)含有約3至12個(gè)環(huán)原子，具有1至5個(gè)選自N、O和S的雜原子，并優(yōu)選在環(huán)中含有3至7元原子。雙環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有7至17元原子，優(yōu)選7至12元原子。雙環(huán)雜環(huán)含有大約7至大約17個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選7至12個(gè)環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)可以是稠合、螺環(huán)或橋連環(huán)體系。部分飽和雜環(huán)是不完全飽和的雜環(huán)體系，并包括部分芳環(huán)體系，即稠環(huán)體系的一個(gè)環(huán)可以是芳族的且其它是非芳族的，例如二氫吲哚。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)醚(環(huán)氧乙烷)，如環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環(huán)己烷和取代環(huán)醚，其中取代基是如上文對(duì)烷基和環(huán)烷基所述的那些。典型的取代環(huán)醚包括環(huán)氧丙烷、苯基環(huán)氧乙烷(氧化苯乙烯)、順-2-環(huán)氧丁烷(2，3-二甲基環(huán)氧乙烷)、3-氯四氫呋喃、2，6-二甲基-1，4-二氧雜環(huán)己烷等等。含氮雜環(huán)是如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑的基團(tuán)和如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等等的取代基團(tuán)。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩、二氫-1，3-二硫酚-2-基和六氫硫雜

(thiepin-)4-基。其它常用雜環(huán)包括二氫-氧雜硫醇-4-基、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫二噁唑基、四氫-氧雜噻唑基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫嘧啶基、dioxolinyl、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫苯并噻唑基。對(duì)含硫雜環(huán)而言，也包括氧化的含SO或SO2基團(tuán)的硫雜環(huán)。實(shí)例包括四氫噻吩和四氫噻喃的亞砜和砜形式。
“雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基”是指共價(jià)連接到(C1-C6)亞烷基上的雜環(huán)基(兩者均如本文中所定義)，例如吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基和哌嗪基甲基。(C3-C6)雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基可以如對(duì)(C1-C6)烷基所提供的那樣任選被取代。
術(shù)語“芳基”是指具有5至12個(gè)碳原子的環(huán)狀或多環(huán)芳環(huán)。芳基可以是未取代的，或被最多4個(gè)選自上文作為(C1-C6)烷基的取代基所述的那些的基團(tuán)取代；或芳環(huán)上兩個(gè)取代基形成(C1-C4)亞烷基二氧基(例如兩個(gè)相鄰取代基形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基)；或芳環(huán)上的兩個(gè)取代基形成(C3-C6)環(huán)烷基(例如芳環(huán)上的兩個(gè)相鄰取代基和與它們相連的苯環(huán)一起形成2，3-二氫茚基)。術(shù)語芳基包括一價(jià)種類和二價(jià)種類。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基，它們各自可以任選被1個(gè)或多個(gè)(例如1至4個(gè))如上文作為(C1-C6)烷基的取代基所定義的取代基取代，取代芳基的實(shí)例包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺?；交?、4-乙酰基氨基苯基、3-吡咯烷基苯基、4-羥基甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等等。
芳烷基是指共價(jià)連接到(C1-C6)亞烷基上的芳基，兩者均如本文中所定義。芳烷基可以如對(duì)(C1-C6)烷基所提供的那樣任選被取代。芳烷基的實(shí)例包括芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2-羥基芐基、3-羥基芐基、4-羥基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-氨基芐基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、4-氰基芐基、4-甲基磺?；S基、4-乙?；被S基、2-氯-3-甲基芐基、2-氯-4-甲基芐基、2-氯-5-甲基芐基、3-氯-2-甲基芐基、3-氯-4-甲基芐基、4-氯-2-甲基芐基、4-氯-3-甲基芐基、5-氯-2-甲基芐基、2，3-二氯芐基、2，5-二氯芐基、3，4-二氯芐基、2，3-二甲基芐基、3，4-二甲基芐基等等。
術(shù)語“雜芳基”是指包含一個(gè)或多個(gè)(即1至4個(gè))選自N、O和S的雜原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)。雜芳基可以是未取代的，或被最多4個(gè)選自如上文作為(C1-C6)烷基的取代基所述的那些的基團(tuán)取代。術(shù)語雜芳基包括單價(jià)種類和二價(jià)種類。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。單環(huán)二雜芳基(具有2個(gè)雜原子的單環(huán)雜芳基)包括但不限于1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，3-、4-或5-異噻唑基，3-、4-或5-異噁唑基，2-吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基。具有3個(gè)或多個(gè)雜原子的單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于1-、3-或5-三唑基、1-、2-或3-四唑基、1，2，5-噻唑-3-基或1，2，3-噻二唑-5-基。雙環(huán)和多環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基(indolizinyl)，1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-萘啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基，2-、3-、4或5-噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶[2，3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]噠嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10或11-4H-吡啶[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基，4-或5-(2，1，3-苯并異噁二唑基)，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]呋喃基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-benzoxapinyl，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]benzazapinyl。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
“雜芳烷基”是指共價(jià)連接到(C1-C6)亞烷基上的雜芳基，兩者均如本文中所定義。雜芳烷基可以如對(duì)(C1-C6)烷基所提供的那樣任選被取代。雜芳烷基的實(shí)例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、1，3-噻唑基甲基、異噁唑基甲基、1，2，4-三唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基或吡嗪基甲基等等。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等等。
“任選被取代的”是指所述基團(tuán)如本文中提供的那樣任選被取代。
1.具有相同化學(xué)式但性質(zhì)或其原子鍵合次序或其原子在空間上的排列不同的化合物被稱作“異構(gòu)體”。其原子在空間上的排列不同的異構(gòu)體被稱作“立體異構(gòu)體”。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱作“非對(duì)映體”，彼此為不可重疊鏡像的那些被稱作“對(duì)映體”。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心，例如其鍵合到四個(gè)不同基團(tuán)上時(shí)，可能出現(xiàn)一對(duì)對(duì)映體。對(duì)映體可以通過其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型表征并通過Cahn和Prelog的R-和S-排序規(guī)則描述或通過分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述并標(biāo)作右旋性或左旋性(即分別為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以作為獨(dú)立對(duì)映體或作為其混合物存在。含有相同比例對(duì)映體的混合物被稱作“外消旋混合物”。
本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這類化合物因此可以作為獨(dú)立的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物制造。例如，如果式(I)的化合物中的R2a和R2c取代基連接到相同的碳上并且不同，則與它們相連的碳為不對(duì)稱中心，且式(I)的化合物可以相對(duì)于該碳作為(R)-或(S)-立體異構(gòu)體存在。除非另行指明，說明書和權(quán)利要求書中特定化合物的描述或命名意在包括獨(dú)立的對(duì)映體及其外消旋混合物或其它混合物。立體化學(xué)的測(cè)定方法和立體異構(gòu)體的分離方法是文獻(xiàn)中公知的(參見“Advanced Organic Chemistry”第4版第4章的論述，J.March，John Wiley和Sons，New York，2001)。
“可藥用賦形劑”是指可用于制備藥物組合物的賦形劑，它們通常安全、無毒并且在生物上和在其它方面都不會(huì)不合意，并包括可獸用以及允許人類藥用的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用賦形劑”包括一種或一種以上這樣的賦形劑。
“可藥用抗衡離子”是指和與其相聯(lián)的物質(zhì)具有相反電荷并可藥用的離子。代表性實(shí)例包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根等等。
1.化合物的“可藥用鹽”是指可藥用并具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性的鹽。此類鹽包括: 與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等等；或 2.當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等配位時(shí)形成的鹽。
特別地，本發(fā)明的化合物可以形成內(nèi)鹽或兩性離子，這些構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)具體方面。因此，例如，在該化合物被描繪和被稱為例如羥基形式時(shí)，它們也可以以內(nèi)鹽(兩性離子)形式存在。式(I)和本發(fā)明的實(shí)施例的表示方法覆蓋了羥基與兩性離子形式及其各種比例的混合物。
“離去基”具有在合成有機(jī)化學(xué)中傳統(tǒng)上與其相關(guān)的含義，即能被親核體置換的原子或基團(tuán)，并包括鹵素(例如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烴磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)等等。離去基是本領(lǐng)域中公知的并在Theodora Green和Peter Wuts編輯的“Protective Groupsin Organic Synthesis 3rd Ed.”(JohnWiley，1999)中分類。
式(I)的化合物可以以前藥形式給藥，其在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解產(chǎn)生式(I)的化合物。“前藥”是在將這類前藥給藥至哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)在體內(nèi)釋放出式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)的化合物的前藥通過改變式(I)的化合物中存在的官能團(tuán)來制備，這類變動(dòng)可以在體內(nèi)裂解以釋放出母體化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于，式(I)的化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；或式I的化合物中的羧基官能團(tuán)的酯；和類似物。
前藥的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。對(duì)于此類前藥衍生物的實(shí)例，參見: 1.Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，卷42，第309-396頁，K.Widder等人編輯(Academic Press，1985)； 2.A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard第113-191頁(1991)； 3.H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)； 4.H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)； 5.N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)； 6.K.Beaumont等人，Current Drug Metabolism，4，461(2003)。
含有羧基或羥基的式I的化合物的體內(nèi)可水解酯是例如在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解以產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。對(duì)于羧基合適的可藥用酯包括(C1-C6)烷基酯，例如乙酯或異丙酯；(C1-C6)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲酯，(C1-C6)烷酰氧基甲基酯，例如三甲基乙酰氧基甲基酯、酞基酯，(C3-C8)環(huán)烷氧基羰氧基(C1-C6)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰氧基乙基酯；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-2-?；?onyl)甲酯，例如5-甲基-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酰基甲基；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯。
含有羥基的式(I)的化合物的體內(nèi)可水解酯包括如磷酸酯的無機(jī)酯(包括磷酰胺酸環(huán)酯)和α-酰氧基烷基醚，和由于酯體內(nèi)水解而分解產(chǎn)生母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對(duì)羥基而言，體內(nèi)可水解成酯基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙?；腿〈郊柞；捅交阴；⑼檠趸驶?以獲得烷基羧酸酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以產(chǎn)生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。
疾病的“治療”包括: 1.預(yù)防疾病，即使疾病的臨床癥狀不會(huì)在暴露于或易患有該疾病但還沒有經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病癥狀的哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)展； 2.抑制疾病，即阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或 3.減輕疾病，即導(dǎo)致疾病或其臨床癥狀的消退。
“治療有效量”是指當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的這類治療的量?！爸委熡行Я俊彪S化合物、疾病及其嚴(yán)重性和要治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變。
術(shù)語“本發(fā)明的化合物”是指本文中一般性和具體公開的那些化合物。
要理解的是，式I的某些化合物可以以溶劑化形式以及非溶劑化形式，例如水合形式存在。要理解的是，本發(fā)明包括對(duì)a5b1表現(xiàn)出抑制性作用，例如抗血管形成作用的所有這些溶劑化形式。
還要理解的是，式I的某些化合物可能表現(xiàn)出多晶型，且本發(fā)明包括對(duì)a5b1表現(xiàn)出抑制性作用，例如抗血管形成作用的所有這些形式。
還要理解的是，本發(fā)明涉及對(duì)a5b1表現(xiàn)出抑制性作用，例如抗血管形成作用的式I的化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明化合物 我們現(xiàn)在轉(zhuǎn)向式I的化合物。

