專利名稱：作為gsk-3抑制劑的氨基喹諾酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了治療GSK-3所介導(dǎo)的疾病的化合物、組合物和方法。本發(fā)明化合物是作為GSK-3抑制劑的氨基喹諾酮類。

背景技術(shù)：
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，具有各自由不同基因編碼的α和β亞型[Coghlan等，Chemistry & Biology，7，793-803(2000)；以及Kim和Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000)]。多種疾病涉及GSK-3，包括糖尿病、阿爾茨海默癥、CNS病癥例如躁狂抑郁癥和神經(jīng)變性疾病，以及心肌細(xì)胞肥大[參見，例如WO 99/65897；WO 00/38675；以及Haq等，J.Cell Biol.(2000)151，117]。這些疾病可能由GSK-3在其中起一定作用的某些細(xì)胞信號途徑的異常運(yùn)作引起，或者可能導(dǎo)致GSK-3在其中起一定作用的某些細(xì)胞信號途徑的異常運(yùn)作。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3可以被磷酸化并且調(diào)節(jié)許多調(diào)節(jié)蛋白的活性。這些蛋白包括糖原合成酶(糖原合成中需要的限速酶)、微管結(jié)合蛋白Tau、基因轉(zhuǎn)錄因子β-catenin、翻譯起始因子e1F-2B、以及ATP檸檬酸裂解酶、axin蛋白、熱休克因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。這些不同的靶點暗示GSK-3涉及細(xì)胞新陳代謝、增殖、分化和發(fā)育的許多方面。
最近報告了GSK-3的小分子抑制劑[WO99/65897(Chiron)和WO 00/38675(SmithKline Beecham)]，然而，仍然需要更有效的治療GSK-3所介導(dǎo)的疾病的治療劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了作為GSK-3抑制劑的化合物、包含該化合物的藥物組合物、及其使用方法。這些化合物是氨基喹諾酮類及其藥學(xué)上可接受的衍生物。在某些實施方案中，用于在此提供的組合物和方法中的化合物具有式Ia
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中選擇可變基團(tuán)使生成的化合物顯示GSK-3抑制劑活性。
本發(fā)明提供了包含式Ia的化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。也提供了通過施用本發(fā)明化合物和組合物，來治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的方法。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了通過施用本發(fā)明化合物和組合物，抑制GSK-3作用的方法。在其它實施方案中，本發(fā)明提供了通過施用本發(fā)明化合物和組合物，治療、預(yù)防或者改善疾病或病癥的一種或多種癥狀的方法，包括但不局限于與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥，慢性神經(jīng)變性病癥包括癡呆，例如阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化，神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，例如急性腦卒中、癲癇，情感性障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，克隆癥，敗血癥，胰腺癌，卵巢癌和骨質(zhì)疏松癥。
附圖簡述

圖1顯示了相對于參照化合物CHIR99021，示例性化合物使db/db小鼠的血糖水平下降情況。
發(fā)明詳述和實施方案 A.定義 除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常所理解的具有一致的含義。所有的專利、申請、公開的申請和其它公開物全文引入以供參考。如果本文使用的術(shù)語有多個定義，那么除非另外限定，以本章節(jié)中的定義為準(zhǔn)。
單數(shù)形式“一”和“該”包含復(fù)數(shù)的指代，除非上下文另外明確指示過。
本文使用的“對象”是動物，特別是哺乳動物，包括人類，例如患者。
本文使用的術(shù)語“GSK-3介導(dǎo)的疾病”或者“GSK-3介導(dǎo)的病癥”，指任何已知GSK-3在其中起一定作用的疾病或者其它有害的病癥或狀態(tài)。這些疾病或病癥，包括但不局限于糖尿病，與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥，慢性神經(jīng)變性病癥包括癡呆，例如阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化，神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，例如急性腦卒中、癲癇，情感性障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，克隆癥，敗血癥，胰腺癌，卵巢癌，和骨質(zhì)疏松癥。
本文使用的生物活性，指化合物在體內(nèi)的活性，或者化合物、組合物或其它混合物的體內(nèi)施用所導(dǎo)致的生理應(yīng)答。因此，生物活性包含這些化合物、組合物和混合物的治療效果和藥代動力學(xué)行為。生物活性可以在為測試這些活性而設(shè)計的體外系統(tǒng)里被觀察。
本文使用的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物，包括它的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物、或者前藥。這些衍生物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用已知的衍生方法方便地制備。制備的化合物可以被施用于動物或人類，沒有實質(zhì)性的毒性作用，而且具有藥物活性或者是前藥。藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不局限于胺鹽，例如但不局限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺和其它羥烷基胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙基胺、1-對位-氯芐基-2-吡咯烷-1′-基甲基苯并咪唑、二乙基胺和其它烷基胺、哌嗪、和三(羥基甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，例如但不局限于鋰、鉀、和鈉；堿土金屬鹽，例如但不局限于鋇、鈣、和鎂；過渡金屬的鹽，例如但不局限于鋅；以及無機(jī)鹽，例如但不局限于磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉；而且也包括但不局限于礦物酸的鹽，例如但不局限于鹽酸鹽和硫酸鹽；以及有機(jī)酸的鹽，例如但不局限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、甲磺酸鹽、和延胡索酸鹽。藥學(xué)上可接受的酯，包括但不局限于酸性基團(tuán)的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和環(huán)烷基酯，該酸性基團(tuán)包括但不局限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸、和硼酸。藥學(xué)上可接受的烯醇醚，包括但不局限于式C＝C(OR)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和環(huán)烷基。藥學(xué)上可接受的烯醇酯，包括但不局限于式C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、和環(huán)烷基。藥學(xué)上可接受的溶劑化物和水合物，是化合物與一或多個溶劑或者水分子、或者1到約100個、或者1到約10個、或者1到約2、3、或4個溶劑或者水分子的復(fù)合物。
本文中，治療指改善或以其它方式有益地改變疾病或病癥的一種或多種癥狀的任何方式。治療也包括本文中組合物的任何藥學(xué)上的使用，例如用來治療糖尿病。
本文中，通過施用特定化合物或藥物組合物來改善特定病癥的癥狀，指任何可以歸因于該組合物的施用、或者與該組合物的施用相關(guān)聯(lián)的特定病癥癥狀的減輕，不管是永久的還是臨時的，持續(xù)的還是短暫的。
本文中，術(shù)語“控制”，除非另外指出，包含防止特定疾病或病癥在已經(jīng)經(jīng)受過該疾病或病癥的患者身上復(fù)發(fā)，和/或使經(jīng)受疾病或病癥的患者處于好轉(zhuǎn)期的時間延長。該術(shù)語包含調(diào)節(jié)該疾病或病癥的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時間，或者改變患者對該疾病或病癥應(yīng)答的方式。
本文使用的IC50，指在測量應(yīng)答的試驗中，實現(xiàn)最大應(yīng)答的50％抑制的特定測試化合物的量、濃度、或劑量。
本文使用的EC50，指劑量依賴性應(yīng)答被特定測試化合物誘導(dǎo)、引起、或加強(qiáng)達(dá)到最大表達(dá)的50％時，特定測試化合物的劑量、濃度、或量。
本文使用的術(shù)語GSK3抑制劑，指在下文一般性描述的GSK3抑制活性的非細(xì)胞測試中測量，對GSK3顯示的IC50值不大于約100μM的化合物，并且在一個實施方案中，不大于約50μM的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物，在非細(xì)胞的GSK3激酶測試中測量，對GSK3顯示的IC50值，不大于約10μM，在一個實施方案中，不大于約5μM、或者不大于1μM。
本文使用的術(shù)語“選擇性”，指相對于至少一種其它類型激酶，例如CDK5激酶，針對GSK3相對更強(qiáng)的抑制效力。在某些實施方案中，本文提供的GSK3抑制劑化合物，相對于至少兩種其它類型激酶，例如CDK5和CDK2激酶，對GSK3是選擇性的。對GSK3以外的激酶的激酶活性測試在本文中被描述，而且是通常已知的。參見例如Havlicek等，J.Med.Chem.，40408-12(1997)，全文引入以供參考。對GSK3具有選擇性的抑制劑對GSK3呈現(xiàn)的選擇性相比對GSK3以外激酶的抑制超過約1倍、2倍、5倍、10倍、20倍、50倍、或者大于約100倍。本文使用的術(shù)語“其它的激酶”，指GSK3以外的激酶。這樣的選擇性通常在非細(xì)胞測試中被測量。
