專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為cetp抑制劑的苯甲酰胺和雜芳烴衍生物的制作方法作為CETP抑制劑的苯曱酰胺和雜芳烴衍生物本發(fā)明涉及新的苯曱酰胺和雜芳烴衍生物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。更具體而言，在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)其中R1是氫、d-C6烷基、羥基或卣素；R2是氫；d-C6烷基；卣素-C，-C6烷基；C2-C6鏈烯基；雜環(huán)基；未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,-C6烷基和卣素-C,-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中W是C,-C6烷基、卣素-d-C6垸基或苯基;-NR7R8，其中W和Rs獨(dú)立地是氫、d-C6烷基或苯基;或-C(O)-OR9，其中W是氫或d-C6烷基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C,-C6烷基、卣素-d-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和卣素-C3-Cs環(huán)烷基的取代基取代的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R4是基團(tuán)(a)r"'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C「C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基；B是CR's或N，其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、d-C6烷氧基或<:2-(:6鏈烯基；D是CR，9或N，其中R"是氫、鹵素、C廠C6烷基、d-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、囟素、C，-C6烷基、d-Q烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、囟素、C廣C6烷基、COR，其中R是C,-C6烷基、CVC6烷氧基或CrC6環(huán)烷基、S(0)rd-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是CrC6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R"—起是—CH=CH-、《112-<:112-或—N=CH-;且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。CVC6烷基的實(shí)例包括1至6個(gè)碳原子的支鏈和直鏈的一價(jià)飽和脂族烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、所有異構(gòu)的戊基和所有異構(gòu)的己基。鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。卣素-d-C6烷基的實(shí)例包括其中烷基的至少一個(gè)氫原子被g素原子例如氟或氯代替的上文所定義的烷基，例如三氟甲基、二氟曱基、氟曱基、1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基、五氟乙基和氯二氟甲基。C3-Cs環(huán)烷基的實(shí)例包括含有3至8個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。單獨(dú)的或組合使用的鏈烯基的實(shí)例包括包含烯鍵和至多6個(gè)、例如至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。芳基的實(shí)例包括苯基和萘基。雜環(huán)基可以是飽和的或不飽和的，可含有一個(gè)或多個(gè)另外的雜環(huán)原子，例如氮、氧或^L苯基和雜芳基可以與飽和的或不飽和的部分稠和，從而形成二環(huán)基團(tuán)。不飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括雜芳基如吡啶基、喊溱基、嘧咬基、漆唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、W咪基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基，例如氨基吡啶基、氨基喊溱基、氨基嘧咬基、氨基噢吩基、氨基吡唑基、氨基瘞喳基、氨基異噻唑基、氨基異惡唑基，例如2-氨基吡咬-3-基、3-氨基吡啶-2-基、4-氨基吡咬-3-基、3-氨基吡啶-4-基、。秦-2-基、4-氨基噠溱-3-基、5-氨基喊溱-4-基、3-氨基噠溱-4-基、4-氨基嘧咬-5-基、5-氨基嘧啶-4-基、5-氨基噻唑-4-基、5-氨基異噻唑-4-基和3-氨基異噁唑-4-基、2-氨基噻吩-3-基、3-氨基瘞吩-2-基、3-氨基噢吩-4-基、5-氨基吡唑-4-基，其可以是未被取代的或被l至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、烷基、卣素烷基、環(huán)烷基，其又可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指保留了游離堿或游離酸的生物學(xué)有效性和特性、在其它方面沒(méi)有生物學(xué)上不利的性質(zhì)的那些鹽。所述鹽是與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸，所述有機(jī)酸如曱磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸等。另外，這些鹽可以由無(wú)枳減或有枳"喊對(duì)游離酸的加成來(lái)制備。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、釣鹽、鎂鹽等。衍生自有才;u^喊的鹽包括但不限于伯、仲和叔胺的鹽、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)的鹽、環(huán)狀胺的鹽和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，如異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹(shù)脂等的鹽。式I化合物也可以以?xún)尚噪x子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。式I化合物也可以被溶劑化，例如被水合。溶劑化作用可以在制備過(guò)程中實(shí)現(xiàn)或者可以例如是初始的無(wú)水式I化合物的吸濕特性的結(jié)果(水合作用)。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的鹽還包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物。"異構(gòu)體"是具有相同的分子式但是在其原子鍵合性質(zhì)和順序方面或者在其原子的空間排列方面不同的化合物。在其原子空間排列方面不同的異構(gòu)體被稱(chēng)為"立體異構(gòu)體"。不互為鏡像的立體異構(gòu)體被稱(chēng)為"非對(duì)映異構(gòu)體"，為非疊加鏡像的立體異構(gòu)體被稱(chēng)為"對(duì)映體，，或者有時(shí)被稱(chēng)為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不同取代基鍵合的碳原子被稱(chēng)為"手性中心"。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R'是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中W是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C，-C6烷基、卣素-C,-C6烷基的取代基取代的芳基和-OR6，其中W是d-C6烷基、囟素-d-C6烷基或苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中W是被一個(gè)或兩個(gè)選自卣素、C廣C6烷基和卣素-C,-C6烷基的取代基取代的芳基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中112是被一個(gè)或兩個(gè)選自閨素、d-C6烷基和卣素-d-C6烷基的取代基取代的苯基，其中取代基位于3或4位或者取代基位于3和4位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R3是選自吡咬基、噻唑基、噻吩基、吲咮基、苯并[b]噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并b噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基的雜芳基，該雜芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基、卣素-C廣C6烷基、C3-Cs環(huán)烷基和囟素-CVCs環(huán)烷基的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a)，其中-A-B-D-E-是一CR"-CR"-CR"-CR2、，其中R17、R"和R"獨(dú)立地是氬、鹵素、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基，R"是氫、卣素、CVC6烷基、d-C6烷氧基、CVC6鏈烯基或苯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、閨素、C、-C6烷基、COR,其中R是CVC6烷基、C廣C6烷氧基或OC6環(huán)烷基、S(())2-d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基；或者R"和R"—起是-CH=CH-、-CH2-CH2-或-N=CH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a)，其中-A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR2°-，其中R17、R18和R20獨(dú)立地是氬、g素、d-C6烷基、CVC6烷氧基或Q-C6鏈烯基，R"是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、QrC6鏈烯基或苯基；R"是氫、卣素、C廠C6烷基、COR，其中R是C,-C6烷基、C,-C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)2-C,-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；R"和R"—起是-CH=CH-、-CH2-CH2^—N=CH。在又一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式I化合物，其中！^是基團(tuán)(a)，其中-A-B-D-E-是—CR17-CR18-CR19-CR2°-，其中R18、R19和議2°獨(dú)立地是氫或囟素；R10是氫；R"和R"—起是-CHK:H-、CH;rCH2-或-N-CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a),其中A、B、D和E中至少一個(gè)是N。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中I^是基團(tuán)(a)，其中A是N,B是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C,-C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、CVC6烷基、C廣C6烷氧基、CrC6鏈烯基或苯基；E是CR2o或N，其中R加是氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；R"和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、C,-C6烷基、COR,其中R是d-C6烷基、C,-C6烷氧基或<:3-(:6環(huán)烷基、S(0)2-CrC6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是CrC6亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a)，其中A是N，B是CR18，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、C廣C6烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR19，其中R"是氫、鹵素、d國(guó)C6烷基、C廣C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR20，其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、d-C6烷基、COR，其中R是C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)rd-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C,-C6亞烷基。在又一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R4是基團(tuán)(a)，其中A是N，B是CR18，其中R18是氬；D是CR19,其中R"是氫或鹵素；E是CR2、其中R^是氫或卣素；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廠C6烷基、COR,其中R是C廣C6烷基、C,-C6烷氧基或OC6環(huán)烷基、S(0)2-d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C,-C6亞烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a)，其中B是N，A是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、C廣C6烷氧基、CrC6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C!-C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6烷基、COR，其中R是d-C6烷基、d-C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基、S(0)rd-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C廣C6亞烷基，或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R"—起是-CHNCH-、-CH2-CH2-i^-N=CH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R"是基團(tuán)(a),其中B是N，A是CR17，其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、CVC6烷氧基或CVC6鏈烯基；D是CR19，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR2、其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、閨素、C，-C6烷基、COR，其中R是C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)2-C廣C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或一起是C，-C6亞烷基，或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R17一起是-CH-CH-、-CHrCHr或-N-CH-。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R4是基團(tuán)(a),其中B是N,A是CR17,其中R17是氫；D是CR19，其中R"是氫或卣素；E是CR2、其中R"是氫或卣素；R"和R"獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6烷基、COR，其中R是C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CrC6環(huán)烷基、S(0)2-d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基，或者，當(dāng)A是CR17時(shí)，R"和R17—起是-CH=CH-、CH2畫(huà)CH2畫(huà)或-N-CH-。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中n是l。