在式I的化合物中，R1是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)。例如，R1的具體值為苯基。R1的另一具體值為芐基。R1的其它具體值包括:
在本發(fā)明的再一些化合物中，R1是

其中Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)。

的一個(gè)具體值是

或

其中Z1不存在。

的另一具體值是

的其它具體值包括下列基團(tuán):
在本發(fā)明的另一些化合物中，R1是

其中Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在。Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。例如，

的一個(gè)具體值為


的其它具體值包括下列基團(tuán):


在本發(fā)明的另一些化合物中，R1是R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。例如，R1的具體值是

R1的另一具體值是
在式I的化合物中，

的具體值是

的另一具體值是

的再一具體值是


的又一具體值是

和
在式I的化合物中，

的具體值是


的其它具體值包括


在這些具體值中，R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
在式I的化合物中，R4的具體值是H。R4的另一具體值是Me。
在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R 在式I的化合物中，R5的具體值是

其中

代表連接點(diǎn)。R5的其它具體值包括

和
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R4和R5如前段中所提供，且

是


或

且

是


或

其中R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R4和R5如前段中所提供的，且R2n是兩個(gè)基團(tuán)，各自獨(dú)立地選自H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a和R2b的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代。
在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是如下化合物——其中R1是選自芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)，或是

或

當(dāng)Rx是甲基時(shí)，R5是

其中R5a和R5e各自獨(dú)立地為鹵代或(C1-C3)烷基。
在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是式IA的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義的那樣。

在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是式IB的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如上定義。

在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是式IC-1或IC-2的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義的那樣。

在另一實(shí)施方案中，式I的化合物是式ID-1或ID-2的化合物，其中R1、R2n、R3a-d、R4和R5如對(duì)式I的化合物所定義的那樣。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式II的化合物
或其可藥用鹽，其中: R1是 (a)H或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (b)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是 (d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)； n和m各自獨(dú)立地為0、1或2； R2n是0、1或2個(gè)基團(tuán)，各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代； R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基； R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；且 R5a是鹵代或(C1-C6)烷基，且R5n是一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)，條件是當(dāng)X是N-S(O)2Me時(shí)，R5是

其中R5a和R5e各自獨(dú)立地為鹵代或(C1-C3)烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式III的化合物
或其可藥用鹽，其中: R1是 (a)H或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (b)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是 (d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)； n和m各自獨(dú)立地為0、1或2； R2n是0、1或2個(gè)基團(tuán)，各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代； R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基； R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；且 R5a是H、鹵代或(C1-C6)烷基，且R5n是一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)，條件是當(dāng)X是N-S(O)2Me時(shí)，R5是

其中R5a和R5e各自獨(dú)立地為鹵代或(C1-C3)烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式IV的化合物
或其可要用鹽，其中: R1是 (a)H或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (b)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)； (c)

