專利名稱：哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥組合物特別是抗組胺藥等的有效成分有用的哌啶衍生物及 其可藥用鹽和水合物。
背景技術(shù)：
組胺(histamine)作為誘發(fā)過敏反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)，具有代表性，成為過敏原因的 物質(zhì)如果進(jìn)入體內(nèi)，則從肥滿細(xì)胞、嗜堿球等的細(xì)胞中放出。放出的組胺與組胺1型受體 (Hl受體)蛋白質(zhì)結(jié)合，發(fā)揮降低血壓、血管透過性亢進(jìn)、平滑筋收縮、血管擴(kuò)張、腺分泌促 進(jìn)等的藥理作用，與過敏反應(yīng)、炎癥的表現(xiàn)有關(guān)。這樣，組胺與人的各種疫病有關(guān)，通過抑制 其作用，可以預(yù)防或治愈過敏疾患、炎癥，抑制組胺的游離的藥物、阻礙與受體的結(jié)合的藥 物(抗組胺藥)有大量銷售，用于支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉癥、蕁麻疹、異位性皮炎等 的疾患。但是，目前已知的抗組胺藥表現(xiàn)出基于中樞作用的鎮(zhèn)靜作用、困倦、眩暈、倦怠感 等、基于抗膽堿作用的口渴、粘膜干燥感、視覺調(diào)節(jié)障礙等的不期望的副作用，因此存在開 車前的服用禁止等的使用限制，成為不方便用的原因。因此，能夠解決這樣的問題的具有優(yōu) 異的效果的抗組胺藥被患者和醫(yī)療領(lǐng)域所要求。因此，本發(fā)明者們進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，中樞性副作用少、且具有強的抗組胺作用的本發(fā)明的哌啶衍生物。關(guān)于具有硫雜苯并(thiabenzo)奧骨架的哌啶衍生物，在專利文獻(xiàn)1 13中公 開，其中，專利文獻(xiàn)1 7中公開的與本發(fā)明化合物不同，是下述通式(1)中的禮和&的兩 者為氫的化合物。另外，專利文獻(xiàn)8中公開了下述通式(I)中的R1為可以被酰基或羥基取 代的烷基，R2為氫或氯的化合物，專利文獻(xiàn)9 13中公開了下述通式(I)中的R1為氫、R2 為鹵素、烷基或烷氧基的化合物。但是，在專利文獻(xiàn)8中公開了其具有鎮(zhèn)痛作用，在專利文 獻(xiàn)9中，公開了其具有下垂和強直性昏厥的拮抗作用、體溫異常降低和震顫的抑制作用。另 外，專利文獻(xiàn)10 13中公開的化合物，記載了具有抗組胺作用，沒有如本發(fā)明化合物那樣 公開了其改善作為現(xiàn)有的抗組胺藥的副作用的困倦等的中樞性副作用。例如，專利文獻(xiàn)10 中公開的富馬酸酮替芬作為第二代抗組胺藥經(jīng)常被使用，而關(guān)于誘發(fā)困倦的副作用，則逐 漸成為使用上的注意事項。關(guān)于本發(fā)明化合物那樣的困倦等的中樞性副作用少且具有強的 抗組胺作用的具有硫雜苯并奧骨架的哌啶衍生物，至今沒有被報道。專利文獻(xiàn)1 特開平3-294277號公報專利文獻(xiàn)2 特表2001-519789號公報專利文獻(xiàn)3 特表平6-504992號公報專利文獻(xiàn)4 特開平1-104069號公報專利文獻(xiàn)5 特開昭57-77673號公報專利文獻(xiàn)6 特公昭57-60351號公報專利文獻(xiàn)7 特表平3-504855號公報專利文獻(xiàn)8 特開昭49-69677號公報
專利文獻(xiàn)9 特開昭51-110572號公報專利文獻(xiàn)10 特公昭52-17030號公報專利文獻(xiàn)11 特公昭55-8984號公報專利文獻(xiàn)12 特開昭48-81869號公報專利文獻(xiàn)13 法國專利第1437412號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供困倦等的中樞性的副作用小且優(yōu)異的作為醫(yī)藥組合物特 別是抗組胺藥等的有效成分而有用的化合物。本發(fā)明者們對具有上述特征的抗組胺化合物進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述結(jié)構(gòu) 式(I)所示的哌啶衍生物具有優(yōu)異的抗組胺作用，并且作為減輕困倦等的中樞性副作用的 藥物是有用的化合物，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的哌啶衍生物具有優(yōu)異的組胺受體拮抗作用，另外，在經(jīng)口對小鼠給藥的 情況下的腦內(nèi)受體結(jié)合試驗中，顯示低的腦內(nèi)移行性，結(jié)果起到減輕困倦等的中樞性副作 用的效果，由此作為抗組胺藥等的醫(yī)藥組合物的有效成分具有期望的特性，其有用性高。
具體實施例方式本發(fā)明涉及下述通式(I)所示的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物。化1
〔式中、R1表示選自下述(a) (j)的取代基或氫、(a)鹵素、(b)氰基、(c)丙烯酸(包括其烷基酯和羥基烷基酰胺)、(d)脲基、(e)鏈烯基、(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代的氨基烷基、(g)可以被羥基、烷氧基或羥基烷基氨基取代的羰基烷基、(h)可以被羥基、嗎啉代、烷氧基、羥基烷基氨基烷氧基或環(huán)己基氧基羰基氧基烷 氧基取代的羰基、
(i)可以被烷基或烷氧基取代的羰基氨基、(j)可以被選自氨基、羥基、烷氧基、鏈烯基和烷基(可以被鹵素、硫羥基、哌啶子 基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或、1或2個羥基取代)的1或2個取代基取代的
氨基羰基、R2表示選自下述(k) (S)的取代基或氫、(k)氰基、(1)丙烯酸(包括其烷基酯和羥基烷基酰胺)、(m)可以被羥基或哌啶子基取代的烷基、(η)被羥基、烷氧基(可以被環(huán)己基氧基羰基氧基取代)、哌啶子基或羥基烷基氨 基取代的羰基烷基、(ο)被羥基、烷氧基或羥基烷基氨基取代的羰基、(ρ)被羥基或烷氧基取代的羰基烷氧基、(q)被羥基或烷氧基取代的羰基烷基硫基(sulfanyl)、(r)烷氧基、(s)鹵素、R3表示選自下述⑴ (χ)的取代基或氫、(t)可以被羧基、氰基、吡咯烷基、哌啶子基、烷氧基、烷基硫基或1或2個羥基取代 的烷基、(u)被烷基或烷氧基取代的羰基、(ν)被羥基或烷氧基取代的羰基烷氧基烷基、(w)被烷基、烷氧基或烷基苯基取代的羰基烷基、(χ)被氨基羰基或烷磺酰基取代的氨基烷基、上述R1和R2的任一者表示氫以外的取代基，A表示無取代或氧代、B表示碳或氧， X和Y的任一者表示碳，另一者表示硫，虛線部分表示單鍵或雙鍵，其中，在R2為鹵素或烷氧 基的情況下，A表示無取代，R1表示氫以外的取代基、B表示氧。〕上述通式(I)中，所謂烷基(包括烷基酯、烷基苯基、羥基烷基酰胺、羥基烷基氨 基、烷基羰基、氨基烷基、羰基烷基、羥基烷基氨基烷氧基、羥基烷基氨基、羰基烷氧基烷基、 烷基硫基、羰基烷基硫基中的“烷基”)，優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基等的碳數(shù)1 6的直鏈狀或分枝 狀的烷基。另外，烷(alkane)磺?；耐楸硎旧鲜鐾榛鶎?yīng)的飽和烴。所謂烷氧基(包括羥基烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、羰基烷氧基烷 基、環(huán)己基氧基羰基氧基烷氧基中的“烷氧基”)，優(yōu)選表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等的碳數(shù)1 6的 直鏈狀或分枝狀的烷氧基。所謂鏈烯基，優(yōu)選表示乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等 的碳數(shù)2 4的直鏈狀或分枝狀的鏈烯基。所謂鹵素，表示氟、氯、溴、碘等。R1的氨基烷基(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代，另外，R3的氨基烷基(X)被氨 基羰基或烷磺?；〈?，各取代基在氨基烷基的氨基部位取代。
本發(fā)明化合物中的優(yōu)選化合物如下。2-氰基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-1-硫雜苯并[f]奧的鹽酸鹽 [化合物1]2-溴-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-3-硫雜苯并[f]奧的氫溴酸鹽 [化合物2][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸乙 基酯[化合物3][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸的 鹽酸鹽[化合物4][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸的 鹽酸鹽[化合物5]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物6]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸的鹽酸鹽[化合物7]2-溴-4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4H-1-硫雜苯并[f]奧[化合物8]2-氰基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-3-硫雜苯并[f]奧[化合物 9]2-t-丁氧基羰基氨基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-3-硫雜苯并 [f]奧[化合物10]2-乙?；被?4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4Η-3-硫雜苯并[f]奧 [化合物11]2-氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧的二 鹽酸鹽[化合物12]2-乙酰基氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f] 奧鹽酸鹽[化合物13]2-脲基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-3-硫雜苯并[f]奧[化合物 14]3-]4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸[化合物15]2-叔丁氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并 [f]奧[化合物16]2-乙?；被?4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4Η_1_硫雜苯并[f]奧 [化合物17]2-脲基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-1-硫雜苯并[f]奧[化合物 18]2-氨基甲基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧的二 鹽酸鹽[化合物19]2-乙?；被谆?4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧的鹽酸鹽[化合物20][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸乙 基酯[化合物21]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸乙基酯[化合物22][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]乙酸乙 基酯的鹽酸鹽[化合物23][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]乙酸[化 合物24]6-氰基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧[化 合物25][4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基]甲 酸[化合物26][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2-羥基乙基)酰胺(IUPAC :N-(2-羥基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺)[化合物27][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸-N， N-雙(2-羥基乙基)酰胺的鹽酸鹽(IUPAC :N，N-雙(2-羥基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺的鹽酸鹽)[化合物28][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸 2-(2-羥基乙基氨基)乙基酯的二鹽酸鹽[化合物29][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(3-羥基丙基)酰胺(IUPAC :N-(3-羥基丙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺)[化合物30][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸酰 胺(IUPAC :[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酰 胺)[化合物31][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]乙酸[化 合物32][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺的二鹽酸鹽(IUPAC =N- (2-哌啶-1-基-乙基)[4- (1-甲 基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺的二鹽酸鹽)[化合 物33]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙烯酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物34]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙烯酸[化合物35]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基] 丙烯酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物36]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基] 丙烯酸[化合物37][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的鹽酸鹽(IUPAC :N-(2-甲氧基乙基)-[4-(1_甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺的鹽酸鹽)[化合物38][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2-氨基乙基)酰胺的二鹽酸鹽(IUPAC :N-(2-氨基乙基)[4-(1-甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺的二鹽酸鹽)[化合物39][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-甲氧基酰胺的鹽酸鹽(IUPAC =N-甲氧基[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺的鹽酸鹽)[化合物40][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-氨基甲酰基甲基酰胺(IUPAC:N-{[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫 雜苯并[f]奧-2-基]}羰基}氨基乙酸酰胺)[化合物41][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-乙酸甲基酯酰胺的鹽酸鹽(IUPAC :Ν-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]羰基}氨基乙酸甲基酯的鹽酸鹽}[化合物42][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸嗎 啉酰胺的鹽酸鹽(IUPAC 1-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f] 奧-2-基]羰基}嗎啉的鹽酸鹽)[化合物43][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲 酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物44][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲 酸[化合物45]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4H_3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯酸[化合物 46]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代-9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f] 奧-2-基]丙烯酸乙基酯[化合物47]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代-9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f] 奧-2-基]丙烯酸[化合物48]2-脲基甲基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-1-硫雜苯并[f]奧[化 合物49][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸乙基酯[化合物50][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸[化合物51]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸-N-(2-羥基乙基)酰胺(1朋々(力-(2-羥基乙基)-3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9， 10- 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]丙烯酰胺)[化合物52]
