一種具有光學(xué)活性的3,α?二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法
【專利摘要】本專利公開(kāi)了一種具有光學(xué)活性的3,α?二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法，包括：向反應(yīng)溶劑中加入3?氨基氧化吲哚、N?叔丁氧羰基取代醛亞胺前體底物和手性雙功能硫脲催化劑，再加入飽和的無(wú)機(jī)堿水溶液，在一定溫度下反應(yīng)相應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)完成經(jīng)后處理得到本發(fā)明化合物純品，制備方法如下：制備方法以3?氨基氧化吲哚與N?叔丁氧羰基取代醛亞胺前體為基本原料，通過(guò)不對(duì)稱有機(jī)催化的方法一步制備結(jié)構(gòu)新穎的手性3,α?二氨基氧化吲哚類化合物，具有操作簡(jiǎn)便、后處理簡(jiǎn)單、產(chǎn)率和立體選擇性高的特點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種具有光學(xué)活性的3, α-二氨基氧化吲哚類化合物的制備 方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種具有光學(xué)活性的3，α-二氨基氧化吲 哚類化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣化的手性有機(jī)分子一直是藥物化學(xué)家努力研究的目標(biāo)，因?yàn)檫@對(duì)于 新型先導(dǎo)藥物的發(fā)現(xiàn)具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。具有光學(xué)活性的二取代3-氨基氧化吲哚作為重 要的藥效團(tuán)廣泛存在于天然產(chǎn)物與藥物活性分子中。近些年，合成化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了多種 用于合成手性二取代3-氨基氧化吲哚類化合物的方法，包括親核試劑對(duì)靛紅亞胺的不對(duì)稱 加成反應(yīng)，3-單取代氧化吲哚的不對(duì)稱胺化反應(yīng)等。
[0003] 然而，現(xiàn)有技術(shù)仍存在兩個(gè)方面的問(wèn)題：（1)雖然3-氨基氧化吲哚作為親核試劑與 親電試劑的不對(duì)稱反應(yīng)可以有效構(gòu)建手性二取代3-氨基氧化吲哚類化合物，可是其反應(yīng)類 型仍然有限，而且3-氨基氧化吲哚與Ν-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱Mannich反應(yīng) 制備具有光學(xué)活性的新型3，α_二氨基氧化吲哚類化合物的方法還未見(jiàn)報(bào)道；（2)現(xiàn)有技術(shù) 獲得的手性二取代3-氨基氧化吲哚類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性仍有待拓展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種以手性雙功能硫脲催化3-氨基氧化吲哚和Ν-叔丁氧 羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，高產(chǎn)率、高立體選擇性合成新結(jié)構(gòu)的手性二取 代3-氨基氧化吲哚類化合物的方法。
[0005] 本方案中的一種具有光學(xué)活性的3，α-二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法，3，α-二氨基氧化吲哚類化合物的通式為，
[0007] 式中：R1各自獨(dú)立地選自5-Me、5-F、5-0Me或7-F;
[0008] R2各自獨(dú)立地選自Me、Et、Ph或Bn;
[0009] R3 各自獨(dú)立地選自 C〇2Me、C〇2Et、C〇2Bn、C〇2 tBu 或 CH0;
[0010] R各自獨(dú)立地選自烷基或芳基；
[0011] 包括如下步驟制備:將3-氨基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體作為底物， 將手性雙功能硫脲催化劑、飽和無(wú)機(jī)堿水溶液依次加入到有機(jī)溶劑中，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處 理得到手性3，α-二氨基氧化吲哚類化合物，合成路線如下所示：
[0013] Mannich反應(yīng)為含有α-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一 個(gè)活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Manni ch堿。
[0014] 烷基為Bn或環(huán)己基，芳基為苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基或雜環(huán)芳基
[0015] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明以手性雙功能硫脲作為催化劑，通過(guò)3-氨基氧化吲哚 與N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對(duì)稱Mannich反應(yīng)，制備結(jié)構(gòu)新穎的手性二取代3-氨 基氧化吲哚類化合物，不僅是對(duì)3-氨基氧化吲哚參與不對(duì)稱反應(yīng)的重要補(bǔ)充，而且具有產(chǎn) 率高、立體選擇性高、操作簡(jiǎn)單、易純化等優(yōu)點(diǎn)。
[0016] 優(yōu)選的，所述手性雙功能硫脲催化劑選自如下化合物中的一種：
采用手性雙功能硫脲催化劑獨(dú)特的雙活化作用，首先催化劑的叔胺部分從3-氨基氧化 吲哚的C3位得到質(zhì)子，以烯醇的形式活化3-氨基氧化吲哚；同時(shí)，硫脲部分以雙氫鍵的形式 活化亞胺，在這種特定的手性環(huán)境下，烯醇式的3-氨基氧化吲哚選擇性對(duì)亞胺進(jìn)行加成，得 到手性的3，α_二氨基氧化吲哚化合物，其催化模式如下：
