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生產(chǎn)恩他卡朋的方法

文檔序號:3538957閱讀:285來源:國知局
專利名稱:生產(chǎn)恩他卡朋的方法
生產(chǎn)恩他卡朋的方法 本發(fā)明涉及制備恩他卡朋的新方法。
背景技術(shù)
恩他卡朋(E-N,N-二乙基-2-氰基_3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺) 是在帕金森氏病的治療中通常與左旋多巴和多巴脫羧酶(DDC)抑制劑組合 使用的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。恩他卡朋可以以獨立制劑以 商標(biāo)Comtess⑧和Comtan⑧購買到,也可以以商標(biāo)Stalevo⑧以固定組合(左 旋多巴卡比多巴恩他卡朋50 mg: 12.5 mg: 200 mg, 100 mg: 25 mg: 200 mg和150 mg: 37.5 mg: 200 mg)的形式購買到。
US 5,446, 194公開了通過回流含有3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛、N,N-二 乙基-2-氰基乙酰胺和催化量的哌啶乙酸鹽的干燥乙醇溶液來制備N,N-二 乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法。該方法的收率是 73 %。產(chǎn)物是N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E 和Z異構(gòu)體的粗混合物,其熔點為153°C-156'C。用于US 5,446,194的縮 合反應(yīng)凈皮稱作Knoevenagel縮合。
US 5,135,950公開了制備E-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺的穩(wěn)定的結(jié)晶學(xué)上基本純的多晶型A的方法,其熔點為 162。C-163。C。所述的方法包括將上述N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺E和Z異構(gòu)體的粗混合物用含有催化量的鹽酸或氫溴 酸的低級脂肪族羧酸進行結(jié)晶。所述的結(jié)晶純的多晶型A的收率是 70-80%。
WO 2005/070881公開了 一種制備E-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基 -5-硝基苯基)丙烯酰胺的穩(wěn)定多晶型A的方法,該方法不分離N,N-二乙基
-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的粗固體異構(gòu)體混合物。在該 方法中,Knoevenagel縮合步驟在醇諸如甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、 正丁醇、優(yōu)選異丙醇中在回流溫度下在適當(dāng)?shù)挠袡C堿諸如哌啶、N-曱基嗎 啉、吡啶、派噪等、優(yōu)選哌咬堿的存在下進行。反應(yīng)完成后,將混合物倒 入冷水和乙酸乙酯的混合物中。將溶液的pH通過加入酸調(diào)節(jié)至3.5-4.0。 分離出乙酸乙酯層,用水洗滌并濃縮以得到多晶型A的(E)-異構(gòu)體。公開 于WO 2005/070881的方法的嚴重缺點是該方法的總收率低,因為反應(yīng)過 程中所形成的(Z)-異構(gòu)體(約30%)沒有被回收而是保留在反應(yīng)溶液中,由此 干擾E-異構(gòu)體的結(jié)晶。
WO 2005/063696公開了 一種通過加熱3,4-二羥基-5-硝基苯曱醛、N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺、乙酸和二乙基胺的甲苯溶液并且通過共沸蒸餾除去 反應(yīng)過程中所形成的水來制備N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯 基)丙烯酰胺的方法。該方法的顯著缺點是必須使用大量的溶劑。
發(fā)明概述
申請人發(fā)現(xiàn)了 一種制備恩他卡朋的方法,該方法因其良好的質(zhì)量和收 率、可控性以及4吏用少量的試劑和/或溶劑而可以在工業(yè)上應(yīng)用。
本發(fā)明的一個方面是制備E-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法,該方法包括
a) 將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化劑 的存在下在C4-8醇中在減壓下在至少70。C的溫度下反應(yīng);
b) 任選地冷卻步驟a)所形成的混合物;
c) 任選地將步驟a)或步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基 -3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少60 重量% E-異構(gòu)體;
d) 將步驟a)或步驟b)或步驟c)的混合物冷卻至30。C或更低的溫度;
e) 將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少10重量。/。Z-異構(gòu)體;f) 將步驟e)的混合物冷卻至5。C或更低的溫度;
g) 將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后
h) 將所得到的N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
本發(fā)明的其它方面和優(yōu)點將在下面的說明書中有所描述,并且從說明 書來看是顯而易見的,或者可通過本發(fā)明的實踐來得到。通過尤其是所附 權(quán)利要求中指出的元素和組合就會意識到并且實現(xiàn)本發(fā)明的目的和優(yōu)點。