[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲 酸-N-(2-羥基乙基)酰胺(1朋六(力-(2-羥基乙基)-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二 氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酰胺)[化合物53][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-6-基]乙 酸的鹽酸鹽[化合物54][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸-N-(2-羥基乙基)酰胺(IUPAC :N-(2-羥基乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4， 10" 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物55]2-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙酸 的鹽酸鹽[化合物56]2-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙酸的鹽酸鹽[化合物57][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]乙 酸的鹽酸鹽[化合物58][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-4H_l-硫雜苯并[f]奧_2_基]乙酸的鹽酸鹽[化合 物59]2-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙酸 的鹽酸鹽[化合物60][4-(1_乙氧基羰基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸乙基酯[化合物61][4-(哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸乙基酯[化 合物62][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]乙 酸-N- (2-羥基乙基)酰胺(IUPAC =N- (2-羥基乙基)_ {[4- (1-甲基哌啶_4_亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}乙酰胺)[化合物63]2-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙酸-N-(2-羥基乙基)酰胺(IUPAC :N-(2-羥基乙基)-{2-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4， 10" 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-6-基]}丙酰胺)[化合物64]2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f] 奧-2-基]丙酸[化合物65]3-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-4，10_二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]丙 烯酸-N- (2-羥基乙基)酰胺(IUPAC =N- (2-羥基乙基)-{3-[4- (1-甲基哌啶_4_亞基)-4， 10" 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-6-基]}丙烯酰胺)[化合物66][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N- (2-羥基乙基)酰胺(IUPAC =N- (2-羥基乙基)_ {[4- (1-甲基哌啶_4_亞基)-9，10-二 氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物67]2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基]丙酸[化合物68][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲酸-N-(2-羥基乙基)-N-甲基酰胺的鹽酸鹽(IUPAC =N-(2-羥基乙基)-N-甲基-{[4-(1-甲 基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺的鹽酸鹽)[化合 物69][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N- (2-羥基丙基)酰胺(IUPAC =N- (2-羥基丙基)_ {[4- (1-甲基哌啶_4_亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物70][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(1-羥基丙-2-基)酰胺(IUPAC:N-(1-羥基丙-2-基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物71][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(1，2-二羥基丙基)酰胺(IUPAC:N-(1，2-二羥基丙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物72][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(1，3-二羥基丙-2-基)酰胺(IUPAC :N-(1，3-二羥基丙-2-基)-{[4-(1_甲基哌 啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物73][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-羥基-N-甲基酰胺(IUPAC =N-羥基-N-甲基-{[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10- 二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物74]2-乙氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f] 奧[化合物75]2-異丙氧基羰基氨基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并 [f]奧[化合物76][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2-氟乙基)酰胺(IUPAC :N-(2-氟乙基)-{[4-(1-甲基哌啶_4_亞基)-9，10-二 氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物77][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-羥基酰胺(IUPAC =N-羥基-{[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯 并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物78][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2，2，2-三氟乙基)酰胺(IUPAC :N_ (2，2，2-三氟乙基)-{[4-(1-甲基哌啶-4-亞 基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物79][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(2-甲基-1-羥基丙-2-基)酰胺(IUPAC :N-(2-甲基-1-羥基丙-2-基)-{[4-(1-甲 基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物80][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-(3，3，3，2，2-五氟丙基)酰胺(IUPAC :N_(3，3，3，2，2-五氟丙基)-{[4-(1-甲基哌 啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物81][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N- (2-巰基乙基)酰胺(IUPAC =N- (2-巰基乙基)_ {[4- (1-甲基哌啶_4_亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物82][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-氨基-N-(2-羥基乙基)酰胺(IUPAC :N-氨基-N-(2-羥基乙基)-{[4-(1-甲基哌 啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物83][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-甲基-N-甲氧基酰胺(IUPAC =N-甲基-N-甲氧基_{[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)_9， 10" 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物84][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-丙基酰胺(IUPAC =N-丙基-{[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯 并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物85][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-2-基]甲 酸-N-烯丙基酰胺(IUPAC :N-烯丙基-{[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫 雜苯并[f]奧-2-基]}甲酰胺)[化合物86][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 乙酸[化合物87][4-(1_乙氧基羰基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸[化合物88][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4H_3-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸[化合物89][4-(1_乙?；哙?4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸 乙基酯[化合物90][4-(1_乙?；哙?4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸 [化合物91]{4-[1-(2-羧基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基} 甲酸乙基酯[化合物92]3-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙酸 [化合物93]{4-[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-亞基]-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[幻奧-2-基} 甲酸[化合物94][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_6_基]甲酸乙 基酯[化合物95][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧-6-基]甲酸[化 合物96]3-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙酸 乙基酯[化合物97]3-[4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙酸 [化合物98]3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙酸酸哌啶酰胺的鹽酸鹽(IUPAC 1-{3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)_4，10- 二氫-9-氧 雜-3-硫雜苯并[f]奧-6-基]丙酰基}哌啶的鹽酸鹽)[化合物99]
3-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙酸酸[化合物100]{4-[1-(3_吡咯烷基丙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f] 奧-2-基}甲酸乙基酯的二鹽酸鹽[化合物101]{4-[1-(3_吡咯烷基丙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f] 奧_2_基}甲酸[化合物102][4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸乙 基酯的鹽酸鹽[化合物103]6-(2-羥基甲基)-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧 [化合物104]{4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基} 甲酸乙基酯[化合物105][4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙酸乙 基酯的鹽酸鹽[化合物106]{4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基} 甲酸的鹽酸鹽[化合物107][4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸的 鹽酸鹽[化合物108]{4- {1- [4- (4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌啶 _4_ 亞基} -9，10- 二氫-4H-1-硫 雜苯并[f]奧-2-基}甲酸乙基酯[化合物109]{4-[1-(2-乙氧基羰基甲氧基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并 [f]奧_2_基}甲酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物110]{4-[1-(2-羧基甲氧基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f] 奧_2_基}甲酸乙基酯[化合物111]2-乙烯基-4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧[化合 物 112](4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)乙酸乙基酯 的鹽酸鹽[化合物113](4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-6-基)乙酸[化合 物 114]4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_甲酸乙基酯 [化合物115][4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫_9_氧雜硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物116][4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫_9_氧雜硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸[化合物117]{4-[1-(2_羥基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物118]{4-[1-(2_羥基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基}乙酸[化合物119]4-[1-(4-羥基丁基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲 酸[化合物120]4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_甲酸[化合物 121]2-{4-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙醇[化合物122]4-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丁酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物123]4-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丁酸[化合物124]3-[4-(6-羧基甲基_10!1-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)哌啶基]丙 酸[化合物125](4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)乙酸甲基酯 的鹽酸鹽[化合物126][4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物127][4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸[化合物128][4-(1-丙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物129][4-(1-丙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸[化合物130][4-(1-異丙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物131][4-(1-異丙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 乙酸[化合物132]4-(1_丙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸乙基酯的 鹽酸鹽[化合物133]4-(1_丙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸的鹽酸鹽 [化合物134]4-(4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)丁酸甲基 酯的鹽酸鹽[化合物135]4-(4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)丁酸的鹽 酸鹽[化合物136](4-哌啶-4-亞基-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f ]奧_6_基)乙酸丙基酯 的鹽酸鹽[化合物137]{4-[1-(3_羥基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物138]
{4-[1-(3-羥基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸[化合物139][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙 酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物140]4-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丁酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物141]4-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丁酸[化合物142]3-(4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)丙烯酸乙 基酯的鹽酸鹽[化合物143]3-(4-哌啶-4-亞基-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基)丙烯酸 [化合物144]3-(4-哌啶-4-亞基-9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基)丙烯酸乙基酯 的鹽酸鹽[化合物145]3- (4-哌啶-4-亞基-9，10- 二氫_4Η_1_硫雜苯并[f]奧_2_基)丙烯酸[化合 物 146][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙酸乙 基酯的鹽酸鹽[化合物147][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙酸的 鹽酸鹽[化合物148]4-(1_異丙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸乙基酯 的鹽酸鹽[化合物149]4-(1_異丙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸[化合 物 150][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_6_基]乙酸[化 合物151]2-甲基-2-(4-哌啶-4-亞基_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基)丙酸 乙基酯的鹽酸鹽[化合物152]2-甲基-2-(4-哌啶-4-亞基-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基)丙酸 的鹽酸鹽[化合物153]2-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]_2_甲 基丙酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物154]2-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]_2_甲 基丙酸[化合物155]5-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 戊酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物156]5-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 戊酸[化合物157]3-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯酸乙基酯[化合物158]3-[4-(1-乙基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸的鹽酸鹽[化合物159]4-(1_乙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_甲酸乙基酯 [化合物160]4-(1_乙基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_甲酸[化合物 161]5-(4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)戊酸[化 合物162]{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯 并[f]奧-6-基}乙酸甲基酯的二鹽酸鹽[化合物163]{4-[1-(3_哌啶-1-基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并 [f]奧-6-基}乙酸[化合物164][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基氧 基]乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物165][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基氧 基]乙酸[化合物166]{4-[1-(2_氧代丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物167]{4-[1-(2_氧代丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸[化合物168]{4-[1-(4_氧代戊基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物169]{4-[1-(4_氧代戊基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸[化合物170][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基硫 基]乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物171][4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基硫 基]乙酸[化合物172]3- [4- (6-甲氧基羰基甲基-10H-9-氧雜_3_硫雜苯并[f ]奧_4_亞基)哌 啶-1-基]丙酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物173]{4-[1-(2_脲基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯[化合物174]{4-[1-(2_脲基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸[化合物175]4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸1_環(huán)己 基氧基羰基氧基乙基酯的鹽酸鹽[化合物176]{4-[1-(2_甲烷磺?；被一?哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜 苯并[f]奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物177]
{4-[1-(2_甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜 苯并[f]奧-6-基}乙酸[化合物178]4-(6-羧基甲基-10H-9-氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_4_亞基)哌啶甲酸叔丁 基酯[化合物179](4-哌啶-4-亞基-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基)乙酸1_環(huán) 己基氧基羰基氧基乙基酯的鹽酸鹽[化合物180]4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-亞基]_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲 酸乙基酯的鹽酸鹽[化合物181]4-[1-(2-乙氧基乙基)哌啶-4-亞基]-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[幻奧-2-甲 酸[化合物182]1-甲基_4-[6-(2-哌啶-1-基乙基)-10!1-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-4-亞基] 哌啶的二鹽酸鹽[化合物183]4-{4-[1-(2，3-二羥基丙基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并 [f]奧-6-基} 丁酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物184]4-{4-[1-(2，3-二羥基丙基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并 [f]奧-6-基} 丁酸[化合物185]3-{4-[6-(2-哌啶-1-基乙基)_10!1-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-4-亞基]哌 啶-l-基}丙酸[化合物186]4-{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f] 奧-6-基} 丁酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物187]4-{4-[1-(4-氧代戊基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f] 奧-6-基} 丁酸[化合物188]2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-4，10_ 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物189]2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-4，10_ 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸的鹽酸鹽[化合物190]{4-[1-(3_氧代丁基)哌啶4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物191]{4-[1-(3_氧代丁基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸[化合物192]{4-[1-(3-甲烷磺?；被?哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜 苯并[f]奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物193]{4-[1-(3-甲烷磺酰基氨基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜 苯并[f]奧-6-基}乙酸[化合物194]3-{4-[1-(2_甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫 雜苯并[f]奧-6-基}丙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物195]3-{4-[1-(2_甲烷磺酰基氨基乙基)哌啶_4_亞基]_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫 雜苯并[f]奧-6-基}丙酸[化合物196](4-哌啶-4-亞基-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基硫基)乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物197]{4-[1-(3-甲基硫基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物198]{4-[1-(3-甲基硫基丙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸[化合物199]{4-[1-(2-甲基硫基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物200]{4-[1-(2-甲基硫基乙基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸[化合物201]2-甲基-2-[4-(l-丙基哌啶-4-亞基)-4，10_ 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸的鹽酸鹽[化合物202]3- (4-哌啶-4-亞基-9，10- 二氫_4Η_3_硫雜苯并[f]奧_2_基)丙烯酸[化合 物 203][6-氟-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f] 奧-2-基]乙酸[化合物204][6-氯-4- (1-甲基哌啶-4-亞基)_4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f] 奧-2-基]乙酸[化合物205]2-[6_氯-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-2-基]-2-甲基丙酸[化合物206][6-甲氧基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-2-基]乙酸[化合物207][6-甲基-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-2-基]乙酸[化合物208]3- (4-哌啶-4-亞基-4H-1-硫雜苯并[f ]奧_2_基)丙酸[化合物209]3- (4-哌啶-4-亞基-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基)丙酸[化合物210]4-哌啶-4-亞基-9，10- 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_6_甲酸[化合物211]4-(2-溴-9，10-二氫-1-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)甲基哌啶[化合物212]本發(fā)明化合物中，優(yōu)選上述通式(I)中R1和R2的任一方表示氫的化合物，作為更 優(yōu)選的化合物，可以列舉出后述表18和19記載的化合物，進(jìn)而特別優(yōu)選抗組胺作用優(yōu)異且 具有低的腦內(nèi)移行性的表21記載的化合物。