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R2是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,-C6烷基和卣素-C,-C6烷基的取代基取代的芳基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、CVC6烷基和面素-d-C6烷基的取代基取代的雜芳基；R1是氫;A是CR"或N，其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；B是CR's或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR'9或N，其中R"是氫、鹵素、C廣C6烷基、d-C6烷氧基、C2C6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、COR,其中R是C,-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)rd-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C廣C6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R"—起是—CH=CH-、畫(huà)CH2-CH2-或-N-CH畫(huà)；且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是氫、C,-C6烷基、羥基或卣素；R2是氫；C廣C6烷基；卣素-d-C6烷基；C2-C6鏈烯基；雜環(huán)基；未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自閨素、d-C6烷基和卣素-d-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6,其中R6是d-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R"和RS獨(dú)立地是氫、d-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中W是氫或C,-C6烷基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,-C6烷基和卣素-d-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自吡啶基、瘞唑基、噻吩基、p引味基、苯并[b]瘞吩基、4，5,6，7-四氫-苯并[b噻吩基、苯并吹喃基和4,5,6，7-四氫-苯并噻唑基；其中A是CR"或N,其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、CVQ烷氧基或CrC6鏈烯基；B是CR"或N，其中R"是氫、閨素、d-C6烷基、C,-Q烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR，9或N,其中R"是氫、鹵素、C廣C6烷基、C,-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C,-C6烷基、C,-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、COR，其中R是d-C6烷基、C,-C6烷氧基或CVQ環(huán)烷基、S(0)2-d-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C,-C6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R"—起是—CH=CH-、-CH2-CH24-N=CH-;且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是氫；R2是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和卣素-CVC6烷基的取代基取代的芳基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和卣素-d-C6烷基的取代基取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自吡淀基、瘞唑基、噻吩基、吲哚基、苯并[bl瘞吩基、4,5,6，7-四氫-苯并[bl噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基；R4是基團(tuán)(a)，其中-A-B-D-E隱是—CR17-CR18CR19-CR20-,其中R17、R18和R"獨(dú)立地是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或C2-C6鏈烯基，R"是氫、卣素、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、CVC6鏈烯基或苯基；R10和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、COR，其中R是C，-C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)2-C,-C6烷基、CyC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是CrQ亞烷基；或者R11和R17—起是-CH-CH-、-CH2-CH2-或-^CH國(guó)；且n是1，2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是氫；R2是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和卣素-C,-C6烷基的取代基取代的芳基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、d-C6烷基和卣素-(^-(:6烷基的取代基取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自吡啶基、瘞唑基、噻吩基、吲哚基、苯并b噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩基、苯并吹喃基和4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基；R4是基團(tuán)(a)，其中A是N,B是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、d-C6烷氧基、CVC6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、C,-C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、COR，其中R是d-C6烷基、C,-C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)rd-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C,-C6亞烷基；且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，其中R1是氫；R2是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、Q-C6烷基和閨素-d-C6烷基的取代基取代的芳基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和卣素-<^-(:6烷基的取代基取代的雜芳基，其中所述雜芳基選自吡啶基、^唑基、噻吩基、p引味基、苯并[b噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基；R4是基團(tuán)(a)，其中B是N，A是CR"或N,其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、C,-C6烷氧基或C2-C6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、d-C6烷基、C「C6烷氧基、CrC6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6鏈烯基;R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C廣C6烷基、COR，其中R是C,-C6烷基、C廣C6烷氧基或CrC6環(huán)烷基、S(0)2-C廣C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基，或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R17一起是-CH-CH-、-CH2CH24-N=CH-;且n是1,2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。除了以上內(nèi)容外，本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R'是氫、d-C6烷基、羥基或鹵素；R2是氫；d-C6烷基；卣素-CrC6烷基；C2-C6鏈烯基；雜環(huán)基；未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和卣素-CVC6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中W是d-C6烷基、卣素-d-C6烷基或苯基；-NR7R8,其中W和R8獨(dú)立地是氫、d-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中W是氫或C廣C6烷基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C,-C6烷基、鹵素-C廣C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和卣素-CVC8環(huán)烷基的取代基取代的雜芳基；《n丄R4是基團(tuán)(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中A是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C，-C6烷基、d-C6烷氧基或<:2-(:6鏈烯基；B是CR"或N，其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或<:2-<:6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、卣素、d-Q烷基、d-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R2。是氫、卣素、C,-C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、囟素、C,-C6烷基、COR，其中R是C,-C6烷基、C,-C6烷氧基或C3-C6環(huán)垸基、S(0)2-d-C6烷基、CrC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R'7—起是—CH-CH畫(huà)、CH2-CH2畫(huà)或—N=CH-;且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽；該方法包括使酸衍生物、即式II化合物與仲胺衍生物、即式III化合物反應(yīng)，所述的式n化合物是w其中R4具有上述含義，且W是羥基、OLi、ONa、OK或卣素，例如Cl，所述的式III化合物是(III)nN、CH2(CHR')nR'其中R1、R2、W和n具有上述含義。如果在該方法中使用式II的羧酸(W-OH)或羧酸鹽(W-OLi、ONa、OK)，則可在進(jìn)^f亍偶聯(lián)反應(yīng)之前用標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑來(lái)活化所述酸。通常，將酸衍生物II(R=OH、OLi、ONa、OK)與偶聯(lián)試劑如EDC或EDCHC1、DCC、HBTU或TBTU在惰性溶劑如N，N-二曱基曱酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)或二氯甲烷(DCM)中連同適宜的仲胺衍生物III混合在一起。任選地，可加入堿(例如7V，7V-二異丙基乙胺、三乙胺、7V-曱基嗎啉)和/或1-羥基苯并三唑(HOBT)。將反應(yīng)混合物在約-30。C至約70。C的溫度(例如環(huán)境溫度)下攪拌1-24小時(shí)?；蛘?，可使用標(biāo)準(zhǔn)方案使酰氯(WK:i)與仲胺衍生物III反應(yīng)以獲得式①化合物。式II的酸衍生物是可商購(gòu)獲得的或者可如實(shí)施例部分中所述的那樣進(jìn)行制備。通式III的仲胺可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法合成。它們可如下文所示的那樣合成。式III化合物「h(m)HN、CH2(CHR1)nR2其中R1、R2、Rs和n具有上述含義；可通過(guò)苯甲醛衍生物、即式IV化合物與胺、即式V化合物的還原氨基化來(lái)制備，所述的式IV化合物是0=CH-R3(IV)其中RJ如上文所定義，所述的式V化合物是H2N、CH2(CHR1)nR2(V)其中R1、W和n如上文所定義。必需的原料胺和醛是可商購(gòu)獲得的或者如例如實(shí)施例部分所述使用標(biāo)準(zhǔn)方法合成?；蛘?，仲胺III可通過(guò)酰胺衍生物、即式VII化合物的還原來(lái)合成，所述的式VII化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(VII)HN、CH2(CHR1)nR2其中R1、R2、W和n如上文所定義，該還原使用本領(lǐng)域已知的方法和試劑進(jìn)行。酰胺4汙生物、即式VII化合物可通過(guò)酸4汙生物、即式VI化合物與式V化合物偶聯(lián)來(lái)獲得，所述的式VI化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(VI)其中RJ如上文所定義。必需的原料酸是可商購(gòu)獲得的或者可如例如實(shí)施例部分所述使用標(biāo)準(zhǔn)方法合成。鹽形式通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)操作步驟來(lái)制備。一般而言，本申請(qǐng)中使用的命名是由AUTONOMTMv.4.0產(chǎn)生的，其是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。使用了以下縮寫(xiě)RT:室溫；HBTU:六氟彿酸N，N，N'，N'-四甲基-()-(苯并三唑-l-基)脲錯(cuò)；THF:四氫呋喃；DMF:N，N-二甲基曱酰胺。實(shí)施例1:5-氯-lH-吲咮-7-甲酸苯并呋喃-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基I-酰胺的制備向72mg(0.37mmol)5國(guó)氯-l〃-P引咮-7-曱酸和118mg(0.37mmol)苯并呋喃-2-基曱基-l2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺在DMF(5ml)中的溶液中加入131mg(0.41mmol)TBTU和126jil(0.74mmol)A^V-二異丙基乙胺并將該混合物在RT下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、鹽水、飽和NaHC03溶液、1NHC1洗滌，并再次用鹽水洗滌。然后將有枳^層干燥(MgS04)并濃縮。用柱色譜法(硅膠；乙酸乙S旨/環(huán)己烷9:1)純化剩余的殘余物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(145mg，79。/。)。MS(ISP)497.3(M+H)+。實(shí)施例2:5-氯-111-吲哚-7-甲酸苯并11)噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由64mg(0.33mmol)5-氯-l/M引咮-7-曱酸和109mg(0.33mmol)苯并[bl噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基I-胺開(kāi)始得到了129mg(77。/o)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。1WNMR(CDCb，300MHz):32.83(t，,J=7.2Hz，2H)，3.71(t，J=7.2Hz，2H)，4.87(s，2H)，6.43(m，1H)，6.80(brs,1H)，7.07(brs，1H)，7.15(m，4H)，7.28(m，2H)，7.61(d，J=1.7Hz，1H)，7.67(dd，J=6.6和2.0Hz，1H)，7.74(dd，J=6.6和1.9Hz，1H)，8.75(brs，1H)。實(shí)施例3:5-氯-lH-吲哚-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6，7-二曱基-苯并呋喃-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由36mg(0.19mmol)5-氯-l/nl咮-7-甲酸和65mg(0.19mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6,7-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了50mg(51%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)523.2(M-H)。實(shí)施例4:5-氯-lH-吲哚-7-曱酸(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由29mg(0.15mmol)5-氯-1#-丐|咮-7-曱酸和57mg(0,15mmol)(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基j-胺開(kāi)始得到了33mg(40%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)567.2(M+H)+。實(shí)施例5:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由68mg(0.35mmol)5-氯-1//-吲咪-7-曱酸和116mg(0.35mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了147mg(83%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)511.4(M+H)+。實(shí)施例6:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基H6-甲基-苯并^^喃-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由54mg(0.28mmol)5-氯-lH-丐l咮-7-甲酸和92mg(0.28mmol)2-(3,4-二氯-苯基)-乙基I-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了22mg(15%)標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫狀物。MS(ISP)511.4(M+H)+。實(shí)施例7:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5-甲基-苯并[b噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由42mg(0.22mmol)5-氯-li/H咪-7-甲酸和76mg(0.22mmol)2-(3,4-二氯-苯基)-乙基卜(5-甲基-苯并[bj噻吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了53mg(46。/。)標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。