其中

代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是 (d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起形成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)； n和m各自獨(dú)立地為0、1或2； R2n是0、1或2個(gè)基團(tuán)，各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代； R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；且 R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基。
如果需要或方便，式II、III和IV的化合物也可以是其前藥或溶劑合物如水合物的形式。
本發(fā)明化合物的制備 可以通過各種途徑制備本發(fā)明的化合物，并且這些可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員獲得。具體路徑例示在下文的(a)至(h)中。
本發(fā)明還表明，式I的化合物或其可藥用鹽可以通過如下方法(a)至(h)制備(其中，除非另行指明，變量如上定義): 方法(a)式(V)的化合物:
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的； 與式(VI)的化合物偶聯(lián): Q1-OH VI 其中Q1如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或方法(b)為了制備其中(b’)R1是式RxS(O)2-的基團(tuán)或(b”)R8是如上所定義的可任選被取代的C1-6烷基磺?；哪切┦絀的化合物， 方便地在合適的堿存在下，使式Ia的式I的化合物:
其中Q2是子式(ai)或(bi)的基團(tuán)
其中Y和Z如本文所定義；
其中X1、R2a、R2b、R2c、m和n如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的， 與式VII的化合物反應(yīng):
其中在方法(b’)的情況下，Rx’是如上定義的基團(tuán)Rx’或在方法(b”)的情況下，Rx’是任選被一個(gè)或多個(gè)選自上文對(duì)R8所列出的任選取代基的基團(tuán)取代的烷基，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的，且Lg1是離去基；或方法(c)為了制備其中(c’)R1是式RyC(O)-的基團(tuán)或(c”)R8是如上定義的任選被取代的(C2-C6)烷?；哪切┦絀的化合物，方便地在合適的堿存在下，使如前文對(duì)于方法(b)所定義的式Ia的式I的化合物與式VIII的化合物或其反應(yīng)性衍生物偶聯(lián): Ry’COOH VIII其中在方法(c’)的情況下，Ry’是如上定義的基團(tuán)Ry’或在(c”)的情況下，Ry’是任選被一個(gè)或多個(gè)選自對(duì)R8所定義的任選取代基的基團(tuán)取代的C1-5烷基，條件是任何反應(yīng)性基團(tuán)任選被保護(hù)；或方法(d)為了制備其中Q1是子式(bi)的基團(tuán)且式I的化合物中的“-----”不存在的那些式I的化合物，還原其中“----”是鍵的式I的化合物；或方法(e)式IX的化合物:
其中Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的， 與式X的化合物或其反應(yīng)性衍生物偶聯(lián): R5COOHX 其中R5如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或方法(f)為了制備其中(f’)R1是任選被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基或(f”)R8是(C1-C6)烷基的那些式I的化合物，方便地在合適的堿存在下，使如前文對(duì)于方法(b)所定義的式Ia的化合物與式XI的化合物反應(yīng): R1’-Lg2 XI 其中，且 Lg2是合適的離去基；或方法(g)為了制備其中R1或R8是式R’HNC(O)-的基團(tuán)的那些式I的化合物，使如前文對(duì)方法(b)所定義的式Ia的化合物與式XII的異氰酸酯反應(yīng):R’N＝C(O) XII其中R’如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或方法(h)為了制備其中R1或R8是芳基或雜芳基的那些式I的化合物，在合適的催化劑存在下，使如前文對(duì)方法(b)所定義的式Ia的式I的化合物與芳基或雜芳基硼酸或其酯偶聯(lián)； 并且此后，如果必要(以任何次序): (i)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一化合物； (ii)除去任何保護(hù)基；和 (iii)形成式I的化合物的可藥用鹽。
上述反應(yīng)的具體條件如下。
方法(a)的反應(yīng)條件 合適地采用Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。合適的Mitsunobu條件包括例如，在合適的叔膦與二烷基偶氮二羧酸酯的存在下，在如醚(例如THF)或鹵化溶劑(例如二氯甲烷)的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)合適地在-15℃至60℃下，例如在室溫或接近室溫的溫度下進(jìn)行。合適的叔膦包括例如三正丁基膦或特別為三苯基膦。合適的二烷基偶氮二羧酸酯包括例如偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二羧酸二叔丁基酯(DTAD)或偶氮二羰基二哌啶(DPAD)。Mitsunobu反應(yīng)的細(xì)節(jié)包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，卷42，335-656和Progress in theMitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInternational，1996，卷28，127-164中。
式V的化合物合適地通過式XIII的化合物與式VIII的化合物或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)來制備
其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的。合適的反應(yīng)條件是對(duì)方法(c)所述的那些條件。特別地，在該反應(yīng)中使用如?；鹊姆磻?yīng)性衍生物。
式VI的化合物是已知化合物，或它們可以通過傳統(tǒng)方法由已知化合物制備。
方法(b)的反應(yīng)條件 Lg1是例如鹵素，如氯。
該反應(yīng)有利地在堿的存在下進(jìn)行。合適的堿是例如，有機(jī)胺堿，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀或MP-碳酸鹽。或者，此類堿是例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉，堿金屬或堿土金屬氨基化物，例如氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，或足夠堿性的堿金屬鹵化物，例如氟化銫或碘化鈉。
該反應(yīng)合適地在如吡啶的惰性溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)合適地在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
式VII的化合物可購得，或在文獻(xiàn)中是已知的，或可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
采用例如上文方法(a)的方法合適地制備式(Ia)的化合物。
方法(c)的反應(yīng)條件 可以采用用于酸與胺偶聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行該偶聯(lián)反應(yīng)。該偶聯(lián)反應(yīng)方便地在合適的偶聯(lián)試劑存在下進(jìn)行。本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)試劑可用作合適的偶聯(lián)試劑，例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(uronium)(TBTU)或六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(HATU)，或例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，任選在如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶或2-羥基-吡啶-N-氧化物的催化劑存在下、任選在堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下。該反應(yīng)方便地在合適的惰性溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。該偶聯(lián)反應(yīng)方便地在-40至40℃的溫度下進(jìn)行。
式IX的酸的“反應(yīng)性衍生物”是將與式Ia的胺反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)酰胺的羧酸衍生物。式IX的羧酸的合適的反應(yīng)性衍生物是，例如，酰基鹵，例如通過酸和無機(jī)酰基氯，例如亞硫酰氯的反應(yīng)形成的?；?；混合酐，例如通過酸和氯甲酸酯，例如氯甲酸異丁酯的反應(yīng)形成的酐；活性酯，例如通過酸和酚(如五氟酚)、酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑)的反應(yīng)形成的酯；或酰基疊氮化物，例如通過酸和疊氮化物，例如二苯基磷?；B氮的反應(yīng)形成的疊氮化物；酰基氰，例如通過酸和氰化物，例如二乙基磷?；璧姆磻?yīng)形成的氰化物。羧酸與胺的這類反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)是本領(lǐng)域中公知的，例如它們可以在如上所述的堿存在下和在例如如上所述的合適的溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)可以方便地在如上所述的溫度下進(jìn)行。
式VIII的化合物可購得或它們是文獻(xiàn)中已知的或它們可以通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(d)的反應(yīng)條件 該還原可以在合適的催化劑，例如碳載鉑或鈀催化劑上通過例如氫化來實(shí)現(xiàn)。
方法(e)的反應(yīng)條件 該偶聯(lián)可以在與上文對(duì)酸與胺的偶聯(lián)的方法(c)所述的類似的條件下進(jìn)行。式X的化合物的合適的反應(yīng)性衍生物是羧酸衍生物，例如上文對(duì)式VIII的化合物的反應(yīng)性衍生物所述的那些。
式IX的化合物是新型化合物且本身構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。它們合適地通過將如上定義的式XIII的化合物偶聯(lián)到如上定義的式VI的化合物上來制備。合適的反應(yīng)條件是上文對(duì)方法(a)所述的那些。優(yōu)選地，式XIII的化合物中的至少胺基團(tuán)被保護(hù)。
式XIII和VI的化合物可購得或它們是文獻(xiàn)中已知的或它們可以通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法(f)的反應(yīng)條件 Lg2是離去基，例如鹵代，例如氯或溴。
該反應(yīng)合適地在堿，例如對(duì)方法(b)所述的堿之一存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)合適地在惰性溶劑，例如乙腈中進(jìn)行。
該反應(yīng)合適地在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(g)的反應(yīng)條件 該反應(yīng)合適地在惰性溶劑，例如四氫呋喃存在下進(jìn)行。該反應(yīng)合適地在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
方法(h)的反應(yīng)條件 適用在本發(fā)明中的芳基或雜芳基硼酸是式R1B(OH)2的化合物，其中R1是如本文所定義的任選被取代的芳基或雜芳基。也可以使用硼酸的酯，例如式R1B(OR9)2的化合物，其中各個(gè)R9獨(dú)立地為(C1-C6)烷基或兩個(gè)OR9基團(tuán)和與它們相連的硼原子一起形成環(huán)，例如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基。
該偶聯(lián)反應(yīng)合適地在過渡金屬催化劑，例如銅催化劑，例如乙酸銅存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)合適地在堿，例如2，6-二甲基吡啶存在下進(jìn)行。
該反應(yīng)傳統(tǒng)上在合適的惰性溶劑，例如氯化溶劑，例如二氯甲烷存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
式I的化合物也可以通過改變?nèi)〈驅(qū)⑷〈肓硪皇絀的化合物或其可藥用鹽或前藥來獲得。合適的化學(xué)轉(zhuǎn)化是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，當(dāng)式I的化合物中的R4是(1-6C)烷基時(shí)，烷基可以通過式I的化合物的水解被氫替代以產(chǎn)生其中R4是氫的另一式I的化合物。合適地，水解在合適的堿，例如氫氧化鋰存在下進(jìn)行。特別代表性的轉(zhuǎn)化包括從X是NR1且R1是烷氧基羰基的式I的化合物中去除烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基。烷氧基羰基可以通過用合適的酸，例如鹽酸處理式I的化合物來去除。
要理解的是，本發(fā)明的化合物中的各種環(huán)取代基中的某些可以在上述方法之前或緊隨在上述方法之后通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或通過傳統(tǒng)的官能團(tuán)改性法產(chǎn)生，并且由此包括在本發(fā)明的方法方面中。這類反應(yīng)和改性包括，例如，通過芳族取代反應(yīng)引入取代基、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于這類程序的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域中公知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基，在Friedel Crafts條件下使用例如酰基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；辉贔riedel Crafts條件下使用烷基鹵化物和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵基。改性的具體實(shí)例包括例如通過用鎳催化劑的催化氫化將硝基還原成氨基，或在加熱的同時(shí)在鹽酸存在下用鐵處理；烷硫基氧化成烷基亞硫酰基或烷基磺?；?。
當(dāng)需要式I的化合物的可藥用鹽，例如酸或堿加成鹽時(shí)，其可以例如通過式I的化合物與合適的酸或堿使用傳統(tǒng)程序反應(yīng)獲得?？伤幱名}的制備方法是本領(lǐng)域中公知的。例如，可以通過使產(chǎn)物的游離堿或游離酸形式與一當(dāng)量或更多當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A在該鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或在如水之類的溶劑(其在真空中去除或通過凍干或通過在合適的離子交換樹脂上將現(xiàn)有鹽的陰離子與另一陰離子交換來去除)中反應(yīng)來形成。
為了促進(jìn)式I的化合物在其制備過程中的分離，該化合物可以以非可藥用鹽的鹽形式制備。然后通過傳統(tǒng)技術(shù)將所得鹽改性以產(chǎn)生該化合物的可藥用鹽。這類鹽改性技術(shù)是公知的并包括，例如，離子交換技術(shù)或該化合物在如上所述的可藥用抗衡離子存在下從溶液中再沉淀，例如通過在合適的可藥用酸存在下再沉淀，從而產(chǎn)生式I的化合物的所需可藥用酸加成鹽。
式I的化合物的立體異構(gòu)體可以使用傳統(tǒng)技術(shù)分離，例如色譜法或分餾結(jié)晶。對(duì)映體可以通過外消旋物的分離，例如通過分餾結(jié)晶、拆分或HPLC來分離。非對(duì)映體可以通過利用非對(duì)映體的不同物理性質(zhì)的分離法，例如通過分餾結(jié)晶、HPLC或快速色譜法來分離?；蛘?，特定立體異構(gòu)體可以通過由手性原材料在不會(huì)造成外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下的手性合成法或通過使用手性試劑的衍化法制造。當(dāng)分離出特定的立體異構(gòu)體時(shí)，其合適地基本不含其它立體異構(gòu)體地分離出來，例如含有少于20重量％，特別是少于10重量％，更特別少于5重量％的其它立體異構(gòu)體。
在上述合成部分中，術(shù)語“惰性溶劑”是指不會(huì)以不利地影響所需產(chǎn)物收率的方式與原材料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，為了以替代性的和在一些情況下更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物，上文提到的各個(gè)工藝步驟可以以不同次序進(jìn)行和/或各個(gè)反應(yīng)可以在整個(gè)路線中的不同階段進(jìn)行(即，化學(xué)轉(zhuǎn)化可以在與上文對(duì)特定反應(yīng)所述的那些不同的中間體上進(jìn)行)。
上述方法中所用的某些中間體構(gòu)成本發(fā)明的又一特征。相應(yīng)地，提供選自如上定義的式IX的化合物或其鹽的化合物。
特別地，本發(fā)明的化合物可以如圖式1中那樣制備。在圖式1中，例如結(jié)構(gòu)