[0018] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、 1，2_二氯乙烷、1，1，1_三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈。
[0019] 優(yōu)選的，所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
[0020] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為0~40°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24h。
[0021] 優(yōu)選的，所述處理方法為柱層析或者重結(jié)晶。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明手性化合物3a的1H NMR譜圖；
[0023] 圖2為本發(fā)明手性化合物3a的13C NMR譜圖；
[0024]圖3為本發(fā)明消旋化合物3a的HPLC譜圖；
[0025]圖4為本發(fā)明手性化合物3a的HPLC譜圖；
[0026] 圖5為本發(fā)明手性化合物3b的1H NMR譜圖；
[0027] 圖6為本發(fā)明手性化合物3b的13C NMR譜圖；
[0028]圖7為本發(fā)明消旋化合物3b的HPLC譜圖；
[0029]圖8為本發(fā)明手性化合物3b的HPLC譜圖；
[0030] 圖9為本發(fā)明手性化合物3c的1H NMR譜圖；
[0031] 圖10為本發(fā)明手性化合物3c的13C NMR譜圖；
[0032]圖11為本發(fā)明消旋化合物3c的HPLC譜圖；
[0033]圖12為本發(fā)明手性化合物3c的HPLC譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面通過(guò)【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明：
[0035] 本發(fā)明一種具有光學(xué)活性的3，α-二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法，合成3a~ P的化合物，化學(xué)式如下：
[0037]制備方法的具體步驟如下：
[0038] 1、合成代表性化合物3a的操作步驟：
[0040] 稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.7mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3a 〇
[0041] 其他條件下的合成代表性化合物3a的步驟與結(jié)果：（1)稱取3-氨基氧化吲哚la (23.4mg，0. lmmol)，N_叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a(41.7mg，0.12mmol)和Cat(4.4mg， O.Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙烷和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，0°C反 應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物3a(yield 91%;90:10dr，91%ee)D
[0042] (2)稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.711^，0.12_〇1)和〇&七(4.411^，0.01_〇1)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^甲苯和0.11111^飽和 碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物3a(yield 98%；90:10dr,86%ee)〇
[0043] (3)稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.711^，0.12_〇1)和〇&以4.411^，0.01_〇1)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙焼 和O.lmL飽和碳酸氫鈉水溶液，25°C反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3a(yield 68% ；91:9dr ,86%ee) 〇
[0044] 化合物3a的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 99% ;90:10dr，91%ee; [a]D25 = _36.6 (c 1.00,CHCl3) ；mp 116.5-117.5°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-Pr0H/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm，major diastereomer:tminor = 15·lmin， ?major ΙΤ.βηι?η)；1!! NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.18(br s, 3H),1.44(s,9H),2.87(s,3H),3.99(s,2H),5.14(d,J=9.8Hz,lH),6.24(br s,lH),6.38 (d,J = 7.6Hz,lH) ,6.49(d,J = 9.4Hz,lH),6.81(d,J = 7.3Hz,2H),6.97-7.07(m,4H),7.11-7 · 15 (m，lH) ,7.38((1, J = 7.2Hz，lH) ;13C 匪 R(100MHz，CDC13) : δ (major diastereomer) 14.5,26.0,28.4,59.3,61.5,64.4,80.7,108.0,122.9,127.4,127.5,127.9,129.5,134.9， 143 · 3，155 · 0，156 · 3，174 · 8 ;HRMS(ESI-T0F)calcd. for C24H29N3Na〇5[M+Na]+462 · 1999 ; found :462.2014。
