專利名稱：作為dgat1抑制劑190的氨基甲?；衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A) 二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的 化合物；其制備方法；含有其作為活性成分的藥物組合物；治療與DGAT1活性相關(guān)的疾病狀 態(tài)的方法；其作為藥劑的用途；和其在制備用于抑制溫血?jiǎng)游?如人)DGAT1的藥劑中的用 途。特別地，本發(fā)明涉及用于治療溫血?jiǎng)游?如人)中II型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降 低和肥胖癥的化合物，更特別涉及這些化合物在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游颕I型糖尿病、胰島 素抵抗、糖耐量降低和肥胖癥的藥劑中的用途。
背景技術(shù)：
?；鵆oA:二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞的微粒體部分。其通過 促進(jìn)二?；视王Ｅc脂肪?；鵆oA的結(jié)合來催化磷酸甘油途徑的終反應(yīng)，導(dǎo)致甘油三酯 的生成，所述磷酸甘油途徑被認(rèn)為是細(xì)胞中甘油三酯合成的主要途徑。盡管不清楚DGAT 對于甘油三酯合成是否為限速性的，但其催化所述途徑中唯一保證生成該類型分子的步 驟[Lehner& Kuksis (1996)Biosynthesis of triacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35 169-201]。已經(jīng)克隆并鑒定了兩種DGAT基因。所編碼的兩種蛋白質(zhì)雖然不具有序列同源 性，但都催化相同的反應(yīng)。因?yàn)槠漕愃朴邗；鵆oA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)基因，因 而從序列數(shù)據(jù)庫檢索中識(shí)別了 DGAT1基因。[Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 13018-13023]。已經(jīng)在許多哺 乳動(dòng)物組織(包括脂肪細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)了 DGAT1活性。因?yàn)橐郧叭狈Ψ肿犹结?，很少了解有關(guān)DGAT1的調(diào)節(jié)。已知DGAT1在脂肪細(xì)胞分 化過程中被顯著上調(diào)。在基因敲除小鼠中的研究已經(jīng)表明，DGAT1活性調(diào)節(jié)劑在II型糖尿病和肥胖癥 的治療中將是有價(jià)值的。DGAT1敲除的(Dgatr勺小鼠是可以生存的，并能夠合成甘油三 酯，由正常禁食血漿甘油三酯水平和正常脂肪組織組成所證明。Dgatl+小鼠具有比野生 型小鼠少的基線脂肪組織，并且抗飲食誘導(dǎo)的肥胖癥。在正常和高脂肪飲食中，Dgatl+小 鼠中的代謝速率都比野生型小鼠高 20%。[Smith et al (2000) Obesityresistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in micelacking DGAT. Nature Genetics 25:87-90]。Dgatl+小鼠增加的能量支出是部分因?yàn)槠湓黾拥捏w力活動(dòng)。 Dgatl+小鼠還表現(xiàn)出增加的胰島素敏感度和增加20%的葡萄糖處理率。與脂肪量下降 50%相一致，Dgatl+小鼠中的來普汀(L印tin)水平下降50%。當(dāng)Dgat 小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠表現(xiàn)出ob/ob表型[Chen et al (2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109 :1049-1055]，表明 Dgatl+表型需 要完整的來普汀途徑。當(dāng)Dgatl+小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，發(fā)現(xiàn)體重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及與野生型agouti或ob/ob/Dgatl+小鼠相比降低70%的胰島素水平。將來自Dgatl+小鼠的脂肪組織移植至野生型小鼠，使這些小鼠具有對飲食誘 導(dǎo)的肥胖癥的抗性和改善的葡萄糖代謝[Chen et al (2003)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplantedwith white adipose tissue lacking acyl CoA :diacylglycerol acyltransferase J. Clin.Invest. Ill。國際申請W0 2006/064189描述了某些抑制DGAT-1的卩惡二唑化合物。然而，仍
然需要有其它具有希望特征例如的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)和/或物理化學(xué)和/或毒理學(xué)特征的 DGAT-1抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥， 其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6_吡啶二基，各自任選在可用碳原子上 被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔 基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；X 是=0 或=S;環(huán)B是1，4_亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子 連接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、喝唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異P惡 唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下 的取代基取代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；Yi是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者丫是…-、』-或-NRa-，其中Ra是氫或(1-4C)
燒基；Y2是-(CH2),-，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與A相同連接的碳原子上， 且Y2連接在環(huán)B中與A相鄰連接的碳原子上；n是0 ；或者當(dāng)Yi是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4_亞苯基及環(huán)C是 (4-6C)環(huán)烷烴時(shí)n是1，以便形成5-或6-元螺環(huán)系統(tǒng)并且環(huán)C是三-連接的；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng) (4-6C)環(huán)烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴和(8-12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具 有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧 基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡啶二基、與Y^SN-連接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、P惡唑二基、 噻唑二基、咪唑二基、異P惡唑二基、異噻唑二基、吡唑二基和氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、 氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、-0-、_S-或-NH-;p是0 (當(dāng)L是直接鍵時(shí))、1或2，并且當(dāng)p是1或2時(shí)，RA1和RA2各自獨(dú)立地是氫 或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2連接在一起形成(3-6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地 選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體 取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基 或(1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代；條件是化合物 (4-(4-(6-氨基甲?；?吡啶-2-基)苯基)環(huán)己基)乙酸除外。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥， 其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5_吡啶二基或2，6_吡啶二基，各自任選在可用碳原子上 被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔 基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；X 是=0 或=S;環(huán)B是1，4_亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子 連接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、喝唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異 唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下 的取代基取代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；Yi是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者？工是…-、』-或-NRa-，其中Ra是氫或(1_4C)
燒基；Y2是-(CH2)r_，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與相同連接的碳原子上， 且Y2連接在環(huán)B中與A相鄰連接的碳原子上；n是0 ；或者當(dāng)Yi是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4_亞苯基及環(huán)C是 (4-6C)環(huán)烷烴時(shí)n是1，以便形成5-或6-元螺環(huán)系統(tǒng)；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng) (4-6C)環(huán)烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴和(8-12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧 基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡 啶二基、與Y^SN-連接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、_惡唑二基、噻唑二基、 咪唑二基、異P惡唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú) 立地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧 基(1-4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、-0-、_S-或-NH-;p是0、1或2，并且當(dāng)p是1時(shí)RA1和RA2各自獨(dú)立地是氫或(1-4C)烷基，或者RA1 和RA2連接在一起形成(3-6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地 選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體 取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或 (1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，提供了如上文或下文任一實(shí)施方案中的式(I)化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，條件是化合物(4-(4-(6_氨基甲酰基-吡啶-2-基)苯基)環(huán) 己基)乙酸除外。進(jìn)一步的特征是以上三個(gè)實(shí)施方案的任一個(gè)，條件是任一個(gè)本文特例個(gè)別地放 棄。例如，進(jìn)一步的特征是以上實(shí)施方案的任一個(gè)，條件是選自下列的任一化合物個(gè)別地放 棄，{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2_基)苯基]環(huán)己基}乙酸；3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2_[(甲基磺?；?氨基]_2_氧代乙基}環(huán)己 基)-苯基]哌嗪-2-甲酰胺；6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5_ 二甲基哌嗪_2_甲 酰胺；N_({反式-4-[4-(6_氨基甲?；?3，5_ 二甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酰 基)_2_甲基丙氨酸；6-{4-[反式-4-(2-羥乙基)環(huán)己基]苯基} _3，5_ 二甲基哌嗪_2_甲酰胺；(反式-4-{4-[6-氨基甲?；?5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪_2_基]苯基}環(huán)己 基)乙酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3-乙基_5_甲基哌嗪_2_基)苯基]環(huán)己基}乙 酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?5-乙基_3_甲基哌嗪_2_基)苯基]環(huán)己基}乙 酸和{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；或它 們?nèi)我粋€(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。可以理解，環(huán)B和環(huán)C作為二連接的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)排除通過相同或相鄰原子與Yi和 L連接(即排除-1，1"和-1，2-連接)。
可以理解，環(huán)B是從環(huán)B中的優(yōu)勢雜原子順時(shí)針向環(huán)C編號(hào)。當(dāng)p是0時(shí)，基團(tuán)Z直接連接到直接鍵L(即Z直接連接到環(huán)C并且L不 是-0-、-s-或-NH-)；當(dāng)P是2時(shí)，基團(tuán)Z按如下連接到L ； 如本文使用的，提及的羧酸擬似物或生物電子等排體包括如ThePractice of Medicinal Chemistry, ffermuth C. G. Ed. :Academic Press :New York, 1996, p203 中定義 的基團(tuán)。此類基團(tuán)的特別實(shí)例包括-SO3H、-S (0) 2NHR13、S (0) 2NHC (0) R13、-CH2S (0) 2R13、-C (0) NHS(0)2R13、-C(0)NH0H、-C(0)NHCN、-CH(CF3)0H、C(CF3)20H、-P(0) (0H)2 禾日以下子式 (a)-(i’ )的基團(tuán)
其中在子式(k)中的p是1或2，R27和R28獨(dú)立地選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、 巰基、(1-6C)烷硫基、-C(0)R29、-S(0)R30、-S02R31、_NR32R33、-NHCN、鹵素和三鹵甲基，其中 R29、R30和R31是-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三鹵甲基，R32和R33獨(dú)立地選自氫、(1-6C) 燒基、-S02R34和-C0R35，其中R35是(1-6C)烷基或三鹵甲基，并且R34是氫、(1-6C)烷基或 三鹵甲基以及R13選自氫、(1-6C)烷基、羥基、鹵素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)C0NH-、羧 基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-((1-6C)烷基)氨基甲?；?、鹵代 ((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)、(1_6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亞磺?；27或R28的 特別實(shí)例是羥基。特別的羧酸擬似物或生物電子等排體是子式(b)的四唑基和-C (0) NHS (0) 2Me。在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直線和分支鏈狀烷基，除非另有說明，在提及個(gè)別 燒基例如“丙基”時(shí)僅特指直鏈形式。類似約定適用于其它通用詞。除非另有說明，術(shù)語“燒 基”有利地指具有1-10個(gè)碳原子、適宜地1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的鏈。在本說明書中，術(shù)語“烷氧基”表示通過氧原子連接的上文定義的烷基。特別的取值，對于直線的(1-3C)烷基包括甲基、乙基和丙基；對于(1-4C)烷基 包括甲基、乙基、丙基和丁基；圣(2-3C)烯基包括乙烯基；對于(2-3C)包括乙炔基；對于 (1-2C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基；對于(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；對 于-CONRbRc 包括-C0NH2 和-CONHMe。特別的取值，對于在直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1_4C)燒 氧基基團(tuán)中可任選被至多3個(gè)氟原子取代的任一碳原子，例如以下基團(tuán)三氟甲基、二氟甲
基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。當(dāng)式(I)中的p是1，并且RA1和RA2—起連接形成(3-6C)螺烷基環(huán)時(shí)，此環(huán)可以 例如是螺連接的環(huán)丙基或環(huán)丁基。當(dāng)式(I)中的p是2，并且RA1和RA2—起連接形成(3-6C)螺烷基環(huán)時(shí)，此環(huán)可以 例如是螺連接的環(huán)丙基或環(huán)丁基。當(dāng)環(huán)C是二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)(4-6C)環(huán)烷烴環(huán)時(shí)，其包括 1，4_環(huán)己烷、1，3_環(huán)戊烷和1，3_環(huán)丁烷。當(dāng)環(huán)C是(7-10C)雙環(huán)烷烴二基時(shí)，其包括雙環(huán)[2.2. 1]庚烷二基、1，4_雙環(huán)
CN 101932562 A
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15[2. 2. 2]辛烷二基、1，5-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷二基、1，5-雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷二基和1，5-雙環(huán) [3. 3. 2]癸烷二基。當(dāng)環(huán)C是(8-12C)三環(huán)烷烴二基時(shí)，其包括金剛烷二基。為避免疑問，應(yīng)該理解，在本說明書中，當(dāng)通過“上文所定義的”或“此前定義的”來 定性基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)且最廣泛的定義，以及對該基團(tuán)的每一個(gè)和全部具 體定義。如無另有說明，對特定基團(tuán)的適合的任選取代基是針對本文相似基團(tuán)所描述的那 些取代基。式(I)化合物可以生成穩(wěn)定的酸或堿鹽，并且在這種情況下，化合物作為鹽的給 藥可能是適合的，并且可以通過如下所述的那些常規(guī)方法來制備藥學(xué)可接受的鹽。適合的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、a -甘油磷酸鹽、 反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優(yōu)選的)溴酸鹽。與磷酸和 硫酸生成的鹽也是適合的。另一方面，適合的鹽是堿鹽，例如⑴族(堿金屬)鹽、⑴族 (堿土)金屬鹽、有機(jī)胺鹽(例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐 基胺、N，N-二芐基乙基胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基-d-葡萄糖胺)和氨基酸(如賴 氨酸)。根據(jù)帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽離子或陰離子的價(jià)，可以有超過一個(gè)的陽離子或陰離 子。其它適宜的藥學(xué)可接受的鹽提及于，例如，Berge et al. (J. Pharm. Sci.，1977， 66,1-19)禾口 / 或 Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。本發(fā)明特征涉及本發(fā)明化合物例如實(shí)施例中的任一個(gè)、其游離酸或游離堿形式、 或其藥學(xué)可接受的鹽。此類形式可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。然而，為了有利于在制備過程中分離鹽，不論是否為藥學(xué)可接受的，在選定溶劑中 較少溶解的鹽可以是優(yōu)選的。在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)該理解，式(I)的化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并 且本說明書中的式圖可僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括抑制DGAT1 活性的任何互變異構(gòu)形式而不僅限于式圖中所采用的任何一種互變異構(gòu)形式。式(I)化合物及其鹽的前藥亦在本發(fā)明范圍內(nèi)。現(xiàn)有技術(shù)已知的各種形式的前藥。這類前藥衍生物的實(shí)例參見a)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier,1985)and Methods in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, edited by K. ffidder, et al. (Academic Press, 1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs，，，by H. Bundgaard p. 113-191(1991)；c)H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H. Bundgaard, et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)； 和e)N. Kakeya, et al.，Chem Pharm Bull, 32,692 (1984)。
這類前藥的實(shí)例是本發(fā)明化合物的在體內(nèi)可裂解的酯。例如，含有羧基的本發(fā)明 化合物的體內(nèi)可裂解的酯是藥學(xué)可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解生成母體酸。適合的 藥學(xué)可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例 如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；酞基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰 基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3_ 二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如 5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧 基乙基；氨基羰基甲基酯及其一-或二-N-((1_6C)烷基)變形，例如N，N-二甲基氨基羰 基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以生成在本發(fā)明化合物的任何羧基上。例如， 含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯是藥學(xué)可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解生 成母體羥基。適合的藥學(xué)可接受的羥基酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰 基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的一-或二-(1-6C)烷基氨基甲基所取代，例如， 4-氨基甲基苯甲?；ズ?-N，N- 二甲基氨基甲基苯甲?；?。特別的前藥是式⑴、(IA)和/或(IB)化合物中的羧酸的(1-4C)烷基酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，某些式(I)化合物含有不對稱取代的碳和/或硫原子，并 因此可以旋光形式以及以外消旋形式存在和分離。一些式(I)化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn) 象。應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)體形式或其混合物，其形式具 有有效抑制DGAT1活性的性質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)公知如何制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆 分外消旋形式，通過從旋光起始原料的合成，通過手性合成，通過酶法拆分，通過生物轉(zhuǎn)化， 或者通過使用手性固定相的色譜分離)以及如何通過下述標(biāo)準(zhǔn)測試來測定抑制DGAT1活性 的效力。還應(yīng)理解，例如，某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化和未溶劑化的形式存在，如 水化形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括抑制DGAT1活性的所有這類溶劑化形式。如前所述，提供了具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。總體上，其具有良好 的物理和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5_吡啶二基或2，6_吡啶二基，各自任選在可用碳原子上 被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔 基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；X 是=0 或=S;環(huán)B是1，4_亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子 連接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基7惡唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異 唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者￥1是-0-、-5_或-NRa-，其中Ra是氫或(1-4C)
燒基；Y2是-(CH丄_，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與Y1相同連接的碳原子上， 且Y2連接在環(huán)B中與Y1相鄰連接的碳原子上；η是0 ；或者當(dāng)Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4-亞苯基及環(huán)C是 (4-6C)環(huán)烷烴時(shí)η是1，以便形成5-或6-元螺環(huán)系統(tǒng)并且環(huán)C是三-連接的；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng) (4-6C)環(huán)烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴和(8-12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具 有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧 基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡 啶二基、與Y1經(jīng)N-連接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、 噻唑二基、咪唑二基、異喝唑二基、異噻唑二基、吡唑二基和氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、 氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、-0-、-S-或-NH-；ρ是0、1或2，并且當(dāng)ρ是1時(shí)Rai和Ra2各自獨(dú)立地是氫或(1_4C)烷基，或者Rai 和Ra2連接在一起形成(3-6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地 選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體 取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基 或(1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代；條件是化合物 (4-(4-(6-氨基甲?；?吡啶-2-基)苯基)環(huán)己基)乙酸除外。在另一實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6_吡啶二基，各自任選在可用碳原子上 被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔 基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；χ 是=0 或=S;環(huán)B是1，4_亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子 連接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異P惡 唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下 的取代基取代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者Y1是-0-、-S-或-NRa-，其中Ra是氫或(1-4C)
燒基；
Y2是-(CH丄-，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與Y1相同連接的碳原子上， 且Y2連接在環(huán)B中與Y1相鄰連接的碳原子上；η是0 ；或者當(dāng)Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4_亞苯基及環(huán)C是 (4-6C)環(huán)烷烴時(shí)η是1，以便形成5-或6-元螺環(huán)系統(tǒng)；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng) (4-6C)環(huán)烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴和(8-12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具 有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧 基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡 啶二基、與Y1經(jīng)N-連接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、P惡唑二基、噻唑二基、
咪唑二基、異唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、 氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、-0-、-S-或-NH-；ρ是0、1或2，并且當(dāng)ρ是1時(shí)Rai和Ra2各自獨(dú)立地是氫或(1_4C)烷基，或者Rai 和Ra2連接在一起形成(3-6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地 選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體 取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或 (1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代。在另一實(shí)施方案中，提供了式(IA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥， 其中X、環(huán)A、環(huán)B、Y^ p、Rai、Ra2和Z如權(quán)利要求1或2定義。在另一實(shí)施方案中，提供了式(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥， 其中X、環(huán)Α、環(huán)B、Yp ρ、Rai、Ra2和Z如權(quán)利要求1或2定義。
在另一實(shí)施方案中，提供了如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或前藥，其中X是=0;環(huán)A是2，6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取 代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨
基和氰基；環(huán)B是1，4-亞苯基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代 基取代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C) 烷氧基-(1-4C)烷基；環(huán)C是1，4-環(huán)己烷；η是0并且Y1是直接鍵或Y1是-0-；L是直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；Z是羧基、四唑基、-C (0) NHS (0) 2Me、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地選自氫 和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基取代；并且其中在上面定義的含有直線的 (1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選 被至多3個(gè)氟原子取代。在另一實(shí)施方案中，提供了如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽或前藥，其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)直線 (1-3C)烷基取代基取代。以下化合物具有特別的、期望的藥學(xué)和/或物理學(xué)和/或藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥效 學(xué)和/或毒理學(xué)特征和/或?qū)GATl的選擇活性。式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥， 其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5_吡啶二基或2，6_吡啶二基，各自任選在可用碳原子上 被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔 基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；χ 是=0 或=S;環(huán)B是1，4_亞苯基或者環(huán)B是二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)吡啶二 基環(huán)；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、氨基、 氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1_4C)烷 基；Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者1是-0-、-5_或-NRa-，其中Ra是氫或(1-4C)
燒基；
η是0;環(huán)C是二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)(4-6C)環(huán)烷烴環(huán)，任選在有用 碳原子包括具有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、 (1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；L是到環(huán)C的直接鍵或者-0-；ρ是0、1或2，并且當(dāng)ρ是1時(shí)Rai和Ra2各自獨(dú)立地是氫或(1_4C)烷基；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地 選自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體 取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1_4C)烷基或 (1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代。在一個(gè)方面，可以理解，在某此式(I)化合物中，具有Z基團(tuán)的環(huán)C取代基(或其 適宜的取代)和-Y1-連接相互之間以順式-或反式-排列通過該環(huán)。適當(dāng)?shù)兀景l(fā)明包括 順式-和反式-異構(gòu)體兩者。分離此類異構(gòu)體的技術(shù)是本領(lǐng)域公知的。因此，在一個(gè)方面，當(dāng)環(huán)C是環(huán)己基時(shí)，該含Z基團(tuán)和-Y1-連接以順式_構(gòu)型通過 該環(huán)己基環(huán)，得到式(IA)化合物，其中各變量如上文或下文定義 因此，在一個(gè)方面，當(dāng)環(huán)C是環(huán)己基時(shí)，該含Z基團(tuán)和-Y1-連接以反式_構(gòu)型通過 該環(huán)己基環(huán)，得到式(IB)化合物，其中各變量如上文或下文定義
(IB)上文或下文提及的式(I)化合物同樣適用于式式(IA)和(IB)化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物，在另選的實(shí)施方 案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的鹽特別是藥學(xué)可接受的鹽。在進(jìn)一步的實(shí)施方 案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的前藥特別是體內(nèi)可分解的酯。在進(jìn)一步的實(shí)施 方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的前藥的鹽特別是藥學(xué)可接受的鹽。在式(I)、(IA)和(IB)化合物中的取代基的特別的取值如下(在適當(dāng)時(shí)，這些取 值可以與上文或下文定義的任何其它取值、定義、權(quán)利主張或?qū)嵤┓桨甘褂?l···
1)X 是=0;2) X 是=S;3)環(huán)A是2，6-吡嗪二基;4)環(huán)A是被實(shí)施例中任一取代基取代的2，6-吡嗪二基；5)環(huán)A是被一個(gè)或兩個(gè)(1-3C)烷基取代的2，6_吡嗪二基；6)環(huán)B是1，4-亞苯基；7)環(huán)B是2，5-吡啶二基或3，6-吡啶二基;8)環(huán)B是任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基取代；9)環(huán)C是1，4_環(huán)己烷(即1，4_環(huán)己基)；10)n是0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者Y1是_0_ ；11)環(huán)B和環(huán)C特別地是2，4-或2，5-呋喃二基、2，4-或2，5-噻吩二基、2，4-或 2，5-吡咯二基、2，4-或2，5- P惡唑二基、2，4-或2，5-噻唑二基、2，4-或2，5-咪唑二基、3， 4-或3，5-異P惡唑二基、3，4-或3，5-異噻唑二基、3，4-或3，5-吡唑二基；12) L是直接鍵；13)P是0;14) ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；15)p是2并且Rai和Ra2各自是氫；16) Z是羧基、-CONRbRc (其中Rb和Rc獨(dú)立地選自氫和(1-4C)烷基(該(1-4C) 烷基基團(tuán)可任選被羧基取代)、四唑基或-C (0) NHS (0) 2Me ；17) Z 是羧基；18) Z為羧基的前藥是(1-6C)烷基酯。因此，例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X =0 ；環(huán)A是2，6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代 基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基 和氰基；環(huán)B是1，4-亞苯基(任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基取代)；11是 0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵；P是0或者P是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵 并且Z是羧基、-CONRbRc (其中Rb和Rc獨(dú)立地選自氫和(1-4C)烷基(該(1-4C)烷基基 團(tuán)可任選被羧基取代)、四唑基或-C (O)NHS (O)2Me ；即式(IC)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中該2，6-吡嗪二基環(huán)是任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取 代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰 基和上文剛定義的其它取值。