應(yīng)該理解成,前面的 一般描述和下面的詳細描述都僅僅是示例性的和 說明性的,并且不會限制所要求保護的本發(fā)明。
發(fā)明詳述
申請人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可通過易于控制的方法制備具有良好收率的恩他卡 朋,并且不需要使用大量的包括催化劑和/或溶劑在內(nèi)的試劑。 本發(fā)明的方法包括以下步驟
a) 將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化劑 的存在下在C4-8醇中在減壓下在至少70。C的溫度下反應(yīng);
b) 任選地冷卻步驟a)所形成的混合物;
c) 任選地將步驟a)或步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基 -3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少60 重量% E-異構(gòu)體;
d) 將步驟a)或步驟b)或步驟c)的混合物冷卻至30。C或更低的溫度;
e) 將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少10重量。/。Z-異構(gòu)體;
f) 將步驟e)的混合物冷卻至5。C或更低的溫度;
g) 將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后
h) 將所得到的1\,]\-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
代表性的實施方案
3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛和N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺之間的反應(yīng)在直 鏈或支鏈C4-C8醇諸如正丁醇或異戊醇中進行。在減壓(即小于常壓)下進 行,反應(yīng)可以在例如80kPa或更低的壓力下進行,或者在10-80 kPa的壓 力下進行。反應(yīng)溫度至少為70 °C 。例如,反應(yīng)溫度可以是70-115 °C , 75-105 °C 或80-85 。C。
3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛和N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺之間的反應(yīng)在催 化劑諸如有機胺和/或其鹽的存在下進行。示例性的催化劑包括一種或多種 曱基胺鹽酸鹽、哌啶、N-甲基嗎啉、吡啶和哌,秦。例如,反應(yīng)可以在甲基 胺鹽酸鹽和p底啶的存在下、在至少一種有機胺和至少一種有機酸的存在下、 例如在哌啶和乙酸的存在下、在甲基胺、哌啶和乙酸的存在下或在哌啶和 甲酸的存在下進行。
在本發(fā)明的一種實施方案中,通過分離水來促進3,4-二羥基-5-硝基苯 甲醛和N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺之間的反應(yīng)??刹捎貌煌募夹g(shù)來實現(xiàn)水 的分離,諸如共沸蒸餾和Dean Stark水分離。水的分離還可通過將一種或 多種能夠吸收水的組分、諸如分子篩、堿土金屬或堿金屬的碳酸鹽或硫酸 鹽加入到反應(yīng)混合物中來實現(xiàn)。按照類似的方法,還可加入一種或多種能 夠通過化學(xué)反應(yīng)除去水的組分諸如碳二亞胺例如環(huán)己基碳二亞胺。
反應(yīng)發(fā)生的時間足以使3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰 基乙酰胺反應(yīng)。示例性的反應(yīng)時間包括45分鐘-10小時,45分鐘-6小時或 2小時-5小時。
將反應(yīng)步驟a)制得的混合物任選地在步驟b)中冷卻,例如冷卻至 70-75。C。反應(yīng)步驟a)制得的混合物或步驟b)的任選冷卻的混合物可在步驟 c)中任選地用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺S1入 晶種,其中在晶種中包含至少60。/。E-異構(gòu)體。在一種實施方案中,在任選 的步驟c)中E-異構(gòu)體的量是晶種的65-100 %。
然后將反應(yīng)步驟a)的混合物或步驟b)的任選冷卻的混合物或步驟c)的 任選地種晶后的混合物在步驟d)中冷卻至30。C或更低的溫度,例如冷卻至 25-30。C。在一種實施方案中,將混合物在步驟d)中冷卻至25-30。C,冷卻 速率是10-30 。C/小時。
然后將步驟d)的冷卻混合物在步驟e)中用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少10% Z-異 構(gòu)體。在一種實施方案中,步驟e)中Z-異構(gòu)體的量是晶種的20-100 %。
在本發(fā)明的步驟f)中,將步驟e)的引入晶種的混合物冷卻至5。C或更 低,例如冷卻至-5至5。C。在一種實施方案中,將混合物在步驟f)中以 2-20。C/小時的冷卻速率或以3-10。C/小時的冷卻速率冷卻。
步驟g)的分離可利用任何用于固液分離的分離方法,例如過濾。然后 將分離出的固體洗滌。洗滌的目的是除去濾餅中的雜質(zhì)液體以及將催化劑 和可能的其它試劑諸如除水劑與產(chǎn)物相分離。在將有機胺用作催化劑的情 況下(與其鹽相反),催化劑的除去可在分離前通過酸化反應(yīng)混合物來進行。