[0045] 2、合成代表性化合物3b的操作步驟：
[0047] 稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2b (43.4mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3b 〇
[0048] 化合物3b的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 99% ;90:10dr，92%ee; [a]D25 = _26.5 (c 1.00,CHCl3) ；mp 123.1-124.6°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.17(br s, 3H),1.45(s,9H),2.09(s,3H),2.87(s,3H),3.99(s,2H),5.09(d,J=9.6Hz,lH),6.23(br s,lH),6.38(d ,J = 7.5Hz,lH),6.44(d ,J = 9.4Hz,lH),6.58(s,lH),6.62(d ,J = 7.0Hz,lH), 6.86-6.90(m，2H) ,7.02-7.06(m，lH) ,7 ·10-7·14(ι?，1H) ,7.37((1, J = 7.1Hz, 1H) ;13C NMR (100MHz,CDCI3): δ (major diastereomer)14.5,21.2,25.9,28.5,59.3,61.4,64.5,80.7, 108.0,122.8,122.9,123.4,124.5,127.2,128.4,128.6,129.4,134.7,137.1,143.3， 155 · 0，156 · 4，174 · 8; HRMS(ESI-T0F)calcd · for C25H3iN3Na〇5[M+Na]+476 · 2156 ; found: 476.2139。
[0049] 3、合成代表性化合物3c的操作步驟：
[00511 稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2c (45.311^，0.121111]1〇1)和〇31:(4.411^，0.011111]1〇1)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3c〇
[0052]化合物3c的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 98% ;90:10dr，91%ee; [a]D25 = _20.2 (c 1.00,CHCl3) ；mp 122.5-124.0°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = 16.Omin,tmaj〇r= 19.8min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.17(br s, 3H),1.45(s,9H),2.88(s,3H),3.52(s,3H),3.99(s,2H),5.11(d,J=9.7Hz,lH),6.22(s, 2H),6.41-6.50(m,3H),6.59(d,J=8.1Hz,lH),6.92-6.96(m,lH),7.04-7.08(m,lH),7.13-7 · 17 (m，lH) ,7.38((1, J = 7.2Hz，lH) ;13C 匪 R(100MHz，CDC13) : δ (major diastereomer) 14.5,26.0,28.5,55.2,59.2,61.5,64.3,80.7,108.2,112.8,114.4,119.5,122.8,122.9， 123.4,128.4,129.5,136.5,143.5,154.9,156.3,158.6,174.8;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C25H3iN 3Na06[M+Na]+492.2105 ； found: 492.2095 〇 [0053] 4、合成代表性化合物3d的操作步驟：
[0055] 稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2d (48.9mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3d〇
[0056] 化合物3d的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 90% ;90:10dr，92%ee; [a]D25 = _33.9 (c 1.00,CHCl3) ；mp 127.9-129.5°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-Pr0H/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = 34.2min,tmaj〇r = 27.8min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.18(br s, 3H),1.45(s,9H),2.88(s,3H),3.53(s,3H),3.75(s,3H),3.99(s,2H),5.07(d,J=9.7Hz, lH),6.13(s,lH),6.17(br s,1H),6.43-6.56(m,4H),7.06-7.09(m,1H),7.14-7.17(m,1H), 7.40(d，J = 7.2Hz，lH);13C NMR(100MHz，CDCl3):S(major diastereomer)14.4,26.0,28.4, 55.6,55.8,58.8,61.4,64.3,80.6,108.3,109.8,110.9,119.3,122.7,122.8,127.4， 128.5,129.5,143.5,147.6,148.3,154.9,156.1，174.9;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C26H 33N3Na〇7 [ M+Na ]+5 22.2211; found:522.2198〇
[0057] 5、合成代表性化合物3e的操作步驟：
[0059] 稱取3-氨基氧化吲哚la(23.4mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2e (43.4mg，0.12mmol)和Cat(4.4mg，0.Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙焼 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3e〇