1WNMR(CDC13,300MHz):$2.47(s，3H)，2.89(t，J=7.1Hz,2H)，3.77(t，J=7.1Hz，2H),4.93(s，2H)，6.51(dd，J=2.1和3.2Hz，1H)，6.88(非常寬s，1H)，7.11-7.29(m，6H)，7.54(s,1H)，7.68(s，1H)，7.69(d，J=7.7Hz，1H),8.79(brs，1H)。實(shí)施例8:5-氯-lH-P引哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由45mg(0.23mmol)5-氯-l/Ml咮-7-甲酸和81mg(0.23mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5-乙基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺開(kāi)始得到了77mg(63%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)525.3(M+H)+。實(shí)施例9:5-氯-lH-吲咮-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5，6-二甲基-苯并呋喃-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由42mg(0.21mmol)5-氯-17/-丐|咮-7-甲酸和74mg(0.21mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5，6-二甲基-苯并呋喃-2-基甲基)曙胺開(kāi)始得到了73mg(65%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)525.2(M+H)+。實(shí)施例10:5-氯-lHJ引咮-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-乙基-苯并咬喃-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由33mg(0.17mmol)5-氯-1〃-丐|咮-7-曱酸和59mg((U7mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了23mg(26%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。MS(ISP)525.2(M+H)+。實(shí)施例11:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-丙基-苯并咬喃-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由36mg(0.19mmol)5-氯-l〃-P引咮-7-曱酸和67mg(0.19mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-丙基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺開(kāi)始得到了63mg(63%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物。MS(ISP)539,3(M+H)+。實(shí)施例12:5-氯-lH-P引哚-7-甲酸(6-氯-苯并[b噻吩-2-基甲基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由27mg(0.14mmol)5-氯-l好-P引咮-7-甲酸和52mg(0.14mmol)(6-氯-苯并[1)]噻吩-2-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺開(kāi)始得到了57mg(74。/。)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISP)547.2(M+H)+。實(shí)施例13:5-氯-lH-吲味-7-甲酸2-(3,4-二氯-苯基)-乙基-(6-三氟曱基-苯并呋喃-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由32mg(0.16mmol)5-氯-177-*引咮-7-曱酸和63mg(0.16mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了39mg(63。/。)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISP)565.2(M+H)+。實(shí)施例14:5-氯-111-吲哚-7-曱酸(5-氯-苯并b噻吩-2-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由16mg(0.08mmol)5-氯-lW-P引味-7-甲酸和37mg(0.08mmol)(5-氯-苯并[b噻吩-2-基曱基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺開(kāi)始得到了27mg(61。/。)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS(ISP)547.2(M+H)+。實(shí)施例15:5-氯-lH-吲哚-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-(6-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由28mg(0.14mmol)5-氯-1〃-丐|味-7-曱酸和50mg(0.14mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩誦2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了35mg(47%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色粘性油狀物。MS(ISP)530.9(M+H)+。實(shí)施例16:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由24mg(0.12mmol)5-氯-1^-巧|咪-7-曱酸和50mg((U2mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl瘞吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了35mg(49。/。)標(biāo)題化合物，為棕色粘性油狀物。MS(ISP)584.9(M+H)+。實(shí)施例17:5-氯-lH-P引咮-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-曱基-4，5，6，7畫(huà)四氫-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由28mg(0.14mmol)5-氯-1好-丐|咮-7-甲酸和50mg((U4mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了28mg(37。/。)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。MS(ISP)530.9(M+H)+。實(shí)施例18:5-氯-lH-P引咮-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-(5-乙基-4,5，6，7-四氫-苯并[b嚷吩-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由27mg(0.14mmol)5-氯-1〃-丐1味-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基畫(huà)(5-乙基-4，5，6，7訓(xùn)四氫-苯并[bI漆吩-2曙基曱基)-胺開(kāi)始得到了26mg(35%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色粘性油狀物。MS(ISP)545.1(M+H)+。實(shí)施例19:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[1>1噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由27mg(0.14mmol)5-氯-l/f-P引味-7-甲酸和50mg(0.14mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基)-胺開(kāi)始得到了19mg(26%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色粘性油狀物。MS(ISP)545.1(M+H)+。實(shí)施例20:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1_(6-乙基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由53mg(0.27mmol)5-氯-1好--引咮-7-曱酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基畫(huà)(6-乙基-4,5，6，7畫(huà)四氫隱苯并[b塞吩-2國(guó)基甲基)-胺開(kāi)始得到了87mg(59。/。)標(biāo)題化合物，為粉色膠狀物。MS(ISP)545.1(M+H)。實(shí)施例21:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(6，6-二甲基-4,5，6，7-四氬-苯并[b]漆吩-2-基曱基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由53mg(0.27mmol)5-氯-iml咮-7-甲酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基)-胺開(kāi)始得到了39mg(23%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)545.1(M+H)+。實(shí)施例22:5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氬-苯并[b噻吩-2-基甲基)-2-乙氨基-苯甲酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由29mg(0,15mmol)5-氯-2-乙氨基-苯曱酸和54mg(0.15mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了31mg(38y。)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。MS(ISP)549.0(M+H)+。實(shí)施例23:5-氯-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氬-苯并[b]噻吩-2-基曱基)-2-曱氨基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由27mg(0.15mmol)5-氯-2-曱氨基-煙酸(按照WO9530676合成)和54mg(0.15mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基曱基)-胺開(kāi)始得到了42mg(53%)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。MS(ISP)535.9(M+H)+。實(shí)施例24:5-氯-2-環(huán)丙基氨基-N-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜N-(6-乙基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-苯甲酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由48mg(0.23mmol)5-氯-2-環(huán)丙基氨基-苯甲酸和83mg(0.23mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-乙基-4，5，6，7-四氫-苯并[b瘞吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了68mg(53%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)561.2(M+H)+。實(shí)施例25:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[b嚷吩-2-基曱基H2-(4-氟-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由47mg(0.24mmol)5-氯-1〃-丐1咮-7-甲酸和70mg(0.22mmol)(6，6畫(huà)二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并網(wǎng)噻吩畫(huà)2-基甲基)-[2畫(huà)(4-氟畫(huà)苯基)-乙基I-胺開(kāi)始得到了67mg(61。/o)標(biāo)題化合物，為粉色固體。MS(ISP)495.1(M+H)+。實(shí)施例26:5-氯-N-(6，6-二曱基曙4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基1-2-甲氨基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由45mg(0.24mmol)5-氯-2-甲氨基-煙酸和70mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基曱基)-[2畫(huà)(4-氟國(guó)苯基)-乙基-胺開(kāi)始得到了73mg(68%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)486.2(M+H)+。實(shí)施例27:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸(6，6國(guó)二曱基-4，5，6,7-四氫-苯并[b噻吩-2隱基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由47mg(0.24mmol)5-氯-lfMl味-7-曱酸和80mg(0.22mmol)(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了73mg(68%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)545.1(M+H)+。實(shí)施例28:5-氯-N-(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-2-曱氨基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基I-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由45mg(0.24mmol)5-氯-2-甲氨基-煙酸和80mg(0.22mmol)(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基H2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基1-胺開(kāi)始得到了84mg(72%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)536.1(M+H)+。實(shí)施例29:5-氯-lH-吲哚-7-曱酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由13mg(0.07mmol)5-氯-1好-吲咮-7-甲酸和23mg(0.06mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2畫(huà)基甲基)-胺開(kāi)始得到了6mg(18%)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。MS(ISP)546.0(M+H)+。實(shí)施例30:5-氯-lH-吲哚-7-甲酸(5，5-二曱基-4，5，6,7-四氫-苯并[b瘞吩-2-基甲基H2-(4-氟-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由54mg(0.28mmol)5-氯-liZ-丐l咮-7-曱酸和80mg(0.25mmol)(5，5畫(huà)二甲基-4，5，6，7誦四氫-苯并[bl噻吩誦2-基甲基)-[2畫(huà)(4醫(yī)氟畫(huà)苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了81mg(65。/。)標(biāo)題化合物，為粉色粘性油狀物。MS(ISP)495.4(M+H)+。實(shí)施例31:5-氯-N-(5，5-二曱基-4,5,6,7-四氫-苯并[b瘞吩-2-基甲基)-N-2-(4-氟-苯基)-乙基1-2-甲氨基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由47mg(0.25mmol)5-氯-2-甲氨基-煙酸和80mg(0.25mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了110mg(卯％)標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。MS(ISP)486.4(M+H)+。實(shí)施例32:5-氯-lH-巧l味-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5,6，7-四氬-苯并[bl瘞吩-2-基甲基H2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由47mg(0.24mmol)5-氯-l好-P引咮-7-甲酸和80mg(0.22mmol)(5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-胺開(kāi)始得到了66mg(56%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物。MS(ISP)545.4(M+H)+。