本文中，基本沒有抗菌活性或者具有非常低的抗菌活性，指對于測試的化合物，用最小抑制濃度(MIC)測量的抗菌活性大于約0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM、或者250μM。在一些實施方案中，MIC是對E.Coli和/或S.aureus生長的抑制。
本文使用的關(guān)于細(xì)菌生長測試的最小抑制濃度(MIC)，是抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長所需要的化合物的最低水平。在某些實施方案中，本文的化合物的抗菌活性，用MIC來測量。
可以理解的是，本發(fā)明化合物可包含手性中心。這些手性中心可以是(R)或(S)構(gòu)型的，或者可以是兩者的混合物。因此，本發(fā)明化合物可以是光學(xué)純的，或者是立體異構(gòu)或非對映異構(gòu)的混合物。同樣的，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)可，對于在體內(nèi)經(jīng)歷差向異構(gòu)的化合物，以(R)形式施用化合物等同于以(S)形式施用該化合物。
本文中，基本純的，是指足夠均質(zhì)使得用本領(lǐng)域中技術(shù)人員用于評估這些純度的標(biāo)準(zhǔn)分析方法檢測(例如薄層色譜法(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜法(HPLC)、核磁共振(NMR)、和質(zhì)譜(MS))，顯示沒有可容易檢測到的雜質(zhì)；或者足夠純，使得進(jìn)一步的純化將不會可檢測地改變物質(zhì)的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如酶活性和生物活性。對化合物進(jìn)行純化以生產(chǎn)基本化學(xué)純的化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。然而，基本化學(xué)純的化合物可以是立體異構(gòu)體的混合物。在這種情況下，進(jìn)一步的純化可能會增加化合物的比活性。本發(fā)明包含所有這樣的可能異構(gòu)體，以及它們的外消旋和光學(xué)純的形式。光學(xué)活性(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-的異構(gòu)體，可以使用手性合成子或者手性試劑制備，或者使用常規(guī)技術(shù)拆分，例如反相HPLC。當(dāng)本文描述的化合物包含烯的雙鍵或者其它幾何不對稱中心時，除非另外詳細(xì)說明，指所述化合物包含E和Z兩種幾何異構(gòu)體。同樣地，也包含所有的互變異構(gòu)形式。
本文中，使用的命名法烷基、烷氧基、羰基等，按照本領(lǐng)域中技術(shù)人員通常所理解的來使用。
本文使用的烷基、烯基和炔基碳鏈，如果沒有特別說明，包含1到20個碳、1到16個碳、或者1到6個碳，直鏈或者有分支的。在某些實施方案中，烷基、烯基和炔基碳鏈包含1到6個碳。由2到20個碳組成的烯基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到8個雙鍵；由2到16個碳組成的烯基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到5個雙鍵。由2到6個碳組成的烯基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到2個雙鍵。由2到20個碳組成的炔基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到8個三鍵；而且，由2到16個碳組成的炔基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到5個三鍵。由2到6個碳組成的炔基碳鏈，在某些實施方案中，包含1到2個三鍵。本文示范的烷基、烯基和炔基，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基、異己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、乙炔基、1-丙炔基、和2-丙炔基。本文使用的低級烷基、低級烯基、和低級炔基，指具有從約1個或約2個碳到約6個碳的碳鏈。
本文使用的“環(huán)烷基”，指飽和的單或多環(huán)的環(huán)體系，在某些實施方案中由3到10個碳原子組成，在其它的實施方案中由3到6個碳原子組成；環(huán)烯基和環(huán)炔基指單或多環(huán)的環(huán)體系，分別包含至少一個雙鍵和至少一個三鍵。環(huán)烯基和環(huán)炔基可以，在某些實施方案中，包含3到10個碳原子，環(huán)烯基在進(jìn)一步的實施方案中包含4到7個碳原子，而環(huán)炔基在進(jìn)一步的實施方案中包含8到10個碳原子。環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基的環(huán)體系，可以由一個環(huán)或者通過稠合的、橋式的、或者螺環(huán)連接的方式結(jié)合在一起的兩個或更多環(huán)組成。
本文使用的“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的環(huán)烷基”、“取代的環(huán)烯基”、和“取代的環(huán)炔基”，分別指被一個或多個取代基所取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、和環(huán)炔基，在某些實施方案中，取代基為一個到三或四個取代基，其中取代基如同本文定義，通常選自Q0或Q1。
本文使用的“芳基”，指包含6到19個碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。芳基包括但不局限于基團(tuán)例如芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基、和取代的萘基。
本文使用的“雜芳基”，指單環(huán)或多環(huán)的芳香環(huán)體系，在某些實施方案中，由約5個到約15個原子組成，其中，環(huán)體系中的一個或多個原子，在一個實施方案中1到3個原子，是雜環(huán)原子，即碳以外的元素，它包括但不局限于氮、氧或硫。雜芳基可以被任選地稠合于苯環(huán)。雜芳基包括但不局限于呋喃基、咪唑基、吡咯烷基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、和異喹啉基。
本文使用的“雜芳基離子(heteroarylium)”基團(tuán)，是一個或多個雜原子呈正價的雜芳基。
本文使用的“雜環(huán)基”，指單環(huán)或多環(huán)的非芳香性的環(huán)體系，在一個實施方案中由3到10個原子組成，在另一個實施方案中由4到7個原子組成，在進(jìn)一步的實施方案中由5到6個原子組成，其中，環(huán)體系中的一個或多個原子，在某些實施方案中1到3個原子，是雜原子，即碳以外的元素，它包括但不局限于氮、氧、或硫。在其中的雜原子是氮的實施方案中，氮可任選地被烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、氨基羰基、烷氧基羰基、胍基取代，或者氮原子可以被季銨化，形成銨基團(tuán)，其中取代基如上選擇。
本文使用的“取代的芳基”、“取代的雜芳基”和“取代的雜環(huán)基”，分別指被一個或多個取代基所取代的芳基、雜芳基和雜環(huán)基，在某些實施方案中，為1到3或4個取代基，其中取代基如同本文定義的那樣，通常選自Q0或Q1。
本文使用的“芳烷基”，指烷基的一個氫原子被芳基所取代的烷基。
本文使用的“雜芳烷基”，指烷基的一個氫原子被雜芳基所取代的烷基。
本文使用的“鹵代”、“鹵素”或者“鹵化物”，指氟、氯、溴或碘。
本文使用的擬鹵化物或者擬鹵代基團(tuán)，指與鹵化物行為基本相似的基團(tuán)。這些化合物可以用與鹵化物一樣的方式使用和處理。擬鹵化物包括但不局限于氰基、硫氰酸基、硒氰酸基、三氟甲氧基和疊氮基。
本文使用的“鹵代烷基”指其中的一個或多個氫原子被鹵素所取代的烷基。“低級鹵代烷基”指其中的一個或多個氫原子被鹵素所取代的低級烷基。這樣的基團(tuán)包括但不局限于氯甲基、三氟甲基、和1-氯-2-氟乙基。
本文使用的“稠合的雜環(huán)芳基”，指稠合的雜環(huán)基和芳基。在一個實施方案中，稠合的雜環(huán)芳基是那些其中的雜環(huán)基包含約5到約6個環(huán)原子而且其中的芳基是苯基的基團(tuán)。稠合的雜環(huán)芳基可以通過環(huán)體系的任何原子來鍵合。代表性的稠合的雜環(huán)芳基包括1，3-苯并二氧戊環(huán)-4-基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-6-基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基和7-吲哚啉基。
本文使用的“稠合的芳基雜環(huán)基”，指稠合的芳基和雜環(huán)基。在一個實施方案中，稠合的芳基雜環(huán)基是那些其中的芳基是苯基而且雜環(huán)基包含約5到約6個環(huán)原子的基團(tuán)。稠合的芳基雜環(huán)基可以通過環(huán)體系的任何原子來鍵合。代表性的稠合的芳基雜環(huán)基包括1-吲哚啉基、2-吲哚啉基、3-吲哚啉基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-2-基、1，2，3，4-四氫喹啉-3-基、和1，2，3，4-四氫喹啉-4-基。
本文使用的“鹵代烷氧基”，指RO-，其中R是鹵代烷基。
本文使用的“羧基”，指二價基-C(O)O-。
本文使用的“氨基羰基”，指-C(O)NH2。
本文使用的“烷基氨基羰基”，指-C(O)NHR，其中R是烷基，包括低級烷基。本文使用的“二烷基氨基羰基”指-C(O)NR’R，其中R’和R獨立地為烷基，包括低級烷基?！凹柞０贰敝甘?NR’COR的基團(tuán)，其中R’和R獨立地為烷基，包括低級烷基。
本文使用的“芳基烷基氨基羰基”，指-C(O)NRR’，其中R和R’中的一個是芳基，例如苯基，R和R’中的另一個是烷基，包括低級烷基。
本文使用的“芳基氨基羰基”，指-C(O)NHR，其中R是芳基，例如苯基。
本文使用的“羥基羰基”，指-COOH。