下面示出本發(fā)明化合物的一般的制法。上述通式(I)所示的本發(fā)明化合物可以用 下述記載的方法來制造。但是，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，已知的是特定的化合物的制造 所采用的正確的方法根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)而變化。上述通式⑴所示的本發(fā)明化合物的4_(哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫_4Η_1_硫 雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù)特開昭49-69677記載的方法、4-(哌啶-4-亞基)-4Η-1-硫 雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù)特開昭49-69677和Helvetica Chimica Acta, Vol 49， Fasc. Emile Cherbuliez (1966)No. 26，214-234 記載的方法、4_(哌啶-4-亞基)_9， 10-二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù) Helvetica Chimica Acta, vol. 54， Fasc. 1(1971)，277-282記載的方法、4-(哌啶-4-亞基)-4H-3-硫雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù)特開昭 49-69677、Helvetica Chimica Acta, Vol 49，F(xiàn)asc. Emile Cherbuliez (1966) No. 26,214-234 和 Helvetica Chimica Acta, Vol 54，F(xiàn)asc. 1 (1971)，277-282 記載的方 法、4-(哌啶-4-亞基)-10-氧代-9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù) Helvetica Chimica Acta, vol. 59，F(xiàn)asc. 3 (1976)，866-877 記載的方法、4-(哌啶-4-亞 基)-4，10-二氫-9-氧雜-1-硫雜苯并[f]奧化合物和4-(哌啶-4-亞基)-4，10_ 二 氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧化合物可以依據(jù)W02005/003131記載的方法來制造。關(guān)于芳香環(huán)的官能基化，可以通過使用溴或NBS (N-溴琥珀酰亞胺)的溴化、使用 烷基鋰試劑的鋰化反應(yīng)、Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)、Vilsmeier甲酰化反應(yīng)等來實現(xiàn)。進(jìn) 而，溴化了的化合物，可以通過使用適當(dāng)?shù)拟Z等的過渡金屬催化劑，利用羰基化反應(yīng)、Heck 反應(yīng)、氰基化反應(yīng)、甲?；磻?yīng)、Ullmann反應(yīng)、鈴木偶聯(lián)反應(yīng)等來導(dǎo)入所期望的官能基，另 外，也可以通過選擇預(yù)先在對應(yīng)的位置具有任意的取代基的起始原料來合成。(I)A為無取代的情況通式(II)的4_(哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧化合物、4_(哌 啶-4-亞基)-4H-1-硫雜苯并[f]奧化合物、4-(哌啶-4-亞基)-9，10- 二氫-4H-3-硫雜苯 并[f]奧化合物、4-(哌啶-4-亞基)-4H-3-硫雜苯并[f]奧化合物、4-(哌啶-4-亞基)-4， 10- 二氫-9-氧雜-1-硫雜苯并[f]奧化合物和4-(哌啶-4-亞基)_4，10- 二氫-9-氧 雜-3-硫雜苯并[f]奧化合物的一般制法如下所示。通式(II)的化合物，通過通式(III)的 化合物的烷基化反應(yīng)、Ullmarm反應(yīng)或Michael反應(yīng)來獲得。例如，烷基化反應(yīng)，在碳酸鉀、 氫化鈉、丁醇鉀等的堿存在下、在丙酮、苯、DMF(二甲基甲酰胺)等的溶劑中、在從室溫 溶 劑的沸點之間的適當(dāng)?shù)臏囟认率褂名u代烷等來進(jìn)行。化2
通式(III)的化合物，通過通式(IV)的化合物的堿水解、氫溴酸分解、還原反應(yīng)來 獲得。例如，堿水解反應(yīng)，在氫氧化鈉、氫氧化鉀等的強堿存在下、在丁醇、異丙醇等的溶劑 中、加熱回流下進(jìn)行。化3
通式(IV)的化合物，可以通過通式(V)的化合物的羰基反應(yīng)來合成。例如，在氯 甲酸乙基酯、氯甲酸2，2，2_三氯乙基酯等的存在下、在苯、二氯乙烷等的溶劑中、加熱回流 來進(jìn)行。化4
通式(V)的化合物，通過使用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑，利用通式(VI)的化合物的氰基化 反應(yīng)、羰基化反應(yīng)、Heck反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、甲?；磻?yīng)、或利用將通式(VI)的化合物變換 為硼酸化合物的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)來獲得。例如，氰化反應(yīng)可以使用氫氰酸銅、氫氰酸鋅、亞鐵 氰化鐵、氫氰酸鈉，在Pd(dba)2(雙(二亞芐基丙酮)鈀(0))、Pd2(dba)3(三(二亞芐基丙 酮)二鈀(0))、Pd(OAc)2(乙酸鈀(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)鈀(0))的存在下，使
用 DPPF(1，1'-雙( 基)膦)、P(t-Bu)3(三
二苯基膦基)二茂鐵)、PPh3 (三苯基膦)、P (o-tol) 3 (三(2-甲基苯 -叔丁基膦)、N，N’ - (2，6-二異丙基苯基)二氫咪唑鐺氯化物等的
配體來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在DMF、水、丙酮、乙腈、甲苯、THF(四氫呋喃)或它們的混合物等 的適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?yōu)選從室溫 溶劑的沸點之間的適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行。化5
通式(VI)的化合物，通過通式(VII)的化合物的溴化來獲得。作為溴化劑，可以 使用溴、NBS等。該反應(yīng)，可以在乙酸、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲醇或它們的混合物等的 適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?yōu)選在O°C 溶劑的沸點之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。

通式(VII)的化合物，在將通式(VIII)的化合物進(jìn)行格氏反應(yīng)后通過脫水反應(yīng)或 McMurry反應(yīng)來獲得。例如，格氏反應(yīng)，通過將鎂、4-氯-N-甲基哌啶調(diào)制的格氏試劑在THF、 甲苯等的無水溶劑中，在溶劑的熔點 沸點的適當(dāng)?shù)臏囟认?，與通式(VIII)的化合物反應(yīng) 來進(jìn)行。接下來的脫水反應(yīng)可以使用鹽酸、三氟乙酸、亞硫酰氯等，在無溶劑或水、乙醇、二 氯甲烷等的適當(dāng)?shù)娜軇┲校谌軇┑娜埸c 沸點的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度下進(jìn)行。通式(VIII) 的化合物，可以依據(jù)特開昭 49-69677、Helvetica Chimica Acta, vol. 54, Fasc. 1(1971)， 277-282、W02005/003131 的方法來合成。 (2)A為氧代的情況通式(IX)的4_(哌啶-4-亞基)-10_氧代_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧化 合物，通過同時進(jìn)行通式(X)的化合物的甲基烯醇醚的水解反應(yīng)和醇的脫水反應(yīng)來獲得。 該反應(yīng)，可以使用鹽酸等的無機(jī)酸或有機(jī)酸，使用水、乙醇等的含水溶劑，在室溫 沸點之 間的溫度下進(jìn)行。化8
通式(X)的化合物，可以通過使用適當(dāng)?shù)拟Z催化劑，利用通式(XI)的化合物的氰基化反應(yīng)、羰基化反應(yīng)、Heck反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、甲?；磻?yīng)、或通式(XI)的化合物變換為 硼酸化合物的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)來獲得。例如，氰基化反應(yīng)，可以使用氫氰酸銅、氫氰酸鋅、亞鐵 氰化鐵、氫氰酸鈉，在 Pd (dba) 2、Pd2 (dba) 3、Pd (OAc)2, Pd (PPh3) 4 的存在下，使用 DPPF、PPh3> P(o-tol)3、P(t-Bu)3、N，N’ -(2，6_ 二異丙基苯基)二氫咪唑鐺氯化物等的配體來進(jìn)行。該 反應(yīng)，可以在DMF、水、丙酮、乙腈、甲苯、THF或它們的混合物等的適當(dāng)?shù)娜軇┲?、?yōu)選在室 溫 溶劑的沸點之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。化9
通式(XI)的化合物，可以通過通式(XII)的化合物的格氏反應(yīng)等來獲得。例如，格 氏反應(yīng)可以通過將由鎂、4-氯-N-甲基哌啶調(diào)制的格氏試劑在THF、甲苯等的無水溶劑中、 在溶劑的熔點 沸點的適當(dāng)?shù)臏囟认?、與通式(XII)的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。化10
通式(XII)的化合物，可以通過在通式(XIII)的化合物的甲醇分解反應(yīng)后利用β 脫離反應(yīng)等來獲得。例如，甲醇分解，可以通過在甲醇中、加熱回流來進(jìn)行。β脫離反應(yīng)，可 以在THF、苯、甲苯、甲醇等的溶劑中，使用DBU(1，8- 二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一 -7-烯)、三 乙基胺、丁醇鉀等的堿，在室溫 溶劑的沸點的適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行。化11
通式(XIII)的化合物，可以通過通式(XIV)的化合物的使用NBS等的溴化反應(yīng)等來合成。例如，溴化反應(yīng)，可以少量使用過氧化苯甲酰等作為引發(fā)劑，在氯仿、四氯化碳、二 氯乙烷、甲苯等的適當(dāng)?shù)娜軇┲?、加熱回流來進(jìn)行。化12
(XIV)(XIII)通式(XIV)的化合物，通過通式(XV)的化合物的使用溴的溴化等來合成。溴化， 是在氯仿、乙酸、甲醇等的溶劑中、在熔點 沸點的適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行。化13
(XV)(XIV)通式(XV)的化合物，通過通式(XVI)的化合物的分子內(nèi)Friedel-CraftS反應(yīng)等 來合成。例如，分子內(nèi)Friedel-Crafts反應(yīng)，是在羧酸原樣狀態(tài)下、或變換成酰氯、混合酸 酐后，根據(jù)需要，在多磷酸、氯化鋁、氯化鈦、氯化錫、BF3 · OEt2(三氟化硼· 二乙基醚絡(luò)合 物)等的路易斯酸存在下，適當(dāng)使用THF、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯等的 溶劑，在溶劑的熔點 300°C之間的適當(dāng)?shù)臏囟认逻M(jìn)行。化14
(XVI)(XV) 通式(XVI)的化合物，可以通過通式(XVII)的化合物的Aldol反應(yīng)、Wittig反應(yīng)、 Wittig-Horner反應(yīng)、Peterson反應(yīng)等來合成。例如，在使用Wittig反應(yīng)的情況下，對通 式(XVII)的化合物，使用NBS，使甲基進(jìn)行溴化后，與三苯基膦反應(yīng)，形成鱗鹽。此時，溴化 反應(yīng)，少量使用過氧化苯甲酰等作為反應(yīng)引發(fā)劑，在四氯化碳、二氯乙烷等的溶劑中，加熱 回流來進(jìn)行。由溴化反應(yīng)獲得的芐基溴與三苯基膦的反應(yīng)，通過在苯、甲苯、二氯乙烷等的 溶劑中加熱來進(jìn)行。在將所獲得的鱗鹽，使用丁氧基鉀、氫化鈉等的堿，形成內(nèi)鐺鹽后，可以 與噻吩甲醛縮合，最后使雙鍵還原變換為通式(XVI)的化合物。此時，鱗鹽與噻吩甲醛的反 應(yīng)，在THF、乙腈、苯、甲苯等的溶劑中、在該溶劑的熔點 沸點的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。Wittig 反應(yīng)生成物的雙鍵的還原，通過使用鈀催化劑或Willkinson絡(luò)合物的接觸還原、催化劑的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)或胼還原來進(jìn)行。化15
上述通式(ι)所示的化合物在存在其可藥用鹽的情況下包括其各種鹽，可以列舉 出例如，與鹽酸、草酸、富馬酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、硝 酸等的酸的附加鹽。另外，羧基的鹽，還可以包括鈉、鉀、鈣等的適當(dāng)?shù)膲A金屬鹽。這些鹽可 以用公知的方法，利用游離的各化合物來制造或相互交換。另外，在以順式-反式異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體等的立體異構(gòu)體或水合物或金屬絡(luò)合物的狀態(tài)存在的情況下，本 發(fā)明還包括其任一種立體異構(gòu)體、水合物和絡(luò)合物。本發(fā)明化合物可以與適當(dāng)?shù)乃幬镉玫妮d體或稀釋劑組合來制成藥劑，可以用通常 的任何方法來制劑化，可以作為片劑、膠囊劑、粉末劑、可溶液體制劑等的口服劑，或者作為 皮下、肌肉內(nèi)、直腸內(nèi)、鼻腔內(nèi)投與用的非口服劑而制劑化。在處方時，可以以其可藥用鹽的 形式使用本發(fā)明化合物，另外，可以單獨或適當(dāng)組合使用，進(jìn)而可以作為與其它藥物活性成 分的配合劑。作為口服給藥制劑，可以直接或與適當(dāng)?shù)奶砑觿⒗缛樘?、甘露醇、玉米淀粉、馬 鈴薯淀粉等的慣用的賦形劑一起，適當(dāng)組合結(jié)晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米淀 粉、明膠等的粘合劑、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧基甲基纖維素鉀等的崩解劑、滑石、硬脂酸 鎂等的潤滑劑、其它增量劑、潤濕劑、緩沖劑、保存劑、香料等，制成片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑。另外，根據(jù)疾患的種類、患者，制成與其治療相適應(yīng)的上述以外的劑型例如，注射 劑、栓劑、吸入劑、氣霧劑、糖漿劑、滴眼劑、軟膏等的外用劑等。本發(fā)明化合物優(yōu)選的投與量根據(jù)投與對象、劑型、投與方法、投與期間等而變換， 為了獲得所期望的效果，一般來說，對于成人，可以一天分1 幾次口服給予本發(fā)明化合物 0. 5 lOOOmg、優(yōu)選1 500mg。在非口服給藥(例如注射劑)的情況下，一日投與量優(yōu)選 為上述各投與量的3 10分之一的用量水平。實施例下面，列舉實施例來具體說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此。熔點是通過將試樣加入毛細(xì)管，用卜MP-21型熔點測定器測定(溫度劑沒有 進(jìn)行校正)。MS 波譜用 POLARIS Q(Thermo Quest 社)測定。1H-NMR 用 Bruker ARX500 型 核磁共振裝置測定，化學(xué)位移值，以作為內(nèi)標(biāo)物加入的TMS( δ =Oppm)為基準(zhǔn)，用ppm表 示。硅膠柱色譜，使用色譜用硅膠BW-127ZH(富士〉'J ν 7化學(xué))來進(jìn)行。薄層色譜使用 Silica gel F254 (Merck、No. 5715)，UV燈和5%磷鉬酸-乙醇顯色試劑來檢測。實施例1.