[0060] 化合物3e的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 93% ;89: lldr，92%ee; [ct]D25 = -33.0 (c 1.00,CHCl3) ；mp 110.9-112.0°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-Pr0H/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm，major diastereomer:tminor = MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.17(br s， 3H)，1.45(s，9H)，2.09(s，3H)，2.87(s，3H)，3.98(s，2H)，5.10(d，J=9.6Hz，lH)，6.29(br S，lH)，6.38(d，J = 7.6Hz，lH)，6.46(d，J = 9.6Hz，lH)，6.58(s，lH)，6.63(d，J = 7.0Hz，lH)， 6.86-6.90(m，2H)，7.02-7.06(m，lH)，7.10-7 · 14(m，1H)，7 · 36(d，J = 7 · 1Hz，1H) ;13C NMR (100MHz,CDCI3): δ (major diastereomer)14.4,21.2,25.9,28.4,59.2,61.4,64.5,80.6, 108.0,122.8,122.9,124.5,127.2,128.4,128.6,129.3,134.8,137.0,143.3,155.0， 156.3，174.8;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C25H3iN3Na〇5[M+Na]+476.2156;found:476.2161。
[0061] 6、合成代表性化合物3f的操作步驟：
[0063] 稱取3-氨基氧化吲哚1&(23.41^，0.1111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2亡 (43.811^，0.12臟〇1)和〇3以4.411^，0.01臟〇1)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙焼 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3f〇
[0064] 化合物3f的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 96% ;90:10dr，91%ee; [a]D25 = _37.3 (c 1.00,CHCl3) ；mp 124.7-125.9°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = = MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.15(br s, 3H),1.44(s,9H),2.89(s,3H),3.97(s,2H),5.12(d,J=9.5Hz,lH),6.19(br s,lH),6.42 (d ,J = 7.7Hz,lH),6.53(d ,J = 9.4Hz,lH),6.66-6.70(m,2H) ,6.77-6.80(m,2H) ,7.03-7.07 (m，lH) ,7.13-7.17(m，lH) ,7.36((1, J = 7.3Hz，lH) ;13C NMR(100MHz，CDC13) : δ (major diastereomer)14.4,26.0,28.4,58.6,61.5,64.1,80.8,108.2,114.3(d,J=21.4Hz,lC), 122.9.123.1.128.0. 129.2(d,J=8.1Hz,1C),129.6,131.0,143.2,154.9,156.1,162.2(d, J = 245.7Hz，lC)，174.8;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C24H28FN3Na〇5[M+Na]+480.1905;found: 480.1903。
[0065] 7、合成代表性化合物3g的操作步驟：
[0067] 稱取3-氨基氧化吲哚1&(23.4!1^，0.1111111 〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體28 (45.8mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3g〇
[0068] 化合物3g的表征數(shù)據(jù)：White solid;yield 99% ;92:8dr ,91 %ee; [a]D25 = _40· 1 (c 1.00,CHCl3) ；mp 128.7-129.6°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak 0D-H, i-Pr0H/hexane = 8/92, flow rate 0 · 5mL/min ,λ= 254nm, major diastereomer: tmin〇r = 34.3min,tmaj〇r= 17.4min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.14(br s, 3H),1.43(s,9H),2.90(s,3H),3.97(s,2H),5.11(d,J=9.4Hz,lH),6.17(br s,lH),6.44 (d,J = 7.7Hz,lH) ,6.54(d,J = 6.9Hz,lH),6.75(d,J = 8.2Hz,2H),6.97(d,J = 8.2Hz,2H), 7.03-7.07(m，lH) ,7.14-7.18(m，lH)，7.36(d，J = 7.2Hz，lH);13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ (major diastereomer)14.4,26.0,28.4,58.6,61.5,63.9,80.8,108.3,122.9,123.1, 127.6.128.1.128.9.129.7.133.8.133.9.143.3.155.0. 156.0.174.8；HRMS(ESI-T0F) ca 1 cd·for C24H28ClN3Na〇5[M+Na]+496.1610;found:496.1611。