中所用的“P”是指如在上文引用的Greene中找到的或如技術(shù)人員已知的保護(hù)基。
圖式1
為了促進(jìn)式I的化合物在其制備過程中的分離，該化合物可以以非可藥用鹽的鹽形式制備。然后通過傳統(tǒng)技術(shù)將所得鹽改性以產(chǎn)生該化合物的可藥用鹽。這類鹽改性技術(shù)是公知的并包括，例如，離子交換技術(shù)或該化合物在如上所述的可藥用抗衡離子存在下從溶液中再沉淀，例如通過在合適的可藥用酸存在下再沉淀，從而產(chǎn)生式I的化合物的所需可藥用酸加成鹽。
式I的化合物的立體異構(gòu)體可以使用傳統(tǒng)技術(shù)分離，例如色譜法或分餾結(jié)晶。對(duì)映體可以通過外消旋物的分離，例如通過分餾結(jié)晶、拆分或HPLC來分離。非對(duì)映體可以通過利用非對(duì)映體的不同物理性質(zhì)的分離法，例如通過分餾結(jié)晶、HPLC或快速色譜法來分離?；蛘撸囟Ⅲw異構(gòu)體可以通過由手性原材料在不會(huì)造成外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下的手性合成法或通過使用手性試劑的衍化法制造。當(dāng)分離出特定的立體異構(gòu)體時(shí)，其合適地基本不含其它立體異構(gòu)體地分離出來，例如含有少于20重量％，特別是少于10重量％，更特別少于5重量％的其它立體異構(gòu)體。
在上述合成部分中，術(shù)語“惰性溶劑”是指不會(huì)以不利地影響所需產(chǎn)物收率的方式與原材料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，為了以替代性的和在一些情況下更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物，上文提到的各個(gè)工藝步驟可以以不同次序進(jìn)行和/或各個(gè)反應(yīng)可以在整個(gè)路線中的不同階段進(jìn)行(即，化學(xué)轉(zhuǎn)化可以在與上文對(duì)特定反應(yīng)所述的那些不同的中間體上進(jìn)行)。
藥物制劑 本發(fā)明的化合物可以口服、在腸道外、經(jīng)面頰、經(jīng)陰道、直腸、吸入、吹入、舌下、肌肉內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、側(cè)腦室和通過注入關(guān)節(jié)來給藥。
當(dāng)確定最適合特定患者的獨(dú)立方案和劑量時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重性、患者年齡和體重和主治醫(yī)生常考慮的其它因素。
本發(fā)明的化合物用于治療感染的有效量是足以在溫血?jiǎng)游?，特別是人類中緩解疾病癥狀、減緩疾病發(fā)展或減輕具有該疾病癥狀的患者的繼續(xù)惡化危險(xiǎn)的量。
例如，人口服用的制劑通常含有與適當(dāng)和方便的量的賦形劑(其可以為總組合物的大約5至大約98重量％不等)配混的例如0.5毫克至0.5克活性劑(更合適地為0.5至100毫克，例如1至30毫克)。
本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防目的的劑量大小當(dāng)然根據(jù)癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者年齡和性別和給藥途徑，根據(jù)公知的藥學(xué)原理改變。
在為治療或預(yù)防目的而使用式I的化合物時(shí)，其通常給藥以致接受0.1毫克/千克至75毫克/千克體重的日劑量，如果需要，以分劑量給藥。一般而言，當(dāng)使用非腸道途徑時(shí)，施用較低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，通常使用例如0.1毫克/千克至30毫克/千克體重的劑量。類似地，對(duì)于吸入給藥，通常使用例如0.05毫克/千克至25毫克/千克體重的劑量。但是，口服是優(yōu)選的，特別是片劑形式。通常，單位劑型含有大約0.5毫克至0.5克本發(fā)明的化合物。
為了由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制品(preparation)包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是也可充當(dāng)稀釋劑、芳香劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或藥片崩解劑的一種或多種物質(zhì)；其也可以是包封材料。
在粉劑中，載體是與細(xì)碎活性成分混合的細(xì)碎固體。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并以所需形狀和大小壓實(shí)。
為了制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，并將活性成分例如通過攪拌分散在其中。然后將熔融的均勻混合物倒入大小適宜的模具并使其冷卻并固化。
合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等等。
本發(fā)明的一些化合物能夠與各種無機(jī)酸和有機(jī)酸和堿形成鹽，此類鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類酸加成鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二亞乙基二胺、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽(對(duì)甲苯磺酸鹽)、三氟乙酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽，堿土金屬鹽，如鋁、鈣和鎂鹽，與有機(jī)堿的鹽，如二環(huán)己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸的鹽，等等。同樣，堿性含氮基團(tuán)可以用如下試劑季銨化，如:低碳烷基鹵，如甲基鹵、乙基鹵、丙基鹵和丁基鹵；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基、二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基鹵化物；芳烷基鹵化物，如芐基溴及其它。無毒的生理學(xué)可用鹽是優(yōu)選的，盡管其它鹽也可用，如用于分離或提純產(chǎn)品。
為了將式(I)的化合物或其可藥用鹽用于哺乳動(dòng)物(包括人類)的治療性處理(包括預(yù)防性冶療)，其通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐配制成藥物組合物。
除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有一種或多種可用于治療本文中提到的一種或多種疾病的藥理學(xué)試劑，或可以與所述試劑共同給藥(同時(shí)或相繼)。
術(shù)語組合物旨在包括活性成分或其可藥用鹽與可藥用載體的制劑。例如本發(fā)明可以通過本領(lǐng)域已知的方法配制成例如片劑、膠囊、水或油性溶液、懸浮液、乳劑、乳膏、軟膏劑、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、用于吸入的細(xì)碎粉末或氣溶膠或噴霧劑，以及非腸道用途(包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或輸液的)的無菌水溶液或油溶液或懸浮液或無菌乳劑。
液體形式組合物包括溶液、懸浮液和乳液。作為適用于非腸道給藥的液態(tài)制劑的實(shí)例，可以提到活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。液體組合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液?？梢酝ㄟ^將活性成分溶解在水中并按需要加入合適的著色劑、芳香劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備口服用的水溶液。可以通過將細(xì)碎活性成分與各種材料，如天然樹膠、合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥物配制領(lǐng)域已知的其它懸浮劑一起分散在水中來制造口服用的懸浮液。
該藥物組合物可以為單位劑型。在這種形式下，該組合物被分成含有適當(dāng)量的活性成分的單位劑型。單位劑型可以是包裝制品，該包裝含有離散量的制劑，例如包好的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉劑。單位劑型也可以是膠囊、扁囊劑或片劑本身，或其可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這些包裝劑型。
聯(lián)合 本文所定義的抗癌治療可以作為唯一療法應(yīng)用或可以除了本發(fā)明的化合物外還包括傳統(tǒng)的手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。這類化學(xué)療法可以包括一種或多種下列類別的抗癌劑: 1.如醫(yī)療腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，如烷基化劑(例如順鉑、卡波鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、馬利蘭和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸物，如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗癌抗生素(例如蒽環(huán)類藥，如阿霉素、博來霉素、亞德里亞霉素、道諾霉素、表阿霉素、黃膽素、絲裂霉素-C、放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺和長(zhǎng)春瑞賓，以及紫杉類藥物，如紫杉酚和多烯紫杉醇)；以及局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，如足葉乙甙和替尼泊甙，安吖啶、托泊替康和喜樹堿)； 2.細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑，如抗雌激素類藥(例如三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)、抗雄激素物質(zhì)(例如比卡魯胺、氟他米特、尼魯米特和乙酸賽普龍)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如乙酸基孕甾酮)、芳香酶抑制藥(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑，如非那甾胺； 3.抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他，和尿激酶血纖蛋白溶解酶原激活劑受體功能的抑制劑)； 4.生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如此類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如上皮生長(zhǎng)因子族抑制劑(例如EGFR族酪胺酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI-774)和6-丙烯?；０被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))、例如血小板源性生長(zhǎng)因子族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子族的抑制劑； 5.抗血管生成劑，如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的那些(例如，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中公開的那些化合物)以及通過其它機(jī)理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉、整合蛋白αvβ3功能抑制劑和血管抑制劑)； 6.血管破壞劑，如Combretastatin A4和國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213中公開的化合物； 7.反義療法，例如指向上面列舉的靶的那些，如ISIS 2503，anti-ras反義； 8.基因治療法，包括例如替代異常基因，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因?qū)蛎盖八幹委?法，如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些，和提高患者對(duì)化學(xué)療法或放射療法抗性的方法，如多藥抗性基因療法；和 9.免疫療法，包括例如用于提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體法，如用細(xì)胞因子(如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染，用于降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
這類聯(lián)合治療可以通過各治療組分的同時(shí)、相繼或單獨(dú)按劑量給藥來實(shí)現(xiàn)。這類聯(lián)合產(chǎn)品使用在前述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和在其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑。
生物活性 可以使用下列分析法測(cè)量本發(fā)明的化合物作為a5b1整合蛋白抑制劑的效果。
(a)體外結(jié)合分析法 該分析法測(cè)定化合物抑制α5β1整合蛋白結(jié)合到同源配體，人纖連蛋白片段上的能力。該分析法使用Origen技術(shù)(IGEN International)測(cè)量化合物活性。簡(jiǎn)要地說，將α5β1整合蛋白涂布到環(huán)氧-順磁性珠粒(Dynal Biotech UK，Bromborough，Wirral，CH62 3QL，UK，目錄號(hào)143.02)上并使生物素化-纖連蛋白配體結(jié)合到鏈霉親合素(streptavidin)標(biāo)記的BV-Tag-NHS-Ester(BioVeris Corporation，Witney，Oxfordshire，OX28 4GE，UK，目錄號(hào)JSF396)上。釕-標(biāo)記的BV-Tag在激發(fā)時(shí)發(fā)出電致化學(xué)發(fā)光信號(hào)，其通過Origen讀取器檢測(cè)。由此，整合蛋白與配體的相互作用造成珠粒與標(biāo)簽相聯(lián)且所得電致化學(xué)發(fā)光信號(hào)反映了整合蛋白與纖連蛋白的相互作用程度。將從胎盤中提純的12微克人α5β1(Chemicon，Chandlers Ford，Hampshire，SO53 4NF，UK，目錄號(hào)CC1055-K)依據(jù)制造商指示在4℃下在PBS和1M硫酸銨中涂布到表面活化的3毫克環(huán)氧-順磁性珠粒上24小時(shí)。然后將涂過的珠粒洗滌到分析緩沖劑(25mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl、1 mM MnCl、0.1％Tween、pH7.4)中以產(chǎn)生20□克α5β1/毫升的最終濃度。在剛要分析之前，將珠粒在分析緩沖劑中進(jìn)一步稀釋×40倍以產(chǎn)生0.5微克α5β1/毫升的最終濃度。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫中分離出編碼人纖連蛋白(Swiss-Prot Acession No.P02751)的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段。將該cDNA片段亞克隆到含有GST-表位標(biāo)簽(在AstraZeneca開發(fā)；Bagnall等人，Protein Expression andPurification，2003，27:1-11)的pT73.3表達(dá)載體上。在大腸桿菌中表達(dá)后，使用標(biāo)準(zhǔn)提純技術(shù)，用GST-標(biāo)簽提純所表達(dá)的蛋白質(zhì)，被稱作Fn9-10。該重組Fn9-10隨后使用EZ-link Sulfo-NHS-LC-Biotinylation試劑盒(Perbio Science UK Ltd.，Cramlington，Northumberland，NE231WA，UK，目錄號(hào).21335)生物素化并產(chǎn)生大約1毫克/毫升的最終濃度。通過按照制造商指示在室溫下培養(yǎng)，將BV-Tag-NHS-酯用鏈霉親合素標(biāo)記，并緩沖交換到PBS中以產(chǎn)生0.5毫克/毫升濃度。在剛要分析之前，將生物素化-Fn9-10和鏈霉親合素標(biāo)記的BV-標(biāo)簽在分析緩沖劑中稀釋以分別產(chǎn)生0.6微克/毫升和1.5微克/毫升的最終濃度。然后將Fn9-10和BV-Tag溶液等體積混合在一起并在分析之前在冰上培養(yǎng)至少30分鐘。
將試驗(yàn)化合物制備成在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP84XT目錄號(hào).154938)中的10mM儲(chǔ)液并用4％DMSO連續(xù)稀釋以產(chǎn)生所需最終濃度×4的一系列試驗(yàn)濃度。將各化合物稀釋液的等分試樣(20微升)裝在384孔圓底聚丙烯板(MatrixTechnologies，Wilmslow，Cheshire，SK9 3LP，目錄號(hào).4340384)的各孔中。每個(gè)板還含有對(duì)照孔:使用含有20微升4％DMSO的孔產(chǎn)生最大信號(hào)，使用含有20微升80mM EDTA(Sigma目錄號(hào).E7889)的孔產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于無結(jié)合的最小信號(hào)。
對(duì)于該分析法，在含有20微升化合物或?qū)φ杖芤旱母骺字屑尤?0微升a5b1-珠粒懸浮液和40微升Fn9-10/BV-Tag預(yù)培養(yǎng)溶液。然后在Origen讀板儀上分析之前將分析板在室溫下培養(yǎng)最少6小時(shí)。從所有值中扣除最小值，并將信號(hào)對(duì)照化合物濃度繪制以產(chǎn)生IC50數(shù)據(jù)。
在該分析法中，本發(fā)明化合物通常表現(xiàn)出0.18μM至30μM范圍內(nèi)的IC50值。
(b)體外細(xì)胞粘附分析 該分析法測(cè)定化合物抑制α5β1整合蛋白介導(dǎo)的K562細(xì)胞與配體，人纖連蛋白片段的粘附的能力。人K562紅白血病細(xì)胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex，UK，目錄號(hào).CCL-243)在37℃和5％CO2下以1 x 105和1 x 106個(gè)細(xì)胞/毫升的密度常規(guī)保存在含有10％熱滅活胎兒牛血清(PAA lab GmbH，Pasching，Austria目錄號(hào).PAA-A15-043)和1％ glutamax-1(Invitrogen Ltd.Paisley，UK目錄號(hào).35050-038)的RPMI 1640培養(yǎng)基(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目錄號(hào).R0883)中。
使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫中分離出編碼人纖連蛋白(Swiss-Prot Acession No.P02751)的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段。將該cDNA片段亞克隆到含有GST-表位標(biāo)簽(在AstraZeneca開發(fā)；Bagnall等人，Protein Expression andPurification，2003，27:1-11)的pT7#3.3表達(dá)載體上，并將該片段稱作Fn9-10。在大腸桿菌中表達(dá)后，使用標(biāo)準(zhǔn)提純技術(shù)，用GST-標(biāo)簽提純所表達(dá)的蛋白質(zhì)。
對(duì)于粘附分析法，將96孔平底板(Greiner Bio one ltd.，GloucesterGL10 3SX目錄號(hào).655101)在4℃下用100微升在Dulbecco’s PBS(Gibco#14190-94)中的20微克/毫升Fn9-10配體涂布。然后將該板用200微升PBS洗兩次，并用100微升在PBS中的3％BSA(SigmaA7888)在37℃下封阻(blocked)1小時(shí)。然后將該板用200微升PBS再洗3次并排空。
將試驗(yàn)化合物制備成在DMSO(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT目錄號(hào).154938)中的10mM儲(chǔ)液并用HBSS(Hanks Buffered Salt solution(Gibco目錄號(hào).14170-088)/2％DMSO連續(xù)稀釋以產(chǎn)生所需最終濃度的兩倍的一系列試驗(yàn)濃度。將各化合物稀釋液的等分試樣(50微升)裝在Fn9-10涂布板的各孔中。每個(gè)板還含有對(duì)照孔:使用含有50微升HBSS/2％DMSO的孔產(chǎn)生最大粘附信號(hào)，使用含有50微升HBSS/2％ DMSO/20mM EDTA(Sigma目錄號(hào).E7889)的孔產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于無粘附的最小信號(hào)。
將K562細(xì)胞培養(yǎng)至～1 x 106個(gè)細(xì)胞/毫升并匯集各培養(yǎng)懸浮液。將細(xì)胞以1200rpm離心2分鐘并將丸粒用HBSS然后用HBSS/50mMHEPES(Sigma目錄號(hào).H0887)洗滌。匯集細(xì)胞粒并再懸浮在HBSS/0.4mM氯化錳/50mM HEPES(MnCl；Sigma目錄號(hào).M1787)中以產(chǎn)生4 x 106個(gè)細(xì)胞/毫升的最終濃度。
通過在各涂布孔中加入50微升細(xì)胞懸浮液(200,000個(gè)細(xì)胞/孔)，引發(fā)該分析，由此產(chǎn)生最終所需化合物濃度和0.2mM的最終MnCl濃度。將板在37℃5％CO2下培養(yǎng)45分鐘。此后，將該溶液作為廢料彈掉(flicked off)并將剩余細(xì)胞層仔細(xì)地用200微升PBS洗兩次，然后用200微升100％乙醇固定30分鐘。
在固定后，將乙醇作為廢料彈掉并在各孔中加入0.1％結(jié)晶紫染色劑(stain)并在環(huán)境溫度下培養(yǎng)15分鐘。通過在冷的緩慢流動(dòng)水中漂洗大約3次，去除過量染色劑。將該板在組織上染色，然后通過添加50微升1％ Triton X100(Sigma目錄號(hào).T9284)來增溶并在板搖振器上500rpm下?lián)u振30分鐘。最后，在各孔中加入100微升去離子水并在分光光度計(jì)上在590nM下測(cè)定吸光度。從所有值中扣除最小值，并將信號(hào)對(duì)照化合物濃度繪制以產(chǎn)生IC50數(shù)據(jù)。
在該分析法中，本發(fā)明的化合物通常表現(xiàn)出2.4μM至30μM的IC50值。
盡管式I的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)如預(yù)期的那樣隨結(jié)構(gòu)變化而變，但大致可以在一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)和(b)中證實(shí)式I的化合物所具有的活性。
觀察下列化合物的活性數(shù)據(jù)。