4-(2-溴-9，10-二氫-1-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)甲基哌啶[化合物212] 的制造在4-(9，10-二氫-1-硫雜苯并[f]奧 _4_ 亞基)甲基哌啶(5. 76g, 19. 5mmol) 的氯仿(50mL)溶液中，在0°C滴加溴(1. OmL, 19. 5mmol)。在室溫下攪拌2小時，加入飽和 小蘇打水，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾去 溶劑，將殘渣用柱色譜(氯仿-甲醇=9 1)進(jìn)行精制，獲得白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物 5. 6g(91% )。Mp. 141-142 "C . MS (EI) :m/z 375 [M++2]，373 [M+] · 1H-NMR (DMS0-d6) δ 1. 90-2. 79 (m, 13Η)，3. 18-3. 22 (m, 2H)，6. 85 (s, 1H)，6. 98-7. 30 (m, 4H).實施例2.4-(2_氰基-9，10-二氫-1-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)甲基哌啶的鹽酸鹽[化 合物1]的制造在實施例1獲得的化合物(5. Og, 14. 7mmol)的DMF(25mL)溶液中，在氬氣氛下、加 入 Zn (CN) 2 (0. 94g，8. 8mmol)、Pd2 (dba) 3 (0. 61g，0. 74mmol)、DPPF (0. 89g, 1. 8mmol)，在 80°C 攪拌混合一晚。過濾不溶物后，在濾液中加入飽和食鹽水(50mL)，將生成物用乙酸乙酯萃 取。在減壓下餾去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色譜(氯仿-甲醇=9 1)精制，將獲得的油 狀物用4mol/L氯化氫-二烷進(jìn)行處理，獲得結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物1.9g(40% )。實施例3.4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸的鹽酸鹽 [化合物4]的制造在化合物1 (1. 5g，4. 2mmol)的乙醇(IOmL)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液 (20mL)，在加熱回流的同時攪拌混合一晚。在減壓下餾去乙醇，在獲得的殘渣中加入6mol/ L鹽酸，濾取析出的結(jié)晶，用水充分洗滌。在減壓下在五氧化磷上在50°C干燥，獲得標(biāo)題化 合物 0. 96g(67% )。實施例4.4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸乙基酯 [化合物3]的制造將乙醇(IOmL)冷卻至0°C，滴加亞硫酰氯(0. 24mL, 0. 32mmol)。在該溶液中加入 化合物4 (IOOmg, 0. 29mmol)，在室溫下攪拌混合30分鐘后，加熱回流2小時。放冷后，在減 壓下餾去溶劑，將析出的結(jié)晶過濾干燥，獲得白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物107mg(100% )。實施例5.[4-(1-乙氧基羰基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 甲酸乙基酯[化合物61]的制造在化合物3(22.0g，59.9mmol)的二氯乙烷(140mL)溶液中加入氯碳酸乙基酯 (57mL，599mmol)，一邊加熱回流，一邊攪拌混合1晚。在減壓下餾去溶劑，將所獲得的殘渣 用硅膠柱色譜(氯仿)精制，獲得標(biāo)題化合物26. 3g(100% )。實施例6.[4-(哌啶-4-亞基)-9，10-二氫_4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基]甲酸乙基酯[化 合物62]的制造
在化合物61 (10. 5g，24. 7mmol)的乙酸(90mL)溶液中加入33%溴化氫-乙酸溶液 (23mL, 133. 2mmol)，加熱回流5小時。放冷后，在減壓下餾去溶劑，將析出的結(jié)晶過濾干燥， 獲得標(biāo)題化合物8. 8g(82% )0實施例7.{4- {1- [4- (4-叔丁基苯基)-4-氧代丁基]哌啶 _4_ 亞基} -9，10- 二氫-4H-1-硫 雜苯并[f]奧-2-基}甲酸乙基酯[化合物109]的制造在化合物62 (3. Og, 6. 9mmol)的DMF (75mL)溶液中，加入三乙基胺(2. ImL, 15. lmmol) U-(4-叔丁基苯基)_4_ 氯-1- 丁酮(1. 98g，8. 3mmol)，在 80°C攪拌混合 21 小 時。在減壓下餾去溶劑后，在殘渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌 后、用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑后，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基)精 制，獲得標(biāo)題化合物0. 9g(23% )。實施例8.2-溴-4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4Η-3-硫雜苯并[f]奧的氫溴酸鹽 [化合物2]的制造在4-(1-甲基哌啶-4-亞基)_9，10- 二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧(3. Og, 10. 2mmol)的氯仿(30mL)溶液中，在0°C滴加溴(0. 52mL, 10. 2mmol)。在室溫攪拌混合2天 后，加入飽和小蘇打水，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。在 減壓下餾去溶劑，將殘渣用柱色譜(氯仿-甲醇=9 1)進(jìn)行精制，獲得白色結(jié)晶形式的 標(biāo)題化合物3. 8g(100% )0實施例9.3-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-9，10-二氫-4H-3-硫雜苯并[f]奧_2_基]丙烯 酸乙基酯[化合物22]的制造在化合物2 (9. 2g，24. 5mmol)的DMF (160mL)溶液中加入三乙基胺(35. 5mL， 255mmol)、丙烯酸乙基酯(26. 8mL，246mmol)、乙酸鈀(0. 4g，1. 8mmol)、三(鄰甲苯甲酰)膦 (1. 5g，5. Ommol)，在氬氣氛下、在80°C攪拌混合一晚。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶 液、用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。將在減壓下餾去 溶劑而獲得的殘渣用柱色譜(氯仿-甲醇=9 1)進(jìn)行精制，獲得白色結(jié)晶形式的標(biāo)題化 合物 7. 6g(79% )0實施例10.4-(6_溴-10!1-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)_1_甲基哌啶的制造在4-氯-N-甲基哌啶(20mL，150mmol)和金屬鎂(3. 6g，150mmol)、二 溴乙烷 (0. lmL)、THF(200mL)調(diào)制的格氏試劑中加入6-溴-10H-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_4_酮 (21. 6g，IOOmmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌混合2小時，然后在該溶液中加入飽和氯化 銨水溶液，停止反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取生成物。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸 鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，將所獲得的殘渣溶解在二氯甲烷(300mL)中，加入三氟乙酸 (77mL，1.0mol)，攪拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑，加入飽和小蘇打水。將生成物用乙酸 乙酯萃取、用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑，將所獲得的殘渣用 柱色譜(己烷-乙酸乙基酯=3 2)精制，獲得標(biāo)題化合物16. 2g(81%)。MS(EI) :m/z 378. 0 [M++1] · 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :2· 09-2. 77 (m，11Η)，4· 85 (d，J =15. 5Hz, 1H)，5· 42 (d, J = 15. 5Hz, 1H)，6· 81-7. 45 (m, 5Η).實施例11.2-[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基] 丙酸的鹽酸鹽[化合物57]的制造在氬氣氛下，將六甲基二硅氮烷(5. 0mL,31. 2mmol)進(jìn)行冰冷卻，滴加1. 6mol/ L 丁基鋰-己烷溶液(19.5mL，31.2mm0l)。攪拌30分鐘后，在該溶液中滴加丙酸-叔丁 基酯(2. Ig, 16. Immol)，攪拌 30 分鐘。進(jìn)而加入 Pd(dba)2 (0. 45g，0. 8mmol)、N，N，-(2， 6_ 二異丙基苯基)二氫咪唑鐺氯化物(0.34g，0.8mmol)，攪拌混合10分鐘后，滴加 4- (6-溴-10H-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-4-亞基)-1-甲基哌啶(3. Og, 8. Ommol)的甲 苯(25mL)溶液。在室溫攪拌混合一晚后，在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將 有機(jī)層的溶劑在減壓下餾去，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基酯)精制。將精制的 化合物溶解在二ps烷(IOmL)中，加入4mol/L氯化氫-二，惡烷溶液(12. 5mL, 50mmol)，攪 拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑，濾取析出的結(jié)晶、獲得標(biāo)題化合物1. 5g(69% )。實施例12.2-溴-9，10- 二氫-1-硫雜苯并[f]奧_4_酮的制造在9，10- 二氫-1-硫雜苯并[f]奧-4-酮(23. 2g，108mmol)的氯仿(300mL)溶液 中滴加溴(8. 5mL, 165mmol)，攪拌混合4小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取 后，將有機(jī)層用飽和小蘇打、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑、將殘 渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基酯)精制，獲得標(biāo)題化合物22. 0g(69%)oMS(EI) :m/z 294 [M++2]，292 [M+] · 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :3· 19 (s，4Η)，7· 38-7. 42 (m， 2H)，7. 52-7. 55 (m, 2H)，7. 78-7. 79 (m, 1H).實施例13.2,9,10-三溴-9，10- 二氫硫雜苯并[f]奧_4_酮的制造在實施例12中獲得的化合物(53. 9g，184mmol)的二氯乙烷(500mL)溶液中加入 NBS (65. 4g,367mmol)、過氧化苯甲酰(0. Ig, 0. 5mmol)，加熱回流4小時。將反應(yīng)混合物放冷 后，加入飽和碳酸鉀，分離有機(jī)層。將有機(jī)層進(jìn)而用飽和碳酸鉀、飽和食鹽水洗滌后，用無水 硫酸鈉干燥。在減壓下餾去溶劑、將殘渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基酯)精制，獲得標(biāo) 題化合物76. 8g(93% )01H-NMR(DMSo-CI6) δ 5. 96 (d, J = 5. 3Hz, 1H) ,6. 22 (d, J = 5. 3Hz, 1H), 7. 67-7. 74 (m, 4H)，8. 03-8. 05 (m, 1H).實施例14.2-溴-10-甲氧基-1-硫雜苯并[f]奧-4-酮的制造將實施例13中獲得的化合物(90. 2g,200mmol)的甲醇(IlOOmL)溶液加熱回流一 晚。放冷后，進(jìn)而加入DBU(63. 4g，417mmol)，進(jìn)而加熱回流一晚。將反應(yīng)混合物放冷，將析 出的結(jié)晶過濾干燥、獲得標(biāo)題化合物55. lg, 173mmol (2步，87% )。MS(EI) :m/z 322 [M++2]，320 [M+] · 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :4· 02 (s，3Η)，6· 98 (s，1Η)， 7. 61-7. 62 (m, 1H)，7. 77-7. 80 (m, 1H)，7. 90-7. 96 (m, 2H)，8. 46-8. 47 (m, 1H).實施例15.2-溴-10-甲氧基-4-(l-甲基哌啶-4-基)-4Η_1-硫雜苯并[f]奧_4_醇的制造
在4-氯-N-甲基哌啶(2. 7mL，20mmol)和金屬鎂(0. 49g，21mmol)、二 溴乙 烷(0. 2mL)、THF (20mL)調(diào)制的格氏試劑中，加入實施例14中獲得的化合物(4. 27g， 13. 3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌混合2小時，在該溶液中加入飽和氯化銨水溶液，停 止反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取生成物。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。在減 壓下餾去溶劑，將所獲得的殘渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基酯)精制，獲得標(biāo)題化合物 2. 8g(50% )。MS(EI) :m/z 422 [M++3]，420 [M.+ l] · 1H-NMR (DMS0-d6) δ 0. 41-0. 43 (m, 1Η), 0. 77-0. 87 (m, 2Η)，1· 18-1. 52 (m, 3Η)，1· 83-1. 92 (m, 1Η)，1. 99 (s,3H)，2. 50-2. 55 (m, 1H)，2. 64-2. 66 (m, 1H)，5. 83 (s, 1H)，6. 40 (s, 1H)，7. 22-7. 26 (m, 2H)，7. 31-7. 34 (m, 1H)， 7. 38-7. 39 (m, 1H)，7. 72-7. 73 (m, 1H).實施例16.[4-羥基-10-甲氧基-4-(l-甲基哌啶-4-基)-4Η_1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 乙酸乙基酯的制造在氬氣氛下將六甲基二硅氮烷(16. 8g，104mmol)進(jìn)行冰冷卻，滴加1. 6mol/L 丁 基鋰-己烷溶液(65mL，104mmol)。攪拌30分鐘后，在該溶液中滴加乙酸乙基酯(5mL， 51mmol)，攪拌 30 分鐘。進(jìn)而加入 Pd(dba)2 (1. 5g，2. 6mmol)、N，N，- (2，6-二異丙基苯基) 二氫咪唑鐺氯化物(1. Ig, 2. 6mmol)，攪拌混合10分鐘后，滴加實施例15中獲得的化合物 (5. 0g,12mmol)的甲苯(IOOmL)溶液。在室溫攪拌混合一晚后，在反應(yīng)混合物中加入水，用 乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層的溶劑在減壓下餾去，將殘渣用硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙基 酯)精制，獲得標(biāo)題化合物3. lg(60% )。MS(EI) :m/z 428 [M.+ l] · 1H-NMR (DMS0_d6) δ :0. 41—0. 78 (m，2H)，1. 18 (t，J = 7. 1Hz，3H)，1. 30-1. 83 (m, 5H)，1. 99 (s, 3H)，2. 50-2. 63 (m, 2H)，3. 84-3. 92 (m, 5H)，4. 08 (q, J =7. 1Ηζ，2Η)，5· 68 (s，1Η)，6· 33 (s, 1Η)，7· 10 (s，1Η)，7· 20-7. 74 (m, 4Η).實施例17.[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)-10_氧代_9，10-二氫-4!1-1-硫雜苯并[f]奧_2_基] 乙酸[化合物87]的制造在實施例16中獲得的化合物(2. Og,4. 7mmol)的乙醇(24mL)溶液中加入鹽酸 (8mL)，加熱回流一晚。餾去溶劑后、在殘渣中加入水(20mL)、氫氧化鈉(0. 8g，20mmol)，在 室溫攪拌混合一晚。用鹽酸將液性調(diào)節(jié)為PH = 6. 5，將析出的結(jié)晶過濾干燥、獲得標(biāo)題化合 物 0. 68g(39% )。實施例18.(4-羥基苯基硫基)乙酸乙基酯的制造在4-巰基苯酚(23. lg, 183mmol)的DMF (450mL)溶液中加入溴乙酸乙基酯 (21. 5mL，194mmol)、碳酸鉀(50. 7g，367mmol)，在室溫攪拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑、在 殘渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、在 減壓下餾去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙基酯=5 1)精制，獲得標(biāo)題化合 物 30. 3g(78% )。MS(EI) :m/z 212[M+]· 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :1· 11 (t，J = 7. 1Hz，3Η)，3· 60 (s，2Η)， 4. 03 (q, J = 7. 1Hz，2H)，6. 72-6. 74 (m, 2H)，7. 25-7. 27 (m, 2H)，9. 64 (s, 1H).