本文使用的“烷氧基羰基”，指-C(O)OR，其中R是烷基，包括低級烷基。
本文使用的“芳氧基羰基”，指-C(O)OR，其中R是芳基，例如苯基。
本文使用的“烷氧基”和“烷硫基”，指RO-和RS-，其中R是烷基，包括低級烷基。
本文使用的“芳氧基”和“芳硫基”，指RO-和RS-，其中R是芳基，例如苯基。
當(dāng)任何給定的取代基的數(shù)目沒有被指定時(例如“鹵代烷基”)，可以有一個或多個取代基存在。例如，“鹵代烷基”可以包含一個或多個同樣的或不同的鹵素。作為另一個實施例，“C1-3烷氧基苯基”可以包含一個或多個相同的或不同的含一個、兩個或三個碳的烷氧基。
本文中，任何受保護(hù)的基團(tuán)、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另外指出，與它們的普通用法、公認(rèn)的縮寫、或者IUPAC-IUB生物化學(xué)命名委員會(參見(1972)Biochem.11942-944)一致。
B.化合物 本發(fā)明提供了GSK3抑制劑化合物、包含該化合物的組合物和其使用方法。在某些實施方案中，在非細(xì)胞的GSK3激酶測試中測量，本發(fā)明化合物對GSK3顯示的IC50值不大于約20μM，在一個實施方案中，不大于約10μM、不大于約5μM、或者不大于1μM。在某些實施方案中，本發(fā)明化合物，相對于至少一種其它類型激酶，顯示了對GSK3具有選擇性的抑制活性。在某些實施方案中，本文提供的GSK3抑制劑，相對于至少一種其它激酶，顯示了對GSK3至少約1倍、2倍、5倍、10倍、或者至少約100倍、或者至少約1000倍的選擇性。
在某些實施方案中，本文提供的GSK3抑制劑基本沒有抗菌活性，或者具有非常低的抗菌活性?？咕钚钥梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法，通過評估待測化合物的最小抑制濃度(MIC)來測量。MIC是在培養(yǎng)基中對細(xì)菌生長產(chǎn)生抑制需要的化合物的最低濃度。在某些實施方案中，本文的化合物的抗菌活性，作為對E.Coli和/或S.aureus生長的抑制的最小抑制濃度來測量，是大于約0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、75μM、100μM、150μM、200μM、或者250μM。(Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；ApprovedStandard-第六版CLSI文獻(xiàn)M7-A4。CLSI，Wayne，PA.(2003))。
在某些實施方案中，在本文提供的組合物和方法中使用的化合物具有式Ia
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中R1和R8如下 i)R1是氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、或者雜芳烷基；且R8是氫、鹵素、或者烷氧基；或者 ii)R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬?-8元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在時，取代基選自一個或多個Q0； Q0是鹵素、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、鹵代烷基、烯基、或者炔基； R2是氫、低級烷基、COOR2a、或者被任選取代的芳基，其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個到四個Q1基團(tuán)； R2a是氫或者低級烷基； R3是H、CN、或者C(O)R3a； R3a是OH、NR3bR3c、烷氧基、烷基、烯基、或者炔基； R3b是氫、烷基、烯基、或者炔基； R3c是氫、烷基、烯基、炔基； R5是NR5aR5b或者SR5a； R5a和R5b各自獨立地為氫、低級烷基、或者COR5C； R5C是低級烷基、或者低級鹵代烷基； R6是鹵素； Ra和Rb如下選擇 i)Ra選自氫和低級烷基，且Rb是 -(CH2)n(NRc)mR、 -(CH2)nORd、 -(CH2)nS(O)1Rd、 -CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR、 -CH(Rj)(CH2)nORd、或者 -CH(Rj)(CH2)nS(O)1Rd ii)Ra和Rb與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-7元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳環(huán)，包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個到四個Q1基團(tuán)； Rc是氫或者低級烷基； R是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、稠合的雜環(huán)芳基、稠合的芳基雜環(huán)基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe、或者-CHRdRd； 各Rd選自烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、稠合的雜環(huán)芳基、和稠合的芳基雜環(huán)基； 各Re選自氫、烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、稠合的雜環(huán)芳基、和稠合的芳基雜環(huán)基； Rj是低級烷基、或者低級鹵代烷基； n是0到6； m是0或1；且 1是0到2，其中R和Rd任選地被1到4個取代基取代，取代基各自獨立地選自Q1，其中Q1如同本文別處定義的那樣。
在某些實施方案中，在本文提供的組合物和方法中使用的化合物具有式Ia，其中R1和R8如下選擇 i)R1是環(huán)烷基、芳基、或芳烷基；而且R8是鹵素或者烷氧基；或者 ii)R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬?-7元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個或多個Q1； R2是氫或者低級烷基； R3是H、CN、或者C(O)R3a； R3a是OH、NR3bR3c、烷基、烯基、或者炔基； R3b是氫、烷基、烯基、或者炔基； R3c是氫、烷基、烯基、炔基； R5是氨基，任選地被一個或兩個低級烷基取代； R6是鹵素； Ra和Rb如下選擇 i)Ra選自氫和低級烷基，且Rb是-(CH2)n(NRc)mR、或者-(CH2)nORd；或者 ii)Ra和Rb與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-7元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個或多個Q1； Rc是氫、或者低級烷基； R是芳基、雜芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、或者-C(O)NReRe； Rd是烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、或者環(huán)烷基； 各Re選自Rd和氫； n是0到6； m是0或1。
在某些實施方案中，R1、R2、Rb、R和Rd任選地被一個或多個，在某些實施方案中被1、2、3或4個取代基取代，各取代基獨立地選自Q1，其中Q1是鹵素、擬鹵代基、羥基、氧代、硫雜、腈、硝基、甲酸基、巰基、羥基羰基、羥基羰基烷基、烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1到2個雙鍵的烯基、包含1到2個三鍵的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亞烷基、芳基亞烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、異硫脲、脲、N-烷基脲、N-芳基脲、N′-烷基脲、N′，N′-二烷基脲、N′-烷基-N′-芳基脲、N′，N′-二芳基脲、N′-芳基脲、N，N′-二烷基脲、N-烷基-N′-芳基脲、N-芳基-N′-烷基脲、N，N′-二芳基脲、N，N′，N′-三烷基脲、N，N′-二烷基-N′-芳基脲、N-烷基-N′，N′-二芳基脲、N-芳基-N′，N′-二烷基脲、N，N′-二芳基-N′-烷基脲、N，N′，N′-三芳基脲、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、雜芳基磺?；被㈦s環(huán)基磺?；被?、雜芳硫基、疊氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦酰基、烷基芳基膦?；⒍蓟Ⅴ；?、羥基膦?；?、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羥基羰基烷硫基、氰硫基、異氰硫基、烷基亞硫酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亞硫酰氧基、芳基磺酰氧基、羥基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、芳基亞硫?；?、芳基磺?；?、羥基磺酰基、烷氧基磺?；?、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺?；?、或者烷基芳基氨基磺酰基；或者兩個Q1基團(tuán)，其以1，2或1，3排列來取代原子，共同形成烷撐二氧基(即-O-(CH2)y-O-)、烷撐硫氧基(即-S-(CH2)y-O-)、或者烷撐二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或者2；或者兩個Q1基團(tuán)，取代了同一個原子，共同形成亞烴基；且 各Q1獨立地為未被取代的，或者被一個、兩個、或三個取代基取代，取代基各自獨立地選自Q2； 各Q2是獨立地為鹵素、擬鹵代基、羥基、氧代、硫雜、腈、硝基、甲酸基、巰基、羥基羰基、羥基羰基烷基、烷基、鹵代烷基、多鹵代烷基、氨基烷基、二氨基烷基、包含1到2個雙鍵的烯基、包含1到2個三鍵的炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、亞烷基、芳基亞烷基、烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基烷基、芳基羰基烷基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、全氟烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、芳烷氧基羰氧基、氨基羰氧基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基芳基氨基羰氧基、二芳基氨基羰氧基、胍基、異硫脲、脲、N-烷基脲、N-芳基脲、N′-烷基脲、N′，N′-二烷基脲、N′-烷基-N′-芳基脲、N′，N′-二芳基脲、N′-芳基脲、N，N′-二烷基脲、N-烷基-N′-芳基脲、N-芳基-N′-烷基脲、N，N′-二芳基脲、N，N′，N′-三烷基脲、N，N′-二烷基-N′-芳基脲、N-烷基-N′，N′-二芳基脲、N-芳基-N′，N′-二烷基脲、N，N′-二芳基-N′-烷基脲、N，N′，N′-三芳基脲、脒基、烷基脒基、芳基脒基、氨基硫代羰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、二芳基氨基烷基、烷基芳基氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氨基烷基、芳氧基羰基氨基烷基、芳氧基芳基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被?