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(IC)在另一實(shí)施方案中，提供了式⑴化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X = 0 ；環(huán)A是 2,6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線 的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；環(huán)B 是1，4_亞苯基(任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)鹵素取代基取代)；11是0并且Y1是環(huán) B和環(huán)C間的直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z是羧基或四唑基。在另一實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X = O;環(huán)A 是2，6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直 線(1-3C)烷基；環(huán)B是1，4-亞苯基(任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)氟取代基取代)； η是0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z 是羧基或四唑基。在另一實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X = O;環(huán)A 是2，6_吡嗪二基任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；環(huán)B是1，4_亞苯基 (任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)氟取代基取代)；η是0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接 鍵；P是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z是羧基或四唑基。在另一實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X = O;環(huán)A 是2，6_吡嗪二基任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；環(huán)B是1，4_亞苯基； η是0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z 是羧基或四唑基。在另一實(shí)施方案中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中X = O;環(huán)A 是2，6_吡嗪二基任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；環(huán)B是1，4_亞苯基； η是0并且Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z
是羧基。在另一實(shí)施方案中，提供了式⑴化合物，其中X = O;環(huán)A是2，6-吡嗪二基任選 在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；環(huán)B是1，4-亞苯基；η是0并且Y1是環(huán)B 和環(huán)C間的直接鍵；ρ是1并且Rai和Ra2各自是氫；L是直接鍵并且Z是羧基。在另一實(shí)施方案中，提供了剛剛上文7個(gè)實(shí)施方案任一個(gè)定義的式(I)化合物，其 中該含Z基團(tuán)和-Y1-連接相互之間以順式-或反式-排列通過該環(huán)。在另一實(shí)施方案中，提供了剛剛上文8個(gè)實(shí)施方案任一個(gè)定義的式(I)化合物，其 中Z為羧基的前藥是(1-6C)烷基酯。進(jìn)一步的特征是本文定義的任意范圍，條件是特例例如實(shí)施例1、2、3、4等個(gè)別被 放棄。
本發(fā)明其它特別的化合物是各個(gè)實(shí)施例，各自提供了本發(fā)明進(jìn)一步獨(dú)立的方面。 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還包括實(shí)施例的任一特別的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽(例如， 鈉鹽、鎂鹽、叔丁基銨鹽、三(羥甲基)甲銨鹽、三乙醇銨鹽、二乙醇銨鹽、乙醇銨鹽、甲基乙 醇銨鹽、二乙基銨鹽或煙酰胺鹽)。例如，進(jìn)一步的特征是實(shí)施例的任一特別的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，例如選 自下列的任一化合物{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2_基)苯基]環(huán)己基}乙酸；3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2_[(甲基磺?；?氨基]_2_氧代乙基}環(huán)己 基)-苯基]哌嗪-2-甲酰胺；6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5_ 二甲基哌嗪_2_甲 酰胺；N_({反式-4-[4-(6_氨基甲?；?3，5_ 二甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酰 基)-2_甲基丙氨酸；6-{4-[反式-4-(2-羥乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5_ 二甲基哌嗪_2_甲酰胺；(反式-4-{4-[6-氨基甲?；?5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪_2_基]苯基}環(huán)己 基)乙酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙 酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙 酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；2-((Ir, 4s)-5' _ (6_ 氨基甲?；?_3，5_ 二甲基哌嗪 _2_ 基)_2 ‘ ,3' - 二氫螺 [環(huán)己烷_1，1'-茚]-4-基)乙酸；(lr,4s)-5' _(6_氨基甲?；鵢3，5_ 二甲基哌嗪_2_基)_2‘，3‘ - 二氫螺[環(huán) 己烷_1，1'-茚]-4-甲酸；2-((lr，4r)-4-(4_(6-氨基甲酰基_3，5_ 二甲基哌嗪_2_基)苯基)環(huán)己 基)-2_甲基丙酸2-(1-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯烷_3_基)乙酸；(1札55，610-3-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)_3_氮雜雙環(huán) [3. 1.0]己烷-6-甲酸；6-(4-((Ir，4r)-4-((IH-四唑-5-基)甲基)環(huán)己基)苯基)_3，5_ 二 甲基哌 嗪-2-甲酰胺；4' -(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)聯(lián)苯基-4-甲酸；反式-4- {4- [6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-環(huán)己烷甲酸甲酯；反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪_2_基]苯基}環(huán)己烷甲酸；或它們?nèi)?一個(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還包括實(shí)施例化合物的任一具體異構(gòu)體，例如如實(shí)施例1 或2化合物的順式-異構(gòu)體，即{順式-4-[4-(6-氨基甲?；?3，5- 二甲基哌嗪-2-基) 苯基]環(huán)己基}乙酸或3，5_ 二甲基-6-[4-(順式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代 乙基環(huán)己基)苯基]-哌嗪-2-甲酰胺或它們?nèi)我粋€(gè)的藥學(xué)可接受的鹽；或者化合物例如6-{4_[順式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；N-({順式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酰 基)-2_甲基丙氨酸；6-{4-[順式-4-(2-羥乙基)環(huán)己基]苯基} _3，5_ 二甲基哌嗪_2_甲酰胺；(順式-4-{4-[6-氨基甲?；?5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}環(huán)己 基)乙酸；{順式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基_5_甲基哌嗪_2_基)苯基]環(huán)己基}乙 酸；{順式-4-[4-(6-氨基甲?；?5-乙基-3-甲基哌嗪_2_基)苯基]環(huán)己基}乙 酸；{順式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；或它 們?nèi)我粋€(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。式(I)化合物及其鹽可根據(jù)已知適用于制備化學(xué)式相關(guān)化合物的任何方法來制 備。當(dāng)用于制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽時(shí)，此類方法是以本發(fā)明進(jìn)一步的特征 提供的。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還提供了式(I)化合物及其鹽可通過以下方法、實(shí)施例 的方法和類似方法(其中所有變量如上文針對式(I)化合物的定義，除非另有說明)制備， 然后如果需要，任何保護(hù)基可以被除去和/或形成適合的鹽。任一個(gè)定義的羧酸基團(tuán)可以 適當(dāng)?shù)赝ㄟ^其擬似物或生物電子等排體代替。定義流程中顯示的變量，或者可以根據(jù)本文針對本發(fā)明化合物所述變量的上下文 來解釋。流程和實(shí)施例中顯示的類似化學(xué)法可用于制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其它環(huán)變體和連接 基選項(xiàng)。作為本發(fā)明方面還包括的是通過本文所述方法或?qū)嵤├我豁?xiàng)獲得的化合物。方法a)通過在另一式(I)化合物中修飾一個(gè)取代基或者將一個(gè)取代基導(dǎo)入另一式(I)化 合物。將取代基轉(zhuǎn)化成另一取代基的適宜方法是本領(lǐng)域已知的。例如，酸性基團(tuán)可以轉(zhuǎn)化 成酰胺基團(tuán)或者還原成醇基團(tuán)。環(huán)A中的酰胺可以通過使用Lawesson氏試劑或P2S5轉(zhuǎn)化成硫代酰胺。式(I)化合物(其中例如Z是?；酋０坊鶊F(tuán)或者Z是四唑)可以從相應(yīng)的羧酸 制備。該四唑可以在合成途徑的早期通過酰胺(對于伯酰胺，該酰胺可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn) 化成腈)引入，然后其通過與疊氮化物反應(yīng)轉(zhuǎn)化成四唑。該四唑可以在其余合成中以受保 護(hù)的形式攜帶，例如為N-芐基化或N-(2-氰基乙基)化。方法b)碘_、溴-或氯-取代的環(huán)A衍生物(例如哌嗪酯(III))與式(II)的適宜的取代 的中間體硼酸根化合物進(jìn)行Suzuki偶合，然后通過堿水解使環(huán)A酯基團(tuán)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸， 以及通過在偶合劑例如PyBOP存在下與氨反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的伯羧酰胺?？梢岳缤ㄟ^叔丁酯的酸催化水解以得到其中Z = CO2H的式(I)化合物而除去
保護(hù)基團(tuán)。
25 R和R’可表示在此位置上的本文定義的任一變量。類似的化學(xué)法可用于制備其它環(huán)A衍生物(例如吡啶化合物)。另選的，可以使用適宜的碘_、溴_或氯-哌嗪酰胺(IV)，特別是溴_或氯-哌嗪 酰胺(IV)的Suzuki偶合，接著通過甲基或乙基酯的堿水解除去保護(hù)基團(tuán)。 式(III)化合物類(環(huán)A)的制備以下流程說明了某些環(huán)A變體可以如何制備。定義該流程中顯示的變量，并且可 以解釋成本文針對本發(fā)明化合物描述的變體的語境。流程和實(shí)施例中顯示的類似化學(xué)法可 用于制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其它環(huán)變體和連接基選項(xiàng)。
流程Al 二甲基哌嗪及衍生物的反應(yīng)流程
流程A2 單_甲基哌嗪及衍生物的反應(yīng)流程 流程A3 縮合過程的反應(yīng)流程式(III)和(IV)化合物類(環(huán)A)的制備 流程A4 二甲基哌嗪及衍生物的反應(yīng)流程
哌嗪的類似物可以使用C. Christensen，C. W. Tornoe and Μ. Meldal, QSAR & Combinatorial Science，2004，23，(2-3)，109-116 所述操作法制備，例如，3-甲基哌嗪… 流程Α5 :3單-甲基哌嗪及衍生物的反應(yīng)流程式(II)化合物類(環(huán)C和環(huán)B)的制備以下流程說明了某些環(huán)C和環(huán)B變體可以如何制備。定義該流程中顯示的變量， 并且可以解釋成本文針對本發(fā)明化合物描述的變體的語境。流程和實(shí)施例中顯示的類似化 學(xué)法可用于制備本發(fā)明范圍內(nèi)的其它環(huán)變體和連接基選項(xiàng)。(i)其中環(huán)C是環(huán)己烷(在結(jié)構(gòu)Cl中ρ是2)且環(huán)B是苯基的式(II)化合物描述 于文獻(xiàn)中，或者可通過類似方法制備?？梢詫⑺鼈冧寤?C2)，然后使用標(biāo)準(zhǔn)操作法轉(zhuǎn)化成 硼酸酯(C3)。在(C2)中溴的另選離去基團(tuán)是碘和三氟甲磺酸根(參見流程C1-B)。 流程Cl-A 環(huán)己烷變體的反應(yīng)流程 流程Cl-B 合成硼酸酯中間體的反應(yīng)流程流程Cl-B甲基酯已描述于WO 2004/047755。其中需要溴-雜芳基化合物的化合物可以不直接通過未取代的雜芳基化合物獲 得。該溴基，或者其它適宜的備選項(xiàng)，可以在合成途徑的較早階段引入。(ii)對于其中環(huán)C是苯基且環(huán)B是苯基的式(II)化合物，許多適當(dāng)?shù)闹虚g體是文 獻(xiàn)中的，或者可通過類似地制備，并且各種取代基型式的引入可以通過聯(lián)芳基Suzuki偶合
來實(shí)現(xiàn)。 流程C2 聯(lián)芳基變體的反應(yīng)流程在流程C2中，R和R’是任一權(quán)利主張的取代基，其與反應(yīng)條件相容，X是適宜的離 去基團(tuán)例如溴、碘或三氟甲磺酸根。然后可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法將溴代聯(lián)芳基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼 酸根衍生物。對于流程Cl和C2兩者，可能在中間體Cl或C2階段通過標(biāo)準(zhǔn)烷基化方法引入 α -烷基和聯(lián)芳基，例如使用鋰堿如LDA對α -酯基脫質(zhì)子，接著用適宜的烷基鹵化物猝滅。式(V)化合物類(環(huán)A和環(huán)B)的制備(i)在Suzuki偶合的另選順序中，類型V的氰基雜環(huán)基苯基硼酸酯以如以下流程 所述以關(guān)鍵中間體產(chǎn)生的。然后將此中間體用于進(jìn)一步的偶合反應(yīng)，以生成式I的聯(lián)芳基 化合物。 流程C2-A 聯(lián)芳基變體的反應(yīng)流程在流程C2中，R和R’是任一權(quán)利主張的芳族取代基，其與反應(yīng)條件相容?？梢杂?三氟甲磺酸酐和適宜的堿例如三乙胺將苯酚轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲磺酸酯，其還可以導(dǎo)致酰 胺脫水成為腈。使該芳基三氟甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼酸酯衍生物，接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下與 適宜的鈀催化劑例如1，1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵二氯化鈀(II)進(jìn)行Suzuki反應(yīng)。堿 水解例如在叔丁醇中用氫氧化鉀，導(dǎo)致酯和腈水解。 流程C2-B 聯(lián)芳基變體的反應(yīng)流程
在流程C2-B中，R和R’是任一權(quán)利主張的芳族取代基，其與反應(yīng)條件相容。 ( )式(II)的螺環(huán)化合物可通過類似于以下流程C4涉及的中間體的制備來制備 (參見WO 2004/047755-有關(guān)章節(jié)，其通過引起并入本文)。
流程C4 螺環(huán)化合物的反應(yīng)流程可以在合成的適宜階段將雙鍵還原，并色譜分離所得順式_和反式_異構(gòu)體。如 上所述，此途徑可通過使溴轉(zhuǎn)化成用于與適宜的環(huán)A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯來進(jìn) 行?？梢詫h(huán)己酮轉(zhuǎn)化成不飽和酮，并在合成的適宜階段將雙鍵還原，并色譜分離順 式_和反式_異構(gòu)體。另選地，該環(huán)己烷可以轉(zhuǎn)化成醛，其可以被例如用過硫酸氫鉀制劑 (oxone)氧化成酸，再將該酸轉(zhuǎn)化成酯例如叔丁酯，再色譜分離順式_和反式_異構(gòu)體。如 上所述，此途徑可通過使溴轉(zhuǎn)化成用于與適宜的環(huán)A (例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯來進(jìn) 行。
對于其中環(huán)B是苯基并且環(huán)C是環(huán)狀胺的式(V)化合物，胺的引入可通過過渡金
屬偶合來實(shí)現(xiàn)。 流程C5 環(huán)狀胺變體的反應(yīng)流程在流程C5中，使用乙酸銅，所述胺可以使用硼酸或酯，如D. Μ. T. Chan，K. L Monaco, R. Li, D. Bonne, C. G. Clark, P. Y. S Lam, Tet. Lett.，2003，44 (19)，3863-3865 中所 述的操作法。(iii)式(II)的雙環(huán)辛烷可通過類似于以下流程C5涉及的苯基中間體的制備來 制備(參見WO 2007/071966-有關(guān)章節(jié)，其通過引起并入本文)，將其溴化并轉(zhuǎn)化成用于與 適宜的環(huán)A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯。
式C5化合物可以根據(jù)以下流程C3所示方法或其類似方法以它們的酯衍生物制 流程C3 雙環(huán)辛烷變體例如C6的化合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)操作法得到，例如酯還原成相應(yīng)的醇，將其轉(zhuǎn)化成 離去基團(tuán)例如甲苯磺酸酯，用氰化物將其取代，接著水解和酯化，全部可通過標(biāo)準(zhǔn)方法，得 到例如C5其中η = 1的化合物。其中的環(huán)C不是雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1，4-二基的化合物可以通過類似方法制備。式(II)的金剛烷基衍生物可通過類似于以下苯基中間體C7涉及的類似制備法來 制備(參見WO 2007/071966-有關(guān)章節(jié)，其通過引起并入本文)，將其碘化并轉(zhuǎn)化成用于與 適宜的環(huán)A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯。
中間體C7如果不能商業(yè)獲得，可以通過選自以下的方法來制備用于如上述那些方法的必要 原料標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、與結(jié)構(gòu)類似的已知化合物的合成相似的技術(shù)、上述引用中描述或 示例的技術(shù)或者與上述方法或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ㄏ嗨频募夹g(shù)。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的 一般指導(dǎo)，請讀者進(jìn)一步參考 Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by Jerry March
andMichael Smith, published by John Wiley & Sons 2001, for general guidanceon reaction conditions and reagents?？梢岳斫猓恍┦?I)化合物的中間體亦是新穎的，并且提供它們作為本發(fā)明單 獨(dú)的獨(dú)立的方面。特別地，某此式(IV)化合物可以形成本發(fā)明其它獨(dú)立的方面。此外，式 (I)化合物的酯衍生物形成本發(fā)明其它的方面。還應(yīng)理解，在本文提到的一些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感性基團(tuán)可能是必 要的/期望的。必要或需要保護(hù)的情況是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，用于這種保護(hù)的適當(dāng)方法也已知?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐來使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(例如，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,1991)?？墒褂梦墨I(xiàn)中描述或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合用于去除相關(guān)保護(hù)基的任何常 規(guī)方法來去除保護(hù)基團(tuán)，選擇這類方法以有效去除保護(hù)基團(tuán)且具有對分子中其他基團(tuán)最小 的干擾。因此，例如，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，可以期望在本文提到的 一些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。例如，對于羥基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為酰基，例如烷酰基(如乙?；?；芳酰 基，例如苯甲?；?；甲硅烷基，如三甲基硅烷基；或芳基甲基，如芐基。針對上述保護(hù)基團(tuán)的 脫保護(hù)條件將按需要隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，可以通過例如使用適當(dāng)?shù)膲A進(jìn) 行水解來除去酰基(如烷?；蚍减；?，所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧 化鈉?；蛘?，例如，可以通過氟化物或通過酸水來去除甲硅烷基(如三甲基硅烷基或SEM)； 或者，例如，可以通過在催化劑(如鈀碳)存在下的氫化作用來除去芳基甲基(如芐基)。例如，對于氨基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是?；缤轷；?如乙?；?；烷氧羰基，例 如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐基氧基羰基；或芳酰 基，例如苯甲?；ａ槍ι鲜霰Ｗo(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將按需要隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因 此，例如，可以通過例如使用適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行水解來除去?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；?所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，例如，可以通過使用適當(dāng)?shù)乃?(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理來去除酰基(如叔丁氧基羰基)；例如可以通過在催 化劑(如鈀碳)上的氫化作用或者通過使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理來除 去芳基甲氧基羰基如芐基氧基羰基?；蛘?，例如，針對伯胺基團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是鄰苯二甲 ?；淇梢酝ㄟ^使用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羥基乙基胺)或使用胼來處理 而被除去。例如，針對羧基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以通過例如 堿(如氫氧化鈉)水解來去除；或者例如叔丁基，其可以通過例如酸(例如有機(jī)酸，如三氟 乙酸)處理來去除；或者例如芐基，其可以通過例如催化劑(如鈀碳)上的氫化作用來去 除。還可以使用樹脂作為保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可以使用化學(xué)領(lǐng)域公知的技術(shù)在合成中任何合宜的階段去除，或者可以 在以后的反應(yīng)步驟或操作中去除。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠使用并調(diào)整上述引用以及其中所附的實(shí)施例以及 本文實(shí)施例中包括和引用的信息，來獲得必要的原料和產(chǎn)物。任何保護(hù)基團(tuán)的去除和鹽的生成在使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的普通有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員 的技能范圍內(nèi)。而且，下文已經(jīng)提供了關(guān)于這些步驟的細(xì)節(jié)。當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，其可以通過實(shí)施一種上述方法使用旋光原料 (例如，通過適當(dāng)反應(yīng)步驟的不對稱誘導(dǎo)而生成)來獲得，或者通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分外消 旋形式的所述化合物或中間體來獲得，或者通過非對映異構(gòu)體(當(dāng)生成時(shí))的色譜分離來 獲得。酶學(xué)技術(shù)也可以用于制備旋光化合物和/或中間體。類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)時(shí)，其可以通過施行一種上述方法使用純區(qū)域異構(gòu)體作為原料來獲得，或者通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分區(qū)域異構(gòu) 體或中間體的混合物來獲得。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包括如上文所定義的式(I)、 (IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的組合物可以是適合口服使用(例如，片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水懸 浮液或油懸浮液、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如，乳油膏、 軟膏、凝膠劑、或者水或油的溶液或懸浮液)、吸入給藥(例如，精細(xì)粉末或液體氣溶膠)、吹 入給藥(如精細(xì)粉末)或胃腸外給藥(例如，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水 溶液或油溶液，或者用于直腸給藥的栓劑)的形式。可以通過常規(guī)方法使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得本發(fā)明的組合物。因 此，例如，預(yù)期用于口服使用的組合物可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或 防腐劑。例如，用于片劑的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受賦形劑包括惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷 酸鈣或碳酸鈣；?；瘎┖捅澜鈩缬衩椎矸刍蛟逅?algenic acid)；粘合劑，如淀粉；潤 滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如乙基或丙基對羥基苯甲酸酯；和抗氧化劑，如 抗壞血酸。片劑可以未包衣或包衣，以調(diào)節(jié)其在胃腸道內(nèi)的崩解和隨后的活性成分吸收，或 者以改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況中，使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)包衣劑和方法。用于口服使用的組合物可以是硬膠囊形式或者軟膠囊形式在硬膠囊形式中，活 性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；在軟膠囊形式中，活性成 分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水懸浮液通常含有精細(xì)粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠 和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙 烯硬脂酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷乙烯氧基十六醇 (h印tadecaethyleneoxycetanol))，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn) 物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷乙 烯氧基十六醇)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山 梨醇一油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚乙烯 去水山梨糖醇一油酸酯)。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(如乙基或丙基對羥基 苯甲酸酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬 甜素)。可以通過將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油 (如液體石蠟)中來配制油懸浮液。油懸浮液還可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。 可以添加如上所列的那些甜味劑和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加抗氧化 劑(如抗壞血酸)來保存這些組合物。適合通過添加水來制備水懸浮液的可分散粉末和顆粒通常含有活性成分以及分 散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┮呀?jīng)由上述 那些所示例。還可以存在其他賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或其任何的混合物。例如，適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊?樹膠(如阿拉伯膠或黃蓍樹膠)、天然磷脂(如大豆、卵磷脂、脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或 偏酯(例如去水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯去水 山梨糖醇一油酸酯)。乳劑還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。糖漿和酏劑可以使用甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并 且還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。藥物組合物還可以是可注射的無菌水或油懸浮液，其可以根據(jù)已知方法使用一種 或多種適當(dāng)?shù)纳鲜龇稚┗驖櫇駝┖蛻腋﹣砼渲?。可注射的無菌制劑還可以是于無毒 的、注射可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液或懸浮液，例如于1，3_ 丁二醇中的 溶液。用于吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的加壓氣溶膠形式，其被設(shè)計(jì)以將活性成分分 散為含有精細(xì)固體的氣溶膠或液滴?？梢允褂贸Ｒ?guī)的氣溶膠噴射劑，如揮發(fā)性氟化烴或烴， 并且氣溶膠裝置一般被設(shè)計(jì)以分配定量的活性成分。關(guān)于制劑的進(jìn)一步信息，請讀者參考Chapter 25. 2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch ；Chairman ofEditorial Board), Pergamon Press 1990。與一種或多種賦形劑結(jié)合以生成單個(gè)劑型的活性成分的量將按需要根據(jù)受治 主體和特定的給藥途徑而變化。例如，預(yù)期用于口服給藥至人的制劑將通常含有例如從 0. 5mg至2g的與適宜量的賦形劑混合的活性成分，其可以為總組合物重量的約5%至約 98%。劑量單位形式將一般含有約Img至約500mg的活性成分。關(guān)于給藥途徑和劑量方 案的進(jìn)一步信息，請讀者參考 Chapter 25. 3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch ；Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在通過療法治療人或動(dòng)物機(jī)體的方法中使用的 如上文所定義的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制DGATl活性，并因此對其降低血糖的作用感興趣。本發(fā)明的進(jìn)一步特征是用作藥劑的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué)可接 受的鹽或前藥。適當(dāng)?shù)兀怯糜?用作藥劑以用于)在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生DGATl活性的 抑制作用的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。特別地，它是用于(用作藥劑以用于)在溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或 肥胖癥的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。因此，根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué) 可接受的鹽或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生DGATl活性抑制作用的藥劑中的 用途。因此，根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué) 可接受的鹽或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或肥胖癥的藥劑中的 用途。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB) 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合物用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生DGATl活性抑制作用。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)和/或(IB) 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合 物用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或肥胖癥。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的 DGATl活性的方法，該方法包括對所述動(dòng)物施用有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)和/ 或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿 病和/或肥胖癥的方法，該方法包括對所述動(dòng)物施用有效量的如上文所定義的式式(I)、 (IA)和/或(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。如上所述，特定疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防所需要的劑量大小將按需要根據(jù)受治主 體、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重度而變化。優(yōu)選地，采用l_50mg/kg范圍的日劑量。在 另一實(shí)施方案中，日劑量范圍為0. 01-50mg/kg,特別是0. 01-10mg/kg、0. 01-lmg/kg或 0.01-0. lmg/kg。然而，日劑量將按需要根據(jù)受治主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重度而 變化。因此，可由治療任何特定患者的醫(yī)師來確定最佳劑量。如上所述，本發(fā)明所定義的化合物因其抑制DGATl活性的能力而引起關(guān)注。因此， 本發(fā)明化合物可用于預(yù)防、延緩或治療一系列疾病狀態(tài)，包括糖尿病，更具體是2型糖尿 病(T2DM)及其并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和腎病)；糖耐量降低(IGT)；空腹血糖受 損狀態(tài)；代謝性酸中毒；酮??；代謝障礙綜合征；關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；肥胖癥及肥胖癥相 關(guān)病癥(其包括外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心臟疾病、心肌缺血、腦 缺血和再灌注、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、不育癥和多囊性卵巢綜合征)；本發(fā)明化合物還 可用于肌無力、皮膚病例如痤瘡、各種免疫調(diào)節(jié)疾病(如銀屑病)、HIV感染、炎性腸綜合征 和炎性腸病(如Crohn氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)。特別地，本發(fā)明化合物可關(guān)注于預(yù)防、延緩或治療糖尿病和/或肥胖癥和/或肥胖 癥相關(guān)病癥。在一個(gè)方面，本發(fā)明化合物用于預(yù)防、延緩或治療糖尿病。在另一方面，本發(fā) 明化合物用于預(yù)防、延緩或治療肥胖癥。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明化合物用于預(yù)防、延緩或 治療肥胖癥相關(guān)病癥。本文描述的DGATl活性抑制可以作為單獨(dú)療法應(yīng)用，或者與針對所治療適應(yīng)癥的 一種或多種其他物質(zhì)和/或治療聯(lián)合應(yīng)用。可通過所述治療的單個(gè)組成部分的同時(shí)、連 續(xù)或分開施用來實(shí)現(xiàn)這種聯(lián)合治療。同時(shí)治療可以是單獨(dú)片劑或以分開的片劑。例如， 這種聯(lián)合治療可有益于治療代謝綜合征[定義為腹部肥胖癥(如針對人種和性別特異性 切割點(diǎn)的腰圍所測量的)+下述任何兩種高甘油三酸酯血癥(> 150mg/dl ；1.7mmol/ 1)；低 HDLc (對于男性< 40mg/dl 或< 1. 03mmol/l ；對于女性< 50mg/dl 或 1. 29mmol/ 1)或?qū)Φ虷DL(高密度脂蛋白)的治療；高血壓(SBP彡130mmHg DBP彡85mmHg)或?qū)?于高血壓的治療；和高血糖((空腹血糖彡100mg/dl或5. 6mmol/l或糖耐量降低或預(yù)先 存在的糖尿病(pre-existing diabetes mellitus))-國際糖尿病聯(lián)合會(huì)&輸入自IAS/ NCEP (International Diabetes Federation & input from IAS/NCEP)]。這種聯(lián)合治療可以包括下述主要分類1)抗肥胖癥療法，如通過影響食物攝取、營養(yǎng)吸收或能量支出而引起體重減輕的療法，如奧利司他、西布曲明等。2)促胰島素分泌素，包括磺酰脲類(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖調(diào)節(jié) 劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善腸促胰島素作用的物質(zhì)(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-I激動(dòng)劑)；4)胰島素敏感劑，包括PPAR γ激動(dòng)劑(例如匹格列酮和羅格列酮)，以及具有組 合的PPARa和Y活性的物質(zhì)；5)調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的物質(zhì)(例如二甲雙胍、1，6_ 二磷酸果糖酶抑制劑、糖原 磷酸化酶(glycogen phopsphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶激活 劑)；6)用以減少腸對葡萄糖吸收的物質(zhì)(例如阿卡波糖)；7)防止腎對葡萄糖重吸收的物質(zhì)(SGLT抑制劑)；8)用以治療延長的高血糖癥并發(fā)癥的物質(zhì)(例如，醛糖還原酶抑制劑)；9)抗血脂障礙劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類藥物)；PPAR α -激動(dòng) 劑(貝特類藥物(fibrates)，例如吉非貝齊)；膽汁酸多價(jià)螯合物(考來烯胺)；膽固醇吸 收抑制劑(Plant stanols、合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸及類似物(尼 亞新(niacin)和緩釋制劑)；10)抗高血壓劑，如β -阻斷劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴 諾普利)；鈣拮抗劑(例如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，α-拮抗 劑和利尿劑(例如呋塞米、芐噻嗪)；11)止血調(diào)節(jié)劑，如抗血栓藥、纖維蛋白溶解激活劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗 劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板劑(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝劑(肝 素和低分子量類似物、水蛭素(hirudin))和華法林；12)對抗高血糖素作用的物質(zhì)；和13)抗炎劑，如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如可的松)。除了其在治療性藥物中的用途外，式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽還可用作用 于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中評價(jià)DGATl活性抑制劑作用的體外和體 內(nèi)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中的藥理學(xué)工具，作為尋找新治療劑的部分。在上述其它藥物組合物、過程、方法、用途和藥劑生產(chǎn)特征中，本文描述的本發(fā)明 化合物的替代、特定和優(yōu)選實(shí)施方案也適用。本文描述的本發(fā)明該替代、特定和優(yōu)選實(shí)施方 案也適用于式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。如上所表明的，所有的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的鹽在抑制DGATl中是有用 的。可以采用下述酶測定來證明式(I)化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的(酸加成)鹽抑制 DGATl的能力人的酶測定參見，例如，國際申請WO 2005/044250。鑒定DGATl抑制劑的體外測定使用在昆蟲細(xì)胞膜中表達(dá)的人DGATl作為酶源 (Proc. Natl. Acad. Sci. 1998，95，13018-13023)。簡言之，使用含有人 DGATl 編碼序列的重 組桿狀病毒感染sf9細(xì)胞，并在48小時(shí)后收獲細(xì)胞。通過聲裂法裂解細(xì)胞，并通過在4°C下 于41%蔗糖梯度上28000rpm離心1小時(shí)來分離細(xì)胞膜。相界面的細(xì)胞膜組分被收集、洗滌并保存于液氮中。通過改進(jìn)Coleman (Methods in Enzymology 1992，209，98-102)所述的方法來測 定DGATl活性。在96孔板中，將0.0000256 μ M(或0.003 μ M)-33 μ M(終濃度)(通常為 10 μ Μ)的化合物與4 μ g/ml (終濃度)膜蛋白、5mM MgCl2和100 μ M 1,2 二油?；?sn_甘 油(溶解于丙酮，丙酮最終測定濃度1.8% ；適當(dāng)時(shí)可用其它丙酮濃度，例如10% ) 一起培 育，總測定體積為200 μ 1。通過添加14C油?；o酶A (30 μ M終濃度)而開始反應(yīng)，并在室 溫下培育30分鐘。通過添加200 μ 1 2-丙醇庚烷(7 1)來終止反應(yīng)。通過添加300 μ 1 庚烷和ΙΟΟμΙ 0. IM碳酸鹽緩沖液ρΗ 9. 5，將放射性三油精產(chǎn)物分入有機(jī)相。通過液體閃 爍照相計(jì)算上層庚烷層的份數(shù)，來定量DGATl活性。使用該測定，化合物通常顯示具有的IC5tl約為或低于10 μ Μ，優(yōu)選低于10 μ M(即 IC50 < 10 μ Μ)，優(yōu)選< 1 μ Μ,更優(yōu)選< 0. 1 μ Μ，特別是< 0. 05 μ Μ,更特別是< 0. 01 μ Μ。所 述數(shù)字通常是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐的多次測定(通常是2次測定)的平均值。在某些情況下，％抑制數(shù)據(jù)以具體濃度(10 μ Μ)提供。實(shí)施例1顯示IC5tl = 0.016 μ M (使用1.8%的分析丙酮濃度)和0.079 μ M (使用 10%的分析丙酮濃度)。實(shí)施例2 至 20 顯示各自 IC5tl = 0. 071 μ M ；0. 023 μ M ；0. 042 μ M ；0. 018 μ M ； 5. 71 μ M ；5. 09 μ M ；0. 233 μ M ；0. 674μ M ；1. 34 μ M ；0. 102 μ M ；0. 025 μ M ；0. 428 μ M ；