實施例19.3-(4-乙氧基羰基甲基硫基苯氧基甲基)噻吩-2-甲酸甲基酯的制造在實施例18中獲得的化合物(28. lg, 132mmol)的DMF(300mL)溶液中加入3-溴 甲基噻吩-2-甲酸甲基酯(28. 2ml, 120mmol)、碳酸鉀(36. 6g，264mmol)，在室溫攪拌混合一 晚。在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗 滌后、用無水硫酸鈉干燥、在減壓下餾去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙基酯= 5 1)精制，獲得標(biāo)題化合物35. Ig(80% )。1H-WR(DMSO-Cl6) δ :1· 11 (t，J = 7. 1Ηζ,3Η) ,3. 70(s,2H) ,3. 83(s,3H) ,4. 04(q, J =7. 1Hz，2H)，5. 41 (s, 2H)，6. 96-7. 38 (m, 5H)，7. 89-7. 90 (m, 1H).實施例20.3-(4-羧基甲基硫基苯氧基甲基)噻吩-2-甲酸的制造在實施例19中獲得的化合物(35. lg,96mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入氫氧化 鈉(19.2g，480mmOl)水溶液，加熱回流2小時。放冷后，在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入 水。用鹽酸中和溶液，將析出的結(jié)晶過濾干燥、獲得標(biāo)題化合物30. Og(97% )。1H-NMR(DMSo-CI6) δ :3. 64 (s，2Η)，5. 41 (s，2Η)，6. 94-7. 36 (m，5Η)，7. 79-7. 80 (m， 1H)，13. 04(brs,2H).實施例21.(4-氧代-4，10- 二氫-9-氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基硫基)乙酸的制造在實施例20中獲得的化合物(29. 0g,89mmol)的二氯乙烷(300mL)溶液中加入三 氟乙酸酐(28. 0mL，201mmol)，在60°C攪拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入水。 將析出的結(jié)晶過濾干燥、獲得標(biāo)題化合物26. 7g(98% )。MS(EI) :m/z 307 [M.+ l]· 1H-NMR (DMS0_d6) δ 3. 81 (s, 2Η) , 5. 31 (s, 2Η), 7. 20-8. 10 (m, 5Η)，12. 78 (brs, 1Η).實施例22.(4-氧代-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基硫基)乙酸甲基酯的制 造在實施例21中獲得的化合物(26. lg,85mmol)的DMF(200mL)溶液中加入甲基碘 (6. 5mL，I(Mmmol)、碳酸氫鉀(17. 0g, 170mmol)，在室溫攪拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑、 在殘渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、 在減壓下餾去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙基酯=5 1)精制，獲得標(biāo)題化 合物 24. Og (88% )。MS(EI) :m/z 320 [M+] · 1H-WR(DMSO-Cl6) δ :3· 64 (s，3Η)，3· 91 (s，2Η)，5· 31 (s，2Η)， 7. 20-7. 27 (m, 2H)，7. 63-7. 66 (m, 1H)，7. 97-8. 10 (m, 2H).實施例23.[4-羥基-4-(l-甲基哌啶-4-基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基 硫基]乙酸甲基酯的制造將由鎂(2.8g, 116mmol)、4_ 氯 甲基哌啶(15. 5mL, 116mmol)、THF(180mL)調(diào) 制的格氏試劑進(jìn)行冰冷卻，滴加實施例22中獲得的化合物(18. 5g,58mmol)的THF(120mL) 溶液。反應(yīng)30分鐘后，加入飽和氯化銨，將生成物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層依次用飽和氯化銨、飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥、在減壓下餾去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜 (己烷乙酸乙基酯=3 2)精制，獲得標(biāo)題化合物4.4g(18% )。1H-NMR(DMSo-CI6) δ 0. 78-0. 80 (m, 1H) , 1. 34-1. 64 (m, 5H) , 2. 05 (s, 3H),
2.26-2. 29 (m, 1H)，2. 63-2. 75 (m, 2H)，3. 61 (s，3H)，3. 80-3. 87 (m, 2H)，4. 74 (d, J = 15. 5Hz, 1H)，5. 38 (d, J = 15. 5Hz, 1H)，6. 06 (s, 1H)，6. 70-6. 71 (m, 1H)，7. 09-7. 48 (m, 4H).實施例24.[4- (1-甲基哌啶-4-基)-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_6_基硫基] 乙酸甲基酯的制造在實施例23中獲得的化合物(5. 7g，Hmmol)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸 (IOmL)，在室溫攪拌混合一晚。餾去溶劑、將殘渣用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙基酯= 3 2)精制，獲得游離的化合物，然后加入4mol/L氯化氫-二巧惡烷(8.0mL，32mmol)，攪拌 混合1小時。在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入乙醚，使其結(jié)晶化。將析出的結(jié)晶過濾干燥、 獲得標(biāo)題化合物4. lg(69% )0Mp. 210-212 "C . 1H-NMr(DMSO-CI6) δ 2. 36-3. 60 (m, 11H) , 3. 60 (s, 3Η),
3.81-3. 93(m，2H)，4. 87 (d, J = 15. 3Hz, 1Η)，5. 45 (d, J = 15. 3Hz, 1Η)，6. 85-7. 53 (m, 5Η)， 10. 67(brs, 1Η).實施例25.[4-(1-甲基哌啶-4-亞基)_4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基硫 基]乙酸[化合物172]的制造在實施例24中獲得的化合物(2. 9g，6. 7mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入氫氧化 鈉(1.4g，680mmOl)水溶液，加熱回流2小時。放冷后，在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入水， 用鹽酸中和。將析出的結(jié)晶過濾干燥，獲得標(biāo)題化合物1. 3g(50% )。實施例26.4-(1_甲基哌啶-4-亞基)-9，10_ 二氫-4H-1-硫雜苯并[f]奧_2_甲酸1_環(huán)己 基氧基羰基氧基乙基酯的鹽酸鹽[化合物176]的制造在化合物4 (3. Og, 8. 84mmol)的DMF (50mL)溶液中加入三乙基胺(6. 2mL， 44. 2mmol)、碘化鉀(4. 4g，26. 5mmol)、碳酸 1_氯乙基環(huán)己基酯(2. 2g，10. 6mmol)，在 80°C攪 拌混合一晚。在減壓下餾去溶劑、在殘渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層用飽和食 鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、在減壓下餾去溶劑。將殘渣用硅膠柱色譜(己烷乙酸乙 基酯=5 1)精制。將所獲得的游離的氨基酸溶解在二巧悉烷(20mL)中，加入4mol/L氯 化氫-二巧惡烷，攪拌混合1小時。在減壓下餾去溶劑、加入乙醚，使鹽酸鹽結(jié)晶化。將結(jié)晶 過濾干燥，獲得標(biāo)題化合物1. Sg (2步，37% )。實施例27.4-(2_溴-10!1-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_4_亞基)_1_甲基-哌啶的制造在1-甲基-4-(10H-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-4-亞基)哌啶(19. 3g,65. Ommol) 的氯仿(300mL)溶液中，在0°C滴加溴(5mL，98mmol)。在0°C攪拌混合2小時后，加入飽和 小蘇打水溶液，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下 餾去溶劑，將殘渣用柱色譜(氯仿甲醇=9 1)精制。由石油醚進(jìn)行結(jié)晶化，獲得標(biāo)題 化合物 11.2g(46% )0
Mp. 101-103 "C · 1H-WR(CDCl3) 6 2. 10-2. 71 (m，11H)，4. 76 (d，J = 15·4Ηζ，1Η)， 5. 36 (d, J = 15. 4Hz, 1H)，6. 93 (s, 1H)，7. 08-7. 12 (m, 3H)，7. 26-7. 29 (m, 1H).實施例28.[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_2_基]乙 酸叔丁基酯的制造在氬氣氛下、將六甲基二硅氮烷(11. 97g，74. 2mmol)進(jìn)行冰冷卻，滴加1. 6mol/L 正丁基鋰-己烷溶液(46. 6mL, 74. 6mmol)。在該溶液中滴加乙酸叔丁酯(4. 9mL, 36. 7mmol)， 攪拌混合30分鐘。加入Pd(dba)2(1. 05g, 1. 8mmol)、N，N，-(2,6- 二異丙基苯基)二氫咪唑 鐺氯化物(0. 80g，1. 9mmol)、實施例27中獲得的化合物(7. Og, 18. 6mmol)，將混合物升溫至 室溫，攪拌混合一晚。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。將 有機(jī)層在減壓下餾去，將殘渣用柱色譜(己烷乙酸乙基酯=9 1)精制，獲得油狀物的 標(biāo)題化合物3. 30g(43% )0MS(EI) :m/z 412 [M++1] · 1H-NMR (DMS0_d6) δ 1· 40 (s，9H)，2· 11—2. 28 (m，6H)， 2. 39-2. 57 (m, 3H)，2. 68-2. 74 (m, 2H)，3. 70 (s, 2H)，4. 76 (d, J = 15. 4Hz, 1H)，5. 36 (d, J = 15. 4Hz, 1H) ,6. 58 (s，1H)，7. 05-7. 10 (m, 3H), 7. 25 (dd, J = 2. 3,8. 5Hz, 1H).實施例29.[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f]奧_2_基]乙 酸的鹽酸鹽[化合物58]的制造在實施例28中獲得的化合物(2. 21g，5. 4mmol)的二巧悉烷(30mL)溶液中加入 4mol/L氯化氫-二，悉烷溶液(10mL，相當(dāng)于氯化氫40mmol)，在40°C攪拌混合8小時。在 減壓下餾去溶劑，濾取析出的結(jié)晶，獲得含有0. 5當(dāng)量的二烷的結(jié)晶形式的標(biāo)題化合物 1. 70g(81% )。實施例30.{4-[1-(4_氧代戊基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸甲基酯的制造在(4-哌啶-4-亞基-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧_6_基)乙酸 甲基酯(2. 50g，7. Ommol)、無水碳酸鉀(2. 15g，15. 6mmol)、碘化鉀(1. 41g,8. 5mmol)的 DMF(50mL)溶液中，加入5-氯-2-戊酮(2. 4mL, 20. 9mmol)，在80°C攪拌混合一晚。在減壓 下餾去溶劑、在殘渣中加入水，用乙酸乙基酯萃取。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，在減壓 下餾去溶劑。將殘渣用柱色譜(氯仿甲醇=19 1)精制，獲得油狀物形式的標(biāo)題化合 物 2. 40g(78% )。MS(EI) :m/z 439 [M+] · 1H-WR(DMS0_d6) δ 1. 63 (tt, J = 7. 1,7. 1Ηζ,2Η) ,2. 09 (s, 3H)，2. 17-2. 33 (m, 5H)，2. 36-2. 47 (m, 3H)，2. 49-2. 61 (m, 2H)，2. 65-2. 72 (m, 2H)，3. 59 (s, 3H), 3. 6land 3. 65 (ABq, J = 15. 7Ηζ，2Η)，4· 82 (d, J = 15. 3Hz, 1Η)，5· 40 (d, J = 15. 3Ηζ, 1Η)，6· 79 (d, J = 5. 2Hz, 1Η)，7. 00 (d, J = 2. OHz, 1Η)，7· 03 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，7. 13 (dd, J =2. 0,8. 2Hz, 1Η)，7· 42 (d, J = 5. 2Hz, 1Η) ·實施例31.{4-[1_(4-氧代戊基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基}乙酸[化合物170]的制造