實(shí)施例33:5-氯-N-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由41mg(0.22mmol)5-氯-2-曱氨基-煙酸和80mg(0.22mmol)(5,5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基H2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺開(kāi)始得到了67mg(57%)標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物。MS(ISP)536.3(M+H)+。實(shí)施例34:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl瘞吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由67mg(0.32mmol)5-氯-6-氟-lH-叼l咮-7-甲酸和100mg(0.32mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-2-(4-氟畫(huà)苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了78mg(48%)標(biāo)題化合物，為橙色膠狀物。MS(ISP)513.4(M+H)+。實(shí)施例35:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl蓬吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l，由58mg(0.27mmol)5-氯-6-氟-lH-P引味-7-曱酸和100mg(0.27mmol)(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了87mg(57%)標(biāo)題化合物，為黃色膠狀物。MS(ISP)563.4(M+H)+。實(shí)施例36:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并IW噻吩-2-基甲基)-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例l,由58mg(0.27mmol)5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸和100mg(0.27mmol)[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并bJ噻吩-2-基甲基)-胺開(kāi)始得到了72mg(47%)標(biāo)題化合物，為橙色膠狀物。MS(ISP)563.4(M+H)+。實(shí)施例37:^(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-]\-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-2-曱氨基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由5-氯-2-甲氨基-煙酸和(6-叔丁基-吡咬-3-基甲基H2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)505.3(M+H)+。實(shí)施例38:N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-氯-N-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基I-5-甲氨基-異煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由2-氯-5-甲氨基-異煙酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)505.3(M+H)+。實(shí)施例39:^(5-叔丁基-吡啶-2-基曱基)-5-氯-1^-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-2-甲氨基-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-甲氨基-煙酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基曱基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-胺得到了標(biāo)題化合物。黃色油狀物，MS(ISP)505.0(M+H)+。實(shí)施例40:1^-(5-叔丁基-吡啶-2-基曱基)-5-氯-1\-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜2-甲氨基-苯曱酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸(按照丄i/eter^vc/.C7^柳.1979，/6，661合成)和(5-叔丁基-吡咬-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP)506.0(M+H)+。實(shí)施例41:]\-(6-叔丁基-吡啶-3-基曱基)-5-氯-]\-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-2-甲氨基-苯曱酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1,由5-氯-2-(曱氨基)苯曱酸和(6-叔丁基-吡咬-3-基甲基)-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基l-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP)504.3(M+H)+。實(shí)施例42:5-氯-6-氟-lH-"引咮-7-曱酸(6-叔丁基-吡啶-3-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-6-氟-1#-吲味-7-曱酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺得到了標(biāo)題化合物?；野咨腆w，MS(ISP)532.1(M+H)+。實(shí)施例43:N-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-2-曱氨基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-曱氨基-煙酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基曱基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)505.5(M+H)+。實(shí)施例44:N-(6-叔丁基-吡啶-3-基曱基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟曱基曙苯基)-乙基I-苯曱酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-(曱氨基)苯甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基j-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)504.3(M+H)+。實(shí)施例45:5-氯4-氟-lH-吲哚-7-曱酸(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-6-氟-lH-吲味-7-甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基l-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)532.3(M+H)+。實(shí)施例46:N-(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-甲氨基-煙酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)505.4(M+H)+。實(shí)施例47:N-(5-叔丁基畫(huà)吡啶-2畫(huà)基甲基)-5-氯-2-甲氨基-N-[2-(3-三氟甲基陽(yáng)苯基)-乙基卜苯甲酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-(甲氨基)苯曱酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色固體，MS(ISP)504.4(M+H)+。實(shí)施例48:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-6-氟-1//-吲咮-7-曱酸和(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜胺得到了標(biāo)題化合物。淺棕色泡沫狀物，MS(ISP)532.3(M+H)+。實(shí)施例49:1\-(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-5-氯-1\-2-(4-氯-苯基)-乙基j-2-甲氨基-苯甲酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-2-(曱氨基)苯甲酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基卜胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色膠狀物，MS(ISP)470.5(M+H)+。實(shí)施例50:5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基I-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由5-氯-6-氟-l好-吲哚-7-曱酸和(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-2-(4-氯-苯基)-乙基-胺得到了標(biāo)題化合物。白色泡沫狀物，MS(ISP)498.4(M+H)+。實(shí)施例51:5-氯-6-氟-lH-吲味-7-甲酸(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基]-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由36mg(0.17mmol)5-氯-6-氟-lH-P引味-7-曱酸和58mg(0.17mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基曱基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺開(kāi)始得到了46mg(Sl。/。)標(biāo)題化合物，為淺黃色粘性油狀物。MS(ISP)537.4(M+H)+。實(shí)施例52:N陽(yáng)(5國(guó)叔丁基-噻吩-2誦基曱基)-5-氯-2-曱氨基-N-[2畫(huà)(3陽(yáng)三氟甲基畫(huà)苯基)-乙基-苯曱酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由31mg(0.17mmol)5-氯-2-(甲氨基)苯甲酸和57mg(0.17mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜胺開(kāi)始得到了57mg(67%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粘性油狀物。MS(ISP)509.5(M+H)+。實(shí)施例53:N-(5-叔丁基-噻吩-2-基曱基)-5-氯-2-甲氨基-N-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜煙酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由28mg(0.15mmol)5-氯-2-甲^J^-煙酸和51mg(0.15mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基j-胺開(kāi)始得到了65mg(85%)標(biāo)題化合物，為淺黃色粘性油狀物。MS(ISP)510.5(M+H)+。實(shí)施例54:1\-(4-叔丁基-噻唑-2-基曱基)-5-氯-2-甲氨基-]\-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜苯曱酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由42mg(0.22mmol)5-氯-2-(甲氨基)-苯曱酸和80mg(0.22mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基1-胺開(kāi)始得到了58mg(35。/。)標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。MS(ISP)510.5(M+H)+。實(shí)施例55:N-(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-5-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-乙基l-2-甲氨基-苯甲酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由45mg(0.24mmol)5-氯-2-(甲氨基)-苯甲酸和80mg(0.24mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基曱基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基j-胺開(kāi)始得到了45mg(27%)標(biāo)題化合物，為粘性黃色油狀物。MS(ISP)476.2(M+H)+。實(shí)施例56:5-氯-6-氟-lH-吲哚-7-甲酸(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基-酰胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例1，由48mg(0.22mmol)5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-曱酸和80mg(O.22mmol)(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基1-胺開(kāi)始得到了54mg(31。/。)標(biāo)題化合物，為粘性黃色油狀物。MS(ISP)538.2(M+fl)+。式II化合物是可商購(gòu)獲得的或者可使用已知技術(shù)制備。式III化合物是可商購(gòu)獲得的或者可使用已知技術(shù)制備。實(shí)施例Sl:苯并呋喃-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺的制備將150mg(1.03mmol)苯并呋喃-2-甲醛和195mg(1.03mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺在甲醇(4ml)中的溶液加熱至回流達(dá)3小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻至RT，加入58mg(1.54mmol)硼氬化鈉。將混合物加熱至回流過(guò)夜。冷卻至RT后，加入O.lN氬氧化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。用柱色語(yǔ)法(硅膠；二氯甲烷和二氯甲烷/曱醇95:5)純化殘余物。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物(249mg，76%)。MS(ISP)320.2(M+H)+。實(shí)施例S2:5-氯-lH-吲咮-7-曱酸的制備a)在0°C下將8.26g(40mmol)2-溴-4-氯-苯胺滴加到在氮?dú)庀碌?4ml(44mmol)1M三氯化硼在二氯曱烷中的溶液中。滴加完成后，加入25ml1,2-二氯乙烷。在RT下攪拌30分鐘后，加入3ml(48mmol)氯乙腈、5.9g(44mmol)三氯化鋁和55ml1,2-二氯乙烷。在75。C下蒸發(fā)掉二氯甲烷，將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。冷卻至RT后，滴加80ml2NHC1水溶液，將反應(yīng)混合物加熱至80°C達(dá)1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至RT并過(guò)濾。用二氯甲烷洗滌固體。將合并的有機(jī)層用水和飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，得到原料與1-(2-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-2-氯-乙酮的混合物。b)將步驟a)中獲得的粗混合物溶解在90%含水二噴、烷中，分份加入750mg(20mmol)硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物加熱至回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷中。將有機(jī)層用1NHC1水溶液洗滌一次，用飽和NaHC03水溶液洗滌一次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，用石克酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。用柱色鐠法(100g硅膠，庚烷/二氯甲烷4:1)純化殘余物，得到3.37g(37。/。)7-溴-5-氯-l/f-P引咮，為黃色晶體。MS(EI)229.0(80),230.9(100)，233.0(25)(M)+。c)將1.15g(5mmo1)7-溴-5-氯-17/-吲哚溶解在30mlTHF中。在-75。C、氬氣下，滴加9.4ml(15mmol)1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物在5。C下攪拌30分鐘，冷卻至-75。C,加入10g干冰。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T并攪拌15分鐘。將其倒在IOOml水上，用乙酸乙酯萃取兩次。用1NHC1水溶液酸化水層，用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用己烷處理并攪拌IO分鐘。過(guò)濾出沉淀物，用己烷洗滌并干燥，得到700mg(72%)5-氯-1^/-p引咮-7-甲酸，為白色固體。MS(ISP)194.0(M-H)-。