0.159 μ M ；0. 157 μ M ;1· 23 μ M ；0. 418 μ M ;2· 85 μ M ； 1. 55 μ M 禾口 6. 31 μ Μ。實(shí)施例21 至 54 顯示各自 IC50 = 0. 27 μ M ;0· 067μΜ ;0· 096 μ M ； 1 μ M ;0. 1 μ M ；
1.5 μ M ；0. 31 μ M ；0. 038 μ M ；0. 1 μ M ；0. 032 μ M ；0. 17 μ M ；0. 27 μ M ；1. 3 μ M ；3 μ M ； 0. 96μΜ;實(shí)施例 36 = 46-67% 抑制，10μ M ；實(shí)施例 37 = 47-50 % 抑制，10 μ M ;2. 4 μ M ； 3 μ M ;1· 2 μ M ;0· 95 μ M ;0· 21 μ M ；0. 066 μ M ；0. 093 μ M ；0. 035 μ M ；0. 047 μ M ；0. 056 μ M ； 4· 4μΜ ;0· 57μΜ ;0· 6μΜ ;3· 4μΜ ;4· 6μΜ ;4· 6μΜ ;1· 3μΜ。實(shí)施例55 至 64 顯示各自 IC50 = 7 μ M ；實(shí)施例 56 = 15-31 %抑制，10 μ M ;6. 7 μ M ； (實(shí)施例 58-無數(shù)據(jù))；0. 12 μ M ；0. 09 μ M ;0· 15 μ M ;8 μ M ；0. 18 μ M ；0. 67 μ Μ。實(shí)施例65 顯示 IC50 = 7. 8 μ M ；實(shí)施例 66 的 IC50 = 0. 88 μ Μ。實(shí)施例67 顯示 IC50 = 0. 18 μ M ；實(shí)施例 68 = 25%抑制，10 μ Μ。實(shí)施例69 和 70 顯示各自 IC50 = 0. 4 μ M 禾口 IC50 = 4. 9 μ Μ?？梢圆捎孟率鋈?xì)胞分析來進(jìn)一步證明式(I)化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的 (酸)鹽抑制DGATl的能力。HuTu 80細(xì)胞中甘油三酯合成的測量在含有胎牛血清的最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基的6孔板中，將HuTUSO培養(yǎng)至融合。對于該實(shí) 驗(yàn)，將培養(yǎng)基更換為無血清培養(yǎng)基，并用溶解于DMSO的化合物(終濃度0. 1%)預(yù)培養(yǎng)細(xì)胞 30分鐘。向各孔添加與0. 03mM BSA復(fù)合的0. 12mM油酸鈉+1 μ Ci/mL 14C-油酸鈉，持續(xù)另外 2小時(shí)，來測量重新的脂肪形成。細(xì)胞在磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌，然后溶解于十二烷基 硫酸鈉中。取出整分式樣，根據(jù)Lowry的方法(J. Biol. Chem.，1951，193，265-275)使用蛋白 質(zhì)估測試劑盒(Perbio)進(jìn)行蛋白質(zhì)測定。根據(jù)Coleman的方法(Methods in Enzymology, 1992，209，98-104)，使用庚烷丙-2-醇水(80 20 2)混合物并隨后使用整分式 樣水和庚烷，將脂類萃取入有機(jī)相。收集有機(jī)相，并在氮流下蒸發(fā)溶劑。根據(jù)SilversandandHaux(1997)的方法，將萃取物溶解于異己烷乙酸(99 1)中，使用Lichrospher diol-5，4X250mm柱和異己烷乙酸(99 1)與異己烷丙_2_醇乙酸(85 15 1) 的梯度洗脫系統(tǒng)(流速ImL/分鐘)，通過正向高效液相色譜(HPLC)分離脂類。使用與HPLC 儀相連的RadiomaticFlo-one檢測器(Packard)來分析甘油三酯部分中放射標(biāo)記的摻入情況。
實(shí)施例以下實(shí)施例是說明的目的而非用于限制本發(fā)明范圍。各示例性化合物代表本發(fā)明 特別的和獨(dú)立的方面。在以下非限制性實(shí)施例中，除非另有說明，其中(i)通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓下進(jìn)行蒸發(fā)，并在除去殘余固體例如通過過濾除去干 燥劑之后進(jìn)行處理操作；(ii)操作是在室溫下(即在18-25°C溫度范圍內(nèi))并且通常在惰性氣體(如氬氣 或氮?dú)?大氣下進(jìn)行；(iii)收率的給出僅為示例說明，并且不必是最大可能得到的；(iv)式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)是通過核(通常為質(zhì)子)磁共振法(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確 證的；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值是以δ刻度測定的，并且峰的多重性顯示于下s，單峰；d，雙 重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰；(ν)中間體通常未完全表征，并且純度通過薄層色譜法(TLC)、高效液相色譜法 (HPLC)、紅外法(IR)或NMR分析法評價(jià)；(vi)快速色譜法在二氧化硅上進(jìn)行，除非另外說明快速色譜純化在Biotage SPl 或SP4儀上使用Biotage 二氧化硅柱上進(jìn)行；(vii)質(zhì)譜是在Firmigan LCQ Duo離子收集器質(zhì)譜儀上記錄，其安裝有電噴射接 口 (LC-MS)或者由Waters ZQ組成并使用LC-Agilent 1100LC系統(tǒng)的LC-MS系統(tǒng)；(viii) 1H匪R測定是在Varian Mercury VXR 300和400光譜儀上進(jìn)行，以300和 400的IH頻率操作；以及在Varian UNITY plus 400、500和600光譜儀上進(jìn)行，分別以400、 500和600的IH頻率操作。以ppm給出化學(xué)位移，溶劑為內(nèi)標(biāo)。當(dāng)在NMR上檢測時(shí)僅報(bào)道 雜原子上的質(zhì)子例如NH和OH質(zhì)子，并且因此可缺少。(ix) HPLC 分離是在 Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3x500mm 或在 Waters Delta Prep Systems上使用Kromasil C8，10ym柱進(jìn)行的。酸性HPLC是使用流動(dòng)相A 100% CAN和流動(dòng)相B ACN+95% H20+0. 2% FA的梯度進(jìn)行的。中性HPLC是使用流動(dòng)相 A 100% ACN 和流動(dòng)相 B 5% ACN+95% 0. IM NH4OAc 的梯度進(jìn)行的。(X)在微波爐中進(jìn)行的反應(yīng)是在Biotage Initiator Instrument中運(yùn)行的。(xi)在化合命名時(shí)使用了許多化學(xué)名稱軟件包，例如A⑶Name ；A⑶Labs Name Release 9:00,9. 04 產(chǎn)品版本以及 Struc = Name/CambridgeSoft ELN。本文的縮寫列表ACN乙月青aq含水溶液Boc叔丁氧基羰基鹽水飽和氯化鈉水溶液
40
BSA牛血清白蛋白DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEE二乙醚DIPEAN，N-二異丙基乙胺DMAP二甲基氨基吡啶DMFN，N- 二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜Dppf1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵EDCI1-乙基_3_ (3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EDTA乙二胺四乙酸EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FA甲酸HOAc乙酸HPLC高效液相色譜法HWEHorner-Wadsworth-EmmonsHz赫茲IPA異丙醇iPr異丙基LC液相色譜法m-CPBA間氯過氧苯甲酸MeOH甲醇MHz兆赫茲mL毫升MS質(zhì)譜NMMN-甲基嗎啉NMPN-甲基哌嗪NMR核磁共振OAc乙酸根Ph苯基PyBOP苯并三唑基_氧基三_吡咯烷子六氟磷酸酯PyBROP溴-三_吡咯烷子^^六氟磷酸酯RT室溫sat飽和的TEA三乙胺Tf三氟甲基磺酰基TFA三氟乙酸
THFTLCTs
四氫呋喃 薄層色譜法 對甲苯磺?；鶎?shí)施例1 :丨反式-4-「4-(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基1環(huán)己 基”}乙酸 向中間體l-l(363mg，0. 86mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加TFA (3mL)。此無色 溶液逐漸轉(zhuǎn)化成淡黃色澄清溶液。使反應(yīng)混合物在N2下在RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得 到標(biāo)題化合物(100% )。
1H NMR (600MHz, CD3OD) δ 1. 22(q，2H)，1. 59(q，2H)，1. 85 (s, 1H)，1. 94 (d， 4H)，2. 23 (d, 2H)，2. 58 (t, 1H)，2. 62 (s,3H)，2. 84 (s,3H)，7. 37 (d, 2H)，7. 58 (d, 2H) ；m/z 368 (M+H)+。中間體1-1 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；?3, 5-二甲基哌嗪-2-基)苯基1環(huán)己 基丨乙酸叔丁酯 向 PyBOP (717mg, 1. 38mmol)和 NH4Cl (196. 6mg，3. 68mmol)在 DMF (50mL)中的溶液 中加入中間體1-2 (390. Omg, 0. 92mmol)和最終的DIPEA (0. 80mL，4. 59mmol)以啟動(dòng)反應(yīng)。使 該溶液在RT下攪拌5h。通過添加飽和Na2CO3將反應(yīng)猝滅，再用甲苯萃取(3 X IOOmL)。使 合并的有機(jī)物用鹽水和水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。該粗物質(zhì)通過快速色譜法 純化，其中使用Et0Ac(20-60%)/石油醚。蒸發(fā)純化的產(chǎn)物級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(376mg， 96%)為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 20 (q, 2H)，1. 47 (s, 9H)，1. 50-1. 64 (m, 2H)， 1. 80-2. 00 (m, 5H)，2. 17 (d，2H)，2. 56 (t, 1H)，2. 67 (t, 3H)，2. 98 (t,3H)，5. 43 (s, 1H)， 7. 33(d，2H)，7. 52(d，2H)，7. 81(d，2H) ；m/z 424 (M+H)+。中間體1-2 :6-{4-「反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨-3, 5_ 二 甲基哌嗪-2-甲酸 向中間體 1-3(0. 530g, 1. 17mmol)在 THF(IOmL)中的溶液中加入 LiOH(1M，15mL)。 使反應(yīng)在室溫下攪拌5h。使THF在真空下除去，再將該含水殘余物用IM HCl酸化，用EtOAc 萃取。將有機(jī)層通過相分離器干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.5g，100%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 12-1. 21 (m, 2Η)，1. 45(s，9H)，1. 49-1. 57 (m, 2H)， 1. 79-1. 96 (m, 5H)，2. 15 (d, 2H)，2. 51-2. 57 (m, 1H)，2. 70 (s, 3H)，2. 97 (s, 3H)，7. 33 (d, 2H)， 7. 48(d,2H) ；m/z 425(M+H)+。中間體1-3 :6_{4-「反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨-3, 5_ 二 甲基哌嗪-2-甲酸乙酯向中間體 1-4(0. 580g，2. 70mmol)在 DME(22mL)、Et0H(12mL)和水(5mL)中的溶液 中加入中間體D (參見中間體1-7之后；1. 244g,3. llmmol)、磷酸鉀(0. 688g，3. 24mmol)和 PdCl2(dppf) (0. 119g，0. 16mmol)。使溶液用氮?dú)饷摎鈒Omin，然后在微波爐中在140°C下加 入20min。加入另外量的中間體D和PdCl2 (dppf)以驅(qū)動(dòng)反應(yīng)。在140°C下使微波加熱持 續(xù)另外30min。(此處通過延長加熱時(shí)間并添加額外的3當(dāng)量磷酸鉀可以使該乙基酯水解，得到 中間體1-2)。將混合物合并，通過玻璃過濾漏斗過濾，蒸發(fā)。使剩余的黑色殘余物溶解于EtOAc 中，用0.5M HCl洗滌，再用2XEtOAc萃取。將合并的有機(jī)物通過相分離器干燥，濃縮。該 粗制物通過快速色譜法純化，其中使用Et0Ac(0-50% )/庚烷為洗脫液。蒸發(fā)，得到標(biāo)題化 合物(1.063g，80% )為油狀物。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 1. 13-1. 22 (m, 2H) , 1. 42 (t, 3Η) , 1. 47 (s, 9Η), 1. 49-1. 58 (m, 2Η)，1. 80-1. 95 (m, 5Η)，2. 16 (d, 2Η)，2. 49-2. 56 (m, 1H)，2. 66 (s, 3H)，2. 81 (s， 3H)，4. 45 (q, 2H)，7. 30 (d, 2H)，7. 53 (d, 2H) ；m/z 453 (M+H) +。中間體1-4 6~氯-3,5- 二甲基哌嗪_2_甲酸乙酯 向中間體 1-5(0. 23g，1. 17mmol)在丁腈(4mL)中的混懸液中加入 POCl3(0. 27mL， 2. 93mmol)。在微波爐中使反應(yīng)加熱至150°C達(dá)lOmin，再冷卻至RT。向反應(yīng)混合物中加入 水(2mL)，相分離。將有機(jī)層在減壓下濃縮。該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，其中使用0. 5%
HOAc/DCM作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物(0. 18g，73% )。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1· 43 (t，3H)，2· 68 (s，3H)，2· 78 (s，3H)，4· 46 (q，2H) ；m/z 215(M+H)+。中間體1-5 :3, 5-二甲基-6-氧代-1,6-二氫哌嗪-2-甲酸乙酯 向中間體l-6(800mg，2. 53mmol)在干燥的DCE(40mL)中的溶液中加入 TFA (1. 95mL, 25. 3mmol)。使反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)4h。蒸發(fā)溶劑，該粗產(chǎn)物通過快速色 譜法純化，其中使用Et0Ac(20-80% )/庚烷為洗脫液。濃縮純化的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物 (160mg,32%)為白-黃色粉末.來自此反應(yīng)的粗制物可任選直接用于下一步驟而無需純 化。1H 匪R(400Mhz，CDCl3) δ 4. 42 (q，2H)，2. 61 (s，3H)，2. 52 (s，3H)，1. 41 (t，3H) ；m/z 197 (M+H)+。Φ間體1-6 2- {「N-(叔丁氧,某羰某)-L- MMM 1 t[某1 氧,代丁酸乙酯 將中間體l-7(500mg，3. 2mmol)禾Π B0C-Ala-NH2(843. 8mg，4. 5mmol，CAS 85642-13-3)加至圓底燒瓶中，密封，回充氬氣。通過注射器加入干燥的甲苯(30mL)，再將 所得均勻混合物在90°C下攪拌lOmin，得到均勻溶液。同時(shí)，使辛酸銠(II) 二聚體(62. 3mg, 0. 080mmol, CAS73482-96-9)溶解于甲苯(5mL)，再裝置于超聲浴上達(dá)5min，得到細(xì)微的 Rh-分散體。然后在80°C下將此分散體滴加至反應(yīng)混合物中(觀察到劇烈的隊(duì)冒泡)。 在高溫下攪拌另外20min以后，使反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到黑色糊狀固體。N-H插入產(chǎn) 物可在此處純化或者直接參與置于下一步驟。該粗制物通過快速色譜法純化，其中使用 EtOAc (20-80% )/庚烷，得到標(biāo)題化合物(850mg，84% )(非對映異構(gòu)體的混合物)為黃色 油。m/z317_)+。中間體1-7 2-重氮,某-3-氧,代丁酸乙酯 使聚合物結(jié)合的甲苯磺酰疊氮化物(llg，15. 4mmol)(典型載量l，4mmol/g，根據(jù) Merz et al J. Org. Chem. 2001，66，2509-2511 制備)在干燥的 DCM(40mL)中溶脹。使乙酰 乙酸乙酯(1.0g，7. 7mmol,CAS141-97-9)和 TEA(3. 2mL，23. Immo 1)溶解于 DCM(IOmL)，再加至含有聚合物的溶液中。使所得混合物在RT和氮?dú)庀聯(lián)u搖，直到通過TLC判斷反應(yīng)完畢， 通常為6h。濾出上清液，然后將該樹脂用DCM(3X30mL)洗滌，以沖洗出殘余產(chǎn)物。然后將 反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(1. Ig,92% )為黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4. 28 (q，2H)，2. 45 (s，3H)，1. 33 (t，3H)。通常這些中間體由于它們高活性性質(zhì)而未表征(Clark et al, Thermochimica Acta, 386，2002，73-79)，但作為粗產(chǎn)物進(jìn)行接下來的步驟。中間體D的制備中間體A:「4-(4-羥某苯某)環(huán)PS某1乙酸,叔丁酯 向 4-(4-羥基-苯基)-環(huán)己酮(15. 22g，78. 4mmol, CAS 105640-07-1)在 THF(375mL)中的冰冷的溶液中在N2下加入在礦物油中的NaH(3. 28g，79. 3mmol)，得到粘稠
混懸液。在另一燒瓶中，將在礦物油中的NaH (4. 06g, 98. Ommo 1)在N2下混懸到干燥 的THF(375mL)中。使該混懸液冷卻至0°C，再小心加入P，P-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯 (16.82mL，82. 32mmol, CAS 62327-21-3)。將兩混合物攪拌 15min，然后移出冰浴。在室溫下2h以后，將該酮溶液通過 注射器轉(zhuǎn)移到內(nèi)葉立德溶液中。將該合并的混合物在N2下攪拌過夜。將反應(yīng)通過添加 水( IOOmL)猝滅，然后在真空下除去THF。加入更多的水(150mL)，再將該水溶液用 Et0Ac(3X200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2X200mL)洗滌，再通過相分離器干燥。 濃縮，得到產(chǎn)物為無色油狀物(24. 6g,99% )。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 51 (s,9H)，1. 55-1. 65(m，2H)，1. 97-2. 07 (m, 3H)， 2. 29-2. 40 (m, 2H)，2. 70-2. 78 (m, 1H)，3. 90-3. 96 (m, 1H)，4. 60 (s, 1H)，5. 62 (s, 1H)，6. 77 (d, 2H), 7. 09 (d, 2H). m/z 287 (M-H) _。中間體B:「/i式-4_(4-羥某苯某)環(huán)乙酸,叔丁酯 向中間體 A (4. 2g, 14. 56mmol)在 EtOAc (120mL)中的溶液中加入 10 % Pd/ C(390mg)。使反應(yīng)氫化3h(5Bar)。通過硅藻土濾出催化劑，再將有機(jī)濾液用水洗滌，通過 相分離器干燥，濃縮成無色油狀物(4. 02g的順式反式混合物)。使粗制混合物通過手性 HPLC(中性)純化，使用Chiralpak AD(250X50mm)柱以及100% ACN作為流動(dòng)相。純化， 得到純的反式酚(2.88g，68%)為白色固體以及純化的順式酚。NMR分析兩種異構(gòu)體確認(rèn) 希望的(主要的)異構(gòu)體是反式的。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 10-1. 20(m，2H)，1. 42-1. 52(m，2H)，1. 48(s，9H)， 1. 77-1. 92 (m, 5H)，2. 17 (d, 2H)，2. 38-2. 45 (m, 1H)，4. 7-4. 9 (m, 1H)，6. 78 (d, 2H)，7. 09 (d, 2H) ；m/z 289(M-H)^
中間體C:「/i式-4-(4- 「(三氟,甲某)磺酰某1氧,某丨苯某)環(huán)Ζ,ΜΤ 塵 向中間體B (2. 86g, 9. 85mmol)在DCM(75mL)中的溶液中加入吡啶(1. 59mL, 19. 7mmol)。使該溶液在冰浴上冷卻，再滴加三氟甲磺酸酐(1. 99mL, 11. 82mmol, CAS 358-23-6)。移去冰浴，再將反應(yīng)攪拌lOmin。將反應(yīng)用IM HCl猝滅，用DCM稀釋，再用飽和 NaHCO3和鹽水洗滌。將有機(jī)層通過相分離器干燥，濃縮。該粗產(chǎn)物通過二氧化硅使用8% EtOAc/庚烷為洗脫液過濾。濃縮純化的產(chǎn)物級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(4.06g，98%)為白色 結(jié)晶固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 12-1. 22(m，2H)，1. 45-1. 54(m，2H)，1. 48(s，9H)， 1. 79-1. 88 (m, 1H)，1. 89-1. 95 (m, 4H)，2. 17 (d, 2H)，2. 48-2. 56 (m, 1H)，7. 20 (d, 2H)，7. 28 (d, 2H) ；m/z 421(M-H)^0中間體D 丨反式-4-「4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷基)苯 基1環(huán)己基丨乙酸叔丁酯 向 PdCl2 (dppf) (0. 93g, 1. 27mmol, CAS 72287-26-4)在二氧雜環(huán)己燒(135mL)中 的混懸液中在N2下加入中間體C (17. 9g，42. 4mmol)、TEA (17. 7mL，127mmol)以及最后加 入IM的4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷在THF中的溶液(72mL，72mmol, CAS 25015-63-8)。使該混合物回流7h，冷卻至10°C，再小心用H2O猝滅。水溶液用2XDCM萃 取，再將合并的有機(jī)物通過相分離器干燥，濃縮成黑色油。使用6% EtOAc/庚烷作為洗脫液 進(jìn)行快速色譜層析，得到標(biāo)題化合物(12. Ig, 71% )為白色粉末。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 12-1. 22(m，2H)，1. 36 (s, 12H)，1. 49(s，9H)， 1. 48-1. 61 (m, 2H)，1. 80-1. 95 (m, 5H)，2. 17 (d, 2H)，2. 46-2. 54 (m, 1H)，7. 25 (d, 2H)，7. 78 (d, 2H). m/z未電離。實(shí)施例2 :3,5_ 二甲基_6-「4-(反式_4-{2-「(甲基磺酰基)氨基1_2_氧代乙基”} 環(huán)己基)苯基1哌嗪-2-甲酰胺 向?qū)嵤├?1 (30mg, 0. 082mmol)在 DCM 中的溶液中加入 DMAP (2mg, 0. 02mmol)、 ΤΕΑ(16μ L,0. 122mmol)、EDCl(20mg，0. llmmol)以及最后加入甲磺酰胺(llmg，0. 1 lmmol,CAS 3144-09-0)。使該溶液在室溫下攪拌過夜。將該粗制物濃縮，再通過HPLC (酸性)純 化。蒸發(fā)，再與甲苯共蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(22mg，60%)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 08-1. 18(m，2H)，1. 45-1. 56(m，2H)，1. 76-1. 86 (m, 5H)，2. 20 (d, 2H)，2. 42-2. 52 (m, 1H)，2. 57 (s, 3H)，2. 72 (s,3H)，3. 22 (s,3H)，7. 35 (d, 2H)， 7. 59 (s, 1H) ,7. 64(d,2H) ,7. 99 (s, 1H), 11. 67 (s, 1H) ；m/z 445 (M+H) +。實(shí)施例3 :6-{4-「反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨-3,5-二甲基 哌嗪-2-甲酰胺 此化合物是從實(shí)施例1制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件，得到標(biāo)題 化合物(40mg，38% )為白色固體。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1. 05-1. 15(m，2H)，1. 43-1. 53 (m, 2H)，1. 69-1. 86 (m, 5H)，1. 97(d，2H)，2· 47-2. 55 (m, 1H)，2. 58(s，3H)，2. 72(s，3H)，6· 71 (s, 1H)，7. 24 (s，1H)， 7. 35 (d, 2H), 7. 59 (s, 1H), 7. 64 (d, 2H), 7. 99 (s, 1H) ；m/z 367 (M+H)+。實(shí)施例4 4-(丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基1環(huán) 己基丨乙酰基)-2_甲基丙氨酸 此化合物是從實(shí)施例1和α -氨基異丁酸甲基酯鹽酸鹽(CAS15028-41-8)制備 的，其中使用類似于中間體1-1的條件。使該中間體甲基酯水解成相應(yīng)的酸，其中使用類似 于中間體1-2所述的方案。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1. 04-1. 14(m，2H)，1. 31 (s，6H)，1. 43-1. 53 (m, 2H)， 1. 67-1. 75 (m, 1H)，1. 77-1. 85 (m, 4H)，1. 96 (d, 2H)，2. 48-2. 56 (m, 1H)，2. 57 (s,3H)，2. 72 (s, 3H)，7. 35 (d, 2H)，7. 59 (br s，1H)，7. 64 (d, 2H)，7. 77-7. 82 (m, 1H)，8. 00 (br s, 1H) ；m/z 453 (M+H)+。實(shí)施例5 :6-{4-「反式-4-(2-羥乙基)環(huán)己基1苯基丨-3, 5_ 二甲基哌嗪_2_甲 酰胺 向?qū)嵤├?1 (50mg，0. 14mmol)禾Π ΝΜΜ(71 μ L，0. 64mmol)在 THF(ImL)中的混懸液中 在0°C下加入氯甲酸乙酯(61μ ，0.64πιπιΟ1)在THF(0. 5mL)中的溶液。使反應(yīng)在0°C下攪
拌 3h，但在此期間需要另外等當(dāng)量的NMM和氯甲酸乙酯以驅(qū)動(dòng)反應(yīng)。在0_5°C下使反應(yīng)混 合物滴加至NaBH4在水溶液的溶液中，再將合并的混合物攪拌30min。使該混合物在EtOAc 和IM HCl之間分配，用水洗滌有機(jī)層，通過相分離器干燥，濃縮。使該粗產(chǎn)物溶解于DMS0， 再通過HPLC(中性)純化。冷凍干燥純化的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(8mg，17%)為白色粉 末。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1. 02-1. 14 (m，2H)，1. 34-1. 54 (m，5H)，1. 80-1. 87 (m，4H)， 2. 47-2. 57 (m, 1H)，2. 58 (s, 3H)，2. 73 (s, 3H)，3. 43-3. 51 (m, 2H)，4. 30-4. 35 (m, 1H)，7. 35 (d, 2H), 7. 60 (br s, 1H), 7. 65(d,2H) ,7. 99 (br s, 1H) ；m/z 354 (M+H)+。實(shí)施例6 順式-4-丨「5-(6-氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)吡啶_2_基1 氧基丨環(huán)己烷甲酸將中間體6-1 (0. 0243g，0. 06mmol)在 IOmL 的 4. OM 的 HC1/1. 4- 二氧雜環(huán)己烷溶 液和數(shù)滴水中的溶液在40°C下攪拌5h。蒸發(fā)溶劑，將剩余固體通過HPLC(酸性)純化，得 到標(biāo)題化合物(8. 7mg,42%)為干燥的薄膜狀物。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1. 72-1. 83(m，4H)，1. 90-2. 07(m，4H)，2· 47 (m, 1Η)， 2. 67(s，3H) ,2. 85 (s, 3H) , 5. 27 (s，1H) ,6. 92 (d, 1H) ,8. 03 (dd, 1H) ,8. 45 (s, 1H) ；m/z 371 (M+H)+0中間體6-1 :順式-4-丨「5-(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪-2-基)吡啶_2_基1 氧基丨環(huán)己烷甲酸叔丁酯 此化合物是從中間體6-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的操作法。純 化得到標(biāo)題產(chǎn)物(24. 3mg,68% )為白色固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 45(s，9H)，1. 67-1. 79(m，4H)，1. 85-2. 07 (m，4H)， 2. 34 (m, 1H)，2. 68 (s, 3H)，2. 96 (s, 3H)，5. 28 (s, 1H)，5. 77 (s, 1H)，6. 84 (d, 1H)，7. 76 (s, 1H)， 7. 82 (dd, 1H) ,8. 39 (s, 1H) ；m/z 427 (M+H)+。中間體6-2:6-(6-丨「順式-4-(叔丁氧,某羰某)環(huán)己某1氧某1吡啶某)_3， 5-二甲基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體6-3和中間體1-4制備的，其中使用類似于中間體1_3所述 Suzuki條件，得到標(biāo)題化合物(36mg，45% )為白色固體。 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 44(s，9H)，1. 67-1. 79(m，4H)，1. 84-2. 05(m，4H)， 2. 34 (m, 1H)，2. 72 (s, 3H)，2. 97 (s, 3H)，5. 27 (s, 1H)，6. 85 (d, 1H)，7. 80 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H)； m/z 428(M+H)+。中間體6-3 順式-4-丨「5_(4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基) 吡啶-2-基1氧基丨環(huán)己烷甲酸叔丁酯 將在1，4_ 二氧雜環(huán)己烷(IOmL)中的中間體 6-4(0. 124g，0.35mmol)、4，4，4'， 4' ,5,5,5' ,5'-八甲基_2，2'-雙(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(0. 121g，0. 48mmol，CAS 73183-34-3)和乙酸鉀(0. 139g, 1. 41mmol)脫氣，然后在 N2 下添加 PdCl2 (dppf) (0. 013g,
0.02mmol)。使反應(yīng)在85°C下加熱16h。蒸發(fā)溶劑，使該粗物質(zhì)溶解于EtOAc，用水洗滌 (2 X 25mL)，有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)。使該褐色油狀物通過快速色譜法純化，其中 使用5-50% EtOAc/庚烷，得到標(biāo)題化合物(74mg，52% )為干燥的薄膜狀物。1H NMR (500MHz, CDC13) δ 1. 30 (s, 12H)，1. 43 (s,9H)，1. 59-1. 77 (m,4H)，
1.80-2. 00 (m, 4H)，2. 29 (m, 1H)，5. 25 (m, 1H)，6. 67 (d, 1H)，7. 88 (dd, 1H)，8. 48 (d, 1H)。中間體6-4 順式-4-「(5_、遼吡啶-2-某)氧某1環(huán)P/掠甲酸叔丁酯 將中間體6-5 (0. 224g，0. 75mmol)在 1，1_ 二-叔 丁氧基-N，N- 二甲基甲胺 (0. 893mL,3. 72mmol, CAS 36805-97-7)中的溶液在120°C下在微波爐中加熱45min。該粗 制物通過快速色譜法純化，其中使用EtOAc (5-70% ) /庚烷，得到標(biāo)題化合物(124mg，46% ) 為白色固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 43(s，9H)，1. 58-1. 75(m，4H)，1. 82-2. 00(m，4H)， 2. 3(m，lH)，5. 13 (m，1H)，6. 61 (d，1H)，7. 59 (dd，1H)，8. 12 (d, 1H) ；m/z 357 (M+H)+。中間體6-5 順式-4-「(5-溴吡啶-2-某)氧,某1環(huán)己烷甲酸 在 0°C 下將(lS，4S)-4-羥基環(huán)己烷甲酸(2. 14g，14. 9mmol)在 DMA(IOmL)中的 溶液加至NaH(l. 32g，30. 2mmol)在DMA(15mL)中的攪拌的溶液中，攪拌lOmin。將該混懸 液置于冷卻浴中，再加入5-溴-2-氟吡啶(1.53mL,14. 87mmol, CAS 766-11-0)，接著加入 DMA(IOmL)。使反應(yīng)在100°C下加熱2. 5h。蒸發(fā)溶劑，加入DCM和2M HC1，相分離，水相用 DCM(2x50mL)萃取。將合并的有機(jī)物用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。將剩余的粗制品通過快速 色譜法純化，其中使用5-75% EtOAc (1% HOAc)/庚烷，得到標(biāo)題化合物(1. 86g,42% )為固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 70(t，2H)，1. 75-1. 86(m，2H)，1. 90-2. 06(m，4H)， 2· 49 (m，1H)，5· 18 (m，1Η)，6· 64 (d，1Η)，7· 62 (dd，1Η)，8· 16 (d, 1H) ；m/z 301 (M+H)+。實(shí)施例7 (順式-4-丨「5- (6-氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)吡啶_2_基1 氧基丨環(huán)己基)乙酸 此化合物是從中間體7-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo)題 化合物(15mg，42% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1. 51 (t，2H)，1. 61-1. 75(m，4H)，1. 91 (m, 1H)，2. 05 (d, 2H)，2. 25(d，2H)，2· 66 (s, 3H)，2. 84(s，3H)，5· 29 (s，1H)，6· 91 (d, 1H)，8. 02 (dd, 1H)， 8. 44(s，lH) ；m/z 385 (M+H)+。中間體7-1 (順式-4-{T5-(6-氨基甲?；鵢3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)吡 啶-2-某1氧某丨環(huán)己某)乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體7-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(42mg，66% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 39-1. 50 (m, 11H)，1. 55-1. 69 (m, 4H)，1. 87 (m, 1H)， 2. 02-2. 06(m，2H)，2. 16(d，2H)，2. 66(s，3H)，2· 93 (s, 3H) , 5. 29 (s，1H)，6· 40 (s，1H)， 6. 80 (d, 1H)，7. 75-7. 82 (m, 2H)，8. 37 (d, 1H) ；m/z 441 (M+H) +。中間體7-2:6-(6-丨「順式-4_(2-叔丁氧,某-2-氧,代乙某)環(huán)己某1氧,某丨吡 啶-3-基)-3, 5-二甲基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體7-3和中間體1-4制備的，其中使用類似于中間體1_3所述 的條件，得到標(biāo)題化合物(64mg，44%)為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 38-1. 51 (m, 11H)，1. 56-1. 69 (m, 4H)，1. 88 (m, 1H)， 2. 03 (d, 2H)，2. 17 (d, 2H)，2. 71 (s，3H)，2. 94 (s, 3H)，5. 29 (s, 1H)，6. 82 (d, 1H)，7. 80 (d, 1H)， 8. 37(s, 1H),9. 94(s,1H) ；m/z 442(M+H) +。中間體7-3 (順式-4-丨「5_ (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基) 吡口定-2-某1氧某丨環(huán)己某)乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體7-4制備的，其中使用類似于中間體6-3所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(0. 149g,43% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 43 (s，12H)，1. 39-1. 50 (m，11H)，1. 53-1. 67 (m，4H)， 1. 87 (m, 1H)，2. 00 (d, 2H)，2. 16 (d, 2H)，5. 30 (s, 1H)，6. 67 (d, 1H)，7. 89 (dd, 1H)，8. 50 (d,