在本發(fā)明的步驟h)中,將N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯 基)丙烯酰胺的Z-和E-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成E-異構(gòu)體。在一種實施方案 中,將混合物轉(zhuǎn)化成E-異構(gòu)體的結(jié)晶學(xué)上基本純的多晶型A,當(dāng)通過 Diffractomer Philips X,Pert PRO (PANalytical)進行分析時,其主要的X-射線粉末衍射(XRD)峰在9.0, 21.9和23.3。銅靶X-射線(波長0.1541nm)管 的操作功率為45kV x 40 mA。使用實時多片檢測器X'Celerator。多晶型A 可例如按照US 5,135,950公開的方法制得,在此將該專利引入作為參考。
在一種實施方案中,將混合物轉(zhuǎn)化成E-異構(gòu)體的多晶型D,當(dāng)利用與 以上相同的設(shè)備和條件進行測定時,其主要的XRD峰在6.8, 24.6和27.4。
中的方法制得,在此將上述專利引入作為參考。
本發(fā)明的一種代表性的實施方案包括以下步驟
a)將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一 種有機胺和/或其鹽的存在下在正丁醇中在80-85。C下反應(yīng);
b) 任選地中和有機胺和/或?qū)⑿纬傻幕旌衔锢鋮s至70-75"C;
c) 任選地將步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含60-100重量%的E-異構(gòu)體;
d) 將步驟c)所形成的混合物冷卻至2S-:3(rC;
e) 將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含10%-100重量% Z-異構(gòu)體;
f) 將步驟e)的混合物冷卻至-5至5。C;
g) 將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后
h) 將所得到的N,N-二乙基-:2-氰基-3-(3,l二羥基-S-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
本發(fā)明的另 一種代表性的實施方案包括以下步驟
a) 將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一 種有機胺和/或其鹽的存在下在異戊醇中在85-9(TC下反應(yīng);
b) 任選地中和有才幾胺和/或?qū)⑿纬傻幕旌衔锢鋮s至70-75°C;
c) 任選地將步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含60-100重量%的E-異構(gòu)體;
d) 將步驟c)所形成的混合物冷卻至25-30。C;
e) 將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含10%-100重量% Z-異構(gòu)體;
f) 將步驟e)的混合物冷卻至-5至5'C;
g) 將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后
h) 將所得到的N,N-二乙基-:z-氰基各(:M-二羥基-s-硝基苯基)丙烯酰
胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
在上述兩種代表性方法的一種實施方案中,將有機胺和另一種有機胺
的鹽的混合物用于步驟a)中,其中所述的有機胺是哌啶,所述的鹽是甲基 胺鹽酸鹽。
如果將有機胺用于步驟a)中(與其鹽相反),可以在反應(yīng)完成后(例如在 步驟b中)通過中和來促進其隨后的除去,例如,通過首先加入水、然后加 入酸(或酸的含水混合物)、例如強酸諸如硫酸或鹽酸將其除去。
如上所述,恩他卡朋是可與左旋多巴和多巴脫羧酶(DDC)抑制劑組合 使用以治療帕金森氏病的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。恩他卡朋 的藥理學(xué)有效量取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種因素,諸如患者病癥的
嚴重程度、應(yīng)用的頻率和所需的持續(xù)時間等。在適當(dāng)?shù)闹苿┲卸魉ㄅ蟮?量通常是25-400 mg,例如25-300 mg,特別是50-200 mg。
所有的左旋多巴+卡比多巴(或千絲肼)組合均可與按照本發(fā)明的方法 制備的恩他卡朋 一起使用。它們可以以組合片劑的形式在歐洲以例如下列 商標(biāo)的形式購買到Nacom⑥(通過X供銷)、Sinemet (通過X供銷)。左 旋多巴和節(jié)絲肼可以以組合片劑的形式在歐洲以商標(biāo)Madopar (通過 Roche供銷)購買到。
通過下面的非限制性實施例對本發(fā)明進行進一 步的澄清。
實施例
實施例1 N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和
Z異構(gòu)體的混合物
向容器中加入240 ml正丁醇、120 g 3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛、4.8 g
甲基胺鹽酸鹽、122 g N,N-二乙基氰基乙酰胺和7.2 ml哌啶。利用水分離
將溫度在真空下升至約82'C,然后利用水分離將反應(yīng)混合物在該溫度下沸
騰4小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
反應(yīng)完成后將240 ml熱水加入到反應(yīng)混合物中并加入2.4 ml濃硫酸。 將反應(yīng)混合物冷卻至75°C,然后用粗N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥
基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量% E-異構(gòu)體)引入晶種。種晶后將混
合物在3小時內(nèi)冷卻至約28'C,在該段時間內(nèi)E異構(gòu)體結(jié)晶。