[0069] 8、合成代表性化合物3h的操作步驟：
[0071] 稱取3-氨基氧化吲哚1&(23.411^，0.1 111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體211 (51 · 2mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3h〇
[0072] 化合物3h的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 83% ;91:9dr，92%ee; [a]D25 = _49.0 (c 1.00,CHCl3) ；mp 128.1-129.5°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = = MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.16(br s, 3H)，1.43(s，9H)，2.91(s，3H)，3.98(s，2H)，5.09(d，J=9.2Hz，lH)，6.12(brs，lH)，6.44-6.48(m,lH) ,6.52-6.58(m, 1H), 6.69(d ,J = 7.7Hz , 2H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.11-7.19(m, 3H)，7.37(d，J = 7.1Hz，lH);13C NMR(100MHz，CDCl3):S(major diastereomer)14.4,26.1, 28.4,58.7,61.6,63.9,80.9,108.4,122.1,122.9,123.1,129.2,129.5,129.8,130.6， 134.4,143.2,154.9,156.0,174.8;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C24H28BrN3Na〇5[M+Na] + 540.1105;found :540.1094。
[0073] 9、合成代表性化合物3 i的操作步驟：
[0075] 稱取3-氨基氧化吲哚1&(23.411^，0.1 111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體21 (40.511^，0.12_31)和〇31:(4.411^，0.01_31)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3i〇
[0076] 化合物3i的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 98% ;86:14dr，86%ee; [a]D25 = _10.9 (c 1.00,CHCl3) ；mp 107.9-109.1 °C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak 0D-H, i-PrOH/hexane = 3/97 ,f low rate 0 · 8mL/min ,λ= 254nm,major diastereomer: tmin〇r = MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.14(br s, 3H)，1.46(s，9H)，3.06(s，3H)，3.97(s，2H)，5.30(d，J=11.0Hz，lH)，5.69(s，lH)，6.03(s， 1H) ,6.13(d ,J=11.0Hz,lH) ,6.27(br s , 1H), 6.59(d ,J = 7.6Hz , 1H), 7.02-7.06(m, 1H), 7.09(s，lH) ,7.19-7.22(m，lH) ,7 ·28-7·31(ι?，1H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) :S(major diastereomer)14.4,26.4,28.4,53.7,61.4,63.7,81.0,108.0,108.4,110.1,123.0, 128.0. 129.6.142.1.142.4.143.7.148.6.154.9.156.5.174.6;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C22H27N 3Na〇6[M+Na]+452.1792;found:452.1792〇
[0077] 10、合成代表性化合物3j的操作步驟：
[0079] 稱取3-氨基氧化吲哚1&(23.411^，0.1 111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2」 (42.4mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3j〇
[0080] 化合物3j的表征數(shù)據(jù)：White solid;yield 72% ;88:12dr，90%ee; [a]D25 = _6.6 (c 1.00,CHCl3) ；mp 95.8-97.3°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak 0D-H,i-Pr0H/hexane = 10/90 ,f low rate 0 · 8mL/min ,A = 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 26.6min, tmajor β.Τη?η);1!! MVIR(400MHz，CDCl3):3(major diastereomer)1.15(br s, 3H),1.47(s,9H),2.96(s,3H),3.99(s,2H),5.44(d,J=9.6Hz,lH),6.16(s,1H),6.41(d,J = 9.2Hz,2H) ,6.55(d ,J = 7.4Hz,lH) ,6.66(s , 1H), 6.98(d ,J = 4.2Hz , 1H), 7.08-7.11 (m, 1H)，7.22(d，J = 7.4Hz, 1H)，7.38(d，J = 6.9Hz，lH) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) :S(major diastereomer)14.5,26.2,28.4,55.4,61.5,64.1,81.0,108.3,123.0,123.2,125.0, 125.6.126.0. 126.1.129.8.138.3.144.1.154.9.156.2.174.7;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C 22H27N3Na〇5S [M+Na]+468 · 1564; found: 468 · 1563 〇