、雜芳基磺酰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、雜環(huán)芳硫基、疊氮基、-N+R51R52R53、P(R50)2、P(＝O)(R50)2、OP(＝O)(R50)2、-NR60C(＝O)R63、二烷基膦?；?、烷基芳基膦?；?、二芳基膦?；⒘u基膦?；?、烷硫基、芳硫基、全氟烷硫基、羥基羰基烷硫基、氰硫基、異氰硫基、烷基亞硫酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亞硫酰氧基、芳基磺酰氧基、羥基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、氨基磺酰氧基、烷基氨基磺酰氧基、二烷基氨基磺酰氧基、芳基氨基磺酰氧基、二芳基氨基磺酰氧基、烷基芳基氨基磺酰氧基、烷基亞硫酰基、烷基磺?；?、芳基亞硫酰基、芳基磺?；⒘u基磺?；?、烷氧基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺酰基、或者烷基芳基氨基磺酰基；或者兩個Q2基團(tuán)，其以1，2或1，3排列的方式取代原子，共同形成烷撐二氧基{即-O-(CH2)y-O-)、烷撐硫氧基(即-S-(CH2)y-O-)、或者烷撐二硫基(即-S-(CH2)y-S-)，其中y是1或者2；或者兩個Q2基團(tuán)，取代了同一個原子，共同形成亞烴基； R50是羥基、烷氧基、芳烷氧基、烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基、或者-NR70R71，其中R70和R71各自獨立地為氫、烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、或者雜環(huán)基，或者R70和R71共同形成亞烴基、氮雜亞烴基、氧代亞烴基、或者硫雜亞烴基； R51、R52和R53各自獨立地為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)基、或者雜環(huán)基烷基； R60是氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基烷基；且 R63是烷氧基、芳烷氧基、烷基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基、或者-NR70R71。
在某些實施方案中，R和Rd任選地被一個或多個取代基取代，在某些實施方案中被1、2、3、或4個取代基取代，各取代基獨立地選自Q1，其中Q1是烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、或者雜芳基。在一個實施方案中，Q1是鹵素、羥基、烷氧基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、羧基、烷氧基羰基、或者氧代。在某些實施方案中，Q1是烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、環(huán)烷基、或者芳基。在某些實施方案中，Q1是低級烷基、羥基、氨基、鹵素、或者擬鹵代基。在某些實施方案中，Q1是氨基、羥基、氟、氯、氰基、或者甲基。
在某些實施方案中，選擇式Ia的化合物使得R1是環(huán)烷基、芳基、或者芳烷基； R2是氫或者低級烷基； R3是H或者COOH， R5是氨基，任選地被一個或兩個低級烷基取代； R6是鹵素， R8是鹵素或者烷氧基， Ra選自氫和低級烷基， Rb是芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基-氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb可以任選地被低級烷基、氨基、或鹵素取代。
在某些實施方案中，選擇式Ia的化合物使得R1是環(huán)烷基、芳基或者芳烷基， R2是氫或者低級烷基， R3是H或者COOH， R5是氨基， R6和R8是鹵素， Ra選自氫和低級烷基， Rb是雜環(huán)芳烷基、雜芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基-氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb被低級烷基、氨基、鹵素、或擬鹵代基任選取代。
在一個實施方案中，Rb是雜環(huán)芳烷基，其中Rb任選地被低級烷基、氨基、鹵素、或氰基取代。
在一個實施方案中，R1是環(huán)烷基、芳基、或芳烷基。在一個實施方案中，R1是環(huán)烷基或芳烷基。在一個實施方案中，R1是環(huán)烷基。在另一個實施方案中，R1是環(huán)丙基或環(huán)戊基。在一個實施方案中，R1是芳烷基。在一個實施方案中，R1是苯甲基或苯乙基。
在一個實施方案中，R2是氫或者低級烷基。在一個實施方案中，R2是氫或者甲基。在一個實施方案中，R2是氫。
在一個實施方案中，R3是H或者COOH。在一個實施方案中，R3是H。在一個實施方案中，R3是COOH。
在一個實施方案中，R5是被一個或兩個低級烷基任選取代的氨基。在一個實施方案中，R5是未被取代的氨基。在一個實施方案中，R5是SR5a。在一個實施方案中，R5是巰基。
在一個實施方案中，R6是鹵素。在一個實施方案中，R6是氯、溴或者氟。在一個實施方案中，R6是氟。
在一個實施方案中，R8是鹵素或者烷氧基。在一個實施方案中，R8是甲氧基、氯、溴或者氟。在一個實施方案中，R8是氟或者甲氧基。
在一個實施方案中，Ra選自氫和低級烷基。在一個實施方案中，Ra是氫。
在一個實施方案中，n是0到4。在一個實施方案中，n是2或3。在一個實施方案中，n是1或2。在一個實施方案中，m是1。在一個實施方案中，m是0。在一個實施方案中，當(dāng)m＝1時，n＝2。在一個實施方案中，當(dāng)m＝0時，n＝3。
在一個實施方案中，Rb是-(CH2)n(NRc)mR。在一個實施方案中，R是芳基、雜芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd。在一個實施方案中，Rb是-ORd。
在一個實施方案中，Rd是烷基、芳基、雜環(huán)基、或者雜芳基。在一個實施方案中，Rc是烷基、芳基、雜環(huán)基、或者雜芳基。
在一個實施方案中，Re是氫或烷基。
在一個實施方案中，Rb是雜環(huán)基烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷氧基烷基，其中Rb可以被低級烷基、氨基、鹵素、或擬鹵代基任選取代。在一個實施方案中，Rb是雜芳烷基、雜環(huán)基烷基、烷氧基烷基、芳烷基、雜芳基氨基烷基、環(huán)烷基羧基氨基烷基、芳氧基烷基、環(huán)烷基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基，其中Rb可以任選地被選自低級烷基、鹵代烷基、氨基、鹵素、氧代、烷氧基、羧基和氰基的1-4個基團(tuán)取代。
在一個實施方案中，Rb選自苯乙基、4-氨基苯乙基、4-吡啶基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基、苯基丙基、吡啶-2-基氨基乙基、4-氯芐基、4-氨基苯乙基、吲哚-3-基乙基、嘧啶-2-基氨基、4-羥基苯乙基、異丙氧基丙基、2，4-二氯苯乙基、2，4-二氟苯乙基、苯基丁基、叔丁氧基羰基氨基、咪唑基、異丙氧基丙基、4-氟苯基羰基氨基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、5-氰基吡啶-2-基氨基乙基、吡啶-2-基氨基羰基乙基、吡啶-4-基氨基羰基乙基、萘基氨基乙基、苯氧基乙基、1-H-咪唑-1-基乙基、1，2，4-三唑-1-基乙基、咪唑-1-基丙基、和苯并咪唑-1-基乙基。
在某些實施方案中，R8是氫。在某些實施方案中，R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬砂瑑蓚€雜原子的5或6元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)。在某些實施方案中，R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬砂瑑蓚€雜原子的6元雜環(huán)，被烷基任選取代。
在某些實施方案中，該化合物具有式II
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式III
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式IIIA
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式IV
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式V
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式


或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式


或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式


或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式