1H)。中間體7-4:丨順式-4-「(5-_比啶-2-某)氧某1環(huán)己某丨乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體7-5制備的，其中使用類似于中間體6-4所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(0. 303g,43% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 35-1. 46 (m, 11H)，1. 52-1. 63(m，4H)，1. 85 (m, 1H)， 1. 96 (d, 2H)，2. 14 (d, 2H)，5. 16 (s, 1H)，6. 59 (d, 1H)，7. 58 (dd, 1H)，8. 13 (d，1H) ；m/z 372_)+。中間體7-5 丨順式_4-「(5-溴吡啶基)氧基1環(huán)己基丨乙酸 此化合物是從中間體7-6制備的，其中使用類似于中間體6-5所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(1. 287g,68% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 44-1. 52(m，2H)，1. 58-1. 68(m，4H)，1. 93 (m, 1H)， 2. 00 (d, 2H)，2. 31 (d, 2H)，5. 19 (s, 1H)，6. 63 (d, 1H)，7. 62 (dd, 1H)，8. 16 (d, 1H) ；m/z 316(M+H)+。中間體7-6 (順式-4-羥基環(huán)己基)乙酸 此化合物是從中間體7-7制備的，其中使用類似于中間體1-2所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(0.943g，100% )為白色固體。1H NMR (500MHz，CD30D) δ 1. 39—1. 60 (m，6H)，1. 65—1. 73 (m，2H)，1. 83 (m，1H)， 2. 10(d，2H)，3. 85 (m, 1H)。中間體7-7 (順式-4-羥基環(huán)己基)乙酸甲酯 將4-羥基苯基乙酸甲酯(10. 01g，60. 2mmol，CAS 14199-15-6)、銠(5 %，在鋁 上)(0. 073g，0. 7Immol在MeOH(30mL)中的溶液在8bar下氫化。將該粗制品通過硅藻土 過濾，在減壓下濃縮。使剩余的無色油狀物溶解于異己烷和EtOAc，再通過快速色譜法使用 EtOAc (20-50%)/異己烷純化，得到標(biāo)題順式化合物(4.31g，42%)為無色油狀物。比較反 式和順式異構(gòu)體的NMR分析，以確保正確的異構(gòu)體用于后續(xù)步驟。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 40-1. 48 (m，2H)，1. 48-1. 62 (m，4H)，1. 66-1. 74 (m，2H)， 1. 86 (m, 1H)，2. 24 (d, 2H)，3. 66 (s, 3H)，3. 97 (s, 1H)。實(shí)施例8 :(反式-4-{4-「6-氨基甲?；?5-( 二氟甲基)-3-甲基哌嗪基1苯 基”}環(huán)己基)乙酸此化合物是從中間體8-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo)題 化合物(3. 8mg,31% )。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 1. 17-1. 30 (m，2H)，1. 54-1. 67 (m，2H)，1. 80-2. 00 (m，5H)， 2. 24 (d, 2H)，2. 56-2. 65 (m, 1H)，2. 74 (s,3H)，7. 42 (m, 2H)，7. 67 (m, 2H)，7. 79 (t, 1H) ；m/z 404(M+H)+。中間體8-1 :(反式-4-{4-「6-氨基甲?；鵢5_( 二氟甲基)_3_甲基哌嗪基1 苯基丨環(huán)己基)乙酸叔丁酯此化合物是從中間體8-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(llmg，44% )。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 24(m，2H)，1. 47(s，9H)，1. 51-1. 63 (m, 2H)， 1. 80-2. 01 (m, 5H)，2. 18 (d, 2H)，2. 53-2. 62 (m, 1H)，2. 81 (s, 3H)，5. 72 (s, 1H)，7. 37 (m, 2H)， 7. 56 (m, 2H), 7. 84 (s, 1H), 7. 97 (t, 1H) ；m/z 460 (M+H) +。中間體8-2:6-{4-「反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨_3_( 二 氟甲基)-5_甲基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體8-3制備的，其中使用類似于中間體1-3所述的條件，得到標(biāo)
題化合物(25mg,44% )01H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 25(m，2H)，1. 47(s，9H)，1. 51-1. 61 (m, 2H)， 1. 80-2. 01 (m, 5H)，2. 14-2. 21 (m, 2H)，2. 53-2. 63 (m, 1H)，2. 86 (s,3H)，7. 35-7. 60 (m, 4H)， 7. 83(t，lH) ；m/z 461 (M+H) +。中間體8-3 6~溴_3-( 二氟甲基)_5_甲基哌嗪_2_甲酸乙酯 此化合物是從中間體8-4制備的，其中使用類似于中間體9-3所述的操作法，得到 標(biāo)題化合物(36mg，37% )。1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 1. 45 (t, 3H), 2. 83 (s, 3H), 4. 50 (q, 2Η), 7. 24 (t, J = 55Hz, 1Η) ；m/z 295 (Μ+Η)+。中間體8-4 :3-( 二氟甲基)-5_甲基_6_氧代,6_ 二氫哌嗪_2_甲酸乙酯 此化合物是從中間體8-5制備的，其中使用類似于中間體1-5所述的操作法。使 該環(huán)化中間體產(chǎn)物通過在120°C下在微波爐中與Pd/C在HOAc中加熱20min而氧化，得到標(biāo) 題化合物(280mg，38. 6% ) 1H WR(500MHz，CDCl3)Sl.46(t，3H)，2.59(s，3H)，4.51(q，2H)，7.36(t，lH，J = 56Hz) ；m/z 233 (M+H)+ ο中間體8-5 2- {「N-(叔丁氧,某羰某)-L-丙氨酰1氨某丨_4，4_ 二氟氧,代丁酸 此化合物是從中間體8-6制備的，其中使用類似于中間體1-6所述的操作法。將 該粗制物直接用于下一步驟。中間體8-6 2-重氮,某-4,4- 二氟氧,代丁酸乙酯
此化合物是從4，4- 二氟-3-氧代-丁酸乙酯(CAS 352-24-9)和聚合物結(jié)合的甲 苯磺酰疊氮化物制備的，其中使用類似于中間體1-7所述的條件。將該粗制物直接用于下
“■步驟。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 35(t，3H)，4· 35(q，2H)，6· 59 (t, J = 56Hz, 1Η)。實(shí)施例9 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；鵢3_乙基_5_甲基哌嗪基)苯基1環(huán) 己基丨乙酸 此化合物是從中間體9-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo)題 化合物(5mg，29% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 17(q，2H)，1. 21 (t，3H)，1. 52(q，2H)，1. 75-1. 88 (m, 1H)，1. 92 (d, 4H)，2. 22 (d, 2H)，2. 52 (t, 1H)，2. 88 (q, 2H)，2. 9 (s,3H)，6. 12 (br s，1H)， 7. 28 (d, 2H), 7. 42 (d, 2H), 7. 80 (br s, 1H) ；m/z 382 (M+H)+。中間體9-1 丨反式-4-「4-(6-氨基甲酰基_3_乙基_5_甲基哌嗪_2_基)苯基1 環(huán)己基丨乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體9-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(20mg，30% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 18(q，2H)，1. 26(t，3H)，1. 46(s，9H)，1. 48-1. 62 (m, 2H)，1. 78-1. 87 (m, 1H)，1. 94(t，4H)，2. 16(d，2H)，2· 55 (t, 1H)，2. 93 (q，2H)，2. 98(s，3H)， 5. 65 (br s，lH)，7.31(d，2H)，7.46(d，2H)，7.80(s，lH) ；m/z 438 (M+H)+。中間體9-2 :6-{4-「反式-4_(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨乙 基-3-甲基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體9-3和中間體D制備的，其中使用類似于中間體1-2所述的 Suzuki條件，得到標(biāo)題化合物(65. 7mg，67%產(chǎn)率)為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 23 (m, 2H)，1. 28(t，3H)，1. 47(s，9H)，1. 55 (q, 2H)，1. 78-1. 98 (m, 6H)，2. 17 (d，2H)，2. 55 (t, 1H)，2. 93-3. 01 (m, 5H)，7. 29-7. 36 (m, 2H)，7. 40-7. 47 (m, 2H) ；m/z 439 (M+H) +。中間體9-3 6~溴-5-乙基_3_甲基哌嗪_2_甲酸乙酯 向 POBr3(0. 307mL，3. 02mmol,CAS 7789-59-5)在 DCE(IOmL)中的溶液中加入中間 體9-4(0. 160g，0. 76mmol)。將該混合物在100°C下加熱19h。使反應(yīng)冷卻至室溫。小心加 入飽和NaHCO3,再將該混合物用DCM萃取。合并萃取物，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。剩余 的粗制品通過快速色譜法純化，其中使用EtOAc (0-25% ) /庚烷，得到標(biāo)題化合物(60. 4mg, 29%)為淡黃色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 30(t，3H)，1. 41 (t，3H)，2· 74(s，3H)，2· 98(q，2H)， 4. 43 (q, 2H)。中間體9-4 5~乙基-3-甲基_6_氧代_1,6_ 二氫哌嗪_2_甲酸乙酯 此化合物是從中間體9-5制備的，其中使用類似于中間體1-5所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(160mg，21% )為白色固體。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 23(t，3H)，1. 39(t，3H)，2· 61 (s，3H)，2· 85(q，2H)， 4. 40 (q, 2H)。中間體9-5:2-(丨(2S)-2_「(叔丁氧,某羰某)氨某1丁酰某丨氨某)氧,代丁酸 此化合物是從中間體9-6和中間體1-7制備的，其中使用類似于中間體1_6的條 件。粗制殘余物直接用于下一步驟。中間體9-6 :「(1S)-1-氡某甲酰某丙某1氡某甲酸叔丁酯 向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(1.01g，4.99mmOl)在 DMF(5mL)中的 溶液中在-20°C下加入 NMM(1. 10mL，9.99mmol)和氯甲酸異丁酯(1. 30mL，9. 99mmol)。使反應(yīng)在_20°C下攪拌lOmin。通過過濾除去沉淀物。加入26% NH4OH(aq)溶液(0. 39mL, 9.99mmol)，再使反應(yīng)在-20°C下攪拌3h。在真空下縮減體積，加入己烷。數(shù)分鐘后形成白 色沉淀。使沉淀物收集于濾器上，再用另外的己烷洗滌。使沉淀物從EtOAc和己烷中重結(jié) 晶，得到標(biāo)題化合物(0.811g，80% )為白色固體。1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 0. 96 (t, 3H) , 1. 45 (s, 9Η), 1. 61 (m, 1Η) , 1. 78 (m, 1Η), 3. 93 (t, 1Η)，6. 63 (s, 1Η)，6. 96 (s, 1Η)，7· 51 (s，1Η)。實(shí)施例10 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；鵢5_乙基_3_甲基哌嗪_2_基)苯基1 環(huán)己基丨乙酸 此化合物是從中間體10-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(13mg,95% )01H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 19-1. 30 (2Η, m)，1. 36 (3Η, t)，1. 52-1. 65 (2H, m)， 1. 84-2. 04 (5H, m)，2. 35 (2H, d)，2. 54-2. 64 (1H, m)，2. 73 (3H, s)，3. 39 (2H, q)，7. 29 (1H, s)， 7. 36 (2H, m)，7. 52 (2H, m)，8. 10 (1H, s)，8. 50 (1H, br s) ；m/z 382 (M+H) +。中間體10-1 丨反式-4-Γ4- (6-氨基甲酰基_5_乙基_3_甲基哌嗪_2_基)苯基1 環(huán)己基丨乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體10-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的操作法，得 到標(biāo)題化合物(15mg,50% )01H NMR (500MHz，CDCl3) δ 1. 13-1. 25 (m, 2Η) , 1. 36 (t, 3Η) , 1. 47 (s, 9Η), 1. 52-1. 62 (m, 2Η)，1. 80-2. OO (m, 5Η)，2. 18 (d, 2Η)，2. 52-2. 60 (m, 1Η)，2. 68 (s, 3H)，3. 39 (q, 2H), 5. 48 (br s，1H)，7. 33 (d，2H)，7. 52 (d，2H)，7. 81 (br s, 1H) ；m/z 438 (M+H)+。中間體10-2 :6-{4-Γ反式_4_(2~叔丁氧基_2_氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨乙 基-5-甲基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體10-3和中間體D制備的，其中使用類似于中間體1-3所述的 Suzuki條件。純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(30mg，62% )。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 1. 13-1. 25 (m, 2Η) , 1. 37 (t, 3Η) , 1. 47 (s, 9Η),1. 52-1. 62 (m, 2H)，1. 80-2. 00 (m, 5H)，2. 18 (d, 2H)，2. 53-2. 61 (m, 1H)，2. 74 (s, 3H)，3. 42 (q, 2Η)，7· 36(d，2H)，7. 51(d，2H)，ll. 21(br s, 1H) ；m/z 439 (M+H)+。中間體10-3 6~溴-3-乙基-5-甲基哌嗪_2_甲酸乙酯 此化合物是從中間體10-4制備的，其中使用類似于中間體9-3所述的方案，得到 標(biāo)題化合物(30mg，8% )。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 30(t，3H)，1. 42(t，3H)，2· 71 (s，3H)，3· 06(q，2H)， 4. 45(q，2H) ；m/z 275 (M+H) +。中間體10-4 3~乙基-5-甲基_6_氧代,6_ 二氫哌嗪_2_甲酸乙酯 此化合物是從中間體10-5制備的，其中使用類似于中間體1-5所述的方案。純化 得到標(biāo)題化合物(0. 340g,67% )為亮黃色油狀物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 23(t，3H)，1. 43(t，3H)，2· 54(s，3H)，3· 02(q，2H)， 4. 44(q,2H) ,9. 20 (br s, 1H) ；m/z 211 (M+H) +。中間體10-5 :N-(叔丁氧,某羰某)-L-丙氨酰-3-氧,代if纈氨酸乙酯 此化合物是從中間體10-6制備的，其中使用類似于中間體1-6所述的條件。粗產(chǎn) 物(lg，46% )直接用于下一步驟。m/z 331 (M+H)+。中間體10-6 2-重氮某-3-氧代戊膽乙酯 此化合物是從丙酰基乙酸乙酯(CAS 4949-44-4)和聚合物結(jié)合的甲苯磺酰疊氮 化物制備的，其中使用類似于中間體1-7所述的方案。粗物質(zhì)(0.9g，95%)直接用于下一步驟。實(shí)施例11 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；?3-甲基哌嗪基)苯基1環(huán)己基} 乙酸
此化合物是從中間體11-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(16mg,53% )01H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1· 15-1. 25 (m，2H)，1· 51-1. 61 (m，2H)，1· 83-2. 00 (m，5H)， 2. 26 (d, 2H)，2. 53-2. 61 (m, 1H)，2. 71 (s，3H)，7. 34 (d, 2H)，7. 51 (d, 2H)，9. 18 (s, 1H) ；m/z 354(M+H)+。中間體11-1 丨反式-4-「4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪基)苯基1環(huán)己基} 乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體11-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件。該粗 制物直接用于下一步驟。m/z 410 (M+H)+。中間體11-2 6- {4-「反式_4_ (2~叔丁氧基_2_氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨甲 基哌嗪-2-甲酸 此化合物是從中間體11-3和中間體D制備的，其中使用類似于中間體1-3所述的 Suzuki條件。純化得到標(biāo)題化合物(410mg，66% )。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 15-1. 26(m，2H)，1. 48(s，9H)，1. 52-1. 62 (m, 2H)， 1. 81-2. 00 (m, 5H)，2. 19 (d, 2H)，2. 54-2. 61 (m, 1H)，2. 78 (s, 3H)，7. 37 (d, 2H)，7. 53 (d, 2H)， 9. 26(s,1H) ；m/z 411(M+H)+。中間體11-3 6~溴-5-甲基哌嗪_2_甲酸甲酯 此化合物是從中間體11-4制備的，其中使用類似于中間體9-3所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(0. 493mg,54% )。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 2· 78 (s，3H)，4· 02 (s，3H)，9· 10 (s，1H) ；m/z233 (M+H)+。
向中間體11-5(0. 98g，5. 76mmol)在DCM(180mL)中的溶液中加入聚合物結(jié)合的三 氧化硫(7. 3g，3當(dāng)量，CAS 26412-87-3)。使該混合物在室溫下攪拌4天。濾出該聚合物， 再用DCM部分洗滌。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.8g，80%)為黃色固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 2. 56 (s, 3H), 4. 00 (s, 3H), 7. 94 (s, 1Η) ；m/zl69 (Μ+Η)+。中間體11-5 5~甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫哌嗪_2_甲酸甲酯 向中間體 11-6(3. 0g，8. 56mmol)在 Et0H(250mL)中的溶液中在 N2 下加入 10% Pd/ C(1.35g)和甲酸銨(2.43g，38. 5mmol)。使溶液在室溫下攪拌90min。在真空下除去乙醇， 再將黑色殘余物溶解于EtOAc，通過硅藻土過濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(1. 2g,80%). m/z 171(Μ+Η)+。中間體11-6 =Ν-Γ(1Ζ)-2-{Γ(芐氧基)羰基1氨基丨甲氧基_3_氧化 丙-1-烯-1-基I-L-丙氨酸乙酯使中間體11-7(0. 450g，0. 78mmol)，、L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0. 179，1. 17mmol,CAS 1115-59-9)和TEA(0. 33mL，2. 33mmol)在MeOH(IOmL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮該 殘余物，溶解于EtOAc (50mL)中，再用鹽水(2X25mL)洗滌。將有機(jī)層通過相分離器干燥， 濃縮。使該粗制殘余物通過快速色譜法純化，其中使用Et0Ac(30-50% )/庚烷的梯度為洗 脫液。純化的產(chǎn)物級(jí)分濃縮，得到標(biāo)題化合物(230mg，85% )為無色油狀物。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 24-1. 33(m，6H)，3· 70(s，3H)，3· 94-4. 02 (m, 1Η)， 4. 22 (q, 2H)，5. 16 (s, 2H)，5. 75 (br s，1H)，6. 13 (br s，1H)，7. 25 (d, 1H)，7. 30-7. 45 (m, 5H)； m/z 351(Μ+Η)+。Φ間體11-7 (2Ζ) 「(芐氧某)羰某1氡某1 「(4-甲某苯某)Il酰某1氧, 基丨丙烯酸甲酯 在氮?dú)庀拢蝾A(yù)冷的(_30°C )DMF DMSO溶液(1 1, 200mL)中的溶液中以小 份經(jīng)30min加入TsCl (76. 3g，0. 4mol)。注意此反應(yīng)強(qiáng)放熱，必須要的小心溫度控制！使 溶液在-10°C下攪拌lOmin，然后再次置于-30°C中。滴加在DMF中的cbz-L-絲氨酸甲酯 (20. 3g，0. 08mol，CAS1676-81-9)溶液，而且小心溫度控制。在_30°C攪拌IOmin后，加入三 乙胺(llOmL，0. 79mol)，使反應(yīng)緩緩達(dá)到0°C，保持此溫度達(dá)2h。通過添加冰冷的水使反應(yīng) 猝滅。溶液用3XEtOAc萃取，然后將合并的有機(jī)層用鹽水和水充分洗滌。干燥，蒸發(fā)，得到 產(chǎn)物為黃色油(30g，94% )。1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ 2.47 (s，3H)，3.77 (s，3H)，5. 11 (s，2H)，6.01 (br s，1H)， 7. 32-7. 41 (m, 7H)，7. 48 (s, 1H)，7. 84 (d, 2H) ；m/z 406 (M+H) +。實(shí)施例12 (反式-4- {4-「6_ (氨基硫羰基)_3_甲基哌嗪基1苯基丨環(huán)己基) 乙酸此化合物是從中間體12-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1的操作法，得到標(biāo)題 化合物(46mg, 100% )01H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 20-1. 34(m，2H)，1. 50-1. 67(m，2H)，1. 92 (s，1H)， 2. O (d, 4H)，2. 37 (d, 2H)，2. 60 (t, 1H)，2. 78 (s,3H)，7. 38 (d, 2H)，7. 53 (d, 2H)，7. 83 (s, 1H)， 9. 18(s,1H),9. 67 (s,1H) ；m/z 370(M+H)+。中間體12-1 :(反式-4-{4-「6-(氨基硫羰基)-3-甲基哌嗪基1苯基丨環(huán)己 基)乙酸叔丁酯 將實(shí)施例 11 (40mg，0. IOmmol)和 Lawesson 氏試劑(39. 5mg，0. IOmmol)在甲 苯THF(3 ImL)中的溶液在80°C下加熱過夜。加入另外量(0. 5當(dāng)量)的Lawesson氏 試劑，接著連續(xù)加熱另外lh。濃縮反應(yīng)混合物，再通過快速色譜法使用EtOAc (10-30% )/ 石油醚作為洗脫液純經(jīng)，得到標(biāo)題化合物(37mg，89%)為微黃色粉末。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 12-1. 25(m，3H)，1. 45(s，9H)，1. 50-1. 60 (m, 1H)， 1. 83 (s，1H)，1. 93(t，4H)，2. 15(d，2H)，2· 54 (t，1H)，2· 70(s，3H)，7· 33(d，2H)，7· 50 (d，2H)， 7. 54 (s, 1H), 9. 21 (s, 1H), 9. 64 (s, 1Η) ；m/z 426 (M+H)+。實(shí)施例13 丨反式-4-「4-(6-氨基甲酰基哌嗪基)苯基1環(huán)己基丨乙酸 此化合物是從中間體13-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的操作法，得到 標(biāo)題化合物(0. 5g，95% )。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1· 08—1. 19 (m，2H)，1· 47—1. 57 (m，2H)，1· 71—1. 87 (m，5H)， 2. 15 (d, 2H)，2. 52-2. 58 (m, 1H)，7. 40 (d, 2H)，8. 27 (d, 2H)，9. 06 (s, 1H)，9. 40 (s, 1H) ；m/z 340 (M+H)+。中間體13-1 丨反式-4-「4-(6_氨基甲?；哙夯?苯基1環(huán)己基丨乙酸叔 丁酯 此化合物是從中間體13-2和中間體D制備的，其中使用類似于中間體1-3所述的 Suzuki條件。由此得到標(biāo)題化合物(570mg，45% )為淡黃色固體。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 24(m，2H)，1. 47(s，9H)，1. 51-1. 61 (m, 2H)， 1. 81-1. 98 (m, 5H)，2. 18 (d, 2H)，2. 53-2. 61 (m, 1H)，5. 67 (br s，1H)，7. 39 (d, 2H)，7. 77 (br s, 1H), 7. 96(d，2H)，9. 18 (s，1H) ,9. 32 (s, 1H) ；m/z396 (M+H) +。中間體13-2 6~氯哌嗪_2_甲酰胺將6-氯-哌嗪甲酸(2. OOg, 12. 62mmol)在DMF (7mL)中的溶液冷卻至-40°C。加 入 NMP (2. 77mL，25. 23mmol)和氯甲酸異丁酯 3. 27mL，25. 23mmol)。在 20min 期間使溫度增 加至-20°C，然后加入ΝΗ40Η。迅速形成沉淀物，15min之后，將其濾出，用水洗滌。從EtOH 中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(670mg，34%)淡棕色針狀物。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 7. 93 (br s, 1H) ,8. 24 (br s, 1H) ,8. 99(s, 1H) ,9. 12(s, 1H)。實(shí)施例14 :6-{4-Γ反式-4_(2_氨基氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨哌嗪_2_甲 酰胺
61 此化合物是從實(shí)施例13制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的條件。水處理， 得到低的產(chǎn)率，在此不推薦(4mg，10% )。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1. 05-1. 17(m，2H)，1. 45-1. 56 (m, 2H)，1. 71-1. 87 (m, 5H)，1. 99 (d, 2H)，2. 50-2. 59 (m, 1H)，6. 71 (s，1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 39 (d, 2H)，7. 88 (s, 1H)， 8. 26 (d, 2H), 8. 40 (s, 1H), 9. 07 (s, 1H), 9. 39 (s, 1H) ；m/z 339 (M+H)+。實(shí)施例15 :6-{4-Γ反式-4-(2_羥乙基)環(huán)己基1苯基丨哌嗪_2_甲酰胺 此化合物是從實(shí)施例13制備的，其中使用類似于實(shí)施例5的條件，得到標(biāo)題化合 物(3mg，ll% )為白色固體。1H NMR (500MHz, THF) δ 1. 11-1. 21 (m, 2H)，1. 47 (q，2H)，1. 52-1. 63 (m, 3H)， 1. 90-1. 98 (m, 4H)，2. 55-2. 64 (m, 1H)，3. 33 (br s，1H)，3. 56-3. 63 (m, 2H)，7. 09 (br s，1H)， 7. 40 (d, 2H)，7. 95 (br s，1H)，8. 15 (d, 2H)，9. 18 (s, 1H)，9. 26 (s, 1H) ；m/z 326 (M+H) +。實(shí)施例16 :N-({反式-4-「4_(6-氨基甲?；哙?2-基)苯基1環(huán)己基丨乙酰 基)-2_甲基丙氨酸甲酯此化合物是從實(shí)施例13和α _氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽制備的，其中使用類似于中 間體1-1的條件。純化得到標(biāo)題化合物(40mg,76% )。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1. 13-1. 23 (m, 2H)，1. 52-1. 62 (m, 2H)，1. 58 (s, 6H)，1. 86-1. 98(m，5H)，2. 11 (d，2H)，2· 52-2. 61 (m，2H)，3. 76(s，3H)，5· 71 (br s, 1H)， 6. 02 (br s, 1H) ,7. 38(d,2H) ,7. 77 (br s, 1H) ,7. 96(d,2H) ,9. 18 (s, 1H) ,9. 32 (s, 1H) ；m/z 439 (M+H)+。實(shí)施例17:N-({“反式-4-「4_(6-氨基甲?；哙?2-基)苯基1環(huán)己基丨乙酰 基)-2_甲基丙氨酸 使來自實(shí)施例16的甲酯水解成相應(yīng)的酸，其中使用類似于中間體1-2所述的方 案，得到標(biāo)題化合物(21mg，72%)為白色固體。1H NMR (500MHz, DMS0) δ 1. 04-1. 14(m，2H)，1. 31 (s，6H)，1. 43-1. 53 (m, 2H)， 1. 69-1. 85 (m, 5H)，1. 99 (d, 2H)，2. 48-2. 57 (m, 2H)，7. 39 (d, 2H)，7. 87 (br s，1H)，7. 98 (s, 1H) ,8. 26(d,2H) ,8. 42 (br s，1H)，9. 06 (s，1H)，9. 39 (s，1H)，12. 0 (s，1H) ；m/z 425 (M+H) +。實(shí)施例18 :3-氨基甲酰基-5-{4-「反式-4-(羧甲基)環(huán)己基1苯基丨哌嗪銨 氯化物 向中間體18-l(26mg，0. 06mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液中以一份加入4M HCl/二氧雜環(huán)己烷溶液(0.316mL)。形成沉淀物。加入水(ImL)以溶解該沉淀物。使該反 應(yīng)混合物在微波爐中在120°C下加熱。蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(25. 8mg, 100%)為黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 05-1. 20 (m, 2Η)，1. 48(q，2H)，1. 66-1. 87 (m, 5H)， 2. 14 (d, 2H)，2. 50 (1H, covered by DMS0)，7. 29 (d, 2H)，7. 64 (s, 1H)，8. 01 (d, 2H)，8. 23 (s, 1H),8. 77(s,1H) ；m/z 355(M+H—HC1)+。中間體18-1 丨反式-4-「4-(5-氨基-6-氨基甲?；哙?2-基)苯基1環(huán)己基} 乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體18-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述的操作法，得 到標(biāo)題化合物(26mg，24% )為白-黃色粉末。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 08-1. 32(m，4H)，1. 46(s，9H)，1. 84 (m, 1H)，2· 16 (d, 2H)，2. 52 (t, 1H)，5. 46 (s, 1H)，7. 31 (d, 2H)，7. 78 (d, 2H)，7. 83 (s, 1H)，8. 63 (s, 1H) ；m/z 411 (M+H)+0中間體18-2 :3-氨基-6-{4_「反式-4_(2_叔丁氧基氧代乙基)環(huán)己基1苯 基丨哌嗪-2-甲酸 此化合物是從3-氨基-6-溴-哌嗪-2-甲酸甲酯(CAS 6966-01-4)和中間體D 制備的，其中使用類似于中間體1-3所述Suzuki方案。粗產(chǎn)物未分離。m/z 412 (M+H)+0實(shí)施例19: 3-氨基曱?；?5-H-丨反式-4- 羧甲基)環(huán)己基1笨基丨吡啶镎三 此化合物是從中間體19-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的操作法。蒸發(fā)， 得到標(biāo)題化合物(22mg，69% )為白色粉末。1H NMR (600MHz, DMS0) δ 1. 12 (2Η, q)，1. 50 (2H, q)，1. 74 (1H，s)，1. 82 (4H, d)， 2. 13 (2H, d),2. 51 (1H, t) ；m/z 339 (M+H-TFA)+。中間體19-1 丨反式-4-「4-(5_氨基甲?；拎せ?苯基1環(huán)己基丨乙酸叔 丁酯 此化合物是從中間體19-2制備的，其中使用類似于中間體1-1所述反應(yīng)條件。純 化得到標(biāo)題化合物(40mg，37% )為白色粉末。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0. 78—1. 70 (13H，m)，1. 83 (1H，s)，1.91(4H，t)，2· 15 (2Η, d)，2. 52 (1H, t)，5. 68 (1H, s)，6. 28 (1H, s)，7. 33 (2H, d)，7. 54 (2H, d)，8. 39 (1H, t)，8. 95 (1H, s)，8. 99(1H，s) ；m/z 395 (M+H)+。中間體19-2 :5-{4-Γ反式_4_(2_叔丁氧基氧代乙基)環(huán)己基1苯基丨煙酸 此化合物是從5-溴煙酸(CAS 20826-04-4)和中間體D制備的，其中使用類似于 中間體1-3所述Suzuki方案。純化得到標(biāo)題化合物(230mg，74% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1. 18 (2Η, q)，1. 44 (9H, s)，1. 55 (2H, q)，1. 81 (1H, s)， 1. 89 (4H, t)，2，14 (2H, d)，2. 53 (1H, t)，7. 34 (2H, d)，7. 59 (2H, d)，8. 50 (1H, t)，8. 76 (1H, d)， 8. 97(1H, d) ；m/z 396(M+H)+。實(shí)施例20 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；鵢3_甲基吡啶_2_基)苯基1環(huán)己基} 乙酸
氟乙酸酯 此化合物是從中間體20-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例1所述的條件，得到標(biāo) 題化合物(llmg，85% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 02-1. 18(m，2H)，1. 37-1. 51 (m，2H)，1. 62-1. 82 (m, 5H)，2. 08 (d, 2H)，2. 32 (s,3H)，2. 40-2. 51 (m, 1H)，7. 27 (d, 2H)，7. 49 (d, 3H)，7. 81 (d, 2H)， 7. 86(s,1H) ；m/z 353(M+H) +。中間體20-1 丨反式-4-「4-(6-氨基甲?；?3-甲基吡啶-2-基)苯基1環(huán)己基} 乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體20-2和中間體D制備的，其中使用類似于中間體1-3中的 Suzuki方案。純化得到標(biāo)題產(chǎn)物(15mg,21% )。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 09-1. 30(m，2H)，1. 45(s，9H)，1. 48-1. 61 (m, 2H)， 1. 76-1. 98 (m, 5H)，2. 15 (d, 2H)，2. 41 (s，3H)，2. 48-2. 57 (m, 1H)，5. 60 (s, 1H)，7. 29 (d, 2H)， 7. 45 (d, 2H)，7. 71 (d, 1H)，7. 87 (s, 1H)，8. 04 (d, 1H)。中間體20-2 6~氯_5_甲基吡啶_2_甲酰胺 向中間體 20-3(112mg，0. 65mmol)在 DCM(5mL)中的溶液中加入 PyBROP(457mg， 0. 98mmol)、NH4Cl (70mg, 1. 30mmol)和 DIPEA (0. 43mL, 2. 61mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下 攪拌2h。用DCM(15mL)稀釋后，使該溶液用飽和NaHCO3(2x15mL)和水(15mL)洗滌，通過相 分離器干燥，蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，其中使用EtOAc/庚烷為洗脫液。將純 化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(83mg，74% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 2. 35 (s, 3Η)，7. 63 (s, 1H)，7. 85-7. 90 (m, 3H) ；m/z 171 (M+H)+0中間體20-3 6~氯_5_甲基吡啶_2_甲酸 此化合物是從相應(yīng)的Me-酯制備的，其中使用類似于中間體1_2所述的方案，得到 標(biāo)題化合物(0. Ilg, 80% ) ；m/z 172 (M+H)+ ο中間體20-4 6~氯-5-甲基吡啶_2_甲酸甲酯