在實施例30中獲得的化合物(2. 40g，5. 5mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入2mol/ L氫氧化鈉水溶液(5mL，相當(dāng)于氫氧化鈉lOmmol)，在室溫攪拌混合2小時。餾去溶劑后、在 殘渣中加入水，將該水溶液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至PH = 7。過濾析出的結(jié)晶，干燥，獲得標(biāo)題化合 物 1. 30g(56% )。實施例32.2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-4，10_ 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸的鹽酸鹽[化合物190]的制造在2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶_4_亞基)_4，10-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸甲基酯的鹽酸鹽[化合物189] (0. 88g，1. 8mmol)的乙醇(20mL)溶液 中加入氫氧化鈉(0.82g，20.6mol)的水(IOmL)溶液，加熱回流6小時。在減壓下餾去溶劑 后，將殘渣溶解在水鐘，用稀鹽酸中和，將析出的結(jié)晶過濾干燥，獲得結(jié)晶形式的標(biāo)題化合 物 0. 67g(72% )。實施例33.4-(2-溴-9，10- 二氫1_硫雜-苯并[f]奧_4_亞基)哌啶甲酸乙基酯的制 造在實施例1中獲得的化合物(21.0g，56mmOl)的甲苯(200mL)溶液中加入氯碳 酸乙基酯(32mL，336mmol)，加熱回流6小時。放冷后，在飽和小蘇打水溶液中加入反應(yīng) 混合物，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下餾去 溶劑，將殘渣用柱色譜(己烷乙酸乙基酯=19 1)精制，獲得油狀物的標(biāo)題化合物 15. Og (62% )。MS(EI) :m/z 433 [Μ++2], 431 [Μ+]. 1H-NMR (DMS0-d6) δ :1.17(t，J = 7·1Ηζ，3Η)， 2. 10-2. 23 (m, 2Η)，2. 38-2. 48 (m, 2Η)，2. 68-2. 83 (m, 2H)，2. 92-3. 26 (m, 4H)，3. 52-3. 78 (m, 2H)，4. 04 (q, J = 7. 1Hz，2H)，6. 90 (s, 1H)，7. 02-7. 13 (m, 1H)，7. 16-7. 36 (m, 3H).實施例34.4-[2-(2_乙氧基羰基乙烯基)-9，10_ 二氫-1-硫雜苯并[f]奧_4_亞基]哌 啶-1-甲酸乙基酯的制造在實施例33中獲得的化合物(8. 80g, 17. Ommo 1)的DMF(50mL)溶液中，在氬氣 流下加入丙烯酸乙基酯(18. 5mL，170mmol)、三乙基胺(24mL，170mmol)、乙酸鈀(0. 3g，
1.3mmol)和三(鄰甲苯甲酰)膦(2. 0g，6. 6mmol)，在80°C攪拌混合一晚。放冷后，在反應(yīng) 混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥。 在減壓下餾去溶劑、將殘渣用柱色譜(己烷-乙酸乙基酯=9 1)精制，獲得油狀物的標(biāo) 題化合物6. lg(79% )01H-NMR(DMSo-CI6) δ :1.18(t，J = 7. OHz, 3H) , 1. 23 (t, J = 7. 0Hz, 3H),
2.11-2. 16 (m, 1H)，2. 20-2. 28 (m, 1H)，2. 38-2. 48 (m, 2H)，2. 78-2. 86 (m, 2H)，2. 96-3. 14 (m, 1H)，3. 20-3. 32 (m, 3H)，3. 55-3. 61 (m, 1H)，3. 68-3. 74 (m, 1H)，4. 04 (q, J = 7. OHz, 2H)， 4. 15(m，2H)，6· 06 (d, J = 15. 7Hz, 1H)，7. 03 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 16-7. 24 (m, 2H), 7. 27 (s, 1H)，7. 31 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 72 (d, J = 15. 7Hz, 1H) ·實施例35.4-[2-(2_乙氧基羰基乙基)-1_硫雜苯并[f]奧-4-亞基]哌啶甲酸-叔丁基酯的制造在實施例34中獲得的化合物(6. IOg, 13. 5mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入30% 的溴化氫_乙酸溶液(3. 8mL，相當(dāng)于溴化氫67. 5mmol)，在120°C攪拌混合4小時。將反應(yīng) 混合物放冷至室溫，在減壓下餾去溶劑，將所獲得的殘渣溶解在乙醇(50mL)中，加入2mol/ L氫氧化鈉水溶液(14mL，相當(dāng)于氫氧化鈉28mmol)，在室溫攪拌混合3小時。餾去溶劑后、 在殘渣中加入水，將該水溶液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至PH = 7，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽 水洗滌，在減壓下餾去溶劑后，在殘渣的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯 (3. Og, 13. 7mmol)、在室溫攪拌混合3小時。加入水，分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，在 減壓下餾去溶劑。在殘渣的DMF(50mL)溶液中，加入碳酸氫鉀(4. 0g，40. 5mmol)和乙基碘 (1. ImL, 13. 5mmol)，在室溫攪拌混合一晚。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙基酯萃取，將 有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后、用無水硫酸鈉干燥、在減壓下餾去溶劑。將殘渣用柱色譜(己 烷乙酸乙基酯=19 1)精制，獲得油狀物的標(biāo)題化合物2.9g(45% )。1H-NMR(CDCl3) δ :1.24(t，J = 7. 1Hz，3H)，1· 45 (s，9H)，2· 08—2. 14 (m，1H)， 2. 20-28 (m, 1H)，2. 30-2. 36 (m, 2H)，2. 65 (t, J = 7. 6Hz,2H)，2. 84-3. 01 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H) ,3. 12 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 3. 56-3. 70 (m, 2H), 4. 14 (q, J = 7. 1Hz, 1H) ,6. 59 (s, 1H),
6.76 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，6· 84 (d, J = 11. 5Hz, 1Η)，7. 10 (d, J = 7. 6Hz, 1Η)，7. 23-7. 28 (m, 1Η)，7· 31-7. 36 (m, 2Η).實施例36.3-(4-哌啶-4-亞基-4Η-1-硫雜苯并[f]奧_2_基)丙酸乙基酯的制造在實施 例35中獲得的化合物(2. 9g，6. Ommol)的二烷(30mL)溶液中加入氯化氫-二烷 (7. 5mL，相當(dāng)于氯化氫30mmol)，在室溫攪拌混合5小時。在減壓下餾去溶劑，將殘渣用柱色 譜(氯仿-甲醇=19 1)精制，獲得油狀物的標(biāo)題化合物2.0g(88%)。1H-NMR(DMSo-CI6) δ :1.15(t，J = 7. 1Hz，3H)，1. 82-1. 89 (m，1H)，2. 03-2. 10 (m， 1H)，2. 11-2. 18 (m, 1H)，2. 26-2. 32 (m, 1H)，2. 44-2. 58 (m, 1H)，2. 60-2. 68 (m, 2H)， 2. 70-2. 82 (m, 1H) ,3. 02 (t, J = 7. 3Hz,2H)，3. 44-3. 52 (m, 1H)，3. 65-3. 74 (m, 1H)，4. 04 (q, J =7. 1Ηζ，2Η)，6· 67 (s，1Η)，6· 85(d, J = 11. 5Hz, 1Η)，6· 89(d, J = 11. 5Hz, 1Η)，7. 09(d, J =
7.5Hz, 1Η)，7. 25-7. 30 (m, 1Η)，7. 34-7. 38 (m, 2Η).實施例37.3- (4-哌啶-4-亞基-4H-1-硫雜苯并[f ]奧_2_基)丙酸[化合物209]的制造在實施例36中獲得的化合物(2. Og, 5. 3mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入2mol/ L氫氧化鈉水溶液(10mL，相當(dāng)于氫氧化鈉20mmol)，在室溫2小時攪拌混合。餾去溶劑 后、在殘渣中加入水，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至PH= 7。將析出的結(jié)晶過濾干燥，獲得標(biāo)題化合物 1. lg(59% )。對上述以外的本發(fā)明化合物，代替實施例中的原料，使用適當(dāng)?shù)脑?，依?jù)上述的 一般的制法和與實施例記載的方法同樣的方法來制造。制造的本發(fā)明化合物的物性數(shù)據(jù)示 于表1 表17。表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