[0081 ] 11、合成代表性化合物3k的操作步驟：
[0083] 稱取3-氨基氧化吲哚lb(24.8mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2a (41.7mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3k〇
[0084] 化合物3k的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 99% ;89: lldr，89%ee; [a]D25 = _60.5 (c 1.00,CHCl3) ；mp 112.6-113.8°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-PrOH/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm,major diastereomer:tmin〇r = 12.3min,tmaj〇r= 10.9min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.21 (br s, 3H),1.44(s,9H),2.33(s,3H),2.84(s,3H),4.00(s,2H),5.11(d,J=9.7Hz,1H),6.22(br s,lH) ,6.26(d ,J = 7.9Hz,lH) ,6.50(d ,J = 9.7Hz , 1H) ,6.80(d ,J = 7.4Hz , 2H) ,6.92(d ,J = 7.8Hz , 1H) ,6.97-7,07(m,3H),7. 19(s , 1H) ； 13C NMR(100MHz,CDC13): δ(major diastereomer)14.4,21.4,26.0,28.4,59.2,61.4,64.4,80.6,107.8,123.7,127.4,127.5, 127.8,129.7,132.4,135.0,140.9,155.0,156.3,174.7；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C25H3iN3Na〇5[M+Na]+476· 2156 ;found:476.2152。
[0085] 12、合成代表性化合物31的操作步驟：
[0087] 稱取3-氨基氧化吲哚1〇(25.211^，0.1111111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2& (41.711^，0.12_31)和〇31:(4.411^，0.01_31)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 31〇
[0088] 化合物31 的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 99% ;87:13dr，89%ee; [a]D25 = _24.8 (c 1.00,CHCl3) ；mp 111.3-112.6°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-Pr0H/hexane = 8/92, flow rate 0 · 8mL/min ,λ= 254nm, major diastereomer: tmin〇r = 16.5min,tmaj〇r= 12.5min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.18(br s, 3H),1.44(s,9H),2.86(s,3H),3.99(s,2H),5.13(d,J=9.4Hz,lH),6.29-6.31(m,lH),6.44 (br s，lH)，6.49(d，J = 9.6Hz，1H) ,6.80-6.86(m，3H) ,7.02-7.13(m，4H);13C NMR(100MHz， CDCl3)：5(major diastereomer)14.5,26.1,28.4,59.1,61.6,64.6,80.8,108.7,111.1(d, J = 25.1Hz，1C)，115.7(d，J = 23.4Hz，1C) ,127.4,127.5,127.6,128.0,128.1,134.7， 139.2.155.0. 156.2.159.4(d,J=240.6Hz,lC),174.6；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C24H2 8FN3Na〇5 [ M+Na ] +480 · 1905; found: 480 · 1898 〇
[0089] 13、合成代表性化合物3m的操作步驟：
[0091] 稱取3-氨基氧化吲哚1(1(31.011^，0.1111111 〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2& (41.7mg，0 · 12mmol)和Cat(4.4mg，0 .Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3m 〇