將中間體20-5 (1. 67g，9. 99mmol)在POCl3 (15mL)中的溶液加熱至回流3h。冷卻 至室溫后，使應(yīng)混合物加到冰水溶液中，用IM NaOH(aq)堿化，再用DCM(3x30mL)萃取。合 并有機(jī)層，通過相分離器，蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，其中使用EtOAc (15% ) /庚 烷為洗脫液。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(0.73g，39%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 44 (s，3H)，3. 97 (s，3H)，7. 67 (d，1H)，7. 96 (d，1H) ；m/z 186(M+H)+。中間體20-5 5~甲基吡啶_2_甲酸甲酯氧化物 向中間體 20-6(2. llg，14. Ommol)在 DCM(40mL)中的溶液中加入 m_CPBA(4. 70g， 21.0mmOl)，再使反應(yīng)在室溫下攪拌。加入飽和Na2SO2 (15mL)，再使反應(yīng)攪拌5min。分離兩 相，有機(jī)相用IM NaHCO3洗滌，通過相分離器，蒸發(fā)。使該粗產(chǎn)物置于下一步驟而未進(jìn)一步 純化。m/z 168 (M+H)+。中間體20-6 5~甲基吡啶_2_甲酸甲酯 向 2，5-二甲基吡啶(3. OOg, 28. Ommol，CAS 589-93-5)在吡啶(15mL)中的溶液中 加入二氧化硒(4. 66g，42. Ommol，CAS 7446-08-4)。使反應(yīng)混合物在回流下加熱過夜。冷 卻至室溫后，濾出固體，再用水和吡啶洗滌(2x5mL/次洗滌)。蒸發(fā)濾液，再將粗物質(zhì)反回 到甲醇(IOOmL)中。加入硫酸(1.341^，25.011111101)，再使反應(yīng)混合物在回流下加熱511。冷 卻至室溫后，使反應(yīng)混合物用20% NaOH(aq)堿化。蒸發(fā)掉甲醇，再加入水(50mL)。將此混 合物用DEE(3xl00mL)萃取。使合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2. Ilg, 50%)為淡棕色油狀物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2. 40(s，3H)，3· 97(s，3H)，7· 61 (d, 1Η)，8· 01 (d, 1Η)， 8. 54 (s，1Η)。實(shí)施例21 :4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)雙環(huán)「2. 2. 21 辛烷-1-甲酸 在40°C和氮?dú)庀拢瑢⒎蹱顨溲趸?204mg，3.63mmol)以一份加至在叔丁醇 (IOmL)中的中間體21-l(493mg，1.21mm0l)中。使所得混懸液在45°C下攪拌5h，緩緩形成 粘稠白色沉淀物混懸液。加入乙酸(0. 346mL，6. 05mmol)，再將所得溶液攪拌數(shù)分鐘，然后在 EtOAc(IOOmL)和IN枸櫞酸(50mL)之間分配。使該混懸液過濾，再干燥，得到需要的產(chǎn)物為 白色固體(300mg)，分離有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物為無色油，其放置固 化.使濾液通過制備型HPLC純化(WatersXBridge Prep (18( 0柱，5“ 二氧化硅，50mm直 徑，150mm長)，其中使用漸漸減小極性的水(含有0. 1 %甲酸)和MeCN的混合物作為洗脫 液。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，再與固體合并，得到標(biāo)題化合物(376mg，82%) 為白色固體。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 1. 84(12H, s) ,2. 58 (3H, s) ,2. 73 (3H, s) ,7. 46 (2H, d)， 7. 57 (1H, s)，7. 66 (2H, d)，7. 98 (1H, s)，12. 08 (1H, s) ；m/z 380 (M+H) +。中間體21-1 :4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)雙環(huán)「2. 2. 21 辛烷-1-甲酸乙酯 使中間體21-2(525mg，1. 37mmol)、中間體 21_4(254mg，1. 37mmol)和磷酸三鉀 (348mg, 1. 64mmol)在DME(15mL)、Et0H(5mL)和水(2mL)中的溶液脫氣，然后添加(1，1，_雙 (二苯基膦)二茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (DCM加成物)(56.2mg，0.07mmol)。在氮?dú)庀率狗磻?yīng) 混合物加熱至80°C，，再使之在80°C下攪拌2h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。該粗 產(chǎn)物在EtOAc (IOOmL)和水(50mL)之間分配，通過硅藻土過濾，再分離有機(jī)相，用飽和鹽水 (50mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠 色譜法純化，洗脫梯度為20至50% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化 合物(493mg，89% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 18 (3Η, t)，1.85(12H，s), 2. 58 (3Η, s), 2. 73 (3Η, s)， 4. 05 (2Η, q)，7. 46 (2Η, d)，7. 57 (1H, s)，7. 66 (2H, d)，7. 97 (1H, s) ；m/z 408 (M+H) +。中間體21-2 :4-(4-(4,4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基) 雙環(huán)「2. 2. 21辛烷-1-甲酸乙酯 向中間體21_3(1.668，4.32!1111101)在01^0(301^)中的脫氣的溶液中加入乙酸鉀 (1.272g,12. 96mmol)和雙(頻那醇)二硼(1. 207g，4. 75mmol)，使反應(yīng)混合物脫氣另外 20分鐘。加入(1，1，_雙(二苯基膦)二茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (DCM加成物)(0.212g， 0. 26mmol)，再將該混懸液脫氣，然后在氮?dú)夂?0°C下加熱3h。使反應(yīng)混合物冷卻，傾入于 水(125mL)，使該混懸液過濾，再使該固體通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(1.080g，65.0%)為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 25 (3H，t)，1. 33 (12H，s)，1. 84-1. 93 (12H，m)，4. 12 (2H， q)，7. 33 (2H, d)，7. 75 (2H, d) ；m/z (EI+) 384Μ+。中間體21-3 :4-(4-碘苯基)雙環(huán)「2. 2. 21辛烷甲酸乙酯 使[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.78g,8. 78mmol)和碘(1.061g,4. 18mmol)加至 4-苯基雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-1-甲酸乙酯(根據(jù)WO 2007/071966所述操作法制備)(2. 16g， 8. 36mmol, CAS 10207-26-8)在CHCl3(50mL)中的攪拌的溶液中。使所得溶液在環(huán)境溫度 下攪拌90分鐘。使反應(yīng)混合物傾入于硫代硫酸鈉(IOOmL)，用DCM(2xl00mL)萃取，有機(jī)層 用硫代硫酸鈉水溶液洗滌(2x80mL)，分離，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到黃色油，其放置固 化。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20%Et0Ac/異己烷。將純化的 級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(2.78g，87%)為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 24 (3Η, t)，1. 79-1. 84 (6H, m)，1. 88-1. 93 (6H, m)， 4. 11 (2H, q), 7. 05 (2H, d), 7. 61 (2H, d) ；m/z 385 (M+H)+。中間體21-4 6~氯-3,5- 二甲基哌嗪_2_甲酰胺 使中間體1-4 (227g, 1057. 54mmol)在氨(7N,在 MeOH 中)(1957mL, 89633. 59mmol) 中在環(huán)境溫度下攪拌過夜.使該混合物蒸發(fā)至干燥，再使殘余物用醚研磨，使混懸液過濾， 再在40°C真空下，得到標(biāo)題化合物(181g，92% )為淡棕色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 2. 59 (3Η, s)，2. 67 (3H, s)，7. 70 (1H, s)，7. 99 (1H, s)
m/z 186 (M+H)+。實(shí)施例22 :2_(4-(4-(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪基)苯基)雙 環(huán)-「2. 2. 21辛烷-1-某)乙酸 此化合物是從中間體22-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(292mg，77% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 60-1. 65 (6Η, m)，1. 80-1. 84 (6H, m)，2· 05 (2Η, s)， 2. 58 (3H, s)，2. 72 (3H, s)，7. 45 (2H, d)，7. 56 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 97 (1H, s)，11.91(lH， s) ；m/z 394 (M+H)+。中間體22-1 :2-(4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)雙環(huán) 「2.2.21辛烷-1-基)乙酸甲酯 此化合物是從中間體21-4和中間體22-2制備的，其中使用類似于中間體21_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(392mg，96%)為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 57-1. 63 (6Η, m)，1. 80-1. 86 (6H, m)，2· 15 (2Η, s)， 2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，3. 58 (3H, s)，7. 44 (2H, d)，7. 57 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 97 (1H, s)； m/z 408(M+H)+。中間體22-2 :2_ (4-(4-(4,4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯 某)雙環(huán)「2.2.21辛烷-1-某)乙酸甲酯 此化合物是從中間體22-3制備的，其中使用類似于中間體21-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(0. 701g,55.6% )為白色固體。1H NMR (400，CDCl3) δ 1. 33(12H, s)，1. 62-1. 66 (6H, m)，1. 82-1. 87 (6H, m)，2. 16 (2H, s)，3. 65 (3H, s)，7. 32 (2H, d)，7. 74 (2H, d) ；m/z (EI+) 384Μ+。中間體22-3 :2-(4-(4-碘苯基)雙環(huán)「2.2.21辛烷基)乙酸甲酯 此化合物是從2-(4_苯基雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(根據(jù) W02007/071966所述操作法制備，CAS 70631-58-2)制備的，其中使用類似于中間體21_3所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(1.320g，80% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 62-1. 66 (6Η, m)，1. 77-1. 82 (6H, m)，2. 16 (2H, s)， 3. 66 (3H, s)，7. 05 (2H, d)，7. 59 (2H, d) ；m/z (EI+) 384Μ+。實(shí)施例23 :3-「4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基1金剛烷甲 此化合物是從中間體23-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件。不同的 是在70分鐘之后，使反應(yīng)混合物冷卻，再加入IN枸櫞酸(15mL)，通過過濾收集沉淀物，用 IN枸櫞酸(IOmL)JjC (IOmL)洗滌，再在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(360mg，90%)為白色 固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 69-1. 73 (2Η, m)，1. 84-1. 89 (8H, m)，1. 96 (2H, s)， 2. 17-2. 19 (2H, m)，2. 59 (3H, s)，2. 74 (3H, s)，7. 50 (2H, d)，7. 59 (1H, s)，7. 68 (2H, d)， 7. 98 (1H, s), 12. 07 (1H, s) ；m/z 406 (M+H)+。中間體23-1 :3-「4-(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基1金剛烷甲 酸甲酯 此化合物是從中間體21-4和中間體23-2制備的，其中使用類似于中間體21_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(412mg，74.3%)為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 70-1. 73 (2Η, m)，1. 85-1. 91 (8H, m)，1. 98 (2H, s)， 2. 18-2. 20 (2H, m)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，3. 60 (3H, s)，7. 49 (2H, d)，7. 58 (1H, s)， 7. 68 (2H, d) ,7. 97 (1H, s) ；m/z 420 (M+H)+。中間體23-2 :3-「4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基1 金剛烷-1-甲酸甲酯此化合物是從中間體23-3制備的，其中使用類似于中間體21-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1.758g，63.9% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33(12H, s)，1. 73-1. 75 (2H, m)，1. 88-1. 95 (8H, m)， 2. 05 (2H, s)，2. 21-2. 25 (2H, m)，3. 67 (3H, s)，7. 37 (2H, d)，7. 77 (2H, d) ；m/z 396 (ΕΙ+) Μ+。中間體23-3 :3-(4-碘苯某)金剛烷甲酸甲酯此化合物是從中間體23-4制備的，其中使用類似于中間體21-3所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(2. 75g,88% )為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 72-1. 74 (2Η, m)，1. 89-1. 95 (8H, m)，1. 99 (2H, s)， 2. 22-2. 24 (2H, m)，3. 67 (3H, s)，7. 11 (2H, d)，7. 63 (2H, d) ；m/z396 (ΕΙ+) Μ+。中間體23-4 3~苯基金剛烷-1-甲酸甲酯 將在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷2M溶液(8. 15mL,16. 31mmol)經(jīng)2分鐘時(shí) 間滴加至3-苯基-1-金剛烷甲酸(2. 09g，8. 15mmol, CAS 37589-22-3)在甲苯(20mL)和 甲醇(IOmL)中的攪拌的溶液中。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘。使反應(yīng)混合物蒸 發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異己 烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(2. 140g，97%)為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 73-1. 75 (2Η, m)，1. 90-1. 93 (8H, m)，2. 04 (2H, s)， 2. 22-2. 25 (2H, m)，3. 67 (3H, s)，7. 17-7. 21 (1H, m)，7. 30-7. 38 (4H, m) ；m/z 270 (ΕΙ+) Μ+。實(shí)施例24 2~「3-「4_ (6~氨基甲?；鵢3, 5~ 二甲基哌嗪_2_基)苯基1 金剛烷 基1乙酸此化合物是從中間體24-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(126mg，62.0% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 62-1. 71 (6Η, m)，1. 75 (2H, s)，1. 81-1. 88 (4H, m)， 2. 07 (2H, s)，2. 15 (2H, s)，2. 59 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，7. 47 (2H, d)，7. 58 (1H, s)，7. 67 (2H, d)， 7. 97 (1H, s), 11. 89 (1H, s) ；m/z 420 (M+H)+。中間體24-1 :2-「3-「4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]-1-金剛 烷基1乙酸甲酯 此化合物是從中間體21-4和中間體24-2制備的，其中使用類似于中間體21_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(210mg，48.4%)為無色油，其放置固化。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 60-1. 70 (6Η, m)，1. 73 (2H, s)，1. 81-1. 89 (4H, m)， 2. 14-2. 16 (2H, m)，2. 16 (2H, s)，2. 59 (3H, s)，2. 74 (3H, s)，3. 57 (3H, s)，7. 47 (2H, d)， 7. 58 (1H, s)，7. 68 (2H, d)，7. 97 (1H, s) ；m/z 434 (M+H) +。中間體24-2 :2-「3-「4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯 基1-1-金剛烷基1乙酸甲酯此化合物是從中間體24-3制備的，其中使用類似于中間體21-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 240g,76% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33 (12Η, s)，1. 61-1. 72 (6H, m)，1. 75 (2H, s)， 1. 82-1. 90 (2H, m)，2. 17 (2H, s)，2. 17-2. 20 (4H, m)，3. 64 (3H, s)，7. 36 (2H, d)，7. 77 (2H, d)； m/z 410(ΕΙ+)Μ+。中間體24-3 :2-Γ3-(4-碘苯某)_1_金剛烷某1乙酸甲酯 此化合物是從2-(3_苯基-1-金剛烷基)乙酸甲酯(CAS 175721-57-0，根據(jù)WO
2007/071966所述操作法制備)制備的，其中使用類似于中間體21-3所述的條件，得到標(biāo)題 化合物(1.680g，81% )為黃色油，其放置固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1· 62—1. 71 (8Η，m)，1· 78—1. 84 (4Η，m)，2· 16 (2Η, s)， 2. 17-2. 20 (2H, m)，3. 65 (3H, s)，7. 09 (2H, d)，7. 62 (2H, d) ；m/z410 (ΕΙ+) Μ+。實(shí)施例25 :3-((Ir,4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3, 5-二甲基哌嗪-2-基)苯基) 環(huán)己基)丙酸 此化合物是從中間體25-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件。不同的 是該粗產(chǎn)物是從沸EtOH( IOmL)中結(jié)晶來純化的，得到標(biāo)題化合物(180mg，65. 3% )為淡 紅色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1.02-1. 11 (2Η，m)，1. 27-1. 36 (1Η，m)，1. 43-1. 53 (4Η，m)， 1. 81-1. 87 (4H, m)，2. 25 (2H, t)，2. 51-2. 55 (1H, m)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，7. 35 (2H, d)， 7. 57 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 97 (1H，s)，11. 97 (1H, s) ；m/z 382 (M+H) +。中間體25-1 :3-((11",41")-4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基) 環(huán)己基)丙酸甲酯 將乙腈(4.345mL)加至1，1_雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(57. 7mg， 0. 1 Ommol)中，再在室溫下攪拌5min，然后添加碳酸鉀(540mg，3. 91mmol)、水(4. 35mL)和中 間體25-2(728mg, 1. 96mmol)。另外5分鐘之后，加入中間體21_4(364mg，1. 96mmol)再將 反應(yīng)混合物加熱至80°C達(dá)5小時(shí)。使反應(yīng)混合物在EtOAc (IOOmL)和水(50mL)之間分配， 再使該混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc (50mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)， 得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至50% EtOAc/異己烷。 將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(286mg，37.0%)為紅棕色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 02-1. 13 (3Η, m)，1. 26-1. 37 (1H, m)，1. 42-1. 53 (4H, m)，1. 80-1. 88 (4H, m)，2. 35 (2H, t)，2. 58 (3H, s)，2. 74 (3H, s)，3. 59 (3H, s)，7. 34 (2H, d)， 7. 57 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 96 (1H, s) ；m/z396 (M+H) +。中間體25-2 3~ ((lr,4r) (4_ (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二 氧雜硼雜環(huán)戊 使中間體25-3 (4. 40g，11. 16mmol)在二氧雜環(huán)己烷(85mL)中的溶液用氮脫氫 達(dá) 5 分鐘時(shí)間。加入乙酸鉀(3. 28g，33. 47mmol)、4，4，4'，4' ,5,5,5'，5'-八甲基 _2， 2'-雙(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(3. 12g，12.27mmol)、(1，Γ -雙(二苯基膦)二茂 鐵)_ 二氯化鈀(II) (DCM加成物)(0.551g，0.67mmol)和1，Γ -雙(二苯基膦)二茂鐵 (0. 375g，0. 67mmol)。使所得混合物在85°C和氮?dú)庀聰嚢?7小時(shí)。使反應(yīng)混合物濃縮，再 用Et0Ac(200mL)稀釋，然后使混合物通過硅藻土過濾。使濾液用飽和鹽水洗滌，有機(jī)層用 MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0 至20% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(2. 68g，64. 5% )為白 色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 02-1. 13 (2Η, m)，1. 31-1. 33 (1H，m)，1. 33(12H, s)， 1. 40-1. 52 (2H, m)，1. 59 (2H, q)，1. 84-1. 92 (4H, m)，2. 36 (2H, t)，2. 43-2. 52 (1H, m)， 3. 68 (3H, s)，7. 21 (2H, d)，7. 73 (2H, d) ；m/z 372 (ΕΙ+) Μ+。中間體25-3 :3-((11",41")-4-(4-(三氟甲基磺?；趸?苯基)-環(huán)己基)丙酸甲 塵在氮?dú)庀拢瑢⑷野?2. 59mL, 18. 57mmol)經(jīng)5分鐘時(shí)間加至冷卻至0°C的中間體 25-4(3. 27g, 12. 46mmol)和三氟甲磺酸酐(2. 56mL, 15. 58mmol)在 DCM(120mL)中的攪拌的 溶液中。使所得紅色溶液在0°C下攪拌2小時(shí)，然后使之溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。使反應(yīng)混 合物用DCM(IOOmL)稀釋，再依次用水(IOOmL)、飽和NaHCO3(IOOmL)和飽和鹽水(IOOmL)洗 滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異己烷。將純 化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(4.42g，90% )為黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 07—1. 11 (2H，m)，1. 29—1. 35 (1H，m)，1. 37—1. 47 (2H， m)，1. 58 (2H, q)，1. 88-1. 91 (4H, m)，2. 36 (2H, t)，2. 46-2. 53 (1H, m)，3. 68 (3H, s)， 7.15-7. 19 (2H, m), 7. 23-7. 27 (2H, m) ；m/z 394 (ΕΙ+) Μ+。中間體25-4 :3-((lr,4r)-4-(4-羥基苯基)環(huán)己基)丙酸甲酯 使中間體 25-5 (3. 82g, 15. 38mmol)在 MeOH (IOOmL)和濃 H2SO4 (1. OmL)中的溶液在 70°C下攪拌3小時(shí)，再使之冷卻至環(huán)境溫度過夜。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再重新溶解于
EtOAc (200mL)，然后用飽和鹽水(2xl50mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到 粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20%Et0Ac/異己烷。將純 化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(3. 27g,81%)為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 01—1. 12 (2H，m)，1. 26—1. 33 (1H，m)，1. 35—1. 45 (2H，m)， 1. 58 (2H, q)，1. 83-1. 89 (4H, m)，2. 36 (2H, t)，2. 35-2. 44 (1H, m)，3. 68 (3H, s)，4. 62 (1H, s)， 6. 73-6. 77 (2H, m), 7. 04-7. 08 (2H, m) ；m/z 262 (ΕΙ+) Μ+。中間體25-5 :3-((lr,4r)-4-(4-羥基苯基)環(huán)己基)丙酸 使中間體25-6(5.49g，17.86mmol)和氫氧化鈉(10. 71g,267. 88mmol)在 1，2_ 丙 二醇(65mL)和水(16mL)中的溶液加熱至140°C達(dá)1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用2M HCl調(diào)節(jié)至pH 2，再將該混懸液萃取到 EtOAc (2x 200mL)中。合并有機(jī)萃取物，用飽和鹽水洗滌(200mL)，用MgSO4干燥，過濾，蒸 發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使之在異己烷(120mL)中漿化，過濾，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(3. 87g,86%) 為白色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 0. 95-1. 05 (2Η, m)，1. 16-1. 39 (3H, m)，1. 44 (2H, q)， 1. 73-1. 79 (4H, m)，2. 23 (2H, t)，2. 29-2. 38 (1H, m)，6. 62-6. 66 (2H, m)，6. 98 (2H, d)， 9. 03(1H，s)，11. 92(1H，s) ；m/z 247 (M-H) ^0中間體25-6 4-((Ir,4r)-4-(2-氰基乙基)環(huán)己基)苯基甲磺酸酯 將氰化鈉(1.669g,34. 06mmol)加至中間體 25-7 (8. 55g，22. 71mmol)在 DMF(153mL)中的攪拌的溶液中。使所得混合物在80°C下攪拌3h，然后使之冷卻至環(huán)境 溫度。使反應(yīng)混合物用Et0Ac(150mL)稀釋，再用飽和鹽水洗滌(2x250mL)。使有機(jī)層 用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到需要的產(chǎn)物。其中仍然含有DMF，因此使其重新溶解于 EtOAc (150mL)，再用飽和鹽水洗滌(2x200mL)，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn) 物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為30至60% EtOAc/異己烷。將純化 的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(4.08g，58.4% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 06-1. 16 (2Η, m)，1. 41-1. 52 (3H, m)，1. 54(3H, s)，1. 64(2H, q)，1. 89-1. 95 (4H, m) , 2. 40 (2H, t) ,2. 47-2. 53 (1H, m) ,3. 13 (3H, s)， 7. 18-7. 24 (4H, m) ；m/z 307 (ΕΙ+) Μ+。中間體25-7 :4-((lr,4r)-4-(2~(甲基磺?；趸?乙基)環(huán)己基)苯基甲磺酸
76 使甲磺酰氯(6.56mL，84. 58mmol)加至中間體 25-8(8. 47g，38. 45mmol)和三乙胺 (11.79mL,84. 58mmol)在DCM(300mL)中的攪拌的混懸液中。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪 拌16h。使反應(yīng)混合物用飽和鹽水洗滌(IOOmL)，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗 產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為20至70% EtOAc/異己烷。將純 化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(13.84g，96% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 0. 99-1. 15 (2Η, m)，1. 32-1. 51 (3H, m)，1. 62 (2H, q) , 1. 75-1. 87 (4H, m) , 2. 52-2. 56 (1H, m) , 3. 16 (3H，s) ,3. 27 (3H, 3) ,4. 26 (1H, t)， 7. 22-7. 26 (2H, m), 7. 31-7. 35 (2H, m) ；m/z 399(M+Na)+。中間體25-8:4-((11",41")-4-(2-羥乙基)環(huán)己基)苯酚 在0 °C和氮?dú)庀?，將氫化鋰鋁在THF (80mL, 79. 75mmol)中的IM溶液滴加至 2-((Ir，4r)-4-(4-羥基苯基)環(huán)己基)乙酸甲酯(根據(jù)W02004/047755制備)(12. 3g， 49. 53mmol, CAS 701232-67-9)在THF(280mL)中的攪拌的溶液中。形成粘稠混懸液，因此 使該混合物從冷卻浴中移出，再在環(huán)境溫度下攪拌lh。在0°C下使反應(yīng)混合物冷卻，再小 心用飽和NH4Cl(75mL)、水(50mL)和2N HCl (50mL)猝滅。使該混合物通過硅藻土過濾，用 Me0H(150mL)和EtOAc (2x250mL)洗滌。濃縮濾液，殘余物用EtOAc (300mL)稀釋，依次用2N HCl (IOOmL)和飽和鹽水(200mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合 物(10. 37g,95% )為白色固體。1H WR(400MHz，DMS0) δ 0. 97-1. 06 (2H，m)，1. 29-1. 42 (5H，m)，1. 71-1. 79 (4H，m)， 2. 29-2. 36 (1H, m)，3. 42-3. 47 (2H, m)，4. 27 (1H, t)，6. 64 (2H, d)，6. 98 (2H, d)，9. 03 (1H, s)； m/z 220(ΕΙ+)Μ+。實(shí)施例26 (Ir, 4r) ~4~ (4~ (6~氨基甲?；鵢3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)_2_氯苯氧 基)環(huán)己烷甲酸 使中間體26-l(561mg，1.22mmol)在TFA(6. 098mL)中的溶液在環(huán)境溫度下放置 30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，再向該殘余物中加入醚，得到固體，使其通過從沸無水EtOH( IOmL)中重結(jié)晶而純化，得到標(biāo)題化合物(293mg，59. 5% )為黃色固體。
1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 45-1. 59 (4Η, m)，1. 93-2. 00 (2H, m) 2. 08-2. 10 (2H, m)， 2. 28-2. 34 (1H, m)，2. 59 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，4. 48-4. 52 (1H, m)，7. 32 (1H, d)，7. 59 (1H, s)， 7. 63-7. 66 (1H, m)，7. 86 (1H, d)，8. 05 (1H, s)，12. 10 (1H, s) ；m/z 404 (M+H) +。中間體26-1 (lr,4r)~叔丁基4-(4_(6_氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌 嗪-2-某)-2_氯,苯氧某)環(huán)P/掠甲酸酯 此化合物是從中間體26-2制備的，其中使用類似于中間體25-1所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(561mg，71. 5% )為黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 47 (9Η, s)，1. 54-1. 65 (4H, m)，1. 96-2. 04 (2H, m)， 2. 12-2. 17 (2H, m)，2. 32-2. 39 (1H, m)，2. 66 (3H, s)，2. 80 (3H, s) ,4. 53-4. 60 (1H, m)， 7. 39 (1H, d)，7. 66 (1H, s)，7. 71 (1H, d)，7. 92 (1H, s)，8. 12 (1H, s) ；m/z 460 (M+H) +。中間體26-2 (Ir, 4r) ~4~ (2_ 氯 (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 此化合物是從中間體26-3制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(4. 23g,88% )為無色油，其放置固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33 (12Η, s)，1. 45 (9H, s)，1. 55-1. 62 (4H, m)， 2. 03-2. 08 (2H, m)，2. 13-2. 19 (2H, m)，2. 24-2. 31 (1H, m)，4. 25-4. 31 (1H, m)，6. 92 (1H, d)， 7. 61(lH，d)，7. 79(1H，s) ；m/z 436 (ΕΙ+) Μ+。中間體26-3 = (lr,4r)-4-(4-溴_2_氯苯氧基)環(huán)己烷-甲酸叔丁酯 向中間體 26-4(5. 3g，26. 46mmol，CAS 931110-79-1)、4_ 溴 _2_ 氯苯酚(6. 59g, 31. 76mmol)和三苯膦(8. 33g，31. 76mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二異 丙酯(5.73mL，29. llmmol)。使溶液在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將該粗產(chǎn)物通過 快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得 到標(biāo)題化合物(4. 27g，41. 4% )為無色油。1H NMR(400MHz, DMS0) δ 1. 37-1. 53 (13H，m)，1. 88-2. 03 (4H，m)，2. 23-2. 28 (lH，m)， 4. 35-4. 39 (1H, m)，7. 19 (1H, d)，7. 42-7. 44 (1H, m)，7. 63 (1H, d) ；HPLC tR = 3. 65min。中間體26-4 (ls,4s)-4~羥基環(huán)己烷甲酸叔丁酯
向(ls，4s)-4-羥基環(huán)己燒甲酸(5g，34-68mmol，CAS 3685-22-1)在甲苯(160mL) 中的混懸液中在90°C下以一份加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(16.63mL， 69.36mmol)。使所得溶液在90°C加熱lh。然后加入其它份的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基 乙縮醛(16.63mL，69. 36mmol)，再使該反應(yīng)混合物在90°C下攪拌30min，然后室溫過夜。經(jīng) 10分鐘滴加其它N，N- 二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(IOmL)，使反應(yīng)混合物在70°C下攪拌 lh，然后使之冷卻。使反應(yīng)混合物用2M NaOH(IOOmL)、鹽水(IOOmL)洗滌，然后蒸發(fā)，得到標(biāo) 題化合物(5. 30g,76% )為油狀物。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 36-1. 39 (1Η, m)，1. 39 (9H, s)，1. 41-1. 51 (6H, m)， 1. 70-1. 81 (2H, m)，2. 19-2. 25 (1H, m)，3. 62 (1H, m)，4. 32 (1H, d)。實(shí)施例27 (Is, 4s)土(4~ (6~氨基甲酰基_3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)~2~氯苯氧 基)環(huán)己烷甲酸 此化合物是從中間體27-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(182mg，50.8%)為白色固體，其從沸無水EtOH( 2mL)中結(jié)晶。IH NMR(400MHz, DMS0) δ 1. 67—1. 74 (4H，m)，1. 76—1. 93 (4H，m)，2. 35—2. 41 (1H，m)， 2. 60 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，4. 77 (1H, brs)，7. 28 (1H, d)，7. 59 (1H, s)，7. 65 (1H, dd)，7. 87 (1H,d)，8. 05 (1H, s)，12. 07 (1H, s) ；m/z404 (M+H) +。中間體27-1 (Is, 4s)土(4~ (6~氨基甲?；鵢3, 5_ 二甲基哌嗪_2_基)~2~氯苯 氧基)環(huán)己烷甲酸甲酯 此化合物是從中間體27-2和中間體21-4制備的，其中使用類似于中間體25_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(371mg，48. 1% )為白色固體。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 1. 68—1. 75 (4H，m)，1. 78—1. 93 (4H，m)，2. 52—2. 54 (1H， m) 2. 60 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，3. 61 (3H, s)，4. 76-4. 79 (1H, m)，7. 29 (1H, d)，7. 59 (1H, s)， 7. 65 (1H, dd)，7. 87 (1H, d)，8. 05 (1H, s) ；m/z418 (M+H) +。中間體27-2 (1 s, 4s) -4- (2-氯-4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán)戊 此化合物是從中間體27-3制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(4. 73g,85% )為淡黃色油狀物，其放置固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 33(12H, s)，1. 60-1. 68 (2H, m)，1. 74-1. 81 (2H, m)， 1. 98-2. 09 (4H, m)，2. 37-2. 44 (1H，m)，3. 69 (3H, s)，4. 57-4. 60 (1H, m)，6. 90 (1H, d)， 7. 60-7. 62 (1H, m), 7. 80 (1H, d) ；m/z 394 (ΕΙ+) Μ+。中間體27-3 (Is, 4s)-4-(4-溴-2-氯苯氧基)環(huán)己烷-甲酸甲酯 此化合物是從(Ir，4r)-4-羥基環(huán)己烷甲酸甲酯(CAS 6125-57-1)和4_溴_2_氯 苯酚制備的，其中使用類似于中間體26-3所述的條件，得到標(biāo)題化合物(4. 88g，55.5%)為 無色油。1H 匪R(400MHz，DMS0) δ 1. 62-1. 86 (8H，m)，3. 60 (3H，s)，4. 66 (lH，m)，7. 15 (1H，d)，
7. 42-7. 45 (1H, m)，7. 64 (1H, d) 一個(gè) CH 波隱藏；HPLCtR = 2. 99min。實(shí)施例 28 :6-((lr,4s)-4-((2H-四唑-5-基)甲基)_2' ,3' - 二氫螺「環(huán)己
燒-1,1'-茚1-5'-基)-3,5_ 二甲基哌嗪-2-甲酰胺 向在冰浴中的三苯膦(1. 453g,5. 54mmol)和中間體 28-2 (900mg，2. 13mmol)在 THF (25. 400mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(1. 133mL，5. 75mmol)。使所得黃色 溶液在0°C下攪拌，2分鐘之后，滴加疊氮基三甲基甲硅烷(0. 820mL,6. 18mmol)。在環(huán)境溫 度下17小時(shí)之后，加入另外的三苯膦(1.453g，5. 54mmol)、偶氮二羧酸二異丙酯(1. 133mL， 5. 75mmol)和疊氮基三甲基甲硅烷(0. 820mL,6. 18mmol)，再使該混懸液在環(huán)境溫度下攪拌使中間體21-4(197mg, 1. 06mmol)、中間體 28-1 (473mg, 1. 06mmol)和磷酸三鉀 (449mg, 2. llmmol)在 DME(IOmL)、Et0H(6. 25mL)和水(2. 5mL)中的溶液脫氣，然后添加(1， 1'-雙(二苯基膦)二茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (43. 5mg,0. 05mmol) 0在氮?dú)庀率狗磻?yīng)混合 物加熱至80°C，再使之?dāng)嚢柽^夜達(dá)5hr。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。使殘余物 用2N HCl (3mL)酸化，用水(20mL)稀釋，再萃取到EtOAc (4x50mL)中。合并有機(jī)萃取物， 用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5 μ 二氧化硅，50mm直徑，150mm長)，其中使用漸漸減小極性的水(含有 0.1%甲酸)和MeCN的混合物作為洗脫液。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo) 題化合物(51.9mg,11.76% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 23-1. 38 (2H，m)，1. 58-1. 73 (6H，m)，1. 86-1. 96 (1H，m)， 2. 04 (2H, t)，2. 63 (3H, s)，2. 79 (3H, s)，2. 91 (2H, d)，2. 97 (2H, t)，7. 33 (1H, d)，7. 55 (1H, d)， 7. 60 (1H, s)，7. 62 (1H, s)，8. 02 (1H, s) ；NH 未見到；m/z 418 (M+H) +。中間體28-1 :3_(5-(((Ir,4s)-5' _(4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊: 燒-2-基)-2' ,3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1,1'-茚1-4-基)甲基)-2H-四唑-2-基)丙