實施例38.In vitro人組胺Hl受體結(jié)合試驗重組人組胺Hl受體質(zhì)粒(^ > 卜口夕工 > 社制作)，使用 Lipofectamine2000( 4 > '卜α夕工 > 社質(zhì))，向ΗΕΚ293Α細(xì)胞轉(zhuǎn)染。人組胺Hl受體穩(wěn)定 表達(dá)細(xì)胞使用” ^ A ^yy (Geneticin, 4 > '卜口夕工 > 社制)來挑選。細(xì)胞，使用含 有10%牛胎仔血清、0. lmmol/L MEM非必需氨基酸溶液、2mmol/L的L-谷氨酸和0. 7mg/mL 夕工 ^ r ν >的Dulbecco，s Modified Eagle Medium，在37°C 的 5% CO2培養(yǎng)箱中持續(xù)培 養(yǎng)。人組胺Hl受體穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞，使用含有0. 牛血清白蛋白的50mmol/L Tris-HCl (pH7. 5)(以下稱作緩沖液)，調(diào)制成3 X IO6個/mL，制成細(xì)胞標(biāo)本。在96孔盤的各孔中添加 50 μ L的緩沖液、50 μ L的各種濃度的被測物質(zhì)溶液和50 μ L的[3H]比拉明(Pyrilamine) 溶液(最終濃度3nmol/L)，攪拌后，加入100 μ L的細(xì)胞標(biāo)本(3Χ IO5個/孔)，開始反應(yīng)。在室溫培育60分鐘后，在浸漬到0. 5%聚乙烯亞胺中的UniFilter GF/C板(“, 力一 K社制)上，使用細(xì)胞收集器(IH-110、^ r 夕社制)過濾，停止反應(yīng)，用緩沖液洗 滌。洗滌后的板充分干燥后，在各孔中加入20 μ L的閃爍體(MaXiLight、HideX社制)，用 多功能酶標(biāo)儀(multilevel Microplate Reader) (Plate Chameleo II、Hidex 社制)計測 每分鐘的數(shù)(cpm)。非特異結(jié)合，是添加30 μ mol/L的比拉明(pyrilamine)時的cpm。試 驗以η = 3實施，至少重復(fù)3次。結(jié)果的一例示于表18。本發(fā)明化合物在In vitro人組胺Hl受體結(jié)合試驗中，顯 示非常強的活性。表18
51 實施例39.大鼠組胺誘發(fā)血管透過性亢進(jìn)反應(yīng)(in vivo抗組胺作用)將180g的SD系雄性大鼠(SPF)在設(shè)定為溫度22°C、濕度55%和1天12小時(照 明時期，上午8點 下午8點)的人工照明的環(huán)境下，自由攝取固形飼料和自來水，預(yù)飼養(yǎng)1 周以上，斷食1夜，用于試驗。組胺·2鹽酸鹽(以下記作組胺)和伊文思藍(lán)(Evans blue), 在使用時溶解于生理食鹽液使用。被檢測物質(zhì)用注射用水溶解或混懸于0. 5%羧基甲基纖 維素鈉中，對大鼠口服給藥(投與量5mL/kg體重)。投與1小時后，在乙醚麻醉下，在用電 動剪刀剪毛了的大鼠的背部，將生理食鹽液和組胺溶液(20μ g/0. 05mL/每處)在各兩處進(jìn) 行皮下注射。0.5%伊文思藍(lán)生理食鹽溶液(lmL/200g體重)在即將皮內(nèi)注射組胺前，注入 到尾靜脈內(nèi)。30分鐘后，將動物斷頭，放血致死，剝離皮膚，測定染藍(lán)部的漏出色素量。漏出色素 量的測定，是切取色素漏出部位的皮膚的2處，在試管內(nèi)加入2mol/L的氫氧化鉀溶液lmL， 在37°C放置一夜，溶解后，加入0. 67mol/L的磷酸與丙酮的1 3混合液6mL，激烈振蕩10 分鐘。然后過濾，測定濾液在620nm的吸光度。作為空白值，將由2處注射了生理食鹽液的 部位獲得的吸光度用于校準(zhǔn)。色素漏出量由620nm下的伊文思藍(lán)的標(biāo)準(zhǔn)曲線算出。結(jié)果的一例示于表19。本發(fā)明化合物，在大鼠組胺誘發(fā)血管透過性亢進(jìn)反應(yīng)中，顯 示非常強的拮抗活性。表19
實施例40.小鼠腦內(nèi)Hl受體占有率(ex vivo)將6周齡的ICR系雄性小鼠在設(shè)定為溫度22°C、濕度55%和1天12小時的人工 照明的環(huán)境下，自由攝取固體飼料和自來水，預(yù)飼養(yǎng)1周以上，斷食一夜，用于試驗。將被 檢測物質(zhì)溶解于注射用水或混懸于0.5%羧基甲基纖維素溶液，對小鼠口服給藥(投與量 0. lmL/10g體重)。口服給藥1小時后斷頭，快速摘除小腦和延髓以外的全腦。摘出的腦組 織，在冰冷卻的50mmol/L磷酸緩沖生理食鹽液(pH7. 4、100mg/l. 9mL)中，使用勻漿機(jī)(求'J卜口 > ) (Kinematica社制)進(jìn)行均化。在反應(yīng)用試驗管(TPX-tube)中加入腦均化液180 μ L和3H-比拉明溶液(最終 濃度2nmol/L) IOyL和非標(biāo)識的比拉明溶液(最終濃度200 μ mol/L)或50mmol/L磷酸緩 沖生理食鹽液10 μ L，在室溫培育45分鐘后，加入冰冷卻的50mmol/L磷酸緩沖生理食鹽液 2. OmL,停止反應(yīng)。反應(yīng)液用GF/B過濾器(ADVANTEC社制)過濾，加入小瓶中，在60度干燥 一夜。干燥后，加入閃爍體(scintillator) (AL-1、甲苯基質(zhì)、同仁化學(xué)研究所社制)10mL， 將Disintegration per minite(dpm)用液體閃爍計數(shù)計(美國〃 ^力一 K社制、TRI-CARB 2700TR)計測(5分鐘/小瓶)。結(jié)果的一例示于表20。在本試驗中，本發(fā)明化合物占有腦內(nèi)受體而需要高濃度，顯 示低的腦內(nèi)移行性。由該結(jié)果表明，本發(fā)明化合物不移行至腦內(nèi)，末梢選擇性地顯示抗組胺 作用，因此可以降低困倦等的中樞性副作用。表20
根據(jù)上述實施例39和40的結(jié)果，將腦內(nèi)受體結(jié)合試驗的ID5tl值(表20)除以組 胺誘發(fā)血管透過性亢進(jìn)反應(yīng)試驗的ED5tl值(表19)的值示于表21。腦內(nèi)受體結(jié)合試驗的 ID5tl值(表20)越大，腦內(nèi)移行性越低，即，困倦等的中樞性副作用越小，組胺誘發(fā)血管透過 性亢進(jìn)反應(yīng)試驗的ED5tl值(表19)越小，顯示抗組胺作用越強。因此ID5tl值+ED5tl值的值 越大，具有越強的抗組胺作用，并且可以作為顯示困倦等的中樞性副作用少的指標(biāo)。如表21 所示，本發(fā)明化合物與作為既存的抗組胺藥的酮替芬(Ketotifen)比較，ID5tl值+ED5tl值顯 示大的值，因此本發(fā)明化合物顯示強抗組胺作用，并且作為困倦等的中樞性副作用小的醫(yī)藥組合物特別是抗組胺劑的有效成分，能夠具有期望的特性。
表21
工業(yè)可利用性如表18所示，本發(fā)明哌啶衍生物具有強的組胺Hl受體結(jié)合能力，另外，如表19所示，在大鼠組胺誘發(fā)血管透過性亢進(jìn)反應(yīng)中，顯示強的組胺受體拮抗活性。進(jìn)而，如表20所 示，在小鼠口服給藥的腦內(nèi)受體結(jié)合試驗中也顯示低的腦內(nèi)移行性，本發(fā)明哌啶衍生物從 降低困倦等的中樞性副作用的觀點發(fā)出，是優(yōu)選的。它們兼具組胺受體拮抗活性和腦內(nèi)移 行性的兩者，如評價的表21值表明的那樣，本發(fā)明哌啶衍生物是強組胺受體拮抗物質(zhì)，并 且困倦等的中樞性副作用小，因此，具有所期望的適合抗組胺藥等的醫(yī)藥組合物的有效成 分的特性，其有用性非常高。
權(quán)利要求
下述通式(I)所示的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，式中、R1表示選自下述(a)～(j)的取代基或氫，(a)鹵素、(b)氰基、(c)丙烯酸(包括其烷基酯和羥基烷基酰胺)、(d)脲基、(e)鏈烯基、(f)可以被烷基羰基或氨基羰基取代的氨基烷基、(g)被羥基、烷氧基或羥基烷基氨基取代的羰基烷基、(h)被羥基、嗎啉代、烷氧基、羥基烷基氨基烷氧基或環(huán)己基氧基羰基氧基烷氧基取代的羰基、(i)被烷基或烷氧基取代的羰基氨基、(j)可以被選自氨基、羥基、烷氧基、鏈烯基和烷基(可以被鹵素、硫羥基、哌啶子基、氨基、烷氧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或、1或2個羥基取代)的1或2個取代基取代的氨基羰基、R2表示選自下述(k)～(s)的取代基或氫、(k)氰基、(l)丙烯酸(包括其烷基酯和羥基烷基酰胺)、(m)可以被羥基或哌啶子基取代的烷基、(n)被羥基、烷氧基(可以被環(huán)己基氧基羰基氧基取代)、哌啶子基或羥基烷基氨基取代的羰基烷基、(o)被羥基、烷氧基或羥基烷基氨基取代的羰基、(p)被羥基或烷氧基取代的羰基烷氧基、(q)被羥基或烷氧基取代的羰基烷基硫基(r)烷氧基、(s)鹵素、R3表示選自下述(t)～(x)的取代基或氫、(t)可以被羧基、氰基、吡咯烷基、哌啶子基、烷氧基、烷基硫基或1或2個羥基取代的烷基、(u)被烷基或烷氧基取代的羰基、(v)被羥基或烷氧基取代的羰基烷氧基烷基、(w)被烷基、烷氧基或烷基苯基取代的羰基烷基、(x)被氨基羰基或烷磺?；〈陌被榛⑸鲜鯮1和R2的任意一方表示氫以外的取代基，A表示無取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任意一方表示碳，另一方表示硫，虛線部分表示單鍵或雙鍵，其中，在R2為鹵素或烷氧基的情況下，A為無取代，R1表示氫以外的取代基、B表示氧。FPA00001187954300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，A為無取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，禮或R2的一方為羥基取 代的羰基烷基，另一方為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，禮為羥基取代的羰基烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，R2為羥基取代的羰基烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，為氫，R2為羥基取代的羰基烷基硫基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 6的任一項所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，B為碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求2 6的任一項所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，B為氧。
9.根據(jù)權(quán)利要求2 8的任一項所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，R3為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求2 8的任一項所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，R3為無 取代的烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2 8的任一項所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物，R3為烷基幾基焼基。
12.[4- (1-甲基哌啶-4-亞基)-4，10- 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f]奧-2-基]乙 酸及其可藥用鹽和水合物。
13.{4-[1-(4_氧代戊基)哌啶-4-亞基]-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧_6_基}乙酸及其可藥用鹽和水合物。
14.2-甲基-2-[4-(l-甲基哌啶-4-亞基)-4，10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯并[f] 奧-6-基硫基]丙酸及其可藥用鹽和水合物。
15.3-(4-哌啶-4-亞基-411-1-硫雜苯并[f]奧-2-基)丙酸及其可藥用鹽和水合物。
16.一種醫(yī)藥組合物，含有權(quán)利要求1 15所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物 的至少一種。
17.一種抗組胺藥，含有權(quán)利要求1 15所述的哌啶衍生物及其可藥用鹽和水合物的 至少一種。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供可以用作醫(yī)藥組合物特別是抗組胺藥等的有效成分的化合物，是具有優(yōu)異的組胺受體拮抗作用的哌啶衍生物。本發(fā)明的哌啶衍生物具有強的組胺受體拮抗活性。進(jìn)而，本發(fā)明的化合物在對小鼠口服給藥的腦內(nèi)受體結(jié)合試驗中也顯示低的腦內(nèi)移行性，因此從減少困倦等的中樞性副作用的方面考慮，具有優(yōu)選的特性。因此，本發(fā)明的哌啶衍生物作為困倦等的中樞性副作用少的新的抗組胺藥，是非常有用的。
文檔編號A61P43/00GK101932575SQ200880125948
公開日2010年12月29日 申請日期2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月30日
發(fā)明者東浦邦彥, 伊藤泰三, 巖月宏之, 荻野尚志 申請人:日本臟器制藥株式會社