[0092] 化合物3m的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 98% ;94:6dr，96%ee; [ct]D25 = -17.5 (c 1.00,CHCl3) ；mp 117.8-118.3°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak AD-H, i-Pr0H/hexane = 10/90,flow rate 0.8mL/min，A = 254nm，major diastereomer:tminor = 25·5min， ?major Ιθ.θηι?η)；1!! NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.19(br s, 3H) ,1.47(s,9H),4.02(s,2H) ,4.55(d ,J= 16.0Hz , 1H) ,4.72(d ,J= 16.0Hz , 1H), 5.26(d ,J = 8.9Hz,lH) ,6.23( s,lH) ,6.43(br s , 1H), 6.60(d, J = 9.7Hz , 1H), 6.86-6.91 (m, 4H), 6.99-7.02(m，4H),7.10-7.14(m,1H),7.19-7.20(m，3H)，7.39-7.41(m,1H); 13C 匪R (100MHz，CDCl3):S(major diastereomer)14.4,28.4,44.1,58.9,61.4,64.1,80.6,109.4， 122.9.123.1.127.0. 127.3.127.7.127.9.128.2.128.7.129.1.129.4.129.8.135.0， 143.0. 154.9.156.2.175.3;HRMS(ESI-T0F)calcd.for C3〇H33N3Na〇5[M+Na]+538.2312; found:538.2311〇
[0093] 14、合成代表性化合物3n的操作步驟：
[0095] 稱取3-氨基氧化吲哚ld(31.0mg，0.1mmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2k (45.3mg，0.12mmol)和Cat(4.4mg，0.Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙焼 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3n〇
[0096] 化合物3n的表征數(shù)據(jù)：White solid;yield 98% ;95:5dr，92%ee; [ct]D25 = -49.4 (c 1.00,CHCl3) ；mp 123.7-124.6°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H, i-Pr0H/hexane = 5/95 ,f low rate 0 · 8mL/min，λ= 254nm，major diastereomer: tminor = 26.4min, ?major Ιθ.δηι?η)；1!! NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.18(br s, 3H),1.46(s,9H),3.70(s,3H),4.01(s,2H),4.67(s,2H),5.21(d,J=9.3Hz,1H),6.27(s, lH),6.38(br s,1H),6.51-6.53(m,3H),6.76-6.78(m,2H),6.90(s,2H),7.04(d,J=3.6Hz, 2H) ,7. 19-7.20(m,3H) ,7.39(d,J = 3.8Hz,lH) ；13C NMR( 100MHz , CDC13) : δ (ma jor diastereomer)14.4,28.4,44.1,55.2,58.3,61.4,64.2,80.6,109.5,113.1,122.9,123.0, 127.0. 127.1.127.4.128.4.128.6.128.8.129.4.135.0.143.1.154.9.156.2.159.1， 175 · 4;HRMS(ESI-TOF)calcd· for C3iH35N3Na〇6[M+Na]+568 · 2418;found: 568 · 2434。
[0097] 15、合成代表性化合物3〇的操作步驟：
[0099] 稱取3-氨基氧化吲哚1(1(31.011^，0.1111 111〇1)，.叔丁氧羰基取代醛亞胺前體21 (45.811^，0.12_31)和〇31:(4.411^，0.01_31)于反應(yīng)瓶中，并依次加入21111^1，1，1-三氯乙燒 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3〇〇
[0100] 化合物3〇的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 98% ;94:6dr，96%ee; [a]D25 = _27.0 (c 1.00,CHCl3) ；mp 115.3-116.8°C ；the ee was determined by HPLC(Chiralpak 0D-H, i-Pr0H/hexane = 3/97 ,f low rate 0 · 5mL/min ,λ= 254nm,major diastereomer: tmin〇r = 56.3min,tmaj〇r = 27.2min) ；ΧΗ NMR(400MHz ,CDCl3): 5(major diastereomer) 1.18(br s, 3H)，1.47(s，9H)，4.02(s，2H) ,4.56(d，J= 15.9Hz，1H),4.75(d，J= 15.8Hz，1H) ,5.23((1, J = 9.4Hz,lH),6.29(s,lH),6.33(br s, 1H) ,6.64(d ,J = 9.3Hz, 1H) ,6.72(d ,J = 7.7Hz , 1H), 6.89-6.92(m,2H),6.96(d,J=6.4Hz,2H),7.04-7.11(m,3H),7.22-7.23(m,3H),7.37-7.39 (m，lH); 13C 匪R(100MHz，CDC13):S(major diastereomer)14.4,28.4,44.2,58.5,61.5, 63.8.80.9.109.6.123.1.123.2.126.0. 126.9.127.5.127.8.128.1.128.6.128.8.128.9， 129.7.133.8.135.0. 137.4.143.0.154.8.156.0.175.1；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C3〇H32ClN 3Na〇5[M+Na]+572 · 1923; found: 572 · 1919。
[0101] 16、合成代表性化合物3p的操作步驟：