一 N
W 、
Il
N
81另外24小時(shí)。使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入硝酸鈉(162mg,2. 34mmol)在(3mL)水 中的溶液，30分鐘之后，加入硝酸鈰(IV)銨(1285mg，2.34mm0l)在水(IOmL)中的溶液 (CAUTION:放出氣體)。使反應(yīng)混合物攪拌另外45分鐘。使反應(yīng)混合物傾入于水(50mL)， 再用DCM(200mL和IOOmL)萃取。合并有機(jī)萃取物，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至80% EtOAc/異己烷。使混 合的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(487mg，51. 1% )為奶油狀固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 20—1. 38 (14H，m)，1. 40—1. 50 (2H，m)，1. 53—1. 70 (4H， m)，1. 83-1. 97 (3H, m)，2. 82 (2H, t)，2. 89 (2H, d)，3. 18 (2H, t)，4. 69 (2H, t)，7. 16 (1H, d)， 7. 48 (1H, d) ,7. 49 (1H, s) ；m/z 448 (M+H)+。中間體28-2 :N-(2-氰基乙基)-2-((Ir,4s)-5' -(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧身硼雜環(huán)戊,烷-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酰胺 將3-氨基丙腈(0. 215mL,2. 94mmol)加至中間體 28-3 (725mg，1. 96mmol)、N_ 乙基 二異丙基胺(1. 023mL，5. 87mmol)和 PyBROP(1. 369g，2. 94mmol)在 DCM(50mL)中的攪拌的 溶液中。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再重新溶解于 EtOAc (125mL)中，再依次用2M HCl (75mL)和飽和鹽水(75mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干 燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至100% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(900mg，109%)為白色泡沫狀 物。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 09-1. 20 (2Η, m)，1. 27(12H, s)，1. 42-1. 46 (2H, m)， 1. 53-1. 67 (4H, m)，1. 72-1. 79 (1H, m)，1. 90 (2H, t)，2. 03 (2H, d)，2. 63 (2H, t)，2. 81 (2H, t)， 3. 26-3. 29 (2H, m)，7. 17 (1H, d)，7. 46 (1H, d)，7. 48 (1H, s)，8. 16 (1H, t) ；m/z 423 (M+H) +。中間體28-3 2- ((Ir, 4s) -5 ‘ - (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二 氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸
Λ
在0°C下，將 TFA(15. 90mL)加至中間體 29_3(802mg，1. 88mmol)在 DCM(15. 90mL) 在攪拌的溶液的中。使所得溶液在0°C下攪拌30分鐘，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，再將該殘余物與甲 苯甲苯共沸，得到標(biāo)題化合物(676mg，97% )為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 21-1. 28 (2Η, m)，1. 33(12H, s)，1. 56-1. 70 (4H, m)， 1. 76-1. 82 (2H, m)，1. 85-1. 93 (1H, m)，1. 97 (2H, t)，2. 31 (2H, d)，2. 87 (2H, t)，7. 15 (1H, d)， 7. 64-7. 67 (2H, m) ；COOH 未見到；m/z 370(ΕΙ+)Μ"。實(shí)施例29 :N:2-((ls,4r)-5' -(6_ 氨基甲?；?_3, 5_ 二甲基哌嗪 基)_2‘, 3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸 使中間體29-1 (0. 748g，1. 66mmol)在TFA(8mL)中的溶液在室溫下放置0. 5h。蒸發(fā) 反應(yīng)混合物成固體。使該粗產(chǎn)物通過從MeOH中重結(jié)晶兩次純化，得到標(biāo)題化合物(0. 201g, 30.7%)為灰白色結(jié)晶固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 40-1. 56 (4Η, m)，1. 66-1. 80 (4H, m)，1. 96 (2H, t)， 2. 03 (1H, br s)，2. 39 (2H, d)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 89 (2H, t)，7. 46-7. 50 (2H, m)， 7. 54 (1H, s)，7. 57 (1H, s)，7. 97 (1H，s)，11. 99 (1H, s) ；m/z 394 (M+H) +。中間體29-1:N :2-((ls,4r)-5' -(6_氨基甲酰基_3, 5_二甲基哌嗪基)_2‘, 3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸叔丁酯此化合物是從中間體29-2制備的，其中使用類似于中間體25-1所述的條件， 得到標(biāo)題化合物(0.748g，50.3%)為固體，其為與其它非對映體的2 1混合物。m/z 450 (M+H)+。中間體29-2 :N:2-((ls,4r)~5 1 -(4,4,5,5-四甲基 , 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸叔丁酯和中間體29-3 2- ((Ir, 4s) -5 ‘ - (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二 氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸叔丁酯
中間體29-2
中間體29-3向中間體29-4(5.42g，12.77mmol)在THF(125mL)在中的溶液中在氮?dú)庀录尤?10% (w/w)鈀披碳(1.4g)。使該氣氛用氫氣置換，再使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng) 混合物過濾，蒸發(fā)成無色油狀物。使其溶解于甲醇(約20mL)，再在干冰/丙酮浴中冷卻， 得到白色固體。使該混懸液溫?zé)?，然后蒸發(fā)，得到該粗產(chǎn)物為白色固體。將其通過溶解于 DCM(約20mL)、添加甲醇(約20mL)、再在干冰/丙酮浴中冷卻而將該白色固體重結(jié)晶。使 所得混懸液過濾，再將收集的固體干燥，得到中間體29-3 (2. 290g, 42. 1 % )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 17-1. 21 (2Η, m)，1. 26 (12H, s)，1. 40 (9H, s)， 1. 44-1. 67 (7H, m)，1. 90 (2H, t)，2. 13 (2H, d)，2. 81 (2H, t)，7. 18 (1H, d)，7. 46-7. 48 (2H, m)。蒸發(fā)母液，得到中間體29_2(1.610g，29.6% )為固體，其為與其它非對映體的 2 1混合物。中間體29-4 :N:2-(5丨-(4,4,5,5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷_1，1'-茚1-4-亞基)乙酸叔丁酯此化合物是從中間體29-5制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(5. 42g，66. 4% )為固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 28 (12Η, t)，1. 42 (8H, s)，1. 60-1. 73 (4H, m)， 2. 04-2. 13 (3H, m)，2. 26 (1H, d)，2. 31-2. 36 (1H, m)，2. 87 (2H, t)，3. 66 (1H, d)，5. 60 (1H, s)， 7. 17 (1H, d), 7. 45-7. 47 (1H, m), 7. 50 (1H, s) 一個(gè)質(zhì)子被隱藏；m/z 423 (M-H) ^0中間體29-5 :N:2-(5'-溴 ,3' _ 二氫螺「環(huán)己烷 ,1 ‘-茚 1_4_ 亞基) 乙酸叔丁酯 向二乙基膦?；宜崾宥□?8.80mL，37.47mmol)在THF(IOOmL)中的溶液中 加入60% w/w氫化鈉(1498g，37. 47mmol)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。加入 5'-溴-2' ,3' - 二氫螺[環(huán)己烷_1，1'-茚]-4-酮(根據(jù)WO 2004/047755中所述的 操作法制備，CAS 701232-89-5) (8. 716g,31. 22mmol)在THF(50mL)中的溶液，再在室溫下 連續(xù)攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物用飽和鹽水(150mL)猝滅，再用EtOAc萃取(2x200mL)，使 有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到該粗產(chǎn)物為棕色油狀物(13.66g)。將該粗制油用異 己烷研磨，得到固體，其通過過濾收集，再在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(4.84g，41%)為 米色固體。從濾液中獲得第二份標(biāo)題化合物(2.42g，21%)。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 42 (9Η, s)，1. 59-1. 69 (4H, m)，2· 05-2. 12 (3Η, m)， 2. 24-2. 35 (2H, m)，2. 88 (2H, t)，3. 66 (1H, d)，5. 60 (1H, s)，7. 14 (1H, d)，7. 27-7. 30 (1H, m)， 7. 38 (1H, t)。實(shí)施例30 :2-((lr,4s)-5' - (6_ 氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌嗪 基)_2 ‘, 3' - 二氫螺「環(huán)己烷_1，1'-茚1-4-基)乙酸使中間體30-1 (1. 16g，2. 58mmol)在TFA(12mL)中的溶液在室溫下放置0. 5h。蒸 發(fā)反應(yīng)混合物成為固體。使該粗產(chǎn)物通過從MeOH中重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物(0. 648g， 63.8%)為白色結(jié)晶固體。1H NMR (300MHz, DMS0) δ 1. 14-1. 27 (2Η, m)，1. 51-1. 80 (7H, m)，1. 98 (2H, t)， 2. 17 (2H, d)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 90 (2H, t)，7. 30 (1H, d)，7. 50 (1H, d)，7. 54 (1H, s)， 7. 62 (1H, s)，8. 01 (1H, s)，12. 05 (1H, s) ；m/z394 (M+H) +。中間體30-1 :2-((lr,4s)-5' -(6_ 氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌嗪 基)_2‘, 3' -二氡i累「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-某)乙酸叔丁酯 此化合物是從中間體29-3制備的，其中使用類似于中間體25-1所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 260g,89% )為固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 20-1. 23 (2Η, m)，1. 41 (9H, s)，1. 51-1. 69 (7H, m)，1. 97 (2H, t)，2. 14 (2H, d)，2. 57 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 90 (2H, t)，7. 29 (1H, d)， 7. 47-7. 57 (2H, m)，7. 53 (1H, s)，7. 96 (1H, s) ；m/z 450 (M+H) +。實(shí)施例31 :(lr,4s)-5' - (6_ 氨基甲?；?3, 5_ 二甲基哌嗪 基)_2 ‘ ,3' -二 氡i累「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-甲酸 將4M HCl/ 二氧雜環(huán)己烷(10mL，0. 43mmol)力卩至在DCM (5mL)中的中間體 31-l(188mg,0. 43mmol)中。使所得溶液攪拌16小時(shí)。所得混合物蒸發(fā)至干燥，再使該殘余 物用醚漿化，然后過濾，得到標(biāo)題化合物(158mg，96%)為淡黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 48-1. 73 (6Η, m)，1. 85-1. 93 (2H, m) ,2. 00 (2H, t)， 2. 28-2. 36 (1H, m)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 91 (2H, t)，7. 29 (1H, d)，7. 50 (1H, d)， 7. 56 (3H, d) ,7. 98 (1H, s) ；m/z 380 (M+H)+。中間體31-1 :(lr,4s)~叔丁基5 ‘ ~(6~氨基甲?；?3,5- 二甲基哌 嗪-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-甲酸酯 此化合物是從中間體31-2和中間體21-4制備的，其中使用類似于中間體25_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(188mg，32.0%)為固體。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 40 (9Η, s)，1. 54-1. 68 (6Η, m)，1. 86-1. 96 (2H, m)， 2. 02 (2H, t)，2. 16-2. 28 (1H, m)，2. 60 (3H, s)，2. 82-2. 95 (5H, m)，5. 40 (1H, s)，7. 15 (1H, d)， 7. 30 (1H, d)，7. 33 (1H, dd)，7. 72 (1H, s) ；m/z 436 (M+H) +。中間體31-2 (Ir, 4s)_叔丁基5' _ (4,4, 5, 5_四甲基, 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-2'，3' - 二氫螺「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-甲酸酯 此化合物是從中間體31-3制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(3. 13g，73. 7% )為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 26 (12H，s)，1. 39 (19H，s)，1. 50 (2H，d)，1. 50-1. 60 (6H， m)，1. 80-1. 90 (2H, m)，1. 93 (2H, t)，2. 15-2. 25 (1H, m)，2. 81 (2H, t)，7. 07 (1H, d)，7. 59 (1H, dd), 7. 59 (1H, s)。中間體31-3 (Ir,4s)_ 叔 丁基 5 ‘-溴 _2 ‘ ,3 ‘ _ 二氫螺「環(huán)己烷-1, 1'-茚1-4-甲酸酯 向中間體31-4(3. 47g，11. 22mmol)在叔丁醇(IOOmL)中的溶液中加入 DMAP (0.41 Ig, 3. 37mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(14. 70g,67. 34mmol)(冒泡)。使所得溶 液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。加入飽和NaHCO3 (IOOmL)，再使反應(yīng)攪拌30分鐘，然后添加 EtOAc (400mL)。分離有機(jī)層，再用水(200mL)、然后用飽和鹽水(200mL)洗滌，蒸發(fā)，得到粗 產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至10%Et0Ac/異己烷。將純化 的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(3. 76g,92%)為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 46 (9Η, s)，1. 52-1. 67 (6H, m)，1. 90-1. 97 (2H, m)， 1. 98-2. 03 (2H, m)，2. 20-2. 30 (1H, m)，2. 86 (2H, t)，6. 96 (1H, d)，7. 28 (1H, dt)，7. 32 (1H, d)。中間體31-4 :(lr,4s)-5'-溴 ,3' _ 二氫螺「環(huán)己烷-1,Γ -茚 1_4_ 甲
M 將過硫酸氫鉀制劑(6. 98g，11. 36mmol)加至在DMF(70mL)中的中間體 31-5 (3. 33g，11. 36mmol)中。使所得混懸液攪拌16小時(shí)。使反應(yīng)混合物用EtOAc (300mL)稀 釋，再依次用水(3xl50mL)和飽和鹽水(150mL)洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(3. 51g， 100% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 30-1. 73 (6H，m)，1. 80-2. 00 (4H，m)，2. 20-2. 32 (1H，m)， 2. 83 (2H, t)，7. 12 (1H, d)，7. 31 (1H, dt)，7. 36 (1H, t)，12. 03 (1H, s) ；m/z 309Μ-Γ。中間體31-5 :(lr,4s)-5'-溴 ,3' _ 二氫螺「環(huán)己烷-1,Γ -茚 1_4_ 甲 酵和中間體31-6 :(ls,4r)-5'-溴 ,3' _ 二氫螺「環(huán)己烷-1, Γ -茚 1_4_ 甲 醛 在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庀?，?jīng)10分鐘時(shí)間將(甲氧基甲基)三苯基氯化物 (20. 76g，60. 55mmol)加至叔丁醇鈉(6. 79g，60. 55mmol)在 1，4-二氧雜環(huán)己烷(113mL)中 的攪拌的混懸液中。使所得紅色溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后在氮?dú)庀?，?jīng)10分鐘 時(shí)間加入5'-溴-2' ,3' - 二氫螺[環(huán)己烷_1，1'-茚]-4-酮(根據(jù)WO 2004/047755 所述操作法制備，CAS701232-89-5) (7. 35g，26. 33mmol)在 1，4-二氧雜環(huán)己烷(63. 4mL)中 的溶液。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后在70°C下加熱16小時(shí)。使反應(yīng)混合物傾入于水(200mL)中，用EtOAc萃取(2x200mL)，使有機(jī)層用飽 和鹽水洗滌(200mL)蒸發(fā)，得到黑色油狀物。使該粗制油狀物中加入EtOAc和異己烷 (1 3，200mL)，得到固體，其通過過濾收集，用EtOAc和異己烷(75mL)洗滌。蒸發(fā)濾液，得 到固體殘余物，將其加至90%乙酸/水(200mL，3493.64mmol)中。使所得溶液在70°C下攪 拌16小時(shí)，使該混合物冷卻，蒸發(fā)至干燥，再將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯 度為0至15% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到中間體31-5 (3. 33g，43. 1%) 和中間體31-6(1. 17g,15% )為無色膠狀物。中間體 31-5:1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 36-1. 67 (6H，m)，1. 84-2. 00 (4H，m)，2. 19-2. 29 (1H，m)， 2. 80 (2H, t)，6. 92 (1H, m)，7. 22 (1H, m)，7. 23 (1H, dd)，9. 61 (1H, d) ；m/z (EI+) 292Μ+。
中間體 31-6:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 35-1. 60 (4Η, m)，1. 68-1. 80 (2H, m)，1. 93 (2H, t)， 2. 09 (2H, dt)，2. 37-2. 44 (1H, m)，2. 75-2. 85 (2H, m)，6. 90 (1H, d)，7. 19 (1H, d)，7. 24 (1H, d)， 9. 72(1H, s) ；m/z 292(ΕΙ+)Μ+。實(shí)施例32 :(ls,4r)-5' -(6_氨基甲?；鵢3, 5_二甲基哌嗪基)_2‘ ,3' -二 氡i累「環(huán)己烷-1，1'-茚1-4-甲酸 此化合物是從中間體32-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例31所述條件，得到標(biāo)題 化合物(176mg，59.9% )為淡黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 45 (2Η, dd), 1. 72 (3Η, dd)，1. 77 (1Η，m)，1. 96 (1Η，s)， 1. 99 (3H, t)，2. 58 (4H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 90 (2H, t)，7. 25 (1H, d)，7. 49 (1H, dd)，7. 55 (1H, d) ,7. 57 (1H, s) ,7. 97 (1H, s) ；m/z 380 (M+H)+。中間體32-1 (1 s, 4r)-叔丁基5 ’ - (6_氨基甲酰基_3, 5_ 二甲基哌嗪基)_2 ’， 3，- 二氫螺「環(huán)己烷-1，1’ -茚1 -4-甲酸酯此化合物是從中間體32-2和中間體21-4制備的，其中使用類似于中間體25_1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(342mg，58. 2% )為固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 40-1. 50 (2Η, m)，1. 44 (9H, s)，1. 65-1. 75 (2H, m)， 1. 75-1. 85 (2H, m)，1. 95-2. 08 (4H, m)，2. 45-2. 51 (1H, m)，2. 60 (3H, s)，2. 85-2. 93 (5H, m)， 5. 39 (1H, s)，7. 26-7. 35 (3H, m)，7. 73 (1H, s) ；m/z 436 (M+H) +。中間體32-2 :(ls,4r)-叔丁基5’ _ (4,4, 5, 5_四甲基, 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)-2’，3’ - 二氫螺「環(huán)R烷-1，1’ -茚1-4-甲酸酯
89 此化合物是從中間體32-3制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(0.935g，62.3% )為無色油，其放置固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 32 (12Η, s)，1. 44-1. 47 (2H, m)，1. 50 (9H, s)， 1. 67-1. 86 (4H, m)，1. 96 (2H, t)，2. 01-2. 09 (2H, m)，2. 48-2. 53 (1H, m)，2. 83-2. 90 (2H, m)， 7. 25 (1H, d), 7. 63 (1H, d), 7. 67 (1H, s) ；m/z 412 (ΕΙ+) Μ+。中間體32-3:(18,4!")-叔丁基5’-溴-2’，3’-二氫螺「環(huán)己烷-1,1’_茚 1_4_ 甲 酸酯 此化合物是從中間體32-4制備的，其中使用類似于中間體31-3所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 330g,89% )為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 42-1. 46 (2Η, m)，1. 49 (9H, s)，1. 67-1. 81 (4H, m) , 1. 96 (2H, t)，2. 00-2. 06 (2H, m)，2. 48-2. 53 (1H, m)，2. 85 (2H, t)，7. 08 (1H，d)， 7. 26-7. 28 (1H, m), 7. 32 (1H, s) ；m/z 364 (ΕΙ+) Μ+。中間體32-4 (Is, 4r)-5’ -溴 _2’，3’ - 二氫螺「環(huán)己烷-1,1’ -茚 1_4_ 甲酸 此化合物是從中間體31-6制備的，其中使用類似于中間體31-4所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 27g，100% )為固體。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 1. 35—1. 44 (2H，m)，1. 60—1. 73 (4H，m)，1. 85—2. 00 (4H， m)，2. 53 (1H, q)，2. 82 (2H, t)，7. 08 (1H, d)，7. 30 (1H, dt)，7. 37 (1H, t)，12. 12 (1H, s) ；m/z
實(shí)施例33 :2-(1-(4-(6_氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪_2_基)苯基)哌 啶-4-基)乙酸 將粉狀氫氧化鉀(44. 5mg,0. 79mmol)以一份加至在叔丁醇(5mL)中的中間體 33-l(60mg,0. 16mmol)中。使所得淡黃色混懸液在40°C下攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物用 在EtOH (10. OmL)中的乙酸(0. 073mL, 1. 27mmol猝滅，再使所得溶液攪拌另外10分鐘，然后 蒸發(fā)至干燥。使所得固體在水(20mL)和Et0Ac(20mL)之間分配.水層顯示pH = 6。分離 有機(jī)層，水溶液用EtOAc重新萃取(2x25mL)。使合并的有機(jī)物用鹽水(15mL)洗滌，用MgSO4 干燥，再在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使其從熱Et0H(6mL)中重結(jié)晶，得到黃色固體，將其用 乙酸乙酯(5mL)洗滌，再在真空和室溫下干燥，得到標(biāo)題化合物(41. Omg, 70. 2% )為黃色固 體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 28 (2Η, m)，1. 76 (2H, m)，1. 86 (1H, m)，2. 15 (2H, d)， 2. 60 (3H, s)，2. 71 (3H, s)，2. 76 (2H, d)，3. 79 (2H, d)，7. 00 (2H, d)，7. 55 (1H, s)，7. 60 (2H, d)， 7. 96(1H, s) ；m/z 369(M+H) +。中間體33-1 2-(1-(4-(6-氰基-3, 5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)哌啶基乙
酸乙酯 將吡啶(0.050mL，0. 62mmol)滴加至在無水 DCM(IOmL)中的中間體 33-2 (78mg， 0. 31mmol)、2_(哌啶-4-基)乙酸乙酯(79mg，0. 46mmol)和乙酸銅(II) (56. Omg, 0. 31mmol) 中。使所得藍(lán)色溶液在25°C下攪拌16小時(shí)。使反應(yīng)混合物用DCM(25mL)稀釋，再用20% 的EDTA水溶液(25mL)洗滌。蒸發(fā)有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法 純化，洗脫梯度為0至70% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物 (53. Omg,45. 4% )為淡黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 20 (5Η, m)，1. 69 (2H, d)，1. 84 (1H，m)，2. 22 (2H, m)， 2. 61 (6H, s)，2. 71 (2H, m)，3. 77 (2H, d)，4. 02 (2H, m)，6. 97 (2H, m)，7. 47 (2H, m) ；m/z 379 (M+H)+。中間體33-2 :4_ (6-氰基-3, 5-二甲基哌嗪-2-基)苯基硼酸 將高碘酸鈉(5. 02g, 23. 45mmol)以一份加至在THF (80mL)和水(20mL)中的 中間體33-3(2.62g，7.82mmol)中，再將該云狀混懸液在室溫下攪拌30分鐘。加入IM HCl (5. 47mL, 5. 47mmol)，再使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)THF，使反應(yīng) 混合物用水(IOOmL)稀釋，再用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。將合并的萃取物用水(2x30mL) 和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，通過放置蒸發(fā)濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物(1.980g， 100% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 2. 62 (3Η, s)，2. 70 (3H, s)，7. 60 (2H, d)，7. 92 (2H, d)， 8. 16(2H, s) ；m/z 254(M+H) +。中間體33-3 :3,5_ 二甲基-6-(4-(4,4,5,5-四甲基, 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)苯基)哌嗪-2-甲腈此化合物是從中間體33-4制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(70.0mg，50.4% )為白色結(jié)晶固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 39(12H, s) ,2. 68 (3H, s) ,2. 77 (3H, s) ,7. 73 (2H, d)， 7. 88 (2H, d) ；HPLC tR = 2. 85min。中間體33-4 4-(6-氰基-3, 5-二甲基哌嗪-2-基)苯基三氟甲磺酸酯 在氮?dú)庀陆?jīng)20分鐘時(shí)間，將三氟甲磺酸酐(27. 3mL, 166. 57mmol)加至冷卻至0°C 的中間體33-5(10. 13g,41.64mmol)在DCM(400mL)中的攪拌的溶液中。然后在氮?dú)夥障率?所得漿狀物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。經(jīng)10分鐘時(shí)間滴加三乙胺(46. 4mL，333. 14mmol)(在冰 浴冷卻下，保持溫度在5-10°C之間)，再將所得溶液在30°C和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。使反應(yīng)混 合物用DCM(200mL)稀釋，再依次用水(200mL)、飽和NaHCO3 (200mL)和飽和鹽水(IOOmL)洗 滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純 化，洗脫梯度為0至40% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得標(biāo)題化合物(9. 87g， 66.3% )為黃色油。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 2. 68 (3H，s)，2. 78 (3H，s)，7. 74 (2H，d)，7. 93 (2H，d) ；m/z
tR = 2. 84min。中間體33-5 6-(4-羥基苯基)-3, 5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺 此化合物是從中間體21-4和4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)苯酚(CAS 269409-70-3)制備的，其中使用類似于中間體25_1所述的條件，得 到標(biāo)題化合物(10. 13g,97% )為橙色固體。1H NMR (400MHz，DMS0) δ 2. 58 (3H，s)，2. 71 (3H，s)，6. 87 (2H，d)，7. 56-7. 60 (3H, m)， 7. 95 (1H, s) ,9. 73 (1H, s) ；m/z 244 (M+H)+。合成下列實(shí)施例，其中使用類似于實(shí)施例33所述條件，得到需要的化合物34-39。
實(shí)施例40 :2-(l-(4-(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯 烷-3-基)乙酸 將粉狀氫氧化鉀(122mg，2. 17mmol)以一份加至在叔丁醇(5mL)中的中間體 40-1 (170mg,0. 43mmol)中。使所得黃色混懸液在40°C下攪拌90分鐘。使反應(yīng)混合物用 在Et0H(10. OmL)中的乙酸(0. 198mL,3. 47mmol)猝滅，再使所得溶液攪拌另外10分鐘，然 后蒸發(fā)至干燥。使所得固體在水(20mL)和Et0Ac(20mL)之間分配。水層顯示pH = 6。分 離有機(jī)層，再蒸發(fā)至干燥，得到粗產(chǎn)物(185mg)。使該粗產(chǎn)物溶解于DCM(5. OOmL)，再加入 TFA(1.0mL，12.99mmOl)。將該棕色溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物通過離子交換 色譜法純化，其中使用SCX柱。將該柱用DCM(IOOmL)接著用MeOH(IOOmL)洗脫，然后從柱 中使用0. 35M NH3/MeOH(IOOmL)洗脫需要的產(chǎn)物，將含有產(chǎn)物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到粗產(chǎn) 物為黃色固體(IlOmg)。將此產(chǎn)物通過制備型HPLC純化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5 μ 二氧化 硅，50mm直徑，150mm長)，其中使用極性漸漸減小的水(含有0. 1 %甲酸)和MeOH的混合 物作為洗脫劑。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(76mg，49.5%)為 黃色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 65 (1Η, m)，2. 13 (1H, m)，2. 38 (2H, m)，2. 55 (4H, m)， 2. 65 (3H, s)，2. 93 (1H, t)，3. 26 (1H, m)，3. 33 (1H, m)，3. 47 (1H, m)，6. 55 (2H, d)，7. 50 (1H, s)， 7. 56 (2H, d)，7. 89 (1H，s)，12. 13 (1H, s) ；m/z 355 (M+H) +。實(shí)施例41 (1札55，610-3-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯 基)-3-氮雜雙環(huán)「3. 1. 01己烷-6-甲酸 在40°C和氮?dú)庀拢瑢⒎蹱顨溲趸?lOlmg，1. 79mmol)以一份加至在叔丁醇(4mL) 中的中間體41-1 (175mg, 0. 45mmol)中。使所得混懸液在40°C攪拌6小時(shí)。形成粘稠沉淀 物，因此將反應(yīng)用在EtOH(IOmL)中的乙酸(0. 205mL，3. 59mmol)猝滅，再使所得溶液攪拌 另外10分鐘，然后蒸發(fā)至干燥。將該粗物質(zhì)用5% HCl/甲醇溶液(IOmL)處理，攪拌過夜。 然后使該混合物用在叔丁醇中的粉狀氫氧化鉀(lOlmg，1.79mm0l)處理。使所得混合物在 40°C下攪拌2小時(shí)，然后用在Et0H(5mL)中的乙酸(0. 205mL，3. 59mmol)猝滅，蒸發(fā)成膠狀 物。使該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5 μ 二氧化硅， 50mm直徑，150mm長)，其中使用漸漸減小極性的水(含有0. 1 %甲酸)和MeCN的混合物作 為洗脫液。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(66.5mg，42. 1% )為黃 色固體。[1018]1H 匪R(400MHz，DMS0) δ 1. 51 (1H，t)，2. 23-2. 26 (2H，m)，2. 66 (3H，s)，2. 77 (3H，s)， 3. 39 (2H, d)，3. 72 (2H, d) ,6. 71 (2H, d)，7. 62 (1H, s)，7. 66 (2H, d) ,8. 01 (1H, s, ) COOH 未見 到；m/z 353(M+H)+。從中間體33-2和適宜的胺合成下列化合物，其中使用類似于中間體33-1所述的 條件，得到需要的中間體34-1至40-1。