或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中Rf是芳基或者雜芳基，被選自Q1的一個或多個基團(tuán)任選取代，且可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中Rg是氫、或者低級烷基； Rh是芳基、或者雜芳基；或者 Rg和Rh與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-6元任選取代的芳香環(huán)，其中，當(dāng)存在時，取代基選自烷基和鹵素；而且其它可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。在某些實施方案中，Rg和Rh與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-6元任選取代的雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中，當(dāng)存在時，取代基選自烷基和鹵素；而且其它可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中 Rg和Rh如下選擇 i)Rg是氫、或者低級烷基，Rh是芳基、或者雜芳基；或者 ii)Rg和Rh與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-6元任選取代的雜芳環(huán)或雜環(huán)，其中，當(dāng)存在時，取代基是1-4個基團(tuán)，選自烷基、芳基、烷氧基、氧代、鹵代烷基和鹵素；其它可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式

或者
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物具有式
或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中可變基團(tuán)如同本文中別處描述的那樣。
在某些實施方案中，該化合物選自





和
在某些實施方案中，該化合物選自



和
在某些實施方案中，該化合物選自






和
表1和表2提供了示例性化合物。對于表1和表2中的化合物，非細(xì)胞測試中對GSK3酶的IC50值(μM)表示如下 A<0.1μM，B＝0.1到0.5μM，C>0.5到1.0μM，D>1.0μM，NA＝不可獲得 對E.Coli、ATCC8739和金黃色葡萄球菌的抗菌活性以MIC(μM)表示，表示如下 A<0.5μM，B＝0.5到10μM，C>10到50μM，和D>50μM，NA＝不可獲得 體內(nèi)口服葡萄糖耐受度測試(實施例39)的結(jié)果，以％減少表示，表示如下 A<5％，B＝5到10％，C>10-20％，D>20％，和NA＝不可獲得 表1






















表2













































C.化合物的制備 本發(fā)明化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，并遵循本文實施例部分描述的那些和它們的常規(guī)修正的類似步驟來制備。示例性步驟描述如下 方案1喹諾酮與胺的區(qū)域選擇性置換反應(yīng)
參見，Chem Parm.Bull.，38(9)，2390(1990)。
方案2喹諾酮與胺的區(qū)域選擇性置換反應(yīng)
參見，Chem Parm.Bull.，38(9)，2390(1990)。
方案3
AChem.Pharm.Bull.1985，35，1896-1902。
方案4巰基類似物的制備
BJ.Med.Chem.，1990，33，1645(Synthesis of 7-amino-5-mercaptquinolone) 方案5喹諾酮1-取代基的轉(zhuǎn)換
CFarmaco，2004，59，463。
方案6喹諾酮1-取代基的轉(zhuǎn)換
CFarmaco，2004，59，463(去叔丁基反應(yīng)) 方案7喹諾酮1-取代基的轉(zhuǎn)換
方案82-COOH類似物
R＝乙氧苯基；
DJ.Fluoerine Chem.，1993，65，37 方案93-COOH轉(zhuǎn)換成3-CN
方案105-NH2轉(zhuǎn)換成5-MeNH
EEP 0265230 方案112-Me或Ph的合成
R＝Me，Ph FHeterocyclic Chem.，1989，26，1675-1681 GJ.Med.Chem.，1988，31，221-225 方案126-F轉(zhuǎn)換成6-Cl
HChem.Pharm.Bull.，1996，44，987-990 IJ.Org.Chem.，1977，42，2426-2431 方案138-i-PrO類似物的合成
方案145-NO2基團(tuán)還原為5-NH2
D.藥物組合物的配方 本文提供的藥物組合物包含治療有效量的一種或多種本文提供的可用于預(yù)防、治療或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的化合物。
該組合物包含本文提供的一種或多種化合物?；衔锟梢员慌渲瞥珊线m的藥物制劑，例如溶液、懸浮液、片劑、分散片、丸劑、膠囊、粉末、持續(xù)釋放配方或酏劑供口服施用，或者在無菌的溶液或懸浮液中供注射施用，以及透皮貼片制劑和干粉吸入劑。典型地，使用本領(lǐng)域中熟知的技術(shù)和步驟將以上描述的化合物配制成藥物組合物(參見，例如Ansel Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，1999年第七版)。
在組合物中，有效濃度的一種或多種化合物或藥學(xué)上可接受的衍生物，與合適的藥物載體或運(yùn)載體混合。在配制前，化合物可以被衍生化成為相應(yīng)的鹽、酯、烯醇醚或酯、酸、堿、溶劑化物、水合物或者前藥，如上所述?；衔镌诮M合物中的濃度是通過施用能有效遞送治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀的量的濃度。
典型地，組合物被配制供單一劑量施用。為了配制組合物，重量百分?jǐn)?shù)的化合物，以減輕或改善治療的病癥的有效濃度，被溶解、懸浮、分散、或者混合在選擇的運(yùn)載體中。適合本發(fā)明化合物的施用的藥物載體或運(yùn)載體，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合具體給藥模式的任何載體。
另外，化合物可被配制為組合物中的唯一藥物學(xué)活性成分，或與其它活性成分組合。脂質(zhì)體懸浮液，包括組織靶向脂質(zhì)體，例如腫瘤靶向脂質(zhì)體，也可以適合作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可以依照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。例如，脂質(zhì)體的配方可以按照本領(lǐng)域中已知的方法來制備。簡要地，脂質(zhì)體例如多層囊泡(MLV′s)，可以通過在錐形瓶內(nèi)壁上干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成。加入本發(fā)明化合物在缺乏二價陽離子的磷酸鹽緩沖液(PBS)中的溶液，并搖晃錐形瓶直到脂質(zhì)膜分散。洗滌得到的囊泡，以去除未被裝入的化合物，通過離心沉淀，然后在PBS中重懸。
活性化合物以足以發(fā)揮治療學(xué)上有用的效果并在治療的患者上不存在不希望的副作用的量被包含在藥學(xué)上可接受的載體中。治療學(xué)上的有效濃度可以靠經(jīng)驗來決定，通過在本文描述的體外和體內(nèi)系統(tǒng)中測試化合物，然后從中外推出對人類的劑量。
藥物組合物中活性化合物的濃度，將取決于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，劑量進(jìn)度表，施用的數(shù)量，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。例如，給藥的量足以改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀。
典型地，治療學(xué)上的有效劑量應(yīng)該產(chǎn)生的活性組合物的血清濃度是約0.1ng/ml到約50-100μg/ml。典型地，藥物組合物應(yīng)該提供的劑量是每天每千克體重約0.001mg到約2000mg化合物。制備的藥物劑量單位劑型提供每劑量單位劑型約1mg到約1000mg，在某些實施方案中，約10mg到約500mg的主要活性成分或者主要成分的組合。
活性成分可以被一次性施用，也可以被分成許多較小的劑量在時間間隔下施用?？梢岳斫獾模瑴?zhǔn)確的劑量和治療的持續(xù)時間是被治療的疾病的函數(shù)，而且可以使用已知的測試方案或者通過體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)外推來經(jīng)驗性地確定。應(yīng)當(dāng)注意到，濃度和劑量值也可以隨要減輕的病癥的嚴(yán)重程度而變化。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，對于任何特定的對象，具體劑量方案應(yīng)該依照個體的需求、和施用或監(jiān)督組合物的施用的人的專業(yè)判斷隨時間而調(diào)節(jié)，而且本文闡述的濃度范圍僅僅是示范的，并不想要限制主張的組合物的范圍或操作。
藥學(xué)上可接受的衍生物，包括酸、堿、烯醇醚和酯、鹽、酯、水合物、溶劑化物、和前藥形式。選擇衍生物，使它的藥代動力學(xué)特征比相應(yīng)的中性化合物優(yōu)越。
因此，本文描述的一種或多種化合物或它們的藥學(xué)上可接受的衍生物的有效濃度或數(shù)量，與合適的用于全身、局部或區(qū)域性給藥的藥物載體或運(yùn)載體混合，以形成藥物組合物?；衔镆杂行Ц纳艷SK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀、或者治療或預(yù)防GSK-3所介導(dǎo)的疾病的量被包含。組合物中活性化合物的濃度將取決于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，劑量進(jìn)度表，施用的數(shù)量，具體劑型和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。
組合物應(yīng)當(dāng)通過合適的途徑被施用，包括但不局限于口服的、腸胃外的、直腸的、局部的和區(qū)域的途徑。對于口服施用，可以配制膠囊和片劑。組合物是液體、半流體、或固體形式，而且以適合每種施用途徑的方式配制。