[0103] 稱取3-氨基氧化吲噪ld(31. Omg，0 . lmmol)，N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體2m (51.2mg，0.12mmol)和Cat(4.4mg，0.Olmmol)于反應(yīng)瓶中，并依次加入2mL 1，1，1-三氯乙焼 和O.lmL飽和碳酸鈉水溶液，25°C反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢后直接經(jīng)柱層析分離得到化合物 3p〇
[0104] 化合物3p的表征數(shù)據(jù):White solid;yield 99% ;94:6dr，95%ee; [ct]D25 = -33.2 (c 1.00，CHCl3);mp 120.3-121.3°C;the ee was determined by HPLC(Chiralpak OD-H， i-Pr0H/hexane = 3/97 ,f low rate 0 · 5mL/min，λ= 254nm，major diastereomer: tminor = 52.4min, ?major 27.3min)；1H NMR(400MHz,CDCl3):5(major diastereomer)1.18(br s, 3H) ,1.47(s,9H),4.02(s,2H) ,4.54(d ,J= 16.0Hz , 1H) ,4.77(d ,J= 16.0Hz , 1H), 5.22(d ,J = 9.4Hz,lH),6.28(s,lH),6.36(br s, 1H) ,6.64(d ,J = 9,4Hz, 1H) ,6.78(d ,J = 7.7Hz , 1H), 6.83-6.87(m,lH),6.96(d,J=6.8Hz,2H),7.04-7.07(m,3H),7.22-7.26(m,4H),7.36-7.38 (m，lH); 13C 匪R(100MHz，CDC13):S(major diastereomer)14.4,28.4,44.2,58.5,61.5, 63.8,80.9,109.6,121.8,123.1,123.2,126.5,126.9,127.5,127.8,128.8,129.2,129.7， 130.7,131.0,134.9,137.7,142.9,154.8,155.9,175.1；HRMS(ESI-T0F)calcd.for C 3〇H32BrN3Na〇5 [M+Na]+616 · 1418; found: 616 · 1416。
[0105] 抽取化合物3a、3b、3c進(jìn)行譜圖分析，NMR與HPLC譜圖如圖1~圖12所示。
[0106] 以上所述的僅是本發(fā)明的實(shí)施例，方案中公知的具體結(jié)構(gòu)及特性等常識(shí)在此未作 過(guò)多描述。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明結(jié)構(gòu)的前提下，還可以 作出若干變形和改進(jìn)，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護(hù)范圍，這些都不會(huì)影響本發(fā)明實(shí)施的 效果和專利的實(shí)用性。本申請(qǐng)要求的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以其權(quán)利要求的內(nèi)容為準(zhǔn)，說(shuō)明書中的 【具體實(shí)施方式】等記載可以用于解釋權(quán)利要求的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有光學(xué)活性的3，a-二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法，3，a-二氨基氧化吲 哚類化合物的通式為，式中：R1各自獨(dú)立地選自5-Me、5-F、5-OMe或7-F; R2各自獨(dú)立地選自Me、Et、Ph或Bn; R3 各自獨(dú)立地選自 C02Me、C02Et、C02Bn、C02tBu 或 CHO; R各自獨(dú)立地選自烷基或芳基； 其特征在于，包括如下步驟制備:將3-氨基氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體作 為底物，將手性雙功能硫脲催化劑、飽和無(wú)機(jī)堿水溶液依次加入到有機(jī)溶劑中，反應(yīng)完畢后 經(jīng)后處理得到手性3，a-二氨基氧化吲哚類化合物，合成路線如下所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有光學(xué)活性的3，a_二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法， 其特征在于:所述手性雙功能硫脲催化劑選自如下化合物中的一種：3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有光學(xué)活性的3，a_二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法， 其特征在于:所述有機(jī)溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、1，1，1_三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有光學(xué)活性的3，a_二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法， 其特征在于:所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有光學(xué)活性的3，a_二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法， 其特征在于:所述反應(yīng)溫度為0~40°C，反應(yīng)時(shí)間為12~24h。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有光學(xué)活性的3，a_二氨基氧化吲哚類化合物的制備方法， 其特征在于:所述處理方法為柱層析或者重結(jié)晶。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK106045897SQ201610408436
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月8日
【發(fā)明人】崔寶東, 單靜, 陳永正, 韓文勇
【申請(qǐng)人】遵義醫(yī)學(xué)院