實(shí)施例S3:苯并[bj噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基l-胺的制備a)向300mg(1.68mmol)苯并[b漆吩-2-甲酸在DMF(8ml)中的溶液中加入320mg(1.68mmol)2-(3，4曙二氯國(guó)苯基)-乙基胺和595mg(1.85mmol)TBTU。IO分鐘后，加入1.47ml(8.42mmol)A^V-二異丙基乙胺，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜。然后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物用水、鹽水、飽和NaHC03溶液、1NHC1洗滌，并再次用鹽水洗滌。然后將有機(jī)層干燥(MgS04)并濃縮。用柱色譜法(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷9:1)純化剩余的殘余物，得到515mg(87。/。)苯并[W瘞吩-2-甲酸12-(3,4-二氯-苯基)-乙基-酰胺，為白色固體。MS(ISP)350.2(M+H)+。b)在0。C下，將364mg(1.04mmol)苯并[b噻吩-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基I-酰胺在10mlTHF中的溶液滴加到5.2ml1MBH3-THF復(fù)合物在THF中的溶液中。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌30分鐘，然后加熱至回流過(guò)夜。然后在環(huán)境溫度下非常小心地加入2ml6NHCl，將混合物再次加熱至回流達(dá)2小時(shí)。冷卻至RT后，通過(guò)加入1N氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至8-9，用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。最后純化殘余物(硅膠；二氯曱烷/甲醇95:5),得到113mg(32%)苯并[1>1噻吩-2-基甲基-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺，為灰白色固體。MS(ISP)336.2(M+H)+。實(shí)施例S4:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6，7-二曱基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例Sl)，由49mg(0.28mmol)6，7-二甲基-苯并呋喃-2-甲醛(按照/Org.C7^附.2000，W，2929-2937合成)和54mg(0.28mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺開(kāi)始得到了91mg(92。/。)標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物?！ㄐ裄(CDC13，300MHz):82.37(s，3H)，2.40(s，3H)，2.76(t，J=6.9Hz，2H)，2.90(t，J=6.9Hz，2H)，3.92(s，2H)，6.46(s，1H)，7.01(m，2H)，7.22(d，,1=7.9Hz，1H)，7.28(d，J=1.9Hz，1H)，7.32(d，J=8.3Hz，1H)。實(shí)施例S5:(5，7-二氯-苯并呋喃-2-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例Sl),由51mg(0.24mmol)5，7-二氯-苯并咬喃-2-曱醛(按照/Org.C7^附.1996，3/，449-460合成)和45mg(0.24mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺開(kāi)始得到了87mg(93%)標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。17/NMR(CDC13，300MHz):32.70(m，2H),2.84(m，2H)，3.88(s，2H)，6.45(s，1H)，695(m，1H)，7.14-7.36(m，4H)。實(shí)施例S6:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基l-(5-曱基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備a)向100mg(0.73mmol)2-幾基-5-甲基-苯曱醛在DMF(1ml)中的溶液中加入109nl(0.92mmol)2-溴-l，l-二甲氧基-乙烷和112mg(0.81mmol)碳酸鉀。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)90分鐘。然后在RT下加入水，用乙醚萃取混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮，得到2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-5-甲基-苯曱醛，為黃色油狀物(154mg，93%)。'〃NMR(CDC13，300MHz):&2.32(s，3H)，3.48(s，6H)，4.09(d，J=5.3Hz，2H)，4.75(t，J=5.3Hz,1H)，6.89(d，J=8,4Hz，1H)，7.34(dd，J=8.4和2.3Hz，1H)，7.64(d，J=2.3Hz，1H)，10.48(s，1H)。b)將154mg(0.69mmol)2-(2，2-二甲氧基-乙氧基)-5-甲基-苯甲醛溶解在三氟乙酸中，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)15分鐘。冷卻至RT后，加入乙醚，將混合物用水和10%KHC03水溶液洗滌。然后將有機(jī)層干燥(MgS04)并濃縮，用柱色鐠法(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷4:1)純化殘余物，得到76mg(48。/o)5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛，為棕色油狀物。^NMR(CDC13，300MHz):$2.47(s，3H)，7.34(d，J=8.7Hz，1H)，7.50(m，3H)，9.85(s，1H)。c)類(lèi)似于實(shí)施例Sl),使lllmg(0.69mmol)5-甲基-苯并呋喃-2-甲醛與144mg(0.76mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺反應(yīng)，得到206mg(89%)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(5-曱基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺，為淺棕色油狀物。WNMR(CDC13，300MHz):§2.42(s，3H)，2.77(t，J=6.7Hz，2H),2.89(t，J=6.7Hz，2H)，3.91(s，2H)，6.46(s,1H)，7.04(m，2H)，7.32(m，4H)。實(shí)施例S7:2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(6-甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備a)將109jil(0.93mmol)四氯化錫和882jil(3.70mmol)三正丁基胺加入到1.0g(9.25mmol)3-甲基-苯酚在甲苯(12ml)中的溶液中，將該混合物在RT下攪拌30分鐘。然后加入611g低聚甲醛，將所得的混合物加熱至100。C達(dá)16小時(shí)。冷卻至RT后，加入水(40ml)，通過(guò)加入INHC1將pH調(diào)至2。用乙醚萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。用柱色語(yǔ)法(硅膠；乙醚/環(huán)己烷1:15)純化殘余物，得到131mg(10%)2-羥基-4-曱基-苯甲醛，為無(wú)色晶體。'w匪R(CDCb，300MHz):S2.38(s，3H)，6.80(s，1H),6.82(d，J=7.9Hz，1H)，7.43(d，J=7.9Hz，1H)，9，83(s,1H)，11.04(s，lH)。.b)類(lèi)似于實(shí)施例S6(步驟a至c)，將131mg(0.96mmol)2-羥基-4-甲基-苯甲醛轉(zhuǎn)化成204mg(0.49mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(6-曱基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺。得到棕色油狀物形式的產(chǎn)物。1/7NMR(CDCb，300MHz):S2.46(s，3H),2.77(m，2H)，2.89(m，2H)，3.91(s，2H),6.48(s，1H)，7.04(m，2H)，7.32(m，5H)。實(shí)施例S8:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(5-曱基-苯并[bj噻吩-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例Sl)，由150mg(0.85mmol)5-曱基-苯并[bj噻吩-2-曱醛(丄Oie附.5W,Q1970，1013-1016)和178mg(0.94mmol)2-(3,4-二氯-苯基)-乙基胺開(kāi)始得到了76mg(25%)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1/7NMR(CDC13，300MHz):S2.44(s，3H)，2.75(t，J=6.9Hz，2H)，2.90(t，J-6.9Hz，2H)，4.04(s，2H)，7.01(m，2H)，7.10(d，J=8.1Hz，1H)，7,29(s，1H)，7.32(d，J=8.3Hz，1H),7.47(s,1H)，7.65(d，J=8.1Hz,1H)。實(shí)施例S9:2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-乙基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S6(步驟a至c)，將316mg(2.11mmol)5-乙基-2-羥基-苯曱醛轉(zhuǎn)化成240mg標(biāo)題化合物。得到黃色液體形式的該化合物。l//NMR(C1)C13，300MHz):S1.27(t，J=7.6Hz，3H)，2.72(q，J=7.6Hz,2H),2.77(m，2H)，2.90(m，2H)，3.92(s，2H)，6.48(s，IH)，7.02(dd，J=8.2和1.9Hz,IH)，7.09(dd，J=8.4和1.7Hz，IH)，7.29(d，J=1.9Hz,IH)，7.34(m，3H)。實(shí)施例S10:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5，6-二曱基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S6(步驟a至c)，將318mg(2.12mmol)2-羥基-4，5-二甲基-苯甲醛轉(zhuǎn)化成305mg標(biāo)題化合物。得到橙色固體形式的該化合物。!"NMR(CDC13，300MHz):82.31(s，3H)，2.34(s，3H)，2.76(m,2H)，2.88(m，2H)，3.90(s，2H)，6.43(s，1H)，7.01(dd，J=8.2和2.1Hz，1H),7.21(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(d，J=2.1Hz，1H)，7.32(d，J=8.2Hz，1H)。實(shí)施例Sll:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-乙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S7(步驟a至b)，將500mg(4.09mmol)3-乙基-苯酚轉(zhuǎn)化成135mg標(biāo)題化合物。得到淺黃色液體形式的該化合物。^NMR(CDC13，300MHz):81.28(t，J=7.6Hz，3H)，2.70-2.80(m,4H)，2.89(m,2H)，3.91(s，2H),6.48(s，1H)，7.01(dd，J-8.2和2.1Hz，1H)，7.06(dd，J=8.0和1.3Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.28(d，J-2.1Hz，1H)，7.33(d，J=8.2Hz，1H)，7.41(d，,1=8.0Hz，1H)。實(shí)施例S12:2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5-丙基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S7(步驟a至b)，將500mg(3.67mmol)4-丙基-苯酚轉(zhuǎn)化成146mg標(biāo)題化合物。得到黃色油狀物形式的該化合物。1WNMR(CDC13,300MHz):80.95(t，J=7.4Hz，3H),1.66(sext，J=7.4Hz，2H)，2.66(t，J=7.4Hz，2H)，2.77(m，2H)，2.卯(m，2H)，3.92(s，2H)，6.47(s，1H)，7.02(dd,J=8.2和2.1Hz，1H)，7.06(dd，J=8.4和1,7Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H)。實(shí)施例S13:(6_氯-苯并[1)]噻吩-2-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基1-胺的制備a)在0。C下向600mg(3.23mmol)4-氯-2-硝基-苯甲醛在DMF(7ml)中的溶液中加入559mg(4.04mmol)碳酸鉀和294jil(3.23mmol)巰基乙酸甲酯。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌30分鐘，然后在RT下攪拌24小時(shí)。然后將混合物倒入水水中，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，溶解在乙酸乙酯中。將溶液千燥(MgS04)并濃縮，得到630mg(86%)6-氯-苯并[bj噻吩-2-曱酸曱酯，為白色固體。^NMR(CDC13，300MHz):S3.95(s，3H)，7.88(dd，J=8.6和1.9Hz，1H)，7.79(d，J=8.6Hz，1H),7.85(d，J=1.9Hz，1H)，8.02(s，1H)。b)向630mg(2.78mmol)6-氯-苯并[bj漆吩-2-甲酸甲酯在THF(5ml)中的溶液中加入6.95mlINLiOH-溶液，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌4小時(shí)。然后通過(guò)加入lNHCl將pH調(diào)至2-3，用乙酸乙酯萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮，得到579mg(98%)6-氯-苯并bl噻吩-2-曱酸，為白色固體。MS(ISP)211.0(M-H)-。c)類(lèi)似于實(shí)施例S3(步驟a至b)，將139mg(0.65mmol)6-氯-苯并[bp塞吩-2-曱酸轉(zhuǎn)化成52mg(0.14mmoi)(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基曱基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺。以無(wú)色液體形式得到產(chǎn)物。MS(ISP)370.0(M+H)+。實(shí)施例S14:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-三氟甲基-苯并呋喃-2-基甲基)-胺的制備a)在0°C下，向600mg(2.91mmol)2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸在THF(3ml)中的溶液中滴加5.82ml1MBH3-THF復(fù)合物在THF中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)后，加入水以破壞過(guò)量的還原劑。然后，加入15ml2NNaOH溶液，將該混合物攪拌30分鐘。然后加入乙醚(IOml),分離出水相。除去有機(jī)相的揮發(fā)性溶劑，將剩余的殘余物與水相合并。然后在0。C通過(guò)加入稀乙酸將水相的pH小心地調(diào)至6-7，用乙醚萃取該混合物。然后將萃取物干燥(MgS04)并濃縮，得到64911^(93%)2-羥甲基-5-三氟甲基-苯酚粗品(純度~80%),為淺黃色油狀物。MS(ISP)l91.2(M-H)-。b)向649mg2-羥甲基-5-三氟曱基-苯酚(在步驟a中獲得)的溶液中加入2g二氧化錳，將混合物在RT下攪拌16小時(shí)。過(guò)濾后，濃縮濾液，用柱色譜法(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯4:l)純化。分離得到2-羥基-4-三氟甲基-苯曱趁，為淺黃色固體(292mg，57。/。)。MS(ISP)189.2(M-H)-。c)類(lèi)似于實(shí)施例S6(步驟a至c),將220mg(1.16mmol)2-羥基-4-三氟甲基-苯曱醛轉(zhuǎn)化成275mg[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-三氟曱基-苯并呋喃-2-基曱基)-胺。以深棕色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)388.2(M+H)+。實(shí)施例S15:(5-氯-苯并[bl噻吩-2-基曱基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S13)，將600mg(3.23mmol)5-氯-2-硝基-苯曱醛轉(zhuǎn)化成76mg標(biāo)題化合物。以灰白色固體形式得到該化合物。MS(ISP)370.0(M+H)+。實(shí)施例S16:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并b噻吩-2-基甲基)-胺的制備a)在40C下，向446pl(5.80mmol)DMF在5ml三氯乙烯中的溶液中加入449jil(4.卯mmol)三氯氧化磷。然后使該混合物溫?zé)嶂罵T，滴加500mg(4.46mmol)3-曱基-環(huán)己酮在5ml三氯乙烯中的溶液。加熱至60oC達(dá)4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至RT，加入10ml冷的乙酸鈉溶液。分離有機(jī)層，用二氯曱烷萃取水相。