本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)尤其具有抗血管生成性質(zhì)，例如抗癌性質(zhì)，這被認(rèn)為來自其a5b1抑制性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可用于例如a5b1激發(fā)的腫瘤的有效治療。
相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可用于治療單獨(dú)或部分由a5b1整合蛋白介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀，即該化合物可用于在需要這類治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生a5b1抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物提供了惡性細(xì)胞的治療方法，其以a5b1的抑制為特征。特別地，本發(fā)明的化合物可用于產(chǎn)生單獨(dú)或部分由a5b1的抑制介導(dǎo)的抗血管生成和/或抗增殖和/或抗侵入作用。特別地，本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可用于預(yù)防或治療對(duì)參與例如血管生成、增殖、驅(qū)動(dòng)增殖的信號(hào)傳導(dǎo)步驟、侵入和特別這些腫瘤細(xì)胞的血管生成的a5b1的抑制敏感的那些腫瘤。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可通過提供抗增殖作用(特別是在a5b1敏感性癌癥的治療中)來用于治療過度增殖性失調(diào)癥，包括牛皮癬、良性前列腺肥大(BPH)、動(dòng)脈粥樣硬化癥和再狹窄和/或癌癥。這類良性或惡性腫瘤可以影響任何組織并包括非實(shí)體瘤，例如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，以及實(shí)體瘤，例如膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和陰門癌。本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)可用于治療致病性血管生成，例如用于治療上述癌癥和發(fā)生不適當(dāng)?shù)幕蛑虏⌒缘难苌傻钠渌膊?。本發(fā)明的化合物也可用于治療或預(yù)防涉及a5b1的其它癥狀，例如血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染。
在本發(fā)明的另一方面，提供了如上定義的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用作藥劑的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用于制備藥劑的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用于治療或預(yù)防癌癥，例如包括實(shí)體瘤的癌癥的用途 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用于治療或預(yù)防腫瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、頸癌、陰門或其它組織的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤和其它腫瘤類型，例如黑瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤的用途。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用于治療或預(yù)防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用于抑制a5b1活性的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物用作實(shí)體瘤治療中的抗血管生成劑的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物在用于治療或預(yù)防癌癥，例如包括實(shí)體瘤的癌癥的藥劑制備中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物在用于治療或預(yù)防腫瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、頸癌、陰門或其它組織的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤和其它腫瘤類型，例如黑瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤的藥劑制備中的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物在用于制造或預(yù)防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的藥劑制備中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物在用于抑制a5b1活性的藥劑制備中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物在用作實(shí)體瘤治療中的抗血管生成劑的藥劑制造中的用途。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于在如人類的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生a5b1抑制作用的包含如上文定義的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于在如人類的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗癌作用的包含如上文定義的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了用作實(shí)體瘤治療中的抗血管生成劑的包含如上文定義的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了用于治療或預(yù)防病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的包含如上文定義的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制人類或動(dòng)物的致病性血管生成的方法，包括對(duì)所述人類或動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抑制a5b1的方法，包括對(duì)需要所述抑制的動(dòng)物或人類施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了部分或單獨(dú)由a5b1介導(dǎo)的疾病的預(yù)防或治療方法，包括對(duì)需要所述抑制的動(dòng)物或人類施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了患有癌癥的人類或動(dòng)物的治療方法，包括對(duì)所述人類或動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在再一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了癌癥的預(yù)防性治療方法，包括對(duì)需要這類治療的人類或動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了患有腫瘤疾病，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和支氣管肺泡癌)、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、頸癌、陰門或其它組織的癌以及白血病和淋巴瘤，包括CLL和CML、中心和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤和其它腫瘤類型，例如黑瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤的人類或動(dòng)物的治療方法，包括對(duì)所述人類或動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了患有病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的人類或動(dòng)物的治療方法，包括對(duì)所述人類或動(dòng)物施用治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽、前藥或水合物。
實(shí)施例 現(xiàn)在在下列實(shí)施例中例證本發(fā)明，其中，一般而言: (i)除非另行指明，操作在環(huán)境溫度，即在17至25℃，和在惰性氣體，例如氮?dú)饣驓鍤獾臍夥障逻M(jìn)行； (ii)一般而言，通過薄層色譜法(TLC)和/或分析高壓液相色譜法(HPLC)追蹤反應(yīng)過程；并且所給出的反應(yīng)時(shí)間不一定是能達(dá)到的最小值； (iii)如果必要，將有機(jī)溶液在無水硫酸鎂上干燥，使用傳統(tǒng)分層技術(shù)或ALLEXIS(MTM)自動(dòng)化液體處理機(jī)進(jìn)行后加工程序，通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或在Genevac HT-4/EZ-2中進(jìn)行蒸發(fā)； (iv)存在收率時(shí)，其不一定是所能達(dá)到的最大值，且在必要時(shí)，如果需要更大量的反應(yīng)產(chǎn)物，重復(fù)反應(yīng)； (v)一般而言，通過核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)式I的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；使用獲取正和負(fù)離子數(shù)據(jù)的Waters ZMD或Waters ZQ LC/質(zhì)譜儀獲得電噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)，通常，只報(bào)道與母體結(jié)構(gòu)有關(guān)的離子；使用在300MHz的場(chǎng)強(qiáng)下工作的Bruker SpectrospinDPX300光譜儀、在400MHz下工作的Bruker Dpx400或在500MHz下工作的Bruker Advance，在δ(delta)規(guī)模下測(cè)量質(zhì)子NMR化學(xué)位移值。使用下列縮寫:s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬； (vi)除非另行指明，不拆分含有不對(duì)稱碳和/或硫原子的化合物； (vi)中間體不一定完全提純，但通過TLC、分析HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評(píng)估它們的結(jié)構(gòu)和純度； (vii)除非另行指明，在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上進(jìn)行柱色譜法(通過快速程序)和中壓液相色譜法(MPLC)； (ix)在C18反相二氧化硅，例如在Waters‘Xterra’制備反相柱(5微米二氧化硅，19毫米直徑，100毫米長(zhǎng)))上使用極性遞減的混合物作為洗脫劑，例如水(含有1％乙酸或(NH4)2CO34克/升)和乙腈的極性遞減的混合物進(jìn)行制備HPLC； (x)使用下列分析HPLC方法；一般而言，以大約1毫升/分鐘的流速使用反相二氧化硅，并通過電噴霧質(zhì)譜法和通過在254納米波長(zhǎng)的UV吸光度進(jìn)行檢測(cè)；對(duì)于各方法，溶劑A是水，且溶劑B是乙腈； (xi)在某些化合物作為酸加成鹽，例如單鹽酸鹽或二鹽酸鹽獲得時(shí)，鹽的化學(xué)計(jì)算量基于化合物中堿性基團(tuán)的數(shù)量和性質(zhì)，鹽的精確化學(xué)計(jì)算量通常不通過例如元素分析數(shù)據(jù)確定； (xii) 使用下列縮寫: DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 THF四氫呋喃 DMA N-二甲基乙酰胺 DC M二氯甲烷 HATU 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓 DTAD 偶氮二羧基二叔丁基酯 實(shí)施例1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯
將L-酪氨酸酯鹽酸鹽(10克)在4℃下懸浮在DCM(200毫升)中并一次性加入三乙胺(13.2毫升)。逐滴添加2，6-二氯苯甲?；?6.18毫升)(T<9℃)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將溶液用水和鹽水洗滌。通過靜置，從水層中形成固體沉淀物。過濾沉淀物，用水洗滌，并干燥產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物(4克)。將有機(jī)層干燥并濃縮產(chǎn)生灰白色固體(12克)。合并兩種固體并用乙酸乙酯/醚/異己烷的混合物研制，過濾并干燥產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物(12.5克，79％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.85(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.65(3H，s)，4.65(1H，m)，6.65(2H，d)，7.05(2H，d)，7.45(3H，m)，9.10(1H，d)，9.15(1H，s)。
質(zhì)譜[M+H]+＝368 實(shí)施例2 O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯
將N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯(3.0克)溶解在DMF(30毫升)中并加入碳酸鉀(3.38克)。在添加1-氯-3-溴丙烷(0.97毫升)之前將該混合物攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中去除溶劑并將所得黃色油溶解在DCM(60毫升)中并加入水(40毫升)。分離有機(jī)相，并將水相用DCM(3×50毫升)洗滌。將合并的有機(jī)層干燥并去除溶劑以提供黃色油狀的標(biāo)題化合物(3.36克，93％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.65(5H，m)，3.99(2H，m)，5.07(1H，m)，6.18(1H，m)，6.75(2H，d)，7.03(2H，d)，7.20(3H，m)。
質(zhì)譜[M+H]+＝444 實(shí)施例3 O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸
將O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯(2.94克)溶解在甲醇(20毫升)中并一次性加入一水合氫氧化鋰(554毫克)。加入水(5毫升)并使反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中去除溶劑并將所得白色固體溶解在水(20毫升)中。將其用2N HCl(9.9毫升)酸化并產(chǎn)生白色沉淀物，將其過濾，用水洗滌并干燥產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物(2.93克，100％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.13(2H，m)，3.13(2H，m)，3.64(2H，t)，3.97(2H，m)，5.05(1H，m)，6.28(1H，d)，6.73(2H，m)，7.17(5H，m)。
質(zhì)譜[M+H]+＝430 實(shí)施例4 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[3-(甲基氨基)丙基]-L-酪氨酸甲酯
將O-(3-氯丙基)-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸(1.5克)、甲胺(16毫升，2M在THF中)和碘化四正丁銨(858毫克)混合并在微波爐中在120℃下加熱20分鐘。然后將該溶液在真空中濃縮并將殘留物溶解在甲醇(50毫升)中，并緩慢加入濃硫酸(1毫升)。使反應(yīng)攪拌過夜以提供橙色溶液，然后濃縮并用甲醇氨將pH值調(diào)節(jié)至8。去除溶劑并將殘留物溶解在甲醇中并濃縮。將所得固體溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌。將有機(jī)層干燥并在真空中濃縮以提供油，將其通過使用在DCM中的0-15％甲醇氨作為洗脫劑的色譜法提純以提供白色固體狀的標(biāo)題化合物(266毫克，17％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.00(2H，m)，2.47(3H，s)，2.84(2(2H，d)，3.64(3H，s)，3.94(2H，t)，5.07(1H，m)，6.21(1H，d)，6.73(2H，d)，7.04(2H，d)，7.20(3H，m)。
質(zhì)譜[M+H]+＝439 實(shí)施例5 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸甲酯
將三苯膦(4.28克)、N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(3.0克)和(3S)-3-羥基吡啶-1-羧酸叔丁酯(3.06克)在氬氣下溶解在無水DCM(50毫升)中并在室溫下經(jīng)過30分鐘逐滴加入在DCM(10毫升)中的偶氮二羧酸二叔丁酯(3.76克)。將該反應(yīng)攪拌18小時(shí)，然后在真空中濃縮，將殘留物通過使用在DCM中的0至10％乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜法提純。將所得油溶解在DCM(40毫升)中并加入TFA(10毫升)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)然后在真空中濃縮。殘留物在乙酸乙酯(150毫升)、甲醇(15毫升)和飽和碳酸鈉溶液(150毫升)之間分配。分離有機(jī)層，用水(50毫升×2)、鹽水(50毫升)洗滌并干燥產(chǎn)生油。向溶解在甲醇(200毫升)中的該油中加入DOWEX 50WX4-200R離子交換樹脂(100克)，并將混合物緩慢攪拌1小時(shí)，然后過濾。然后將該樹脂用更多甲醇(200毫升)洗滌。將樹脂懸浮在7N氨的甲醇溶液中(300毫升)并緩慢攪拌1小時(shí)。過濾懸浮液并將樹脂用更多甲醇氨(150毫升)洗滌。濾液的蒸發(fā)產(chǎn)生黃色油，將其用乙腈研制以產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物(1.32克，37％)。
NMR譜(CDCl3)2.10-2.40(2H，m)，3.15(2H，m)，3.50(4H，m)，3.70(3H，s)，4.90(1H，m)，5.10(1H，m)，6.30(1H，d)，6.70(2H，d)，7.10(2H，d)，7.25(3H，m). 質(zhì)譜[M+H]+＝437 使用適當(dāng)?shù)腘-BOC被護(hù)氨基醇重復(fù)上述程序。由此獲得下述化合物:

中間體的替代性合成
實(shí)施例10 Mitsunobu條件A: 使三苯膦(10.4克，39.2毫摩爾，1.3當(dāng)量)、N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯(10克，30.1毫摩爾，1當(dāng)量)和(3R)-3-羥基吡啶-1-羧酸叔丁酯(6.75克，36.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)在氮?dú)庀氯芙庠跓o水DCM(450毫升)中。在室溫下逐滴添加在DCM(50毫升)中的DTAD(8.3克，36.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)。在攪拌16小時(shí)后，加入0.3當(dāng)量預(yù)形成的Mitsunobu鹽(三苯膦+DTAD+(3R)-3-羥基吡啶-1-羧酸叔丁酯)以達(dá)到完成。
對(duì)于含氮雜環(huán)丁烷環(huán)的體系，使用下列條件。
實(shí)施例11 Mitsunobu條件B: 將三苯膦(10.4克，39.2毫摩爾，1.3當(dāng)量)，DTAD(8.3克，36.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)和叔丁基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸酯(6.21克，36.1毫摩爾，1.2當(dāng)量)在氮?dú)庀略诿芊夤苤腥芙庠跓o水THF(5毫升)中。逐滴添加N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯(10克，30.1毫摩爾，1當(dāng)量)并將反應(yīng)在油浴中在110℃下加熱5小時(shí)。
將粗制混合物在真空中濃縮并將殘留物通過使用在石油醚中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜法提純。獲得泡沫狀的純BOC中間體，并溶解在MeOH(15毫升)中，冷卻至0℃，然后加入HCl在二氧雜環(huán)己烷中的4N溶液(15毫升)。使該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后濃縮至干以提供白色固體狀的含氯水合物(chlorhydrates)(52至99％收率)。
由此獲得下述含氯水合物:



實(shí)施例16 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸
將在水(500微升)中的氫氧化鋰(32毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(82毫克)在甲醇(1毫升)和乙腈(1毫升)中的溶液中，并將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入2NHCl(470微升)并將該溶液在真空中濃縮。將殘留物通過反相色譜法提純以產(chǎn)生固體標(biāo)題化合物(22毫克，28％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.85-2.91(1H，m)，3.03-3.10(3H，m)，3.25(2H，m)，4.59-4.63(2H，m)，6.91(2H，d)，7.23(2H，d)，7.43(3H，m)，8.92(1H，d)。
質(zhì)譜[M+H]+＝437 使用適當(dāng)?shù)孽ブ貜?fù)上述程序。由此獲得下述化合物:


實(shí)施例20 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
將甲醛(0.41毫升，12.8N)、甲酸(0.26毫升)和N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(82毫克)在80℃下加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)在真空中濃縮并將殘留物溶解在甲醇(1毫升)中。加入在水(0.5毫升)中的氫氧化鋰(32毫克)并將該反應(yīng)攪拌過夜。將溶液在真空中濃縮并將殘留物通過反相色譜法提純以產(chǎn)生固體標(biāo)題化合物(34毫克，41％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.64-1.67(2H，m)，1.95(2H，m)，2.29(3Hs)，2.33-2.35(2H，m)，2.70(2H，m)，2.85(1H，m)，3.05(1H，m)，4.34(1H，m)，4.59(1H，m)，6.86(2H，d)，7.20(2H，d)，7.39-7.46(3H，m)，8.85(1H，d)。
質(zhì)譜[M+H]+＝451 使用適當(dāng)?shù)陌分貜?fù)上述程序。由此獲得下述化合物:

實(shí)施例23 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-乙?；哙?4-基)-L-酪氨酸
將HATU(86毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(85毫克)、乙酸(11微升)和三乙胺(32微升)在DMF(2毫升)中的溶液中并攪拌過夜。將所得反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，干燥并濃縮。將殘留物溶解在甲醇(2毫升)中并添加氫氧化鋰(32毫克)在水(0.5毫升)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后用2N HCl中和，在真空中濃縮并將殘留物通過反相色譜法提純以產(chǎn)生固體標(biāo)題化合物(16毫克，18％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.45(1H，m)，1.60(1H，m)，1.85(1H，m)，1.95(1H，m)，2.02(3H，s)，2.84-2.90(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.26(1H，m)，3.38(1H，m)，3.67(1H，m)，3.85(1H，m)，4.57(1H，m)，4.65(1H，m)，6.90(2H，d)，7.21(2H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.44-7.46(1H，m)，9.02(1H，d)。
質(zhì)譜[M+H]+＝479 使用適當(dāng)?shù)陌泛退嶂貜?fù)上述程序。由此獲得下述化合物:



實(shí)施例32 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
將N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯(85毫克)和4-二甲基氨基吡啶(46毫克)溶解在吡啶(1毫升)中并產(chǎn)生清澈溶液。一次性加入甲磺?；?25微升)并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將該溶液在真空中濃縮并將殘留物溶解在乙腈(1毫升)和甲醇(1毫升)中并加入氫氧化鋰(32毫克)在水(0.5毫升)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮，并將殘留物通過反相色譜法提純以產(chǎn)生固體標(biāo)題化合物(2毫克，2％)。
質(zhì)譜[M+H]+＝515 使用適當(dāng)?shù)陌分貜?fù)上述程序。由此獲得下述化合物:


實(shí)施例38 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
在0℃下將偶氮二羧酸二叔丁酯(239毫克)添加到N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸甲酯(250毫克)、三苯膦(268毫克)和4-羥基-1-苯基哌啶(180毫克)在DCM(15毫升)中的溶液中，并將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在真空中濃縮。將殘留物通過使用異己烷至3:1異己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜法提純以產(chǎn)生白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(204毫克，57％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.70(2H，m)，2.02(2H，m)，2.88(1H，dd)，3.04(3H，m)，3.50(2H，m)，3.66(3H，s)，4.53(1H，m)，4.71(1H，m)，6.78(1H，t)，6.92(2H，dd)，6.97(2H，dd)，7.21(4H，m)，7.43(3H，m)，9.13(1H，d). 質(zhì)譜[M+H]+＝527 實(shí)施例39 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
將在水(0.5毫升)中的氫氧化鋰(49毫克)添加到在乙腈(5毫升)和甲醇(5毫升)中的N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(204毫克)中。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮并將殘留物溶解在水(2毫升)中。通過添加10％HCl水溶液將pH值調(diào)節(jié)至5，產(chǎn)生固體沉淀物，將其過濾并干燥以產(chǎn)生白色固體狀的標(biāo)題化合物(176毫克，89％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.69(2H，m)，2.00(2H，m)，2.90(1H，dd)，3.02(3H，m)，3.48(2H，m)，4.48(1H，m)，4.55(1H，m)，6.75(1H，m)，6.84(2H，d)，6.95(2H，m)，7.16(4H，m)，7.34(3H，m)，8.98(1H，d)。
質(zhì)譜[M+H]+＝513 實(shí)施例40 N-(叔丁氧基羰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
將N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(1.05克)、三苯膦(1.40克)和4-羥基-1-苯基哌啶(0.95克)溶解在DCM中并冷卻至0℃。緩慢添加DTAD(1.25克)，保持T<5℃。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮并將殘留物通過使用異己烷-10％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜法提純以產(chǎn)生黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.91克，79％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.33(9H，s)，1.70(2H，m)，2.04(1H，m)，2.84(2H，m)，3.04(2H，t)，3.50(2H，m)，3.61(3H，s)，4.12(1H，m)，4.51(1H，t)，6.76(1H，t)，6.93(4H，dd)，7.18(5H，m). 質(zhì)譜[M+H]+＝455 實(shí)施例41 O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯
將c.HCl(0.26毫升)添加到在甲醇(30毫升)中的N-(叔丁氧基羰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(1.91克)中并將該溶液在65℃下加熱過夜。將該溶液在真空中濃縮并將殘留物溶解在甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)溶劑干燥并濃縮產(chǎn)生棕色油狀的標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步提純即使用(0.93克，63％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.70(4H，m)，2.76(2H，m)，3.03(2H，ddd)3.51(3H，m)，3.58(3H，s)，4.50(1H，五重峰)，6.76(1H，t)，6.89(2H，d)，6.96(2H，d)，7.08(2H，d)，7.21(2H，dd)。
質(zhì)譜[M+H]+＝355 實(shí)施例42 N-(2，6-二甲基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸
將HATU(113毫克)添加到O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸甲酯(88毫克)、2，6-二甲基苯甲酸(45毫克)和三乙胺(42微升)在DMF(2毫升)中的溶液中，并將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，干燥并濃縮。將殘留物溶解在乙腈(2毫升)中并添加氫氧化鋰(31毫克)在水(0.2毫升)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中濃縮，并將殘留物通過反相色譜法提純以產(chǎn)生固體狀標(biāo)題化合物(45毫克，38％)。
1H NMR譜(DMSO-d6，400MHz)δ1.71(2H，t)，2.00(8H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.03-3.09(2H，m)，3.12-3.16(1H，m)，3.50-3.51(2H，m)，4.52(1H，q)，4.61-4.64(1H，m)，6.77(1H，t)，6.91(2H，d)，6.96(4H，m)，7.11(1H，t)，7.20-7.24(4H，m)，8.38(1H，d)。
質(zhì)譜[M+H]+＝473 使用適當(dāng)?shù)聂人嶂貜?fù)上述反應(yīng)。由此獲得下述實(shí)施例:


實(shí)施例45 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
在室溫下向N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽(100毫克，0.21毫摩爾，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入NMM(68微升，0.62毫摩爾，3當(dāng)量)，然后加入4-氟-3-甲基苯甲?；?40毫克，0.23毫摩爾，1.1當(dāng)量)。將該混合物攪拌過夜。然后加入水(0.3毫升)。通過在室溫下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩爾，4當(dāng)量)處理3小時(shí)，將該甲酯皂化。將反應(yīng)混合物過濾，用300微升TFA中和，并通過在反相二氧化硅上的制備HPLC提純，使用在水(含有1％乙酸)中的10％至100％溶劑梯度的乙腈作為洗脫劑，以產(chǎn)生白色固體狀的最終化合物(66毫克，55％收率)。
使用適當(dāng)?shù)某跏技柞デ绑w和?；?，用相同程序制造實(shí)施例46至53。




實(shí)施例54 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸
在室溫下向O-氮雜環(huán)丁烷-3-基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸鹽酸鹽11(100毫克，0.22毫摩爾，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(115微升，0.66毫摩爾，3當(dāng)量)，然后加入4-氟芐基溴(25微升，0.20毫摩爾，0.9當(dāng)量)。將該混合物攪拌過夜。加入水(0.3毫升)，并通過在室溫下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩爾，4當(dāng)量)處理3小時(shí)來將該甲酯皂化。將反應(yīng)混合物過濾，用300微升TFA中和并通過在反相二氧化硅上的制備HPLC提純，使用在水(含有2克/升的(NH4)2CO3)中的10％至100％溶劑梯度的乙腈作為洗脫劑，以產(chǎn)生白色固體狀的最終化合物54(71毫克，65％收率)。
使用適當(dāng)?shù)钠S基氯或芐基溴，用相同程序制造實(shí)施例55至61。




實(shí)施例62 O-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸
在4℃下向N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸鹽酸鹽13(100毫克，0.21毫摩爾，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(110微升，0.63毫摩爾，3當(dāng)量)，然后加入芐基溴(32毫克，0.19毫摩爾，0.9當(dāng)量)。將該混合物在4℃下攪拌過夜。然后加入0.3毫升水，并通過在室溫下用LiOH.H2O(37毫克，0.87毫摩爾，4當(dāng)量)處理3小時(shí)來將該甲酯皂化。將反應(yīng)混合物過濾，用300微升TFA中和并通過在反相二氧化硅上的制備HPLC提純，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶劑梯度的乙腈作為洗脫劑。隨后將所得TFA鹽溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸發(fā)后產(chǎn)生白色固體狀的最終化合物62(83毫克，77％收率)。
(在文中和在表中改變數(shù)字) 使用相同程序，用適當(dāng)?shù)钠S基氯或芐基溴，并由中間體13或其對(duì)映體10，完成實(shí)施例63至69。使用芐基氯，可能需要將反應(yīng)升溫至室溫以達(dá)到完成。




實(shí)施例70 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸
在4℃下向N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-哌啶-3-基]-L-酪氨酸鹽酸鹽14(102毫克，0.21毫摩爾，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(110微升，0.63毫摩爾，3當(dāng)量)，然后加入4-甲基芐基溴(35毫克，0.19毫摩爾，0.9當(dāng)量)。將該混合物在4℃下攪拌過夜。然后加入0.3毫升水，并通過在室溫下用LiOH.H2O(37毫克，0.87毫摩爾，4當(dāng)量)處理3小時(shí)來將該甲酯皂化。將反應(yīng)混合物過濾，用300微升TFA中和并通過在反相二氧化硅上的制備HPLC提純，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶劑梯度的乙腈作為洗脫劑。隨后將所得TFA鹽溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸發(fā)后產(chǎn)生白色固體狀的最終化合物70(95毫克，84％收率)。
使用相同程序，用適當(dāng)?shù)钠S基氯或芐基溴，并由中間體14或其對(duì)映體15，完成實(shí)施例71至77。使用芐基氯，可能需要將反應(yīng)升溫至室溫以達(dá)到完成。




實(shí)施例78 N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸
在-10℃下向N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸鹽酸鹽12(100毫克，0.20毫摩爾，1當(dāng)量)在乙腈中的溶液中加入DIPEA(106微升，0.61毫摩爾，3當(dāng)量)，然后加入4-氟芐基溴(36毫克，0.18毫摩爾，0.9當(dāng)量)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入0.3毫升水，并通過在室溫下用LiOH.H2O(34毫克，0.82毫摩爾，4當(dāng)量)處理3小時(shí)來將該甲酯皂化。將反應(yīng)混合物過濾，用300微升TFA中和并通過在反相二氧化硅上的制備HPLC提純，使用在水(含有0.1％ TFA)中的10％至100％溶劑梯度的乙腈作為洗脫劑。隨后將所得TFA鹽溶解到MeOH/NH3(7N)溶液中，在蒸發(fā)后產(chǎn)生白色固體狀的最終化合物78(88毫克，81％收率)。
使用相同程序，用適當(dāng)?shù)钠S基氯或芐基溴，完成實(shí)施例79至86。