將反應(yīng)混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E和Z異構(gòu)體的混合物(包含約30重量% Z-異構(gòu)體)引入晶種并在約 28'C下混合2小時。然后將混合物緩慢冷卻至0'C ,在該段時間內(nèi)Z異構(gòu) 體結(jié)晶。
將混合物過濾并用60 ml冷水洗滌2次,然后將濾餅干燥。收率約為 卯%,純度超過99.5%。
實施例2 N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和 Z異構(gòu)體的混合物
向容器中加入180 ml正丁醇、120 g 3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛、2.9 g 曱基胺鹽酸鹽、110 g N,N-二乙基氰基乙酰胺和4.3 ml派啶。利用水分離 將溫度在真空下升至約82'C,然后利用水分離將反應(yīng)混合物在該溫度下沸 騰5小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
反應(yīng)完成后將180 ml熱水加入到反應(yīng)混合物中并加入12 ml濃硫酸。
將反應(yīng)混合物冷卻至75X:,然后用粗N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量% E-異構(gòu)體)引入晶種。種晶后將混 合物在2小時內(nèi)冷卻至約28'C,在該時間內(nèi)E異構(gòu)體結(jié)晶。
將反應(yīng)混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E和Z異構(gòu)體的混合物(包含約30重量% Z-異構(gòu)體)引入晶種,然后 在約28。C下混合2小時。然后將混合物緩慢冷卻至0。C,在該時間內(nèi)Z異 構(gòu)體結(jié)晶。
將混合物過濾并用100ml冷水洗滌2次,然后將濾餅干燥。收率約為 96%,純度超過99.5%。
實施例3 N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和 Z異構(gòu)體的混合物
向容器中加入100 ml異戊醇(3-甲基-丁醇)、50 g 3,4-二羥基-5-硝基苯 甲醛、2g甲基胺鹽酸鹽、50gN,N-二乙基氰基乙酰胺和3ml哌啶。利用 水分離將溫度在真空下升至約90。C,然后利用水分離將反應(yīng)混合物在該溫 度下沸騰3小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
反應(yīng)完成后將220 ml熱水加入到反應(yīng)混合物中并加入1 ml濃硫酸。
將反應(yīng)混合物冷卻至75。C并用粗N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量% E-異構(gòu)體)引入晶種。種晶后將混合物 在2小時內(nèi)冷卻至約28'C,在該時間內(nèi)E異構(gòu)體結(jié)晶。
將反應(yīng)混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(354-二羥基-5-硝基苯基)丙烯 酰胺的E和Z異構(gòu)體的混合物(包含約30重量% Z-異構(gòu)體)引入晶種并在 約28。C下混合2小時。然后將混合物冷卻至0°C,在該時間內(nèi)Z異構(gòu)體結(jié) 晶。
將混合物過濾并用120 ml冷水洗滌,然后將濾餅干燥。收率為77.58 g (理論收率的93.1 %)。產(chǎn)物的HPLC純度超過99 %。
實施例4 N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E和Z
異構(gòu)體的混合物
向容器中加入100 ml異戊醇(3-曱基-丁醇)、50 g 3,4-二羥基-5-硝基苯 甲醛、2g甲基胺鹽酸鹽、50gN,N-二乙基氰基乙酰胺和3ml哌啶。利用 水分離將溫度在真空下升至約89°C,然后利用水分離將反應(yīng)混合物在該溫 度下沸騰3小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)。
反應(yīng)完成后將220 ml熱水加入到反應(yīng)混合物中并加入1 ml濃硫酸。
將反應(yīng)混合物冷卻至75。C并用粗 ]\-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(包含70重量% E-異構(gòu)體)引入晶種。種晶后將混合物 在2小時內(nèi)冷卻至約28'C,在該時間內(nèi)E異構(gòu)體結(jié)晶。
將反應(yīng)混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E和Z異構(gòu)體的混合物(包含約30重量% Z-異構(gòu)體)引入晶種并在約 28。C下混合2小時。然后將混合物冷卻至0。C,在該時間內(nèi)Z異構(gòu)體結(jié)晶。
將混合物過濾并用120 ml冷水洗滌,然后將濾餅千燥。收率為79.0g (理論收率的94.8 %)。產(chǎn)物的HPLC純度超過99 %。
權(quán)利要求
1、制備E-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法,該方法包括a)將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化劑的存在下在C4-8醇中在減壓下在至少70℃的溫度下反應(yīng);b)任選地冷卻步驟a)所形成的混合物;c)任選地將步驟a)或步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少60重量%E-異構(gòu)體;d)將步驟a)或步驟b)或步驟c)的混合物冷卻至30℃或更低的溫度;e)將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少10重量%Z-異構(gòu)體;f)將步驟e)的混合物冷卻至5℃或更低的溫度;g)將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后h)將所得到的N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