然后將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮，得到769mg2-氯-4-甲基-環(huán)己-l-烯甲醛粗品(含有10%2-氯-6-甲基-環(huán)己-l-烯曱醛)，為淺黃色油狀物。b)將769mg步驟a)中獲得的2-氯-4-甲基-環(huán)己-l-烯甲醛粗品溶解在l)MF(10ml)中。然后力口入837mg(6.06mmol)碳酸鉀和440jil(4.85mmol)巰基乙酸甲酯，將該混合物加熱至100。C達(dá)16小時(shí)。冷卻至RT后，真空除去溶劑。向剩余的殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。然后將有才幾萃取物用50%氯化鈉溶液洗涂，干燥(MgS04)并濃縮，得到704mg6-曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(含有10%4-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-曱酸甲酯)，為深棕色油狀物。MS(ISP)211.1(M+H)+。c)向704mg6-曱基-4,5，6,7-四氫-苯并bl噻吩-2-甲酸甲酯(步驟b中獲得的)在THF(5ml)和甲醇(2ml)的混合物中的溶液中加入8.37mlINLiOH，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌16小時(shí)。然后通過(guò)加入2NHCl將pH調(diào)至2，用乙酸乙酯萃取該混懸液。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。然后通過(guò)用熱二氯甲烷結(jié)晶純化剩余的殘余物，得到574mg(87%)6-甲基-4，5，6，7-四氫-笨并lW噻吩-2-甲酸，為棕色固體。MS(ISP)195.1(M陽(yáng)H)。d)類(lèi)似于實(shí)施例S2(步驟a至b)，將228mg(1.16mmol)6-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b瘞吩-2-曱酸轉(zhuǎn)化成298mg(0.76mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-甲基-4，5，6,7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-胺。以無(wú)色油狀物形式得到該產(chǎn)物。MS(ISP)354.0(M+H)+。實(shí)施例S17:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H6-三氟甲基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16)，將500mg(3.01mmol)3-(三氟甲基)-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成246mg標(biāo)題化合物。以淺黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)408.1(M+H)+。實(shí)施例S18:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并1)噻吩-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16)，將500mg(4.46mmol)4-曱基-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成232mg標(biāo)題化合物。以無(wú)色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)354.0(M+H)+。實(shí)施例S19:[2-(3,4-二氯-苯基)-乙基-(5-乙基-4，5,6，7-四氫-苯并[1)噻吩-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16)，將500mg(3.96mmol)4-乙基-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成264mg標(biāo)題化合物。以橙色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。實(shí)施例S20:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16),將500mg(3.96mmol)4，4-二甲基-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成227mg標(biāo)題化合物。以淺黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。實(shí)施例S21:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6-乙基-4，5，6，7-四氫-苯并11)1噻吩-2-基曱基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16)，將500mg(3,96mmol)3-乙基-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成189mg標(biāo)題化合物。以淺黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。實(shí)施例S22:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基l-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基甲基)-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S16)，將500mg(3.96mmol)3，3-二甲基-環(huán)己酮轉(zhuǎn)化成144mg標(biāo)題化合物。以淺黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)367.9(M+H)+。實(shí)施例S23:5-氯-2-乙氨基-苯甲酸的制備a)在0°C下，向1g(5.06mmol)6-氯-lH-苯并[dl[l，31嗜、喚-2，4-二酮在I)MF(20ml)中的溶液中小心地加入265mg氬化鈉(55%，在礦物油中)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌30分鐘，然后加入1.18ml(7.59mmol)碘乙烷。在RT下連續(xù)攪拌16小時(shí)，然后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。通過(guò)用庚烷結(jié)晶純化剩余的殘余物，得到682mg(60%)6-氯-1-乙基-lH-苯并[d[l，3]TV惡嚷-2，4-二酮，為灰白色固體。1/fNMR(DMSO-d6，300MHz):31.21(t,J=7.0Hz，3H)，4.05(q，J=7.0Hz，2H)，7.54(d，J=9.1Hz，1H)，7.88(dd，J-9.1和2.5Hz，1H)，7.96(d，J=2.5Hz，1H)。b)將150mg(0.67mmol)6-氯-1-乙基-lH-苯并[dl,35悉嚷-2，4-二酮混懸在1.33ml2NKOH中，將該混合物加熱至95。C達(dá)2小時(shí)。冷卻至RT后，通過(guò)小心地加入lNHCl將pH調(diào)至5-6。然后濾出沉淀物，用水洗滌，干燥，得到93mg(71%)5-氯-2-乙氨基-苯甲酸，為黃色固體。1;/NMR(I)MSOd6，300MHz):$1.13(t，J=7.2Hz，3H)，3.12(q，J-7.2Hz，2H)，6.68(d,J=9.1Hz，1H),7.31(dd，J=9.1和2.7Hz，1H)，7.64(d，J=2.7Hz，1H)。實(shí)施例S24:5-氯-2-環(huán)丙基氨基-苯甲酸的制備將500mg(2.91mmol)2-氨基-5-氯苯曱酸溶解在甲醇(25ml)中，然后加入3A分子篩、1.67ml乙酸和2.34ml(11.66mmol)(l-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基珪烷。將該混合物在RT下攪拌30分鐘，然后加入916mg(14.57mmol)氰基硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)16小時(shí)。冷卻至RT后，濾出固體，真空除去揮發(fā)物。將剩余的殘余物溶解在乙酸乙酯中，將該溶液用1NHC1和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮，得到312mg5-氯-2-環(huán)丙基氨基-苯甲酸粗品，為黃色固體，將其不經(jīng)另外純化即用于進(jìn)一步的反應(yīng)。'w匪R(DMSO-d6，300MHz):S0.46(m，2H)，0.79(m，2H)，3.43(m，1H)，7.10(d，J=8.7Hz，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.89(brs，1H)，13.06(brs，1H)。實(shí)施例S25:(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并bl噻吩-2-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-胺的制備類(lèi)似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜(6，6-二甲基-4，5，6/7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基)-胺(實(shí)施例S22)制備標(biāo)題化合物，以黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)332.1(M+H)+。實(shí)施例S26:(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺的制備類(lèi)似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl瘞吩-2-基曱基)-胺(實(shí)施例S22)制備標(biāo)題化合物，以黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)368.1(M+H)+。實(shí)施例S27:[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基曱基)-胺的制備a)在-10。C下，將1.71g(10.7mmol)溴一次性加入到1.35g(10.7mmol)4，4-二甲基-環(huán)己酮在甲醇(10ml)中的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在-10。C下攪拌10分鐘，在0。C下攪拌30分鐘，最后在RT下攪拌8小時(shí)。然后通過(guò)加入水(5ml)淬滅反應(yīng)，在RT下攪拌過(guò)夜。加入另外的水(20ml)，導(dǎo)致形成沉淀物，將其通過(guò)過(guò)濾收集。得到2-溴-4，4-二曱基-環(huán)己酮粗品(1.72g，78%),為橙色固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步的反應(yīng)。1WNMR(CI)C13，300MHz):31.09(s，3H)，1.23(s，3H)，1.75(m，2H),2.09(t,J=13.1Hz，1H)，2.34(ddd，J-13.3和6.1和2.8Hz，1H)，2.59(m，2H)，4.77(dd，,1=12.9和5.9Hz，1H)。b)在0。C下，向1.69g(8.24mmol)2-溴-4，4-二曱基-環(huán)己酮粗品(步驟a中獲得)在乙醇(IOml)中的溶液中加入1.56g(8.24mmol)硫代草氨酸乙酯，然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)2,5小時(shí)。冷卻至RT后，將混合物過(guò)濾，濃縮濾液，向剩余的殘余物中加入飽和碳酸鈉溶液。用二氯甲烷萃取該混合物，將合并的萃取物用鹽水洗滌，千燥(MgS04)并濃縮。然后用柱色語(yǔ)法(硅膠；100%庚烷至庚烷/乙酸乙酯5:l)純化粗品物質(zhì)，得到237mg(12。/0)6,6-二曱基-4，5，6,7-四氫-苯并噻唑-2-曱酸乙酯，為黃色油狀物。MS(ISP)240.2(M+H)+。c)將1.37ml1N氫氧化鋰溶液加入到235mg(0.98mmol)6，6-二曱基-4,5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-甲酸乙酯在THF(1ml)中的溶液中，將該混合物在RT下攪拌25小時(shí)。然后在減壓下除去所有揮發(fā)物，得到230mg(92%)6,6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-甲酸的鋰鹽，為黃色固體。d)類(lèi)似于實(shí)施例S2(步驟a至b)，將230mg(0.98mmol)6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-甲酸的鋰鹽轉(zhuǎn)化成23mg(0.06mmol)[2-(3，4曙二氯-苯基)-乙基-(6，6-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-基甲基)-胺。以黃色油狀物形式得到該產(chǎn)物。MS(ISP)368.8(M+H)+。實(shí)施例S28:(5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基曱基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基l-胺的制備類(lèi)似于2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5，5-二曱基-4，5，6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基曱基)-胺(實(shí)施例S20)制備標(biāo)題化合物，以黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)318.1(M+H)+。實(shí)施例S29:(5，5-二曱基-4，5,6，7-四氫-苯并[bl噻吩-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺的制備類(lèi)似于[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基H5，5-二甲基-4，5，6，7-四氫-苯并[b噻吩-2-基曱基)-胺(實(shí)施例S20)制備標(biāo)題化合物，以黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)368.3(M+H)+。實(shí)施例S30:5-氯-6-氟-lH-P引咮-7-甲酸的制備a)將10g(68.7mmol)4-氯-3-氟-苯基胺溶解在38ml二氯曱烷中，用6.82g(72.1mmol)碳酸氫鈉在水(110ml)中的溶液處理。在RT下歷經(jīng)25分鐘(溫度從22。C升高至28。C)謫加8ml(103mmol)氯甲酸甲酯。在RT下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二氯曱烷(100ml)稀釋。在相分離后，將有機(jī)層用鹽水(45ml)洗滌，石克酸鎂干燥，過(guò)濾，用己烷(140ml)稀釋。然后真空除去二氯曱烷，過(guò)濾所得混懸液，得到13g(4-氯-3-氟-苯基)-氨基曱酸曱酯，為白色粉末(92。/。)。MS(EI)203.1(M)+。b)將5.34g(26.2mmol)(4-氯-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯溶解在乙腈(50ml)中，在氮?dú)庀掠?.49g(28.85mmol)N-彿代琥珀酰亞胺和0.23ml(2.62mmol)三氟曱磺酸處理，在RT下攪拌3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入50ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，硫酸4美干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到8.2g(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-氨基曱酸甲酯(95%)，為深藍(lán)色粉末。MS(EI)328.9(M)+。c)在氮?dú)庀?，?53mg(0.22mmol)Pd(PPh3)2Cl2和42mg(0.22mmol)Cul溶解在40ml三乙胺中，將該混合物加熱至回流達(dá)20分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7.2g(21mmol)(4-氯-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸曱酯。在RT下攪拌10分鐘后，滴加3.45ml(24.9mmol)乙炔基三甲基珪烷(放熱，溫度從18。C升高至33。C)，在RT下將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將該混合物倒入180mllNHCl水溶液和冰中，用乙酸乙酯萃取。然后用水和鹽水洗滌有機(jī)萃取物，硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將剩余的粗品物質(zhì)(約21mmol)溶解在THF(200ml)中，在RT下用43.3ml(43.3mmol)四丁基氟化銨(lM在THF中)處理。在RT下攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物在氬氣下回流1小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至RT并在真空下濃縮。將所得的油狀物用水(55ml)處理，攪拌10分鐘，最后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層依次用lMHCl(50ml)、飽和碳酸氬鈉(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，最后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將剩余的殘余物混懸在己烷(200ml)中，將該混合物加熱至回流，然后冷卻至5。C,過(guò)濾收集固體，得到3，15g5-氯-6-氟-177-吲哚，為淺棕色固體(85%)。MS(EI)169.1(M)+。