權(quán)利要求
1.式I的化合物:
或其可藥用鹽，其中:
Q1是:
(i)子式(ai)的基團(tuán)
其中Y是(C1-C6)亞烷基，
Z是氫或(C1-C6)烷基，
R8是氫，或選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；?C2-C6)烷?；娜芜x被取代的基團(tuán)，其中任選的取代基是一個(gè)或多個(gè)選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被幕鶊F(tuán)，
或Q1是
(ii)子式(bi)的基團(tuán):
其中:
“----”是鍵或不存在；
X1是鍵或(C1-C4)亞烷基；
R1是
(a)H，或選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)；
(b)
其中
代表連接點(diǎn)，且Z1是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基，或不存在，且Rx是選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的任選被取代的基團(tuán)；
(c)
其中
代表連接點(diǎn)，且Z2是任選被取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，且Ry是選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的任選被取代的基團(tuán)，其中R’和R”各自獨(dú)立地為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或R’和R”和與它們相連的氮一起構(gòu)成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或R1b和R1c和與它們相連的氮一起構(gòu)成任選被取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；
n和m各自獨(dú)立地為0、1或2；
R2a、R2b和R2c各自獨(dú)立地為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或如果R2a、R2b和R2c中的兩個(gè)連接到相同的碳上，它們可以形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4選自氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基和雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其任一個(gè)任選在碳上帶有一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的R21取代基，
R5是用至少一個(gè)選自(C1-C3)烷基、鹵素和鹵代-(1-3C)烷基的基團(tuán)鄰位取代的芳基，且其任選另外被1或2個(gè)選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)鏈烯?；被?、N-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?、(3-6C)炔?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)炔?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的基團(tuán)取代，
或選自下式的基團(tuán):
R13-X2-
其中X2是直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、OC(R14)2、SC(R14)2和N(R14)C(R14)2，其中R14是氫或(1-6C)烷基，且R13是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基；且
R21選自鹵代、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，
或選自下式的基團(tuán):
-X4-R16
其中X4是直接鍵或選自O(shè)、CO和N(R16)，其中R16是氫或(1-6C)烷基，且R16是鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基，
或選自下式的基團(tuán):
-X3-Q2
其中X3是直接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R17)、CO、CH(OR17)、CON(R17)、N(R17)CO、SO2N(R17)、N(R17)SO2、OC(R17)2、SC(R17)2和N(R17)C(R17)2，其中R17是氫或(1-6C)烷基，且Q2是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
且其中R21任選在碳上帶有一個(gè)或多個(gè)R18，
且其中如果R21中任一雜芳基或雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述部分的氮任選帶有選自R19的基團(tuán)，
且其中取代基R21中的任一雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；
R18各自獨(dú)立地選自鹵代、氰基、羥基、羧基、氨基、(3-6C)環(huán)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；
R19選自氨基甲?；被酋；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；-(1-6C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基，
或選自下式的基團(tuán):
-X6-Q4
其中X6是直接鍵或選自CO、SO2、CON(R20)和SO2N(R20)，其中R20是氫或(1-6C)烷基，且Q4是(3-7C)環(huán)烷基或(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是子式(iii)的基團(tuán)
其中:
R10選自鹵代、(1-3C)烷基和鹵代-(1-3C)烷基；
s是0、1、2或3
各個(gè)R12可以相同或不同，選自鹵代、三氟甲基、氰基、異氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?3-6C)鏈烯?；被-(1-6C)烷基-(3-6C)鏈烯?；被?、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?br> 或選自下式的基團(tuán):
R13-X2-
其中R13和X2如對(duì)式(I)所定義，且
R11選自氫或上文對(duì)R12列出的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R10是氯。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q1是子式(ai)的基團(tuán)，其中，Y是C1-3亞烷基，且Z是氫或C1-3烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R8是氫、或未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C1-C6)烷基磺?；蛞阴；?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中Q1是子式(bi)的基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中X1是鍵或亞甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的化合物，其中“----”不存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中任一項(xiàng)的化合物，其中m+n的和等于0、1、2或3。
10.一種化合物，其是
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-哌啶-4-基-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-[2-(甲基氨基)乙基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-甲基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-乙酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-(1-乙醇酰基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-乙?；量┩?3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-乙醇?；量┩?3-基]-L-酪氨酸；
O-{3-[乙?；?甲基)氨基]丙基}-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
O-{[(2R)-1-乙?；量┩?2-基]甲基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-(N，N-二甲基甘氨酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{[(2S)-1-乙醇?；量┩?2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{3-[甲基(甲基磺?；?氨基]丙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2S)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{[(2R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{3-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二甲基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲?；?-O-(1-苯基哌啶-4-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(2，1-苯并異噁唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(喹啉-4-基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-氟-3-甲基苯甲?；?吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(2，1-苯并異噁唑-3-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-{(3R)-1-[(2，5-二甲基-3-噻吩基)羰基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-(三氟甲基)芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-{1-[3-(氨基羰基)芐基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯-4-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
O-[1-(4-氰基芐基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-芐基吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]芐基}吡咯烷-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-氟芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-甲氧基芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3S)-1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(4-氰基芐基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]吡咯烷-3-基}-L-酪氨酸；
O-[(3R)-1-(3-氯-4-氟芐基)吡咯烷-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3R)-1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(3R)-1-(4-甲基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氯芐基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-芐基哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
O-[(3S)-1-(4-氰基芐基)哌啶-3-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-((3R)-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]芐基}哌啶-3-基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(4-甲氧基芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(3S)-1-(2，5-二氟芐基)哌啶-3-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{(3S)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]哌啶-3-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(4-氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(2-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氯芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{1-[4-(三氟甲氧基)芐基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(2，4-二氟芐基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
O-[1-(3-氰基芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[1-(喹啉-8-基甲基)哌啶-4-基]-L-酪氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲?；?-O-{1-[4-(甲基磺?；?芐基]哌啶-4-基}-L-酪氨酸；或
O-[1-(4-氯-3-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸；
或它們的可藥用鹽。
11.包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其是適用于控制病理性血管生成疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥或感染的整合蛋白抑制劑。
13.治療a5b1介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，其包括對(duì)需要這類治療的患者施用如權(quán)利要求1所定義的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述疾病或癥狀是癌癥。
15.如權(quán)利要求1中定義的式(I)的化合物的制備方法，包括如下方法(a)至(h)的中任一項(xiàng)(其中變量如上定義，除非另行指明):
方法(a)式(V)的化合物:
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如權(quán)利要求1中所定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；
與式(VI)的化合物偶聯(lián):
Q1-OH
VI
其中Q1如權(quán)利要求1中所定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或
方法(b)為了制備其中(b’)R1是式RxS(O)2-的基團(tuán)或(b”)R8是如權(quán)利要求1中所定義的可任選被取代的C1-6烷基磺?；哪切┦絀的化合物，方便地在合適的堿存在下，使式Ia的式I的化合物:
其中Q2是子式(ai)或(bi)的基團(tuán)
其中Y和Z如本文所定義；
其中X1、R2a、R2b、R2c、m和n如權(quán)利要求1中定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的，
與式VII的化合物反應(yīng):
其中在方法(b’)的情況下，Rx’是如權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)Rx’或在方法(b”)的情況下，Rx’是任選被一個(gè)或多個(gè)選自上文對(duì)R8所列出的任選取代基的基團(tuán)取代的烷基，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的，
且Lg1是離去基；或
方法(c)為了制備其中(c’)R1是式RyC(O)-的基團(tuán)或(c”)R8是如上定義的任選被取代的(C2-C6)烷?；哪切┦絀的化合物，方便地在合適的堿存在下，使如前文對(duì)于方法(b)所定義的式Ia的式I的化合物與式VIII的化合物或其反應(yīng)性衍生物偶聯(lián):
Ry’COOH
VIII
其中在方法(c’)的情況下，Ry’是如權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)Ry’或在(c”)的情況下，Ry’是任選被一個(gè)或多個(gè)選自對(duì)R8所定義的任選取代基的基團(tuán)取代的C1-5烷基，條件是任何反應(yīng)性基團(tuán)任選被保護(hù)；或
方法(d)為了制備其中Q1是子式(bi)的基團(tuán)且式I的化合物中的“-----”不存在的那些式I的化合物，還原其中“----”是鍵的式I的化合物；或
方法(e)式IX的化合物:
其中Q1、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X1、m和n如權(quán)利要求1中所定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的，
與式X的化合物或其反應(yīng)性衍生物偶聯(lián):
R5COOH
X
其中R5如權(quán)利要求1中所定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或
方法(f)為了制備其中(f’)R1是任選被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基或(f”)R8是(C1-C6)烷基的那些式I的化合物，方便地在合適的堿存在下，使如前文對(duì)于方法(b)所定義的式Ia的化合物與式XI的化合物反應(yīng):
R1’-Lg2
XI
其中，
在(f’)的情況下，R1’是任選被取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基，或在(f”)的情況下，R1’是如上文對(duì)R8所定義的那樣任選被取代的(C1-C6)烷基:且
Lg2是合適的離去基；或
方法(g)為了制備其中R1或R8是式R’HNC(O)-的基團(tuán)的那些式I的化合物，使如前文對(duì)方法(b)所定義的式Ia的化合物與式XII的異氰酸酯反應(yīng):
R’N＝C(O)
XII
其中R’如上定義，只是如有必要，任一官能團(tuán)是被保護(hù)的；或方法(h)為了制備其中R1或R8是芳基或雜芳基的那些式I的化合物，在合適的催化劑存在下，使如前文對(duì)方法(b)所定義的式Ia的式I的化合物與芳基或雜芳基硼酸或其酯偶聯(lián)；
并且此后，如果必要(以任何次序):
(i)將式I的化合物轉(zhuǎn)化成式I的另一化合物；
(ii)除去任何保護(hù)基；和
(iii)形成式I的化合物的可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制a5b1功能的化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，它們作為藥劑的用途和它們?cè)谟糜谥委煖匮獎(jiǎng)游锶缛祟惖木哂酗@著血管生成或血管成分的疾病，例如用于治療實(shí)體瘤的藥劑制造中的用途。本發(fā)明還涉及抑制a5b1以及對(duì)其它整合蛋白表現(xiàn)出適當(dāng)選擇性的化合物。
文檔編號(hào)C07D207/08GK101379028SQ200780005001
公開日2009年3月4日 申請(qǐng)日期2007年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月9日
發(fā)明者J·-C·阿諾爾德, B·德勞夫里, J·G·卡特爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司