2、 權(quán)利要求1所述的方法,其中C4-C8醇是正丁醇。
3、 權(quán)利要求1或2所述的方法,其中減壓是80kPa或更低的壓力。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任何一項所述的方法,其中反應(yīng)溫度是 70至105。C。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任何一項所述的方法,其中催化劑包含曱 曱基胺鹽酸鹽和哌啶。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任何一項所述的方法,該方法包括在反應(yīng) 過程中將水與反應(yīng)混合物相分離。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任何一項所述的方法,其中反應(yīng)進行的時 間為45分鐘至6小時。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任何一項所迷的方法,其中將步驟a)的混 合物在步驟b)中冷卻至70-75"C。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任何一項所述的方法,其中將步驟a)或步 驟b)的混合物在步驟c)中用65-100重量°/。的E-異構(gòu)體引入晶種。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任何一項所述的方法,其中將步驟a)或 步驟b)或步驟c)的混合物在步驟d)中冷卻至25-30°C。
11、 根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任何一項所述的方法,其中將混合物在 步驟f)中冷卻至-5至5。C。
12、 根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任何一項所述的方法,其中將混合物在 步驟e)中用20-100重量。/。Z-異構(gòu)體引入晶種。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1至12中的任何一項所述的方法,其中將混合物在 步驟h)中轉(zhuǎn)化成E-異構(gòu)體的結(jié)晶學(xué)上基本純的多晶形A。
14、 制備E-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的 方法,該方法包才舌a) 將3,4-二羥基-5-硝基苯曱醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一 種有機胺和/或其鹽的存在下在正丁醇中在80-85。C下反應(yīng);b) 任選地中和有機胺和/或?qū)⑿纬傻幕旌衔锢鋮s至70-75"C;c) 任選地將步驟b)所形成的混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二輕 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含60-100重量%的E-異構(gòu)體;d) 將步驟c)所形成的混合物冷卻至25-30'C;e) 將步驟d)的冷卻混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含10%-100重量% Z-異構(gòu)體;f) 將步驟e)的混合物冷卻至-5至5。C;g) 將結(jié)晶產(chǎn)物與混合物相分離;然后h) 將所得到的N,N-二乙基J-氰基-3-(3,t二羥基-S-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-異構(gòu)體。
15、 通過權(quán)利要求1至14中的任何一項所述的方法制得的產(chǎn)物。
16、 包含權(quán)利要求15的產(chǎn)物和可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
一種制備恩他卡朋的新方法,該方法包括將3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛與N,N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化劑的存在下在C4-8醇中在減壓下在至少70℃的溫度下反應(yīng),將混合物冷卻至30℃或更低的溫度,將混合物用N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶種,其中在晶種中包含至少10重量%Z-異構(gòu)體,將混合物冷卻至5℃或更低的溫度,分離出結(jié)晶產(chǎn)物,然后將所得到的N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E-和Z-異構(gòu)體的混合物轉(zhuǎn)化成E-異構(gòu)體(恩他卡朋)。
文檔編號C07C255/41GK101379024SQ200780004369
公開日2009年3月4日 申請日期2007年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月6日
發(fā)明者L·希爾登, M·許特寧 申請人:奧賴恩公司
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