注39-la2-(哌啶-4-基)丙酸乙酯，CAS 141060_27_7 是根據(jù) W02008042925 所 述操作法制備的。41-Γ (lR，5S，6r)_ 叔丁基 3_ 氮雜雙環(huán)[3. 1. 0]己烷 _6_ 甲酸酯， CAS681424-89-5 (根據(jù) WO 2004033451 所述操作法制備)。實(shí)施例42 :2_ ((Ir，4r) ~4~ (4~ (6~氨基甲?；?3，5_ 二甲基哌嗪基)苯基) 環(huán)己基)-2-甲基丙酸 在40°C和氮?dú)庀?，將粉狀氫氧化?193mg，3.44mm0l)以一份加至在叔丁醇 (20mL)中的中間體42-l(470mg，l. 15mmol)中。使所得混懸液在40°C下攪拌2小時(shí)。反 應(yīng)未完全，因此使溫度增加到100°C，再使反應(yīng)混合物攪拌另外的16小時(shí)。將反應(yīng)用在 EtOH(IOmL)中的乙酸(0. 329mL，5. 74mmol)猝滅，再使所得溶液攪拌另外20分鐘，然后蒸發(fā) 至干燥。使所得固體在水(50mL)和Et0Ac(50mL)之間分配。水層用2M HCl (5mL)酸化，分 離有機(jī)層，再將水溶液用EtOAc (50mL)重萃取。使合并的有機(jī)物用飽和鹽水(50mL)洗滌，再 在真空中蒸發(fā)，得到粗制固體產(chǎn)物。使其從熱Et0H(15mL)中重結(jié)晶，再用醚(IOmL)洗滌， 再在真空和室溫下干燥，得到標(biāo)題化合物(90mg，19.83% )為粉色固體。1H NMR (400. 13MHz, DMS0) δ 1. 06 (6Η, s)，1. 15-1. 30 (2H, m)，1. 43-1. 56 (2H, m)，1. 60-1. 80 (3H, m)，1. 80-1. 95 (2H, m)，2. 40-2. 60 (1H, m)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)， 3. 29 (3H, s) ,7. 36 (2H, d), 7. 57 (1H, s) ,7. 64 (2H, d)，7.97(lH，s), 12. 03 (1H, s) ；m/z 396(M+H)+。[1029]中間體42-1 :2-((11",41")-4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基) 環(huán)己基)-2_甲基丙酸甲酯 此化合物是從中間體42-2和中間體21-4制備的，其中使用類似于中間體25-1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(494mg，44. 8% )01H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 10 (6Η, s)，1. 12-1. 28 (2Η, m)，1. 40-1. 53 (2H, m)， 1. 60-1. 73 (3H, m)，1. 90-2. 00 (2H, m)，2. 43-2. 52 (1H, m)，2. 60 (3H, s)，2. 91 (3H, s)， 3. 62 (3H, s)，5. 42 (1H, s)，7. 25 (2H, d)，7. 44 (2H, dt)，7. 72 (1H, s) ；m/z 410 (M+H) +。中間體42-2 2~ 甲基 ((Ir, 4r) (4_ (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二氧雜硼雜 在氮?dú)庀?，向冷卻至_70°C的二異丙胺(4. 83mL, 34. 17mmol)在THF(50mL)中的溶 液中滴加丁基鋰(21. 35mL, 34. 17mmol)，同時(shí)保持溫度為-70至-600C0 30分鐘之后，加入 在THF (20mL)中的中間體42_3 (3. 18g，8. 54mmol)，再使該混合物經(jīng)90分鐘溫?zé)嶂?20°C。 使溶液冷卻至_65°C，加入甲基碘(2. 129mL，34. 17mmol)，再使反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后使之 溫?zé)嶂羅30°C。將反應(yīng)用飽和氯化銨(IOOmL)猝滅，用EtOAc (200mL)萃取，分離有機(jī)相， 用水(IOOmL)和飽和鹽水(IOOmL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物 (2.99g)。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至10% EtOAc/異己烷。將 純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(1.830g，55.5%)為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 15 (6Η, s)，1. 15-1. 28 (2H, m)，1. 33(12H, s)，1. 49 (2H, dd)，1. 65-1. 75 (3H, m)，1. 90-1. 98 (2H, m)，2. 42-2. 51 (1H, m)，3. 68 (3H, d)，7. 21 (2H, d)， 7. 74 (2H, dd) ；m/z (EI+) 386Μ+。中間體42-3 :2-((lr,4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基 , 3, 2-二 氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-基)苯基)環(huán)己基)丙酸甲酯 在和氮?dú)庀?，將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(16. 75mL，16. 75mmol)加至在 THF(50mL)中的 2-((Ir，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基) 苯基)環(huán)己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1)(根據(jù)W02004047755所述操作法制備)(5g，13. 96mmol)中。使所得溶液在0°C下攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(1.304mL,20. 93mmol), 再將反應(yīng)攪拌30分鐘。將反應(yīng)用飽和氯化銨(50mL)猝滅，用EtOAc(IOOmL)萃取，分離有 機(jī)相，用水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn) 物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至10%Et0Ac/異己烷。將純化的 級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(3. 38g，65. 1% )為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 08-1. 30 (5Η, m)，1. 33(12H, s)，1. 40-1. 70 (3H, m)， 1. 70-1. 97 (4H, m)，2. 31 (1H, t)，2. 43-2. 53 (1H, m)，3. 68 (3H, m)，7. 21 (2H, d)，7. 74 (2H, d)； m/z 395(M+Na)+。實(shí)施例43 :2- ((Ir, 4r)土(4~ (6~氨基甲?；鵢3, 5- 二甲基哌嗪-2-基)~2~氟苯 基)環(huán)己基)乙酸此化合物是從中間體43-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件。不同的 是該粗產(chǎn)物是通過從沸EtOH(6mL)中結(jié)晶來純化的，得到標(biāo)題化合物(89mg，43. 6% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 09-1. 22 (3Η, m)，1. 53-1. 61 (2H, m)，1. 72-1. 89 (4H, m)，2. 14-2. 16 (2H, m)，2. 60 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，2. 79-2. 87 (1H, m)，7. 43-7. 48 (1H, m)， 7. 53 (1H, d)，7. 56-7. 60 (2H, m)，8. 04 (1H，s)，12. 11 (1H, s) ；m/z 386 (M+H) +。中間體43-1 2~ ((IrAr)土(4~ (6~氨基甲酰基-3,5- 二甲基哌嗪-2-基)~2~氟 苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯此化合物是從中間體43-2和中間體21-4制備的，其中使用類似于中間體21-1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(0.219g，23.90%)為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 21 (3Η, t)，1· 54—1. 64 (2Η，m)，1· 87—1. 98 (7Η，m)， 2. 26 (2H, d)，2. 67 (3H, s)，2. 86-2. 94 (1H, m)，2. 98 (3H, s)，4. 13-4. 18 (2H, m)，5. 91 (1H, s)， 7. 24-7. 36 (3H, m), 7. 78 (1H, s) ；m/z 414 (M+H)+。中間體43-2 2- ((Ir, 4r) -4- (2-氟-4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán) 戊,烷-2-某)苯某)環(huán)己某)乙酸乙酯 此化合物是從中間體43-3制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(0.865g，43.8% )為白色結(jié)晶固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 09-1. 17 (2Η，m)，1· 21 (3Η，t), 1. 26 (2H, s)，1.46(12H， s)，1. 48-1. 54(2H，m)，1. 78—1. 87 (4H，m)，2. 73—2. 81 (1H，m)，3. 42 (1H, d) ,4. 05-4. 11 (2H, m)，7. 11 (1H, d)，7. 14 (1H，d)，7. 19—7. 21 (1H，m)。中間體43-3 :2-((lr,4r)~4~(2~氟(三氟甲基磺?；趸?-苯基)環(huán)己基) 乙酸乙酯 此化合物是從中間體43-4制備的，其中使用類似于中間體25-4所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(2. 087g，62. 2% )為黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 14-1. 25 (2Η, m)，1. 27 (3H, t)，1. 46-1. 56 (3H, m)， 1. 83-1. 94 (4H, m)，2. 24 (2H, d)，2. 79-2. 87 (1H, m)，4. 12-4. 17 (2H, m)，6. 96-6. 99 (1H, m)， 7. 01-7. 05 (1H, m)，7. 27-7. 31 (1H, m) ；m/z411 (M-H) \中間體43-4 :2-((lr,4r)-4-(2-氟-4-羥基苯基)-環(huán)己基)乙酸乙酯和中間體43-5 :2-((ls,4s)-4-(2~氟_4_羥基苯基)_環(huán)己基)乙酸乙酯 使在EtOH(2OOmL)中的中間體 43-6(6. 29g，22. 60mmol)和鈀披碳(10% ) (0. 6g, 0. 56mmol)用氫氣抽真空(4次循環(huán))，然后在氫氣瓶下在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。使反 應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)，得到無色油狀物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度 為10至20% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物為無色油狀的順 式和反式異構(gòu)體的混合物，其進(jìn)一步通過制備型手性-HPLC在Chiralcel OJ柱上純化，用 10% IPA/異己烷為洗脫液等度洗脫。將含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到中間體 43-4(2. 28g,36% )為白色固體和中間體43-5 (3. 08g，48. 6% )為淡黃色膠狀物。中間體 43-41H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 11-1. 24 (2Η, m)，1. 26 (3H, t)，1. 42-1. 53 (2H, m)，1. 80-1. 89 (5H, m) , 2. 23 (2H, d) , 2. 69-2. 76(1H, m) ,4. 14 (2H, q) ,4. 82 (1H, s)，6. 50-6. 57 (2H, m)，7. 04 (1H, t) ；m/z (EI+) 280Μ+。中間體 43-51H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 27 (3Η, t)，1. 59-1. 76 (8H, m)，2· 29-2. 36 (1Η, m)， 2. 45 (2H, d)，2. 75-2. 83 (1H, m)，4. 15 (2H, q)，4. 94 (1H, s)，6. 51-6. 57 (2H, m)，7. 08 (1H, t)； m/z(EI+)280Μ+。中間體43-6 2-(4-(2~氟羥基苯基)環(huán)己烯基)乙酸乙酯 在環(huán)境溫度下，將中間體43-7(18.48g，62.82mmol)在DMF(IOOmL)中的溶液加至 4_ 溴-3-氟苯酚(10g，52. 36mmol)、碳酸鉀(21. 71g, 157. 07mmol)和[1，1_ 雙(二苯基膦) 二茂鐵]二氯化鈀(II) (1. 163g,1.41mmol)在DMF(IOOmL)中的攪拌的混懸液中。使所得 混懸液在80°C和氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)未完全，因此使溫度增加到100°C，使反應(yīng)混合物 攪拌另外30分鐘，然后加入另外的[1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II) (1. 163g， 1.41mm0l)，使該混懸液在100°C下攪拌另外45分鐘，然后加入另外的[1，1_雙(二苯基膦) 二茂鐵]二氯化鈀(II) (400mg, 0. 487mmol)，再將該混懸液在100°C下攪拌另外45分鐘。使 反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再重新溶解于EtOAc (200mL)，小心加入2M HCl (250mL)。使水層進(jìn) 一步用EtOAc (3x200mL)萃取，合并有機(jī)萃取物，用飽和鹽水(300mL)洗滌，用MgSO4干燥，過 濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/ 異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(6.34g，43.5%)為淡黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 27 (3Η, t)，1. 41-1. 50 (1H, m)，1. 85-1. 95 (2H, m)， 2. 14-2. 21 (1H, m)，2. 32 (2H, d)，2. 32-2. 48 (3H, m)，4. 16 (2H, q)，4. 98 (1H, s)，5. 81 (1H, s)， 6. 51-6. 56 (2H, m), 7. 05-7. 09 (1H, m) ；m/z 277 (M-H) ^0中間體43-7 2-(4-(4,4,5,5~四甲基, 3, 2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷基)環(huán) 己-3-烯基)乙酸乙酯 此化合物是從中間體43-8制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(10.4g，71% )為無色油。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1. 24-1. 28(18H, m)，1. 77-1. 80 (2H, m)，2· 18-2. 27 (2Η, m)，2. 20-2. 24 (2H, m)，4. 09-4. 16 (2H, m)，6. 51 (1H, d)中間體43-8 :2-(4_(三氟甲某磺酰某氧,某)環(huán)己-3_烯某)乙酸乙酯 使三氟甲磺酸酐(11.9mL，70. 86mmol)分批加至2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶 (18. 19g，88. 58mmol)在DCM(250mL)中的溶液中。然后滴加2-(4-氧代環(huán)己基)乙酸乙酯 (10. 88g，59. 05mmol，CAS 58012-34-3)在DCM(IOOmL)中的溶液，再使該反應(yīng)混合物在與空 氣開放處在室溫下攪拌過夜。使反應(yīng)混合物用水、飽和Na2CO3、飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥 蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至10% EtOAc/異 己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(16.05g，86%)為黃色油。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1. 22—1. 29 (3H，m)，1. 39—1. 51 (1H，m)，1. 76—1. 85 (2H，m)， 2. 07-2. 23 (4H, m)，2. 29 (2H, d)，4. 09-4. 18 (2H, m)，4. 96 (1H, s)。實(shí)施例44 2- ((1 s, 4s) ~4~ (4~ (6~氨基甲?；鵢3, 5~ 二甲基哌嗪_2_基)_2_氟苯 基)環(huán)己基)乙酸 此化合物是從中間體44-1合成的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(252mg，71% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 65 (8Η, m)，2. 22 (1H, m)，2. 41 (2H, d)，2. 60 (3H, s)， 2. 74 (3H, s)，2. 88 (1H, m)，7. 53 (4H, m)，8. 05 (1H, s)，12. 03 (1H, s) ；m/z 386 (M+H) +。中間體44-1 :2-((ls,4s) ~4~ (4~ (6~ 氨基甲?；?_3, 5~ 二甲基哌嗪 _2_ 基)_2_ 氟 苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯 此化合物是從中間體44-2和中間體21-4合成的，其中使用類似于中間體21-1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(453mg，68%)為淡黃色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 28 (3Η, t)，1. 74 (8H, m)，2. 39 (1H, m) ,2. 48 (2H, d)， 2. 68 (3H, s)，2. 97 (4H, m)，4. 16 (2H, q)，5. 51 (1H, s)，7. 26 (1H, m)，7. 32 (1H, m)，7. 38 (1H, t)， 7. 75(1H, s) ；m/z 414(M+H) +。中間體44-2 2- ((1 s, 4s) -4- (2-氟-4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán) 戊,烷-2-某)苯某)環(huán)己某)乙酸乙酯[1086] 此化合物是從中間體44-3合成的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1.45g，61% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 27 (3Η, t)，1. 32(12H, s)，1. 67 (8H, m)，2. 35 (1H, m)， 2. 46 (2H, d)，2. 89 (1H, m)，4. 14 (2H, q)，7. 25 (1H, t)，7. 42 (1H, d)，7. 52 (1H, d) ；m/z (ES+) (M+H) + = No mass ion ；HPLC tR = 3. 62min。中間體44-3 2- ((1 s, 4s) -4- (2-氟-4-(三氟甲基磺?；趸?-苯基)環(huán)己基) 乙酸乙酯 此化合物是從中間體43-5合成的，其中使用類似于中間體25-4所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(2. 53g,86% )為黃色油。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 12 (3Η, t)，1. 55 (8H, m)，2. 15 (1H, m)，2. 41 (2H, d)， 2. 77 (1H, m)，4. 00 (3H, q)，7. 24 (1H, m)，7. 43 (1H, m)，7. 56 (1H, t) ；m/z (ES-) 411 (M-H)-。實(shí)施例45 ((Ir，4r) ~4~ (4~ (6~氨基甲?；鵢3，5_ 二甲基哌嗪基)~2~氯苯 基)環(huán)己基)乙酸 此化合物是從中間體45-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件。不同的 是該粗產(chǎn)物是從熱EtOH(15mL)中重結(jié)晶，得到固體，將其用醚(IOmL)洗滌，再在真空和室 溫下干燥，得到標(biāo)題化合物(313mg，80% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 12-1. 23 (2Η, m)，1. 49-1. 60 (2H, m)，1. 76-1. 90 (5H, m)，2. 18 (2H, d)，2. 60 (3H, s)，2. 75 (3H, s)，2. 91-3. 00 (1H, m)，7. 52 (1H, d)，7. 65 (1H, s)， 7. 67-7. 70 (1H, m)，7. 84 (1H, d)，8. 10 (1H, s)，12. 09 (1H, s) ；m/z 402 (M+H) +。中間體45-1 2~ ((IrAr)土(4~ (6~氨基甲?；?3,5- 二甲基哌嗪_2_基)~2~氯 苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯 此化合物是從中間體45-2和中間體21-4合成的，其中使用類似于中間體21-1所 述的條件，得到標(biāo)題化合物(482mg，91%)為黃色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 21 (3Η, t)，1· 40—1. 47 (1Η，m)，1· 84—1. 94 (4H，m)， 2. 20 (2H, d)，2. 60 (3H, s)，2. 91 (3H, s)，2. 94-3. 02 (1H, m)，3. 42 (4H, d)，4. 06-4. 11 (2H, m)，5. 40 (1H, s)，7. 29-7. 32 (1H，m)，7. 36-7. 38 (1H, m)，7. 51 (1H, d)，7. 67 (1H，s) ；m/z 430(M+H)+。中間體45-2 2- ((Ir, 4r) -4- (2-氯-4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán) 戊,烷-2-某)苯某)環(huán)己某)乙酸乙酯 此化合物是從中間體45-3合成的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1.046g，70.7% )為無色油，其放置結(jié)晶。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0. 76-0. 87 (4Η, m)，1. 20 (3H, t)，1. 35-1. 44 (1H, m)， 1. 48 (12H，s)，1. 80-1. 86 (4H, m)，2. 18 (2H, d)，2. 89-2. 97 (1H, m)，4. 05-4. 10 (2H, m)， 7. 18 (1H, d)，7. 56 (1H, d)，7. 70 (1H, d) ；m/z 430 (M+Na) +。中間體45-3 :2-((Ir,4r)-4-(2-氯-4-(三氟甲基-磺?；趸?苯基)環(huán)己基) 乙酸乙酯 此化合物是從中間體45-4合成的，其中使用類似于中間體25-4所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 560g,85% )為黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 18—1. 29 (4H，m)，1. 39—1. 49 (2H，m)，1. 88—1. 95 (4H， m)，2. 25 (2H, d)，2. 93-3. 01 (1H, m)，3. 49 (2H, d)，4. 12-4. 18 (2H, m)，7. 14-7. 17 (1H，m)， 7. 29 (1H, d) ,7. 32 (1H, d) ；m/z 427(Μ_ΗΓ。中間體45-4 :2-((lr,4r)-4-(2-氯-4-羥基苯基)-環(huán)己基)乙酸乙酯和中間體45-5 :2_( (Is, 4s)-4-(2-氯-4-羥基苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯 這些化合物是從中間體45-6合成的，其中使用類似于中間體43-4和43_5所述的 條件，不同的是在二氧化硅色譜層析之后，使該粗產(chǎn)物通過制備型HPLC純化(Phenomenex Gemini C18 IlOA (axia)柱，5 μ 二氧化硅，21mm直徑，150mm長)，其中使用漸漸減小極 性的水(含有0. 甲酸)和MeCN的混合物作為洗脫液。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā) 至干燥，得到粗產(chǎn)物為異構(gòu)體混合物(5.78g，49.9%)為無色油。使該油通過制備型手 性-HPLC在Merck 50mm 20 μ m Chiralcel OJ柱上純化，其中使用70%異己烷/IPA(用 AcOH/Et3N改性)為洗脫液等度洗脫。將含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到中間體 45-4(1. 264g,21. 87% )為白色固體和中間體45-5 (3. 52g,60. 9% )，為白色固體。中間體 45-4:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 13-1. 24 (2Η, m)，1. 27 (3H, t)，1. 34-1. 45 (2H, m)，
1.80-1. 91 (5H, m)，2. 24 (2H, d)，2. 84-2. 92 (1H, m)，4. 12-4. 18 (2H, m)，6. 70-6. 73 (1H, m)， 6. 86 (1H, d)，7. 08 (1H, d)苯酚 OH 未見到；m/z (ES-) (M-H) - = 295，297中間體 45-5:1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 27 (3Η, t)，1. 46-1. 58 (3H, m)，1. 65-1. 78 (5H, m)，
2.33-2. 40 (1H, m)，2. 47 (2H, d)，2. 89-2. 96 (1H, m)，4. 13-4. 18 (2H, m)，6. 70-6. 73 (1H, m)， 6. 86 (1H, d)，7. 12 (1H, d)苯酚 OH 未見到；m/z (ES-) (M-H) - = 295，297中間體45-6 :2-(4-(2-氯-4-羥基苯基)環(huán)己烯基)乙酸乙酯 此化合物是從中間體43-7和4-溴-3-氯苯酚合成的，其中使用類似于中間體 43-6所述的條件，得到標(biāo)題化合物(5. 30g，74. 7% )為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 21 (3Η, t) , 1. 36-1. 45 (1Η, m) , 1. 58 (1Η, s)， 1. 76-1. 87 (2Η, m)，2. 07-2. 17 (1H, m)，2. 22-2. 29 (4H, m)，4. 07-4. 12 (2H, m)，5. 16 (1H, s)， 5. 50-5. 52 (1H, m)，6. 59-6. 62 (1H, m)，6. 78 (1H, d)，6. 93 (1H, d) ；m/z 293 (Μ-ΗΓ。實(shí)施例46 2- ((1 s, 4s) ~4~ (4~ (6~氨基甲?；鵢3, 5~ 二甲基哌嗪_2_基)_2_氯苯 基)環(huán)己基)乙酸 此化合物是從中間體46-1合成的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(184mg，44% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 65 (8Η, m)，2· 24 (1Η, m)，2· 44 (2Η, d)，2· 59 (3Η, s)， 2. 73 (3H, s)，2. 99 (1H, m)，7. 58 (2H, m)，7. 67 (1H, d)，7. 81 (1H, s)，8. 05 (1H, s)，12. 01 (1H, s) ；m/z 402(M+H) +。中間體46-1 :2-((ls,4s) ~4~ (4~ (6~ 氨基甲酰基 _3, 5~ 二甲基哌嗪 _2_ 基)_2_ 氯 苯基)環(huán)己基)乙酸乙酯
述的條件，得到標(biāo)題化合物(365mg，78%)為無色膠狀物。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 28 (3Η, t)，1. 67 (2H, m)，1. 78 (6H, m) ,2. 42 (1H, m)， 2. 50 (2H, d)，2. 67 (3H, s)，2. 98 (3H, s)，3. 10 (1H, m)，4. 16 (2H, m)，5. 53 (1H, s)，7. 43 (2H, m)， 7. 59 (1H, d) ,7. 75 (1H, s) ；m/z 430 (M+H)+。中間體46-2 2- ((1 s, 4s) -4- (2-氯-4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán) 戊,烷-2-某)苯某)環(huán)己某)乙酸乙酯 此化合物是從中間體46-3合成的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 19g,62% )為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 27 (3Η, t)，1. 33(12H, s)，1. 59 (2H, m)，1. 72 (6H, m)， 2. 39 (1H, m)，2. 47 (2H, d)，3. 05 (1H, m)，4. 15 (2H, q)，7. 28 (1H, t)，7. 64 (1H, d)，7. 77 (1H, s)； m/z 430(M+Na)+。中間體46-3 :2-((Is,4s)-4-(2-氯-4-(三氟甲基-磺?；趸?苯基)環(huán)己基) 乙酸乙酯 此化合物是從中間體45-5合成的，其中使用類似于中間體25-4所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(2.051g，71.0% )為無色油。[1136]1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 26 (3Η, t)，1. 56 (2H, m)，1. 73 (6H, m) , 2. 40 (1H, m)，2. 46 (2H, d)，3. 02 (1H, t)，4. 16 (1H, q)，7. 16 (1H, m)，7. 30 (1H, d)，7. 37 (1H, d) ；m/z 427(M-H)^實(shí)施例47 :6-(4-((lr,4r)~4~((1Η-四唑 基)甲基)環(huán)己基)苯基)-3,5_ 二 甲基哌嗪-2-甲酰胺 此化合物是從中間體47-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例28所述條件，得到標(biāo)題 化合物(220mg，41. 7%)為白色固體。將該物質(zhì)從熱甲醇中重結(jié)晶，濾出，用醚洗滌，然后在 真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(223mg，42. 3% )01H NMR (300MHz, DMS0) δ 1. 13-1. 27 (2Η, m)，1. 43-1. 56 (2Η, m)，1. 74-1. 88 (5H, m)，2. 53-2. 57 (1H, m)，2. 58 (3H, s)，2. 74 (3H, s)，2. 84 (2H, d)，7. 35 (2H, d)，7. 58 (1H, s)， 7. 65 (2H, d)，7. 97 (1H, s)，16. 00 (1H, s) ；m/z392 (M+H) +。中間體47-1 3- (5- (((Ir, 4r) -4- (4- (4,4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2- 二氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)苯某)環(huán)R某)甲某)-1Η-_Αφ-1-某)MM此化合物是從中間體47-2制備的，其中使用類似于中間體28-1所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(1. 960g,59. 9% )，其被三苯膦氧化物污染(3mol% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 0. 96-1. 05 (2Η, m)，1. 06(12H, s)，1. 19-1. 30 (2H, m)， 1. 54-1. 64 (5H, m)，2. 67 (2H, d)，2. 97 (2H, t)，3. 07 (1H，s)，4. 47 (2H, t)，7. 02 (2H, d)， 7. 37 (2H, d) ；HPLC tR = 2. 81。中間體47-2 :N~ (2~ 氰基乙基)_2_ ((IrAr) _4_ (4_ (4,4, 5, 5_ 四甲基 , 3, 2_ 二 氧身硼雜環(huán)戊貌-2-某)環(huán)乙酉H安 此化合物是從中間體47-3制備的，其中使用類似于中間體28-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(3. 08g，77% )。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 03-1. 13 (2Η, m)，1. 27(12H, s)，1. 37-1. 47 (2H, m)，
1. 71-1. 80 (5H, m)，2. 02 (2H, d)，2. 63 (2H, t)，7. 22 (2H, d)，7. 58 (2H, d)，8. 16 (1H, t)，3x CH obscured by solvent。中間體47-3 :2-((lr,4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基 , 3, 2-二 氧雜硼雜環(huán)戊 烷-2-某)苯某)環(huán)己某)乙酸 將2-((lr，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯 基)環(huán)己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1，根據(jù)WO 2004/047755所述操作法制備)(3. 6g， 10. 05mmol)溶解于氫氧化鈉(1. 326g,33. 16mmol)在甲醇(36mL)和水(4. OOmL)中的溶液 中。使反應(yīng)混合物分成兩份，再在微波中加熱至120°C達(dá)30min。合并反應(yīng)混合物，再用2M HCl酸化，蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物引入下一步驟而未純化。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 08-1. 12 (2Η, m)，1. 27(12H, s)，1. 42-1. 46 (2H, m)， 1. 74-1. 82 (5H, m)，2. 13 (2H, d)，7. 22 (2H, d)，7. 58 (2H, d) 一個(gè) CH 和 COOH 未見到。實(shí)施例48:4' -(6-氨基甲酰基-3,5-二甲基哌嗪-2-基)聯(lián)苯基_4_甲酸 此化合物是從中間體48-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(42. 2mg，74. 5% )為灰白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 2. 58 (3Η, s)，2· 70 (3Η, s)，3· 57 (2Η, s)，7· 32 (2Η, d)， 7. 55(1H, s) ,7. 64 (2H, d)，7· 73 (2H，d) ,7. 78 (2H, d), 7. 96 (1Η, s) , 12. 29(1Η, s) ；m/z 362_)+。中間體48-1:4' -(6-氰基-3, 5-二甲基哌嗪-2-基)聯(lián)苯基_4_甲酸甲酯 此化合物是從中間體33-3和4-溴苯甲酸甲酯制備的，其中使用類似于中間體 21-1所述的條件，得到標(biāo)題化合物(124mg，72. 1% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 2. 68 (3Η, s)，2· 72 (3Η, s)，3· 89 (3Η, s)，7· 80 (2Η, d)， 7. 89-7. 93 (4H, m)，8. 07 (2H, d) ；HPLC tR = 2. 92min。從中間體49-1至53-1合成下列實(shí)施例，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得
到需要的化合物。 [1164]從中間體33-3和適宜的芳基溴化物或三氟甲磺酸酯合成下列中間體，其中使用 類似于中間體21-1所述的條件，得到需要的化合物。 注49-Γ 2-(4_ 溴苯基)乙酸甲酯，CAS 41841-16-1 是根據(jù) Ε· Ε. Knaus atal,Bioorg. Med. Chem.，2005，13,4694-4703 所述操作法制備的。50-lb 3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸甲酯，CAS 475272-11-8是根據(jù) WO 2002089738所述操作法制備的。51-lc 3-溴苯甲酸甲酯，CAS 618-89-3。52-ld 2-(3_ 溴苯基)乙酸甲酯，CAS 150529-73-0。53-Γ 3-(3-溴苯基)丙酸甲酯，CAS 151583-29-8 是根據(jù) W02007089667 所述操 作法制備的。從中間體54-1至56-1合成以下實(shí)施例54_56，其中使用類似于實(shí)施例26所述的 條件；而實(shí)施例57至63是從中間體57-1至63-1合成的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條 件。所有粗產(chǎn)物是通過制備型HPLC (WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5 μ 二氧化硅，50mm 直徑，150mm長)純化，其中使用漸漸減小極性的水(含有0. 1 %甲酸)和MeCN的混合物作
為洗脫液。含有需要的化合物的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到需要的產(chǎn)物。
以下中間體54-1至63-1是從中間體54_2至63_2和中間體21_4合成的，其中使 用類似于中間體21-1所述的條件，得到需要的化合物。
以下中間體54-2至63-2是從中間體54_3至63_3合成的，其中使用類似于中間 體25-2所述的條件，得到需要的化合物。
以下中間體54-3至63-3是從中間體54_4至63_4合成的，其中使用類似于中間體 25-4所述的條件(方法A)或者通過使用方法B(A.Bengtson，A. Hallberg and Μ. Larhed, Org. Lett.，2002，4，1231-1233所述操作法)，得到需要的化合物。方法B的代表性實(shí)例中間體54-3 :2-(3'-氟_(三氟甲基磺?；?氧基)聯(lián)苯基基)乙酸 叔丁酯使中間體54-4(637mg,2. llmmol)、1，1，1_三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基) 甲磺酰胺(753mg，2. llmmol)和碳酸鉀(874mg，6. 32mmol)混懸于THF(IlmL)，再密封于微波 管中。使反應(yīng)在微波反應(yīng)器中加熱至120°C達(dá)6分鐘，再冷卻至RT。使該混懸液過濾，將該 固體用EtOAc (20mL)洗滌，蒸發(fā)濾液，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化， 洗脫梯度為0至10% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(690mg， 75% )為無色油。
[1201] [1202] 乙酸叔丁酯 [1203]
臭-2-(三氟甲基)苯酚和中間體54-5c 臭-3-甲氧基苯酚和中間體54-5。 臭-2-甲氧基苯酚和中間體54-7。 臭-3，5- 二氟苯酚和中間體54-7。 臭-3-氯苯酚和中間體54-7。 臭-3-氟苯酚和中間體54-7。 溴-2-甲基苯酚和中間體54-7。 63-4J 4-溴-3，5- 二甲基苯酚和中間體54-7。 中間體 54-5 :2_ (4-(4,4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-.氧,雜硼雜環(huán)戊,烷-2-某)苯某)此化合物是從中間體54-6制備的，其中使用類似于中間體25-2所述的條件，得到 標(biāo)題化合物(8. 37g，69. 3% )為淡黃色油。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 34(12H, s), 1. 42 (9Η, s) ,3. 53 (2Η, s), 7. 27 (2Η, d)， 7. 75 (2Η, d) ；m/z (E^)SlSM+O中間體54-6 :2-(4-溴苯基)乙酸叔丁酯 CAS 33155~58~7 在85°C下，將N，N- 二甲基甲酰胺二叔丁基乙縮醛(29. 8mL，124. 44mmol)經(jīng)10分 鐘分批加至4-溴苯基乙酸(13. 38g，62. 22mmol)在甲苯(400mL)中的攪拌的溶液中。使所 得溶液在85°C下拌4小時(shí)，再使之冷卻至環(huán)境溫度。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，其通過 快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得 到標(biāo)題化合物(10. 29g，61. 0% )為無色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 43 (9Η, s)，3· 46 (2Η，s)，7· 14 (2Η, d), 7. 44 (2Η, d) ；m/ ζ (EI+) 270M+。中間體54-7 :2-(4-(4,4, 5, 5-四甲基-1,3, 2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基) 乙酸甲酯(CAS 454185-98-9)[1212]此化合物是從2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(CAS 41841-16-1，根據(jù)E. E. Knaus at al, Bioorg. Med. Chem.，2005，13，4694-4703所述操作法制備)制備的，其中使用類似于中間體 25-2所述的條件，得到標(biāo)題化合物(2. 140g,100% )為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 34(12H, s), 3. 64(2Η, s) ,3. 68 (3Η, s), 7. 28 (2Η, d)， 7. 77 (2Η, d) ；m/z (ΕΙ+)276Μ+0實(shí)施例64 2-((Ir,4r)-4-(4-(6-氨基甲?；?5-甲基哌嗪-2-基)苯基)環(huán)己 基)乙酸 此化合物是從中間體64-1制備的，其中使用類似于實(shí)施例21所述條件，得到標(biāo)題 化合物(120mg，64. 3% )為白色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 10-1. 18 (2Η, m)，1. 49-1. 53 (2H, m)，1. 84 (4H, d)， 2. 15 (2H, d)，2. 31-2. 33 (1H, m)，2. 65-2. 67 (1H, m)，2. 75 (3H, s)，7. 38 (2H, d)，7. 70 (1H, s)， 8. 14 (2H, d)，8. 22 (1H, s)，9. 18 (1H，s)，11. 97 (1H, s) ；m/z 395 (M+H) +。中間體64-1 2-((Ir,4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基)環(huán) 己基)乙酸甲酯 此化合物是從中間體64-2 和 2- ((Ir，4r) -4- (4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧 雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)環(huán)己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1 亦參見中間體64_8) 制備的，其中使用類似于中間體21-1所述的條件，得到標(biāo)題化合物(194mg，83%)為白色固體。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1. 15 (3Η, m), 1. 60 (2Η, m) 1. 87 (4H, s), 2. 20-2. 22 (2Η, m), 2. 40-2. 50 (1Η, m) 2. 94 (3Η, s)，3. 63 (3Η, s)，5. 5 (1Η, s)，7. 29 (2H, d)，7. 80 (1H, s)，7. 85 (2H, d) ,8. 95 (1H, s) ；m/z 368 (M+H)+。中間體64-2 6~氯_3_甲基哌嗪_2_甲酰胺 此化合物是從中間體64-3制備的，其中使用類似于中間體21-4所述的條件，得到標(biāo)題化合物(109mg，83% )為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 89 (3Η, s)，5· 45—5. 55 (1Η，s)，7· 45—7. 55 (1H，s)， 8. 56 (1H, s)。中間體64-3 6~氯_3_甲基哌嗪_2_甲酸甲酯 將中間體64-4(314mg, 1. 87mmol)和磷酰氯(2. 088mL，22. 40mmol)的混懸液在 90°C下攪拌70分鐘。使反應(yīng)混合物經(jīng)2-3小時(shí)滴加至水(20mL)中，同時(shí)保持溫度低于 400C (需要外部冷卻)。使該混合物用DCM(5x50mL)萃取，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸 發(fā)，得到黃色油。然后將其通過快速二氧化硅色譜法純化，洗脫梯度為0至20% EtOAc/異 己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(142mg，40.8%)為白色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 76 (3Η, s), 3. 94 (3Η, s), 8. 56 (1Η, s) ；m/zl87 (Μ+Η)+。中間體64-4 6~羥基_3_甲基哌嗪_2_甲酸甲酯 將中間體64-5(1. 3g，5. 79mmol)在吡啶(58. 