可用于腸胃外、皮內(nèi)、皮下或者局部應(yīng)用的溶液或懸浮液，可以包含以下任何組分無菌的稀釋液，例如注射用水、鹽溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺、或者其它合成溶劑；抗微生物劑，例如苯甲醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖液，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽、和磷酸鹽；和張力調(diào)節(jié)劑，例如氯化鈉或者右旋糖。腸胃外制劑可以被封裝在安瓿、一次性注射器、或者由玻璃、塑料或其它合適的材料制造的單劑量或多劑量的小瓶里。
在化合物顯示溶解性不足的情況下，可以使用溶解化合物的方法。這樣的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括但不局限于，使用助溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)；使用表面活性劑，例如TWEEN

；或者溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
混合或添加化合物后，得到的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等等。得到的混合物的形式取決于多種因素，包括想要的施用模式和化合物在選擇的載體或運(yùn)載體中的溶解性。在一個實施方案中，有效濃度足以改善治療的疾病、紊亂或病癥的癥狀，而且可以靠經(jīng)驗來決定。
為施用于人類和動物，藥物組合物以單位劑型被提供，例如片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、無菌的腸胃外用溶液或懸浮液、和口服溶液或懸浮液、以及油-水乳液，其中包含了適量的化合物或它的藥學(xué)上可接受的衍生物。藥學(xué)上的治療活性化合物和它的衍生物，典型地，以單位劑型或者多劑量劑型配制和施用。本文使用的單位劑型，指適用于人類和動物個體的物理上不連續(xù)的單位，并如本領(lǐng)域中已知進(jìn)行獨立包裝。每個單位劑量包含預(yù)先確定量的治療活性化合物，其與需要的藥物載體、運(yùn)載體、或者稀釋劑聯(lián)合，足以產(chǎn)生理想的治療效果。單位劑型的實施例包括安瓿和注射器，以及獨立包裝的片劑或膠囊。單位劑型可以被部分或多倍施用。多劑量劑型是多個同樣的單位劑型被包裝在單一容器中，以分開的單位劑型被施用。多劑量劑型的實施例包括小瓶、瓶裝片劑或膠囊、或者瓶裝品脫或加侖。因此，多劑量劑型是沒有在包裝中分開的多個單位劑量。
也可以制備持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適的實施例包括，固體疏水性聚合物的半透性的基質(zhì)，其中包含了本發(fā)明化合物，其中基質(zhì)是成形物品的形式，例如薄膜或者微膠囊。持續(xù)釋放基質(zhì)的實施例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)、或者聚(乙烯醇))、聚交酯、L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酰胺的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羥基乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球體)、和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。聚合物例如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-羥基乙酸，能夠釋放分子超出100天，而某些水凝膠釋放蛋白的時間段較短。當(dāng)裝入的化合物長期保持在體內(nèi)時，由于在37℃下暴露在潮濕環(huán)境，它們可能會變性或者聚集，導(dǎo)致生物活性的喪失和它們結(jié)構(gòu)的可能改變。為了穩(wěn)定性，根據(jù)涉及的作用機(jī)制，可以設(shè)計合理策略。舉例來說，如果發(fā)現(xiàn)聚集機(jī)制為通過硫-二硫鍵交換而形成分子間S--S鍵，那么可以通過修飾巰基殘基、從酸性溶液中凍干、控制含水量、使用適當(dāng)?shù)奶砑觿⒑桶l(fā)展特定聚合物基質(zhì)組合物，來達(dá)到穩(wěn)定性。
可以制備劑型或組合物，其包含的活性成分范圍是0.005％到100％，其余用無毒載體補(bǔ)足。對于口服施用，通過摻入任何常用的賦形劑，例如，舉例來說，醫(yī)藥級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、或者糖精鈉，形成藥學(xué)上可接受的無毒組合物。這樣的組合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末、和持續(xù)釋放配方，例如但不局限于植入物和微膠囊給藥系統(tǒng)，以及可生物降解的、生物相容的聚合物，例如膠原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚羥基乙酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它。制備這些組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。預(yù)期組合物可以包含約0.001％-100％的活性成分，在某些實施方案中，約0.1-85％，典型地，約75-95％的活性成分。
活性化合物或者藥學(xué)上可接受的衍生物，可以與保護(hù)該化合物使其不會被身體迅速清除的載體一起制備，例如延時釋放配方或包衣。
組合物可以包含其它活性化合物，以獲得理想的性質(zhì)的組合。本發(fā)明化合物，或者如本文所述，它的藥學(xué)上可接受的衍生物，也可以為治療或預(yù)防的目的，與在一般領(lǐng)域中已知的另一種對上文提到的一種或多種疾病或醫(yī)學(xué)病癥例如GSK-3所介導(dǎo)的疾病的治療具有價值的藥劑一起被有利地施用?？梢岳斫獾?，這樣的組合治療構(gòu)成了本文提供的組合物和治療方法的進(jìn)一步的方面。
1.口服施用的組合物 口服藥物劑型是固體、凝膠或液體。固體劑型是片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末?？诜瑒┑念愋桶▔褐频?、可咀嚼的錠劑和可以是腸溶衣的、糖衣的、或者薄膜衣的片劑。膠囊可以是硬的或軟的明膠膠囊，而顆粒和粉末可以與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它成分聯(lián)合，以非泡騰形式或泡騰形式被提供。
在某些實施方案中，該劑型是固體劑型，例如膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、含片等，可以包含以下任何成分或類似性質(zhì)的化合物粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流動劑、甜味劑、和調(diào)味劑。
粘合劑的實施例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或鈣、石松粉、和硬脂酸。稀釋劑包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇、和磷酸氫鈣。助流動劑包括但不局限于二氧化硅膠體。崩解劑包括交聯(lián)羥甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、褐藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧基甲基纖維素。著色劑包括，例如，任何核準(zhǔn)鑒定的水溶性FD和C染料，它們的混合物；以及懸浮在氧化鋁水合物中的不溶于水的FD和C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人造甜味劑例如糖精，以及任意數(shù)量的噴霧干燥的調(diào)味劑。調(diào)味劑包括從植物例如水果中萃取的天然調(diào)味劑，以及產(chǎn)生愉快感覺的化合物的合成共混物，例如但不局限于胡椒薄荷和水楊酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、和聚氧化乙烯月桂醚。腸溶衣包括脂肪酸、脂肪、石蠟、蟲膠、氨化蟲膠、和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。薄膜衣包括羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000、和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
如果想要口服施用，化合物可以被包含在能夠在胃的酸性環(huán)境中保護(hù)它的組合物中。舉例來說，組合物可以被配制在腸溶衣中，該腸溶衣在胃中保持它的完整性，并且在腸中釋放活性化合物。組合物也可以與抗酸劑或者其它這樣的成分組合配制。
當(dāng)劑量單位劑型是膠囊時，除了以上類型的材料之外，它可以包含液體載體，例如脂肪油。另外，劑量單位劑型可以包含其它各種改變劑量單位的物理形式的材料，例如，糖衣和其它腸溶劑的包衣。化合物也可以作為酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、噴劑、咀嚼膠等組分施用。除了活性化合物之外，糖漿可以包含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和色素、和調(diào)味劑。
活性材料也可以與不削弱所希望的作用的其它活性材料混合，或者與補(bǔ)充所希望的作用的材料混合，例如抗酸劑、H2阻斷劑、和利尿劑?；钚猿煞质腔衔锘蛘咂渌帉W(xué)上可接受的衍生物，如本文所述。較高濃度的，高達(dá)重量的約98％的活性組合物可以被包含。
包含在片劑中的藥學(xué)上可接受的載體是粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。腸溶衣片劑，因為腸溶衣抵抗了胃酸的作用，并且在中性或堿性的腸道中溶解或者崩解。糖衣片劑是壓制的片劑，應(yīng)用了不同層的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。薄膜衣片劑是壓制的片劑，被涂上一層聚合物或者其它合適的包衣。多重壓制片劑是壓制的片劑，利用先前提到的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，通過多于一次的壓制循環(huán)制造。著色劑也可以在以上劑型中使用。調(diào)味劑和甜味劑在壓制的片劑、糖衣的、多重壓制的和可咀嚼的片劑中使用。調(diào)味劑和甜味劑在可咀嚼的片劑和錠劑的形成中是特別有用的。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、溶液、和/或由非泡騰顆粒重組成的懸浮液和由泡騰顆粒重組成的泡騰制劑。水溶液包括，例如酏劑和糖漿。乳液是水包油或油包水。