d)將35mlTHF冷卻至-75。C，在氬氣下加入19.05ml(30.5mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。然后歷經(jīng)15分鐘滴加2.35g(13.7mmol)5-氯-6-氟-1好-吲哚在THF(9ml)中的溶液(溫度保持在-70至-75。C)。在該溫度下再攪拌5分鐘后，歷經(jīng)10分鐘(溫度保持在-70至-75。C)加入3.7g叔丁醇鉀在THF(15ml)中的溶液。然后將所得的棕色溶液在同樣的溫度下攪拌2小時(shí)，用大量過(guò)量的固體C02處理。然后歷經(jīng)75分鐘將溫度升高至10。C,向反應(yīng)混合物中加入水(30ml)。分離出有機(jī)層后，將水層用乙醚萃取，用濃HCl處理以將pH調(diào)至1。然后過(guò)濾所得的混懸液，將固體用水洗滌并在高真空下干燥。將剩余的殘余物混懸在10ml己烷/乙醚9:l中并攪拌15分鐘，濾出，用5ml相同的溶劑混合物洗滌，在高真空下干燥，得到2.2g5-氯-6-氟-l好-吲哚-7-甲酸，為淺棕色固體(75%)。MS:212.2(M-H)。實(shí)施例S31:2-氯-5-曱氨基-異煙酸的制備a)在-78。C下，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，6.78mL，10.8mmol)加入到(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯(按照WO2005002577合成;2.00g，5.43mmol)在THF(40mL)中的溶液中。15分鐘后，將溶液用二氧化碳?xì)怏w凈化15分鐘，然后使其達(dá)到RT。將反應(yīng)混合物在己烷和水之間分配，用1%氨水溶液萃取有機(jī)層。將合并的水層用己烷/乙酸乙酯1:1洗滌，通過(guò)加入1M鹽酸水溶液將pH調(diào)至4。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用水洗滌，得到5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-氯-異煙酸(1.28g,83%)。黃色固體，MS(ISP):287.1(M+H)+。b)通過(guò)在Kugdrohr裝置中于240。C加熱10分鐘將5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-2-氯-異煙酸(1.04g，3.63mmol)轉(zhuǎn)化成2-氯-5-曱氨基-異煙酸(625mg，92%)。黃色固體，MS(ISP):187.1(M+H)+。實(shí)施例S32:(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例Sl，由6-叔丁基-吡咬-3-甲醛(按照/.Oie附.2005，W,71-90合成)和2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP):337.4(M+H)+。實(shí)施例S":(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例Sl，由6-叔丁基-吡啶-3-曱醛和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP):337.4(M+H)+。實(shí)施例S34:(6-叔丁基-吡啶-3-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例SI，由6-叔丁基-吡咬-3-甲醛和2-(4-氯-苯基)-乙基胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP):303.1(M+H)+。實(shí)施例S35:(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜胺的制備a)在RT下，將氫氧化鉀(2M水溶液，0.98mL,1.96mmol)加入到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸甲酯(按照丄O，C7^附.1998，63，7840-7850合成；189mg，0.98mmol)在THF(2.6mL)中的溶液中，然后在攪拌2小時(shí)后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘余物用DMF(12mL)吸收，然后在加入2-(3，4-二氯-苯基)-乙基胺(204mg，1.07mmol)、4畫(huà)甲基嗎啉(297mg，2.93mmol)和HBTU(556mg，1.47mmol)后，將反應(yīng)混合物在RT下攪拌16小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。進(jìn)行色語(yǔ)法(Si02,庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸2-(3，4-二氯-苯基)-乙基卜酰胺(200mg，58%)。白色固體，MS(ISP):351.4(M+H)+。b)在0oC下，將二異丁基氫化鋁(lM的THF溶液，0.40mL，0.40mmol)滴加到5-叔丁基-吡啶-2-甲酸[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基-酰胺(195mg，0.555mmol)在THF(2mL)中的溶液中，然后在15分鐘后，通過(guò)小心地加入水停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和1M酒石酸鉀鈉水溶液之間分配，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。進(jìn)行色傳法(SK)2,庚烷/乙酸乙酯1:1,然后二氯甲烷/甲醇9:1)，得到(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-12-(3，4-二氯-苯基)-乙基-胺(128mg，68%)。黃色油狀物，MS(ISP):337.3(M+H)+。實(shí)施例S36:(5-叔丁基-吡啶-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基I-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S35，由5-叔丁基-吡啶-2-甲酸甲酯和2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基胺得到了標(biāo)題化合物。淺黃色油狀物，MS(ISP):337.4(M+H)+。實(shí)施例S37:(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基卜胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S3(步驟a至b)，將300mg(1.63mmol)5-叔丁基-蓉汾-2-甲酸轉(zhuǎn)化成483mg(1.42mmol)(5-叔丁基-噻吩-2-基甲基H2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基-胺。以無(wú)色油狀物形式得到該產(chǎn)物。MS(ISP)342.0(M+H)+。實(shí)施例S38:(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基卜胺的制備a)在0。C下，向1.8g(10.05mmol)1-溴頻哪酮在15ml乙醇中的溶液中加入1.41g(10.05mmol)硫代草氨酸乙酯。然后將混合物加熱至回流達(dá)1.5小時(shí)，冷卻至RT后，濃縮反應(yīng)混合物。然后加入飽和NaHC03-溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)并濃縮，得到2.1g(98。/。)4-叔丁基-噢唑-2-曱酸乙酯，為黃色油狀物。MS(ISP)214.3(M+H)+。b)將640mg(3.00mmol)4-叔丁基-噢唑-2-甲酸乙酯溶解在1.5mlTHF中，加入4.5mlINLiOH溶液。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí)。然后除去所有揮發(fā)物，殘余物含有4-叔丁基-瘞唑-2-甲酸的鋰鹽，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一反應(yīng)步驟。MS(ISP)184.1(M-H)-。c)類(lèi)似于實(shí)施例S3(步驟a至b),將345mg步驟b)中獲得的4-叔丁基-瘞唑-2-甲酸的鋰鹽轉(zhuǎn)化成315mg(0.92mmol)(4-叔丁基-漆唑-2-基甲基)-[2-(3-三氟曱基-苯基)-乙基l-胺。以粘性黃色油狀物形式得到該產(chǎn)物。實(shí)施例S39:(4-叔丁基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-胺的制備類(lèi)似于實(shí)施例S38制備標(biāo)題化合物，以粘性黃色油狀物形式得到該化合物。MS(ISP)309.3(M+H)+。實(shí)施例S40:5-氯-2-曱氨基-苯甲酸的制備類(lèi)似于實(shí)施例S23制備標(biāo)題化合物，以黃色固體形式得到該化合物。MS(ISP)183.9(M-H)。式I化合物是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。在工業(yè)化國(guó)家中動(dòng)脈粥樣硬化和與其有關(guān)的冠心病是死亡的首要原因。已經(jīng)表明發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)與某些血漿脂類(lèi)水平強(qiáng)相關(guān)。在血中脂類(lèi)由脂蛋白運(yùn)輸。脂蛋白的一般結(jié)構(gòu)是核心為中性脂類(lèi)(甘油三酯和膽固醇酯)，外殼為極性脂類(lèi)(磷脂和非酯化膽固醇)。存在三個(gè)不同種類(lèi)的血漿脂蛋白，其具有不同的核心脂類(lèi)含量低密度脂蛋白(LDL)，其富含膽固醇酯(CE);高密度脂蛋白(HDL)，其也富含膽固醇酯(CE);和極低密度脂蛋白(VLDL)，其富含甘油三酯(TG)?？苫谒鼈兊牟煌∶芏然虼笮⒉煌鞍追蛛x開(kāi)。高的LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平與發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)正性相關(guān)，而高水平的HDL-膽固醇(HDL-C)與其負(fù)性相關(guān)?？蓪⒀獫{脂蛋白代謝描述為膽固醇在肝臟和其它組織之間的流動(dòng)。LDL路徑相當(dāng)于從肝臟分泌VLDL從而通過(guò)LDL將膽固醇遞送到組織。LDL分解代謝的任何改變均能導(dǎo)致血管壁攝取過(guò)量的膽固醇，從而形成泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化。相反的路徑是HDL對(duì)來(lái)自外周組織的游離膽固醇的動(dòng)員從而將膽固醇遞送到肝臟以便最后借助膽汁被排泄。在人中，相當(dāng)大的一部分膽固醇酯(CE)從HDL被轉(zhuǎn)移到VLDL、LDL路徑。這種轉(zhuǎn)移被70,000道爾頓的血漿糖蛋白一膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)—所介導(dǎo)。與CETP不足有關(guān)的CETP基因的突變以高的HDL-膽固醇水平(〉60mg/dL)和降低的心血管危險(xiǎn)為特征。這類(lèi)發(fā)現(xiàn)與用家兔進(jìn)行的病理學(xué)介導(dǎo)的CETP抑制研究相一致，該研究確定地證明CETP抑制是有效的治療方法[LeGoff等人，Pharmacology&Therapeutics101:17-38(2004);()kamoto等人，Nature406:203-2072000)。現(xiàn)在沒(méi)有完全令人滿(mǎn)意的HDL-升高療法。煙酸能顯著增加HDL，但是具有嚴(yán)重的耐受問(wèn)題，這些問(wèn)題使得順應(yīng)性降低。貝特類(lèi)和HMGCoA還原酶抑制劑僅中等程度地升高HDL-膽固醇(-10-12。/。)。因此，對(duì)能顯著升高血漿HDL水平的耐受性良好的物質(zhì)的醫(yī)學(xué)需求顯然沒(méi)有得到滿(mǎn)足。CETP活性的凈結(jié)果是降低HDL-C和增加LDL-C。據(jù)信對(duì)脂蛋白特性的這種作用是促致動(dòng)脈粥樣硬化性的(pro-atherogenic)，尤其是在脂類(lèi)特性導(dǎo)致冠心病危險(xiǎn)增加的個(gè)體中。因此，通過(guò)抑制CETP活性可能將這種關(guān)系朝更低危險(xiǎn)的方向逆轉(zhuǎn)，并且最終保護(hù)個(gè)體免受冠心病和相關(guān)疾病的影響。因此，CETP抑制劑可用作用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常(dyslipidemia)、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄(angioplastyrestenosis),高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥的藥物。另外，CETP抑制劑可與其它化合物組合使用，所述化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類(lèi)、煙酸、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。如上所述，本發(fā)明的式I化合物可用作用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的藥物。這類(lèi)疾病的實(shí)例有動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選作為用于治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物的用途。因此本發(fā)明還涉及包含上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或輔劑的藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及用作治療活性物質(zhì)、特別是用作用于治療和/或預(yù)防CETP介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)的上述化合物。這類(lèi)疾病的實(shí)例有動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管50成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的方法。這類(lèi)疾病的實(shí)例有動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高j3脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選治療和/或預(yù)防血脂異常的方法。本發(fā)明還涉及上述式I化合物用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的用途。這類(lèi)疾病的實(shí)例有動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高P脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選上述式I化合物用于治療和/或預(yù)防血脂異常的用途。另外，本發(fā)明還涉及上述式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。這類(lèi)疾病的實(shí)例有動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥。優(yōu)選上述式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防血脂異常的藥物中的用途。另外，CETP抑制劑可與其它化合物組合使用，所述化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類(lèi)、煙酸、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。因此，本發(fā)明還涉及包含上述式I化合物和與之組合的HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類(lèi)、煙酸、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑以及藥學(xué)可接受的栽體和/或輔劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上述式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類(lèi)、煙酸、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑組合用于治療和/或預(yù)防疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高p脂蛋白血癥、低a脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管障礙、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風(fēng)、心肌梗死、再灌注損傷、血管成形術(shù)性再狹窄、高血壓和糖尿病、肥胖或內(nèi)毒素血癥的血管并發(fā)癥的用途以及這類(lèi)組合在制備相應(yīng)藥物中的用途。式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑。為了測(cè)定式I化合物的活性，進(jìn)行以下試驗(yàn)。使用緩沖測(cè)定系統(tǒng)來(lái)測(cè)定CETP抑制劑的活性。部分純化的CETP將放射性標(biāo)記的膽固醇酯從HDL供體顆粒轉(zhuǎn)移到生物素標(biāo)記的LDL受體顆粒。通過(guò)加入鏈霉抗生物素偶聯(lián)的閃爍親近測(cè)定法(SPA)小珠停止反應(yīng)。這些小珠捕獲生物素化的受體顆粒，測(cè)量轉(zhuǎn)移的放射活性。測(cè)定系統(tǒng)是購(gòu)買(mǎi)的，按照生產(chǎn)商(阿莫山姆生物科學(xué)公司(AmershamBiosciences))的建議進(jìn)行使用。以含有CETP以及供體和受體顆粒的陽(yáng)性對(duì)照活性的百分比形式測(cè)定化合物的抑制活性。