5mL)中的溶液在60°C下攪拌90分 鐘。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為50 至80% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(0.340g，34.9% )為 黃色固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2. 59 (3Η, s), 3. 94 (3Η, s), 8. 27 (1Η, s) ；m/zl69 (Μ+Η)+。中間體64-5 (S)-2-(2-氨某乙酰氨某)_3_氧,代丁酸甲酯鹽酸鹽 將氯化氫(7. 98mL, 31. 91mmol)在二氧雜環(huán)己烷中的4M溶液加至中間體 64-6(2.3g，7.98mmol)。使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題 化合物(1.790g,119% )為奶色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。m/z 189 (Μ+Η)+0Φ 間體 64-6 (S) _2_ (2- ( MTMMW^MM )乙酰氡某)_3_ 氧,代丁酸甲酯 在0 °C下，在空氣下經(jīng)15分鐘時(shí)間將中間體64-7 (12. 9g，44. 43mmol)在 DCM(72mL)中的溶液加至氯鉻酸吡啶(22. 99g，106. 64mmol)在DCM(43mL)中的攪拌的混懸 液中。使所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。使反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再加入(400mL) 和水(300mL)。將該混懸液通過硅藻土過濾，燒瓶用醚(4x300mL)和水(3x200mL)清洗。使 該清洗液通過硅藻土過濾，再合并有機(jī)層，用飽和鹽水洗滌(200mL)。水相用EtOAc重新萃 取(2x500mL)，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到5. 5g的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通 過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為50至80% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥， 得到標(biāo)題化合物(18. 29% )為黃色油。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 39 (9Η, d)，1. 97-2. 01 (3Η，m)，2. 31 (2Η，s), 3. 68 (1H, t)，3. 75 (3H, s)，3. 76-3. 82 (3H, m)，4. 05 (2H, q)，5. 19 (1H, d)。中間體64-7:2-(2_(,叔丁氧,某羰某M某)乙酰M某)_3_羥某丁酸甲酉旨 在環(huán)境溫度下將HATU(46. 9g，123. 30mmol)加至2_(叔丁氧基羰基氨基)乙酸 (18g,102. 75mmol)在DMA(230mL)中的攪拌的溶液中。5分鐘之后，加入(2S，3R)_2_氨 基-3-羥基丁 酸甲酯鹽酸鹽(17. 43g, 102. 75mmol)和 DIPEA (71. 8mL，411. OOmmo 1) 在DMA(230mL)中的溶液，再使所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)，使反應(yīng)混合物用 EtOAc (300mL)稀釋，再用IN枸櫞酸(300mL)洗滌，將鹽加至水層，將其用EtOAc (4x400mL) 重萃取。合并有機(jī)萃取物，用飽和NaHCO3 (200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn) 物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為50至100%Et0Ac/異己烷。將純化 的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(12.97g，43.5% )為黃色玻璃狀物，其放置形成固體。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 16 (3Η, t), 1. 38 (9Η, d)，3· 70 (3Η，s)，3· 80—3. 81 (2Η， m)，4· 25-4. 28 (1Η, m)，4· 51-4. 54 (1Η, m)，5· 36 (1Η, s)，6· 96 (1Η, d) ；m/z 291 (Μ+Η)+。中間體64-8 :2-((lr,4r)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基 , 3, 2-二 氧雜硼雜環(huán)戊 在5-10 °C下，將三甲基膦酰基乙酸酯(1.05X-1.06X)滴加至 t-Bu0K(0. 70X-0. 7IX)在2_MeTHF(10體積)中的混懸液中。使所得溶液在15_20°C下攪 拌3. 5-4. 0小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至5-10°C，再在10-15°C下將DIPEA(0. 81-0. 82X)加 至反應(yīng)中。在10-15°C下將4-(4_羥基苯基)環(huán)己酮(1.0X)分批加至以上反應(yīng)混合物 中，再使所得溶液攪拌在15-20°C下攪拌3-6小時(shí)，然后上樣進(jìn)行HPLC分析。在0_15°C 下將NH4Cl-sol(5.0X-6.0X)加至反應(yīng)混合物中，再將反應(yīng)猝滅。分離有機(jī)層，水層用 2-MeTHF(2. 5X-3. OX)萃取。合并有機(jī)萃取物，再用NaHSO3水溶液洗滌，然后用NaCl-溶液 (2. 5X-3. 0X)洗滌兩次。使有機(jī)層濃縮至2 3體積，再加入正庚烷，得到混懸的溶液，將以 上混合物濃縮至低于3 %的2-MeTHF殘余，得到混懸的溶液。使該混合物冷卻至0 5°C， 攪拌1.0-2. 0h，過濾，濾餅用正庚烷(2體積X2)洗滌。在真空中在低于45°C下干燥，得到 需要的苯氧基丙烯酸酯產(chǎn)物。將Ac0H(0.05X)和甲苯(20體積)加至加壓反應(yīng)器中，然后將上述苯氧基丙烯 酸酯(1.0X)加至該混合物中。使反應(yīng)器小心惰性化(inertised)，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將 10% Pd/C(0. 15X)加至反應(yīng)混合物中。減緩攪拌，再通過氫氣使該氮?dú)夥战粨Q三次，再在 1200mbar和25_28°C進(jìn)行氫化。使所得溶液在25_28°C下攪拌14_18h。HPLC顯示轉(zhuǎn)化> 98%。使反應(yīng)混合物過濾，濾餅用EtOH(1.5X x2)洗滌，然后在真空中將濾液濃縮至2_3體 積，將正庚烷(10體積)加至沉淀物中，然后濃縮，直到甲苯殘余< 1.0%，冷卻至0-5°C，過 濾，在真空中使濾餅干燥。通過加熱至回流并在此溫度下攪拌 5min使該粗產(chǎn)物溶解于 EtOH H2O = 2 1(1.09X的粗產(chǎn)物)，然后經(jīng)3h緩緩冷卻至20°C，再在20°C下攪拌lh，接 著經(jīng)90min緩緩冷卻至0 5°C，再在0 5°C下攪拌lh。過濾之后，使濾餅用冷EtOH H2O =2 1(0. 18X x2的粗產(chǎn)物，0 5°C)洗滌。使濾餅在真空中在45_50°C下干燥24h，得 到純化的反式-酯產(chǎn)物。使以上反式酯(1.0X)溶解于無水CH2Cl2 (12體積)中，將NMM(0. 57X，1. 4當(dāng)量) 在氮?dú)庀碌渭又猎摶旌衔镏?。使所得溶液冷卻至-10 0°C，然后在-10 0°C下滴加 Tf20(l. 36X，1. 2當(dāng)量)(N. B. CF3SO2Cl可適當(dāng)?shù)赜糜诖嫒谆撬狒鸗f2O)。使所得溶 液在-10 0°C下攪拌30min，溫?zé)嶂? 10°C，再攪拌30min。(取樣HPLC分析，轉(zhuǎn)化> 98% )。將10%枸櫞酸溶液(10. 0X)滴加至該混合物中。將該混合物攪拌lOmin，分離有機(jī) 層，用10%枸櫞酸(10. 0X)和鹽水(10. 0X)洗滌，用無水MgSO4 (0. 5X)干燥2小時(shí)，過濾，濃 縮以除去CH2Cl215加入庚烷(IOX)，濃縮以除去殘余的CH2Cl2(期望< 1.0%)，然后使該在 庚烷中的混懸液濃縮至1. 5 2. 0體積，使該混合物冷卻至0 5°C，再在0 5°C下攪拌 30 60min。過濾之后，使濾餅在真空和30 40°C下干燥，得到需要的三氟甲磺酸酯為白 色固體。使2，3-二甲-2，3-丁二醇二硼酯(Pinacol diboron ester，0. 8X，1. 2 當(dāng)量)、 TBAF (0. 13X，0. 2當(dāng)量)和KOAc (0. 38X，1. 5當(dāng)量)溶解于CH3CN (5體積)，然后加入 PCy3(1.5% X，0.02當(dāng)量)和PdCl2(0.47% X，0.01當(dāng)量)。將該混合物用氮?dú)饷摎?。?0-25°C下將三氟甲磺酸酯(1. 0X, 1. 0當(dāng)量)在CH3CN(7體積)中的溶液加至該混合物中。 然后使所得溶液加熱至回流，再攪拌16h (過夜-取樣進(jìn)行HPLC分析，轉(zhuǎn)化> 98% )。通 過20um纖維素墊過濾該混合物，將活性炭(0. 2X)加至該濾液中，再將所得溶液加熱至回流 2 3h。使該混合物冷卻至40 50°C，然后過濾，再使濾液濃縮至干燥。使殘余的固體溶 解于EtOAc，再使該EtOAc溶液用水(10體積)、IN HCl (10體積)和鹽水(10體積)洗滌。 分離有機(jī)層，濃縮至1 2體積，然后將庚烷(5 6體積)加至該溶液中，濃縮直到除去 EtOAc (EtOAc/庚烷=0-1 % )，將庚烷(5 6體積)加至所得溶液中，再加熱至50 60°C 達(dá)30min。有兩層(澄清的上部庚烷層和淡黃色底層)。分離庚烷層，將庚烷(5 6體積) 加至淡黃色底層，再加熱至50 60°C達(dá)30min，再次分離庚烷層。合并庚烷層，再通過硅膠 過濾。使濾液濃縮至1 1. 5體積，使沉淀物過濾，在真空中干燥，得到需要的硼酸酯為白 色固體。 實(shí)施例65 反式-4-{4-「6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪基1苯基丨-環(huán)己烷甲 酸甲酯在0°C下將氯甲酸乙酯(245μ 1，2. 54mmol)滴加至6_{4_[反式_4_(甲氧基羰 基)環(huán)己基]苯基}-5_甲基哌嗪-2-甲酸(中間體65-l，751mg，2. 12mmol)和N-甲基嗎啉 (350 μ 1,3. 18mmol)在DCM(20mL)中的攪拌的溶液中。加入氨(5mL的7M的MeOH溶液)。 使反應(yīng)混合物溫?zé)?小時(shí)，然后濃縮，再使該殘余物通過色譜法用0-10% MeOH/DCM洗脫純 化，得到標(biāo)題化合物(226mg，30 % )為固體；1H NMR δ 9. 00 (1Η，s)，8. 08 (1H，s)，7. 74 (1H，s)， 7. 70 (2H, d)，7. 40 (2H, d)，3. 63 (3H, s)，2. 70-2. 55 (1H, m)，2. 67 (3H, s)，2. 50-2. 35 (1H, m)， 2. 10-1. 98 (2H, m)，1. 96-1. 83 (2H, m)，1. 65-1. 43 (4H, m) ；MS 354。中間體65-1 :6-{4-Γ反式_4_(甲氧基羰基)環(huán)己基1苯基丨甲基哌嗪_2_甲 將二氨基丙酸鹽酸鹽(496mg，3. 52mmol)加至反式_4_(4_丙酮酰基苯基)環(huán)己 燒甲酸甲酯(中間體 65-2，844mg，2. 93mmol)和三乙胺(1. 6mL, 11. 72mmol)在 Me0H(6mL) 中的攪拌的溶液中。48h后，使反應(yīng)混合物濃縮，再將該殘余物用醚研磨，得到標(biāo)題化合 物(751mg，72% )為固體，其未進(jìn)一步純化即被使用；1H NMR δ 9. 04 (1H，s)，7. 62 (2H， d)，7. 40 (2H, d)，3. 64 (3H, obs. s)，2. 70-2. 55 (1H, m)，2. 66 (3H, s)，2. 50-2. 36 (1H, m)， 2. 08-1. 96 (2H, m)，1. 95-1. 85 (2H, m)，1. 65-1. 45 (4H, m) ；MS 355。中間體65-2 反式-4-(4-丙酮酰某苯某)環(huán)己烷甲酸甲酯 將1，1，1_三(乙酰氧基)-1，1_ 二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烷-3-(1Η)-酮 (5. 14g,12. 12mmol)加至反式_4_(4-乳酰苯基)環(huán)己烷甲酸甲酯(中間體65-3，1. 758g， 6. 06mmol)在DCM(25mL)中的攪拌的溶液中。使該混合物攪拌lh，加入己烷(50mL)，再使 該混合物通過硅藻土墊過濾。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物(1.55g，88%) 為固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即被使用；1H NMR δ 7. 88 (2Η, d)，7. 45 (2Η，d)，3. 63 (3H，s)， 2. 70-2. 57 (1H, m)，2. 50 (3H, s)，2. 48-2. 36 (1H, m)，2. 08-1. 94 (2H, m)，1. 90-1. 80 (2H, m)， 1. 60-1. 40 (4H, m) ；MS 311(M+Na)+。中間體65-3 反式-4-(4-g丨廉苯某)環(huán)己烷甲酸甲酯 使在水(2mL)中的氫氧化鈉(370mg，9. 25mmol)加至反式_4-[4-(2_溴丙酰基) 苯基]環(huán)己烷甲酸甲酯(如專利申請W02004/047755中所述制備)(3. 264g，9. 25mmol)在 DMF(IOmL)中的攪拌的溶液中。使該混合物攪拌40分鐘，然后用醚(5x20mL)萃取。合并 萃取物，干燥，濃縮。使該粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法使用20-40% EtOAc/己烷洗脫純化， 得到標(biāo)題化合物(1. 76g,66% )為固體；1H NMR δ 7. 94 (2H，d)，7. 39 (2Η，d), 5. 29 (1H, d)， 5. 08-4. 98 (1H, m)，3. 62 (3H, s)，2. 68-2. 54 (1H, m)，2. 48-2. 35 (1H, m)，2. 08-1. 94 (2H, m)， 1. 90-1. 79 (2H, m), 1. 60-1. 40 (4H, m), 1. 28 (3H, s) ；MS 313(M+Na)+。實(shí)施例66 反式-4- 4-「6-(氡某羰某)-3_甲某哌嗪某1苯某丨環(huán)P/掠甲酸 將氫氧化鋰一水合物(42mg，1. OOmmol)加至反式_4-{4-[6_(氨基羰基)_3_甲 基哌嗪-2-基]苯基}_環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例65，71mg，0. 20mmol)在Me0H(2mL)、 THF(ImL)和水(0.5mL)中的攪拌的溶液中。16h以后，使反應(yīng)混合物在真空下濃縮，再通 過反相 HPLC (150mmx2ImmPhenomenex 柱，±真充 Luna IOu C18 二氧化硅，用 5-95% 乙腈 / 水 洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物as黃色固體(6mg,9% ) ；1H NMR δ 9. 01 (1H, s),8. 08 (1H, s)， 7. 73 (1H, s)，7. 70 (2H, d)，7. 40 (2H, d)，2. 70-2. 50 (1H, m)，2. 65 (3H, s)，2. 37-2. 25 (1H, m)， 2. 10-2. 00 (2H, m)，1. 95-1. 85 (2H, m)，1. 65-1. 40 (4H, m) ；MS 340。實(shí)施例67至70已通過類似于本文所述方法制備的其它化合物是2_(4' -(6-氨基甲?；?3， 5- 二甲基哌嗪-2-基)-2 ‘-甲基聯(lián)苯基-4-基)乙酸；2-(4-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)萘-1-基)苯基)乙酸；2-(4' _(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2'-氰基聯(lián)苯基_4_基)乙酸；和2-(4' -(6-氨基甲?；?3，5_二甲基哌嗪-2-基)_3' ,5' -二氟聯(lián)苯基_4_基)乙酸。另詵制備法中間體1-4 6~氯-3,5- 二甲基哌嗪_2_甲酸乙酯 將中間體l-5(268g，1365. 93mmol)在磷酰氯(1273mL, 13659. 31mmol)中的混懸 液在90°C和氮?dú)庀录訜?小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。在劇烈攪拌下將反應(yīng)物小心加至水 (6L)中并保持溫度為17°C至20°C。然后使該混合物用DCM(5x2. 5L)萃取，用水、飽和鹽水 洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為 0至25% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(227g，77%)為黃色 油，其放置固化。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1. 43 (3H，t)，2. 68 (3H，s)，2. 77 (3H，s)，4. 46 (2H，q) ；m/z 215(M+H)+。中間體1-5 :6_羥基-3, 5-二甲基哌嗪-2-甲酸乙酯 將2M鹽酸/1,4- 二氧雜環(huán)己烷溶液(1177mL，4709. 97mmol)加至中間體 1-6 (745g, 2354. 99mmol)中，再在室溫下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?0°C達(dá)另外40分鐘。然 后緩緩加入吡啶(6500mL)，再在空氣存在下使反應(yīng)加熱至80°C達(dá)2小時(shí)。然后使反應(yīng)物冷 卻至環(huán)境溫度，再蒸發(fā)至干燥，得到粘稠的油。使其混懸于DCM (2. 5L)，用水(1.5L)洗滌。 然后將DCM用MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到橙色半固體，使其用1 IEtOAc/異己烷(250mL) 研磨，得到6-羥基-3，5-二甲基-1，4-二氫哌嗪-2-甲酸乙酯(127g，27. )為奶色固 體。然后將母液通過快速二氧化硅色譜法(梯度為20%乙酸乙酯/異己烷至80%乙酸乙 酯/異己烷)純化。將含有需要的產(chǎn)物的級(jí)分濃縮，再將殘余物用小體積的1 1 EtOAc/ 異己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(9. OOg, 1. 948% )0在環(huán)境溫度下，將二氧化錳(150g)加至6-羥基-3，5-二甲基-4，5-二氫哌 嗪-2-甲酸乙酯(121g，610.44mmOl)在DCM(1.8L)中的混懸液中，導(dǎo)致升高2°C放熱。使反 應(yīng)攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?5°C達(dá)1小時(shí)。反應(yīng)未完全，因此加入另外的115g 二氧化錳， 在35°C下使反應(yīng)攪拌1小時(shí)，然后攪拌冷卻至環(huán)境溫度。使反應(yīng)物通過二氧化硅短墊過濾， 再用2L的1 1 EtOAc/異己烷和最終的2x2L EtOAc洗滌。然后合并級(jí)分，再在真空下濃 縮，得到橙色固體，使其在300mL的1 1 EtOAc/異己烷中漿化，過濾，再用異己烷洗滌，得 到標(biāo)題化合物(87g，72.6% )為橙色固體。1H NMR (400MHz, DMS0) δ 1. 31 (3Η, t)，2· 35 (3Η, s)，2· 50 (3Η, s)，4· 31 (2Η, q)，11. 93 (1H, s) ；m/z 197(M+H) +中間體1-6亦可通過以下操作法制備中間體1-6:2-(2-(,叔丁氧,某羰某M某)丙酰胺某)氧,代丁酸乙酉旨 將4-甲基嗎啉(900g)在THF(15L)中的溶液加至2_(叔丁氧基羰基氨基)丙 酸(1690g,8933. 17mmol)中。使該混合物冷卻至_25°C，再加入氯甲酸異丁酯(1. 164L， 8933. 17mmol)。20分鐘之后，加入第二等量的4-甲基嗎啉(900g)，接著加入混懸于 THF(2. 5L)中的2-氨基-3-氧代丁酸乙酯甲苯磺酸鹽(參見J-P. Genet et al,Eur. J. Org. Chem.，2004，3017-3026) (2700g,8507. 78mmol)。使該混合物在 _25°C下攪拌 30 分鐘，然后 使之溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。將反應(yīng)用水(15L)猝滅，用Et0Ac(3x5L)萃取，再將合并的萃取 物用50%飽和鹽水(5L)洗滌。使有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn) 物通過快速硅膠色譜法純化，洗脫梯度為50至80% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至 干燥，得到2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-3-氧代丁酸乙酯(1850g，68.7%)。實(shí)施例1 :2-((11",41")-4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)環(huán) 己基)乙酸 在40°C和氮?dú)庀?，將粉狀氫氧化?2.81g，50. IOmrnol)以一份加至在叔丁醇 (150mL)中的中間體1-8(6. 37g，16. 70mmol)中。使所得混懸液在40°C攪拌20分鐘。形成 粘稠的沉淀物，為此將反應(yīng)用在乙醇(100. OmL)中的乙酸(4. 78mL，83.49mmol)猝滅，再使 所得溶液攪拌另外20分鐘，然后蒸發(fā)至干燥。使所得固體在水(500mL)和EtOAc (500mL) 之間分配。水層顯示PH = 4 5。分離有機(jī)層，水層用EtOAc (2x250mL)重萃取。使合并的 有機(jī)物用鹽水(IOOmL)洗滌，用MgSO4干燥，再在真空中蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。使其從熱乙醇 (250mL)中重結(jié)晶，得到黃色固體，將其用醚(IOOmL)洗滌，再在真空和室溫下干燥，得到標(biāo) 題化合物(4. 82g,79% )0[1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 1. 09-1. 19 (2Η, m) , 1. 46-1. 57 (2Η, m)， 1. 70-1. 78 (1Η, m)，1. 81-1. 87 (4Η, m)，2. 15 (2H, d)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，3. 29 (1H, s)， 7. 36 (2H, d) ,7. 57 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 98 (1H, s)，11. 98 (1H, s)]。對于{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2_基)苯基]環(huán)己基}乙 酸，測得具有起始值約為225°C的熔點(diǎn)。中間體1-8 :2-((18,48)-4-(4-(6-氨基甲?；?3,5-二甲基哌嗪-2-基)苯基) 環(huán)己基)乙酸甲酯[1291] 使6-氯-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(參見中間體21-4) (3. 15g，16. 97mmol)、 2-((ls，4s)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)環(huán)己 基)乙酸甲酯(參見中間體64-8) (6. 08g, 16. 97mmol)和磷酸三鉀(4. 32g，20. 37mmol)在 DME(120mL)、乙醇(75mL)和水(30. OmL)中的溶液脫氣，然后添加(1，1'-雙(二苯基膦) 二茂鐵)_ 二氯化鈀(II) (0.698g，0.85mmol)。在氮?dú)庀率狗磻?yīng)混合物加熱至80°C，再使 之?dāng)嚢柽^夜達(dá)16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物在水(250mL)和 EtOAc (250mL)之間分配。從兩相混合物中濾出催化劑。分離有機(jī)相，再用鹽水(IOOmL)洗 滌，干燥(Na2SO4),蒸發(fā)。將該粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化，在330g硅膠柱上，洗脫梯 度為5至90% EtOAc/異己烷。將純化的級(jí)分蒸發(fā)至干燥，得到標(biāo)題化合物(6. 47g,100%) 為黃色固體。[1H NMR (400. 132MHz, DMS0) δ 1. 10-1. 21 (2Η, m)，1. 46-1. 56 (2H, m)， 1. 73-1. 86 (5H, m)，2. 25 (2H, d)，2. 58 (3H, s)，2. 73 (3H, s)，3. 28 (1H, s)，3. 60 (3H, s)， 7. 35 (2H, d)，7. 58 (1H, s)，7. 64 (2H, d)，7. 97 (1H, s) ；HPLCtR = 2. 53min.]
權(quán)利要求
式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥其中環(huán)A是2，6 吡嗪二基、3，5 吡啶二基或2，6 吡啶二基，各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1 3C)烷基、(2 3C)烯基、(2 3C)炔基、(1 2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；X是＝O或＝S；環(huán)B是1，4 亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、氨基、氰基、(1 4C)烷基、(2 3C)烯基、(2 3C)炔基、(1 4C)烷氧基和(1 4C)烷氧基 (1 4C)烷基；Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者Y1是 O 、 S 或 NRa ，其中Ra是氫或(1 4C)烷基；Y2是 (CH2)r ，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與Y1相同連接的碳原子上，且Y2連接在環(huán)B中與Y1相鄰連接的碳原子上；n是0；或者當(dāng)Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4 亞苯基及環(huán)C是(4 6C)環(huán)烷烴時(shí)n是1，以便形成5 或6 元螺環(huán)系統(tǒng)并且環(huán)C是三 連接的；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(4 6C)環(huán)烷烴、(7 10C)雙環(huán)烷烴和(8 12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具有含Z基團(tuán)的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1 4C)烷基、(1 4C)烷氧基和(1 4C)烷氧基(1 4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡啶二基、與Y1經(jīng)N 連接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異唑二基、異噻唑二基、吡唑二基和氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、氰基、(1 4C)烷基、(1 4C)烷氧基和(1 4C)烷氧基(1 4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、 O 、 S 或 NH ；p是0(當(dāng)L是直接鍵時(shí))、1或2，并且當(dāng)p是1或2時(shí)，RA1和RA2各自獨(dú)立地是氫或(1 4C)烷基，或者RA1和RA2連接在一起形成(3 6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或 CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地選自氫和(1 4C)烷基，該(1 4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體取代；并且其中在上面定義的含有直線的(1 3C)烷基、(1 2C)烷氧基、(1 4C)烷基或(1 4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代；條件是化合物(4 (4 (6 氨基甲?；?吡啶 2 基)苯基)環(huán)己基)乙酸除外。FPA00001188288400011.tif,FPA00001188288400012.tif,FPA00001188288400013.tif,FPA00001188288400021.tif,FPA00001188288400022.tif
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其中環(huán)A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任選在可用碳原子上被一 個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、 (1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基； X是=0或=S ；環(huán)B是1，4-亞苯基或者環(huán)B是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連 接)環(huán)吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基J惡唑二基、噻唑二基、咪唑二基、異P惡唑 二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在可用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的 取代基取代商素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和 (1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；Y1是環(huán)B和環(huán)C之間的直接鍵，或者1是-0-、-5_或-NRa-，其中Ra是氫或(1-4C)烷基；Y2是-(CH義-，其中r是2或3，并且Y2連接在環(huán)C中與Y1相同連接的碳原子上，且Y2 連接在環(huán)B中與Y1相鄰連接的碳原子上；η是0 ；或者當(dāng)Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4-亞苯基及環(huán)C是(4-6C) 環(huán)烷烴時(shí)η是1，以便形成5-或6-元螺環(huán)系統(tǒng)；環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)或環(huán)系統(tǒng)(4-6C)環(huán) 烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴和(8-12C)三環(huán)烷烴，各自任選在有用碳原子上，包括具有含Z基團(tuán) 的環(huán)碳原子上，被一個(gè)選自下列的取代基取代羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C) 烷氧基(1-4C)烷基；或者環(huán)C是選自下列的二連接的(排除通過相同或相鄰原子連接)環(huán)亞苯基、吡啶 二基、與Y1經(jīng)N-連接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、噻唑二基、咪 唑二基、異P惡唑二基、異噻唑二基和吡唑二基；各自任選在有用碳原子上被至多四個(gè)獨(dú)立 地選自下列的取代基取代氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基；L是與環(huán)C的直接鍵、-0-、-S-或-NH-；ρ是0、1或2，并且當(dāng)ρ是1時(shí)Rai和Ra2各自獨(dú)立地是氫或(1-4C)烷基，或者Rai和Ra2 連接在一起形成(3-6C)螺烷基環(huán)；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地選 自氫和(1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基或者其擬似物或生物電子等排體取 代；并且其中在上面定義的含有直線的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C) 烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選被至多3個(gè)氟原子取代。
3.權(quán)利要求1或2的式(IA)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 其中X、環(huán)A、環(huán)B、Yp P、RA1、Ra2和Z如權(quán)利要求1或2定義。
4.權(quán)利要求1或2的式(IB)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 其中X、環(huán)A、環(huán)B、Yp p、RA1、Ra2和Z如權(quán)利要求1或2定義。
5.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其中 X 是=0 ；環(huán)A是2，6-吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基 取代直線的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；環(huán)B是1，4-亞苯基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取 代鹵素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷 氧基-(1-4C)烷基；環(huán)C是1，4_環(huán)己烷； η是0并且Y1是直接鍵或Y1是-0-； L是直接鍵；P是1并且Rai和Ra2各自是氫；Z是羧基、四唑基、-C (O)NHS (O)2Me、羥基或-CONRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地選自氫和 (1-4C)烷基，該(1-4C)烷基基團(tuán)可任選被羧基取代；并且其中在上面定義的含有直線的 (1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基團(tuán)中的任一碳原子可任選 被至多3個(gè)氟原子取代。
6.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其中環(huán)A是2， 6_吡嗪二基，其任選在有用碳原子上被一個(gè)或兩個(gè)直線(1-3C)烷基取代基取代。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自{反式-4_[4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸； 3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2-[(甲基磺?；?氨基]-2-氧代乙基}環(huán)己基)-苯 基]哌嗪-2-甲酰胺；6_ {4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；N-({反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酰 基)-2_甲基丙氨酸；，6_ {4-[反式-4-(2-羥乙基)環(huán)己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺； (反式-4-{4-[6-氨基甲?；?5-( 二氟甲基)-3_甲基哌嗪-2-基]苯基}環(huán)己基) 乙酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸； {反式-4-[4-(6-氨基甲?；?5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸和 {反式-4-[4-(6-氨基甲?；?3-甲基哌嗪-2-基)苯基]環(huán)己基}乙酸；2-((Ir,4s)-5' -(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2' ,3' - 二氫螺[環(huán)己 烷_1，1'-茚]-4-基)乙酸；(Ir,4s)-5' -(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2' ,3' - 二氫螺[環(huán)己 烷_1，1'-茚]-4-甲酸；2-((Ir，4r)-4-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)環(huán)己基)_2_甲基丙酸2-(1-(4-(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酸； (1R，5S，6r) -3-(4-(6-氨基甲?；?3，5- 二甲基哌嗪-2-基)苯基)-3-氮雜雙環(huán) [3. 1.0]己烷-6-甲酸；6-(4-((lr，4r)-4-((lH-四唑_5_基)甲基)環(huán)己基)苯基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲 酰胺；4' -(6-氨基甲?；?3，5-二甲基哌嗪-2-基)聯(lián)苯基-4-甲酸； 反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-環(huán)己烷甲酸甲酯； 反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}環(huán)己烷甲酸；或 它們?nèi)我粋€(gè)的藥學(xué)可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物，其中其前藥是羧基的酯，選自(1-6C)烷基酯、 (1-6C)烷氧基甲基酯、(1-6C)烷酰氧基甲基酯、酞基酯、(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C) 烷基酯、1，3- 二氧戊環(huán)-2-基甲基酯、(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯、氨基羰基甲基酯及氨 基羰基甲基酯的一-或二-N-((1_6C)烷基)變形。
9.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述化合物，其中羧基的擬似物或生物電子等排體選 自-S03H、-S(0)2NHR13、S (O)2NHC (0)R13、-CH2S(O)2R13, -C (O)NHS (O)2R13, -C(O)NHOH、-C(O) NHCN、-CH(CF3)0H、C(CF3)20H、-P(O) (OH)2 和以下子式(a)_(i，)的基團(tuán) 其中在子式(k)中的ρ是1或2，R27和R28獨(dú)立地選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、巰基、 (1-6C)烷硫基、-C (0) R29、-S (0) R30、-SO2R31、-NR32R33、-NHCN、鹵素和三鹵甲基，其中 R29、R3tl 和 R31是-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三鹵甲基，R32和R33獨(dú)立地選自氫、(1-6C)烷基、-SO2R34 和-C0R35，其中R35是(1-6C)烷基或三鹵甲基，并且R34是氫、(1-6C)烷基或三鹵甲基以及R13 選自氫、(1-6C)烷基、羥基、鹵素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)C0NH-、羧基、(1-6C)烷氧基、 (1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲?；?、鹵代((1-6C)烷基)(例如 三氟甲基)、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基亞磺?；?。
10.用作藥物的權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
11.如權(quán)利要求10所述用作藥物用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或肥胖癥 的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
12.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備用于在溫血?jiǎng)?物(如人)中產(chǎn)生DGATl活性抑制作用的藥物中的用途。
13.如權(quán)利要求12所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥的用途，用于制備 在溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或肥胖癥的藥物。
14.在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療糖尿病和/或肥胖癥的方法，該方法包 括對所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。
15.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物式(I)化合物或其藥學(xué)可 接受的鹽或前藥，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了DGAT-1抑制劑式(I)化合物、其藥學(xué)可接受的鹽和前藥，以及藥物組合物、制備它們的方法和它們用于治療例如肥胖癥的用途，其中，例如，環(huán)A是任選取代的2，6-吡嗪二基；X是＝O；環(huán)B是任選取代的1，4-亞苯基；Y1是直接鍵或-O-；Y2是-(CH2)r-其中r是2或3；n是0；或者當(dāng)Y1是環(huán)B和環(huán)C間的直接鍵并且當(dāng)環(huán)B是1，4-亞苯基及環(huán)C是(4-6C)環(huán)烷烴時(shí)n是1；環(huán)C是任選取代的(4-6C)環(huán)烷烴、(7-10C)雙環(huán)烷烴、(8-12C)三環(huán)烷烴、亞苯基或吡啶二基；L是直接鍵或-O-；p是0、1或2，并且當(dāng)p是1或2時(shí)，RA1和RA2各自獨(dú)立地是氫或(1-4C)烷基；Z是羧基或者其擬似物或生物電子等排體。
文檔編號(hào)A61K31/497GK101932562SQ200880125985
公開日2010年12月29日 申請日期2008年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者A·M·伯奇, A·T·內(nèi)斯克, A·U·彼得松, A·利奇, C·格林, J·G·巴林德, J·M·約翰松, P·約翰尼松, R·J·巴特林, R·霍夫蘭, U·A·鮑爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司