酏劑是清澈的、帶甜味的水醇制劑。在酏劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體包括溶劑。糖漿是糖的濃縮水溶液，例如蔗糖，而且可包含防腐劑。乳液是一種液體以小珠形式散布在另一種液體中的兩相體系。在乳液中使用的藥學(xué)上可接受的載體是非水的液體、乳化劑和防腐劑。懸浮液使用藥學(xué)上可接受的懸浮劑和防腐劑。在重組成液體口服劑型的非泡騰顆粒中，使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在重組成液體口服劑型的非泡騰顆粒中，使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，包括有機(jī)酸和二氧化碳源。在以上所有劑型中都使用著色劑和調(diào)味劑。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實施例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。在乳液中利用的非水液體的實施例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實施例包括明膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、膨潤土，和表面活性劑，例如聚氧化乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧基甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、鋰鎂皂土(Veegum)和阿拉伯樹膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人造甜味劑例如糖精。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯、和聚氧化乙烯月桂醚。有機(jī)酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何核準(zhǔn)鑒定的水溶性FD和C染料，和其混合物。調(diào)味劑包括從植物例如水果中萃取的天然調(diào)味劑，以及制造愉快味覺的化合物的人造共混物。
對于固體劑型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酸酯中的溶液或懸浮液被裝入明膠膠囊。這樣的溶液和制劑以及它們的封裝，在美國專利號4,328,245、4,409,239和4,410,545中被披露。對于液體劑型，溶液，例如，在聚乙二醇中的溶液，可以用足夠數(shù)量的藥學(xué)上可接受的液體載體例如水來稀釋，以便于測量施用。
或者，液體或半固體的口服制劑，可以通過將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、乙二醇、甘油三酸酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯酯)和其它這樣的載體中，并把這些溶液或懸浮液裝入硬的或軟的明膠膠囊殼中來制備。其它有用的制劑，包括但不局限于那些包含本發(fā)明化合物二烷基單-或多-烯化乙二醇的制劑，包括但不局限于1，2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量；和一種或多種抗氧化劑，例如丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯、和二硫代氨基甲酸鹽。
其它制劑包括但不局限于包含藥學(xué)上可接受的縮醛的含水性醇溶液。在這些制劑中使用的醇，是任何藥學(xué)上可接受的具有一個或多個羥基的易與水混合的溶劑，包括但不局限于丙二醇和乙醇?？s醛包括但不局限于低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙縮醛。
在所有的實施方案中，片劑和膠囊制劑可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知來涂被，從而改變或維持活性成分的溶解。因此，例如，它們可以被涂上常規(guī)可腸消化的包衣，例如水楊酸苯酯、石蠟和鄰苯二甲酸醋酸纖維素。
2.注射劑、溶液和乳液 本發(fā)明也包括腸胃外施用，通常為皮下、肌肉內(nèi)或者靜脈內(nèi)注射。注射劑可以用常規(guī)形式制備，作為液體溶液或者懸浮液、適合在注射前在液體中變成溶液或者懸浮液的固體形式、或者乳液。合適的賦形劑是，舉例來說，水、鹽水、右旋糖、甘油、或者乙醇。另外，如果需要，被施用的藥物組合物也可以包含少量的無毒的輔助物質(zhì)，例如潤濕或乳化劑、pH緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解性增強(qiáng)劑、和其它這樣的試劑，例如，乙酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環(huán)式糊精。本文也預(yù)期了緩釋或者持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，由此維持劑量的恒定水平。簡要地，本發(fā)明化合物被分散到固體的內(nèi)部基質(zhì)中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或者未增塑過的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、親水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇、和交聯(lián)的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被外部的聚合膜包圍，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不能在體液中溶解?；衔镌卺尫趴厮俨襟E中通過外部聚合膜擴(kuò)散。在這樣的腸胃外組合物中包含的活性組合物的百分比，主要取決于它的特有性質(zhì)，以及化合物的活性，和個體的需求。
組合物的腸胃外施用包括靜脈內(nèi)、皮下和肌肉內(nèi)施用。腸胃外施用的制劑包括，待注射的無菌溶液；無菌的干燥可溶產(chǎn)品例如凍干粉，易于在使用前與溶劑結(jié)合，包括皮下注射片劑；待注射的無菌懸浮液；無菌的干燥不可溶產(chǎn)品，易于在使用前與運(yùn)載體結(jié)合；和無菌的乳液。溶液可以是水溶液或者非水溶液。
如果靜脈內(nèi)施用，合適的載體包括生理鹽水或者磷酸鹽緩沖液(PBS)，和包含增稠劑和增溶劑的溶液，例如葡萄糖、聚乙二醇、和聚丙二醇，以及它們的混合物。
在腸胃外制劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體包括水性載體、非水性載體、抗微生物劑、等滲壓劑、緩沖液、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、多價螯合劑或螯合劑、以及其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。
水性載體的實施例包括氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲壓右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸鹽Ringers注射液。非水性腸胃外載體包括植物源的不揮發(fā)性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。以多次劑量容器包裝的腸胃外制劑中必須加入細(xì)菌抑制或真菌抑制濃度的抗微生物劑，包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨、和芐索氯胺。等滲壓劑包括氯化鈉和右旋糖。緩沖液包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN

80)。金屬離子的多價螯合劑或螯合劑包括EDTA。藥物載體也包括可與水混合的運(yùn)載體乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和調(diào)節(jié)pH值的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸、或乳酸。
調(diào)節(jié)藥學(xué)活性化合物的濃度，使得注射液提供有效量，以產(chǎn)生想要的藥理學(xué)效果。如本領(lǐng)域中已知的，精確的劑量取決于年齡、體重、和患者或動物的病癥。
單位劑量的腸胃外制劑，被包裝在安瓿、小瓶、或者帶針頭的注射器中。所有供腸胃外施用的制劑必須是無菌的，就像本領(lǐng)域中已知的和實踐的那樣。
例如，包含活性化合物的無菌水溶液的靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)輸液，是有效的施用模式。另一個實施方案是包含產(chǎn)生希望的藥理學(xué)效果所必需的活性材料的無菌的水或油溶液或懸浮液。
設(shè)計注射劑以供局部和全身施用。典型地，治療學(xué)上的有效劑量被配制為包含相對被治療的組織至少約0.1％w/w直至約90％w/w或更多，例如，多于約1％w/w的活性化合物的濃度?；钚猿煞挚梢员皇┯靡淮?，也可以被分成許多較小的劑量在間隔的時間下施用?？梢岳斫猓瑴?zhǔn)確劑量和治療的持續(xù)時間是被治療組織的函數(shù)，而且可以使用已知的測試方案或者通過體內(nèi)或體外測試數(shù)據(jù)外推靠經(jīng)驗來決定。應(yīng)當(dāng)注意到，濃度和劑量值也可以隨治療個體的年紀(jì)而變化。進(jìn)一步來理解，對于任何特定個體，具體劑量方案應(yīng)該依照個體的需求、和施用或監(jiān)督配方的施用的人的專業(yè)判斷，隨時間而調(diào)節(jié)，而且本文闡述的濃度范圍僅僅是示范的，并不想要限制主張的制劑的范圍和應(yīng)用。
化合物可以以微粉化或者其它合適的形式懸浮，或者可以被衍生化，以制備更加可溶的活性化合物，或者制備前藥。得到的混合物的形式取決于多種因素，包括希望的施用模式，和化合物在選擇的載體或運(yùn)載體中的溶解性。有效濃度是足以改善病癥的癥狀的濃度，而且可以靠經(jīng)驗來決定。
3.凍干粉 本發(fā)明也包括凍干粉，它們可以被重組，作為溶液、乳液、和其它混合物施用。它們也可以被重組并配制成固體或凝膠。