對(duì)化合物進(jìn)行系列稀釋?zhuān)员銣y(cè)定ICs。值。隨后使用上述相同的測(cè)定法在血漿存在下測(cè)量化合物的活性，不同的是CETP來(lái)源是除去脂蛋白的人血清(LPDS)。以含有除化合物外的所有測(cè)定組分的陽(yáng)性對(duì)照活性的百分比形式測(cè)定化合物的抑制活性。對(duì)化合物進(jìn)行系列稀釋?zhuān)员銣y(cè)定ICso值。在后者的測(cè)定條件下，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出在約1nM至約100nM、例如約1nM至約1nM、例如約1nM至約200nM范圍內(nèi)的ICso值。下表針對(duì)一些選擇的本發(fā)明的化合物給出了測(cè)得的數(shù)值。<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>使用以下方案用倉(cāng)鼠測(cè)定式I化合物的體內(nèi)活性使用適宜的介質(zhì)在上午通過(guò)口服管飼法將化合物給予用標(biāo)準(zhǔn)鼠料(chow)喂養(yǎng)的雄性金黃色Syrian倉(cāng)鼠(6周齡，100-130g)，2小時(shí)后在異氟烷麻醉下通過(guò)眼眶后放血進(jìn)行取血，并且在7小時(shí)后對(duì)處死的動(dòng)物進(jìn)行取血。使用低速離心從血中分離出血漿，用如上所述的放射性CETP活性測(cè)定法(不同的是用稀釋的血漿代替LPDS)測(cè)量血漿中的CETP活性。將體內(nèi)CETP抑制表示為與安慰劑處理的動(dòng)物的血漿CETP活性相比受處理的動(dòng)物血漿中剩余的CETP活性。可以在每天施用化合物施用7天后在倉(cāng)鼠中測(cè)定化合物調(diào)節(jié)血漿脂類(lèi)水平的功效。將雄性倉(cāng)鼠馴化3-4天，每天接受由10g鼠料和10g水制成的糊形式的食物。然后將化合物混合在該糊內(nèi)，每天上午給予含有合適量的化合物的一份，給于7天。或者，可使用合適的介質(zhì)通過(guò)口服管飼法給予化合物。在進(jìn)行化合物處理之前通過(guò)眼眶后放血來(lái)取血，在處理結(jié)束時(shí)對(duì)處死的動(dòng)物進(jìn)行取血。通過(guò)低速離心從血中分離出血漿，取出選擇的器官(例如肝、脂肪、腦等)。通過(guò)用色度酶測(cè)定法(羅氏診斷試劑有限公司(RocheDiagnosticGmbH)，Mannheim,德國(guó))測(cè)量總膽固醇、HDL-膽固醇和甘油三酯來(lái)測(cè)定化合物對(duì)血漿脂類(lèi)水平的影響。例如借助使用SMART系統(tǒng)(Pharmacia)的在Superpose-6柱上進(jìn)行的分子排阻色i普法對(duì)HDL-C、LDL-C和VLDL-C進(jìn)行定量。假設(shè)各峰是高斯(Gaussian)分布，使用用于計(jì)算曲線下面積的非線性最小二乘法曲線擬合方法計(jì)算脂蛋白分布。血漿樣品也可蜂皮用于如上所述對(duì)CETP活性進(jìn)行定量。還測(cè)定了血漿以及選擇的組織如肝、脂肪、心臟、肌肉和腦中的化合物濃度。也可在用膽固醇/脂肪喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠中測(cè)定化合物調(diào)節(jié)血漿脂類(lèi)水平的功效。除了動(dòng)物用富含10%(w/w)飽和脂肪和0.05%(w/w)膽固醇的鼠料々大食進(jìn)行喂養(yǎng)外，方案與如上所述的相同。動(dòng)物接受這種高脂肪飲食2周，然后開(kāi)始施用化合物，并且在整個(gè)研究中繼續(xù)這種飲食。2周的預(yù)處理誘導(dǎo)血漿膽固醇和甘油三酯水平增加，從而使得可更好地評(píng)估LDL-C和甘油三酯降低。可在短尾猴(cynomolgusmonkey)中評(píng)估化合物在急性升高HDL-C的能力方面的功效。用標(biāo)準(zhǔn)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物維持飲食喂養(yǎng)動(dòng)物。將化合物用適宜介質(zhì)進(jìn)行配制并通過(guò)口服管飼法施用于動(dòng)物。在施用化合物之前以及施用化合物之后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(通常是30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)，4小時(shí)，7小時(shí)和24小時(shí))進(jìn)行采血。通過(guò)低速離心從血中分離出血漿并對(duì)CETP活性和血漿脂類(lèi)進(jìn)行定量。可通過(guò)測(cè)量這種單劑量施用后的HDL-C增加來(lái)評(píng)估化合物的效力和功效。在這類(lèi)藥效學(xué)模型中，可評(píng)估藥理學(xué)作用的程度以及動(dòng)力學(xué)。式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯可用作藥物，例如以用于腸內(nèi)、胃腸外或局部施用的藥物制劑的形式用作藥物。它們可以例如經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口施用；直腸施用，例如以栓劑的形式直腸施用；胃腸外施用，例如以注射溶液或輸液的形式胃腸外施用；或局部施用，例如以軟膏劑、乳膏劑或油的形式局部施用?？梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式通過(guò)將所述的式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯與合適的無(wú)毒的惰性的治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要的話通常的藥用輔劑一起制成蓋侖施用形式來(lái)進(jìn)行藥物制劑的制備。合適的載體物質(zhì)不僅是無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，還有有機(jī)栽體物質(zhì)。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和石更明膠膠嚢的栽體物質(zhì)。用于軟明膠膠嚢的合適的載體物質(zhì)有例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠嚢不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿劑的合適的載體物質(zhì)有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等。用于注射溶液的合適的載體物質(zhì)有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的合適的載體物質(zhì)有例如天然和硬化的油、蠟、脂肪以及半液體或液體多元醇。用于局部用制劑的合適的載體物質(zhì)有甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟類(lèi)、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。通常的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、增稠劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑均可考慮作為藥用輔劑。式I化合物的劑量可在寬限度內(nèi)變化，這取決于待控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及施用模式，并且當(dāng)然要符合每種特定情況下的個(gè)體需要。對(duì)于成年患者而言，可考慮約約lmg至約lOOOmg、尤其是約lmg至約IOOmg的日劑量。根據(jù)劑量，方便的是以數(shù)個(gè)劑量單位施用所述日劑量。藥物制劑適宜含有約0.1-500mg、例如0.5-100mg式I化合物。以下實(shí)施例用于更詳細(xì)地闡述本發(fā)明。但是它們并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例A:薄膜包衣片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>將活性成分過(guò)篩，與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，分別得到120或350mg的核芯。將核芯用上述薄膜衣的水性溶液/混懸液包衣。實(shí)施例B:膠嚢劑<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>氫化豆油8.0mg部分氫化的植物油34.0mg豆油110.0mg膠嚢內(nèi)容物重量165.0mg明膠膠嚢明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛刍镏?，將該混合物填充入適宜大小的軟明膠膠嚢中。按照通常的操作處理填充后的軟明膠膠嚢。權(quán)利要求1.式I化合物其中R1是氫、C1-C6烷基、羥基或鹵素；R2是氫；C1-C6烷基；鹵素-C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基；雜環(huán)基；未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基和鹵素-C1-C6烷基的取代基取代的芳基；-OR6，其中R6是C1-C6烷基、鹵素-C1-C6烷基或苯基；-NR7R8，其中R7和R8獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或苯基；或-C(O)-OR9，其中R9是氫或C1-C6烷基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6烷基、鹵素-C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和鹵素-C3-C8環(huán)烷基的取代基取代的雜芳基；R4是基團(tuán)(a)其中A是CR17或N，其中R17是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6鏈烯基；B是CR18或N，其中R18是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6鏈烯基；D是CR19或N，其中R19是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR20或N，其中R20是氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C2-C6鏈烯基；R10和R11獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基、COR，其中R是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基、S(O)2-C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是C1-C6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR17時(shí)，R11和R17一起是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-N＝CH-；且n是1、2或3；和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,-C6烷基、卣素-d-C6烷基的取代基取代的芳基和-OR6，其中！^是d-C6烷基、卣素-C,-C6烷基或苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中I^是雜芳基，其選自吡咬基、噻唑基、噻吩基、吲哚基、苯并b噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯并[bj噻吩基、苯并呋喃基和4，5，6，7-四氫-苯并噻唑基，該雜芳基是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基、卣素-d-C6烷基、C3-Q環(huán)烷基和卣素-C3-Cs環(huán)烷基的取代基取代。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R"是基團(tuán)(a)，其中(i)-A畫(huà)B-D-E-是-CR"-CR'8-CR"隱CR2o國(guó)，其中R17、R"和R2o獨(dú)立地是氬、鹵素、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基，R"是氫、閨素、C,-C6烷基、Q-C6烷氧基、CrC6鏈烯基或苯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、卣素、C,-C6烷基、COR，其中R是d-C6烷基、C廣C6烷氧基或CVQ環(huán)烷基、S(())2-C,-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基；或者R"和R"—起是—CH=CH-、畫(huà)CH2畫(huà)CH2-或一N-CH國(guó)；或(ii)A是N，B是CR'8或N,其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6鏈烯基；D是CR"9或N，其中R"是氫、卣素、(^-(:6烷基、C廣C6烷氧基、CVC6鏈烯基或苯基；E是CR"或N,其中R"是氫、卣素、C廣C6烷基、d-C6烷氧基或CVC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、面素、C廣C6烷基、COR，其中R是C廣C6烷基、C廣C6烷氧基或CVC6環(huán)烷基、S(0)2-C廣C6烷基、<:3《6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基；或(iii)B是N，A是CR"或N,其中R"是氫、鹵素、C,-C6烷基、C,畫(huà)C6烷氧基、CrC6鏈烯基；D是CR'9或N，其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、C廣C6烷氧基、<:2-<:6鏈烯基或苯基；E是CR^或N,其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、C廣C6烷氧基或C2-C6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、囟素、C廣C6烷基、COR，其中R是d-C6烷基、C廣C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基、S(0)2-d-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基，或者當(dāng)A是CR17時(shí)，R11和R17—起是一CH-CH-、-CH2-CH24-N=CH-。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1是氫；R2是未被取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、C,-C6烷基和卣素-C，-C6烷基的取代基取代的芳基；R3是未被取代的雜芳基或被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基和面素-C,-C6烷基的取代基取代的雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A是CR"或N，其中R"是氫、卣素、C,-C6烷基、d-Q烷氧基或(VC6鏈烯基；B是CR"或N，其中R"是氫、卣素、d-C6烷基、d-C6烷氧基或CrC6鏈烯基；D是CR"或N，其中R"是氫、卣素、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、C2-C6鏈烯基或苯基；E是CR"或N，其中R"是氫、鹵素、C,-C6烷基、C,-Q烷氧基或CrC6鏈烯基；R"和R"獨(dú)立地是氫、鹵素、C廣C6烷基、COR，其中R是C廣C6烷基、C，-C6烷氧基或C3-C6環(huán)烷基、S(0)2-Q-C6烷基、CVC6環(huán)烷基或苯基；或者一起是d-C6亞烷基；或者，當(dāng)A是CR"時(shí)，R"和R"—起是—CH=CH-、-CH2-CH24—N=CH-;且n是l、2或3;和其所有藥學(xué)上可接受的鹽。6.制備權(quán)利要求l所述的式I化合物的方法，該方法包括使酸衍生物、即式II化合物與仲胺衍生物、即式III化合物反應(yīng)，所述的式II化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(n)其中W具有權(quán)利要求l中所定義的含義，且W是羥基、OLi、ONa、OK或鹵素，所述的式III化合物是「H(III)HN、CH2(CHR1)nR2其中R1、R2、R"和n具有權(quán)利要求l中所定義的含義，還任選地包括將所得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。7.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和/或輔劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病。9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用作用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的治療活性物質(zhì)。11.治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給人或動(dòng)物施用斥又利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物。12.權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由CETP介導(dǎo)的疾病。13.基本如上文所述的新化合物、制備方法和治療和/或預(yù)防方法以及這類(lèi)化合物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。文檔編號(hào)C07D401/12GK101379034SQ200780004700公開(kāi)日2009年3月4日申請(qǐng)日期2007年1月29日優(yōu)先權(quán)日2006年2月7日發(fā)明者C·莫吉埃斯,C·費(fèi),H·屈內(nèi),P·菲列格爾,P·馬泰,T·呂貝斯申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司