通過將本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物溶解在合適的溶劑中制備無菌的凍干粉。溶劑可以包含賦形劑，其改善粉末或者由粉末制備的重組溶液的穩(wěn)定性或者其它藥理學(xué)組分?？梢允褂玫馁x形劑，包括但不局限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、或者其它適合的試劑。溶劑也可以包含緩沖液，例如檸檬酸鹽、磷酸鈉或鉀、或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它這樣的緩沖液，典型地，在約中性的pH。溶液隨后無菌過濾，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下凍干，提供理想的配方。通常，得到的溶液被分配到小瓶中供凍干。每個小瓶包含單一劑量(10-1000mg或者100-500mg)或者多個劑量的化合物。凍干粉可以在適當(dāng)條件下儲存，例如在約4℃到室溫下。
該凍干粉和注射用水的重組物，提供了在腸胃外施用中使用的制劑。對于重組物，每毫升無菌水或其它合適的載體中，加入約1-50mg，約5-35mg，或者約9-30mg凍干粉。精確數(shù)量取決于選擇的化合物。這樣的數(shù)量可以靠經(jīng)驗來決定。
4.局部施用 局部用的混合物按照局部和全身施用中的描述來制備。得到的混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等，而且被配制成乳膏、凝膠、油膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片、或者適合局部施用的其它任何制劑。
化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，可以被配制為局部應(yīng)用的氣霧劑，例如通過吸入(參見，例如美國專利號4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了對可用于治療炎癥性疾病特別是哮喘的類固醇給藥的氣霧劑)。這些用于呼吸道給藥的制劑，可以單獨或者與惰性載體例如乳糖組合，制成氣霧劑或者用于噴霧器的溶液形式，或者作為用于吹入法的微細(xì)粒粉末形式。在這樣的例子中，制劑的微粒將典型地具有小于50微米或者小于10微米的直徑。
化合物可以被配制以供區(qū)域或局部應(yīng)用，例如供皮膚和黏膜局部應(yīng)用，例如在眼睛中，以凝膠、乳膏和洗劑形式，以及應(yīng)用于眼睛，或者腦池內(nèi)或脊柱內(nèi)應(yīng)用。局部施用可以是透皮給藥和對眼睛或黏膜的給藥，或者用于吸入治療。單獨的活性化合物或者與其它藥學(xué)上可接受的賦形劑組合的鼻溶液也可以被施用。
這些溶液，特別是希望供眼科使用的溶液，可以用適當(dāng)?shù)柠}配制成0.01％-10％的等滲溶液，pH值約5-7。
5.用于其它施用途徑的組合物 本文也預(yù)期了其它的施用途徑，例如表面應(yīng)用、透皮貼片和直腸施用。
舉例來說，對于直腸施用，藥物劑型是具有全身效果的直腸栓劑、膠囊和片劑。本文使用的直腸栓劑，指供插入直腸的固體，它在體溫下融化或變軟，釋放一種或多種藥學(xué)上或治療學(xué)上的活性成分。在直腸栓劑中利用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)是基體或載體和升高熔點的試劑?；w的實施例包括可可油(可可豆油)、甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、以及脂肪酸的單、二、和三甘油酯的適當(dāng)混合物?？梢允褂枚喾N基體的組合。升高栓劑的熔點的試劑包括鯨蠟和石蠟。直腸栓劑可以通過壓制法或者通過模塑制備。直腸栓劑的典型重量是約2到3mg。
用于直腸施用的片劑和膠囊，使用與口服施用制劑同樣的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)和同樣的方法制造。
6.持續(xù)釋放的組合物 本文提供的活性成分可以通過控釋手段，或者通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的給藥裝置來施用。實施例包括但不局限于在美國專利號3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634中描述的那些，各文獻(xiàn)全文引入以供參考。這樣的劑型可以被用來提供一種或多種活性成分的緩釋或者控釋，通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球體或者它們的組合，以提供想要的多種比例的釋放分布。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適的控釋劑型，包括本文描述的那些，可以被容易地選擇和本文提供的活性成分一起使用。
所有控釋藥物產(chǎn)品具有共同的目標(biāo)，即相比于其對應(yīng)的非控釋產(chǎn)品，療效增加，從而改進(jìn)藥物治療。理想地，經(jīng)優(yōu)化設(shè)計的控釋制劑在藥物治療中的使用，其特點在于使用最少的藥物物質(zhì)在最短的時間里治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點包括藥物活性的延長，施用頻率的減少，和患者依從性的增加。另外，控釋制劑可以用來影響作用的發(fā)作時間，或者其它特征，例如藥物的血液水平，并因此可以影響副(例如不利的)作用的發(fā)生。
大多數(shù)控釋制劑經(jīng)設(shè)計，起始釋放的藥物(活性成分)量迅速產(chǎn)生所需的治療效果，并且逐漸地不斷釋放剩余量的藥物，以在延長的時間段中維持該水平的治療或者預(yù)防效果。為了保持藥物在體內(nèi)的該恒定水平，藥物必須以替代身體代謝和排泄藥物數(shù)量的速率，從劑型中釋放。活性成分的控釋，可以通過各種條件來刺激，包括但不局限于pH值、溫度、酶、水、或者其它生理條件或化合物。
在某些實施方案中，可以使用靜脈輸液、可植入的滲透泵、透皮貼片、脂質(zhì)體、或者其它施用模式來施用藥劑。在一個實施方案中，可以使用泵(參見，Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合材料。而在另一個實施方案中，控釋體系可以被放置在治療靶點附近，即因此僅僅需要全身劑量的一部分(參見，例如Goodson，MedicalApplications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984))。在某些實施方案中，控釋裝置被引入個體中，置于不適當(dāng)?shù)拿庖呋罨饔没蛘吣[瘤位點的附近。其它的控釋體系在Langer的綜述(Science 2491527-1533(1990))中被討論。活性組合物可以被分散到固體的內(nèi)部基質(zhì)中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或者未增塑過的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅碳酸酯共聚物、親水聚合物例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇、和交聯(lián)的部分水解的聚醋酸乙烯酯，其被外部的聚合膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯和醋酸乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯/乙烯醇三元共聚物、和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，其不能在體液中溶解。然后，活性成分在釋放速率控制步驟中通過外部的聚合膜擴(kuò)散。在這樣的腸胃外組合物中所包含的活性成分的百分比，高度取決于其特有性質(zhì)和個體的需求。
7.靶向配方 本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，也可以被配制以靶向特定的組織、受體、或者待治療個體的其它身體區(qū)域。許多這樣的靶向方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。所有這樣的靶向方法是本文預(yù)期在本文組合物中使用的。對于靶向方法的非限制性實施例，參見，例如，美國專利號6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。
在一個實施方案中，包括組織靶向脂質(zhì)體(例如腫瘤靶向脂質(zhì)體)的脂質(zhì)體懸浮液也可以適合作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可以依照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。舉例來說，脂質(zhì)體制劑可以按照美國專利號4,522,811中描述的來制備。簡要地，脂質(zhì)體例如多層囊泡(ML V′s)，可以通過在錐形瓶內(nèi)壁上干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成。加入本發(fā)明化合物在缺乏二價陽離子的磷酸鹽緩沖液(PBS)中的溶液，并搖晃錐形瓶直到脂質(zhì)膜分散。洗滌得到的囊泡，以去除未被裝入的化合物，通過離心沉淀，然后在PBS中重懸。
8.制造的物品 化合物或者藥學(xué)上可接受的衍生物可以被包裝為制造的商品，其內(nèi)包含包裝材料、本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物，其用于治療、預(yù)防或者改善與GSK-3活性相關(guān)聯(lián)的一種或多種癥狀，以及標(biāo)簽，其顯示該化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物用于治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的一種或多種癥狀。
本文提供的制造的商品包括包裝材料。在藥物產(chǎn)品的包裝中使用的包裝材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。參見，例如美國專利號5,323,907、5,052,558、和5,033,252。藥物包裝材料的實施例包括但不局限于吸塑包裝、瓶子、管子、吸入器、泵、袋子、小瓶、容器、注射器、瓶子、和任何適用于選擇的配方和希望的施用和治療模式的包裝材料。本發(fā)明化合物和組合物的大量制劑被預(yù)期。
E.化合物活性的評估 用于測試化合物以鑒別那些具有所需生物活性的化合物的生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)步驟是可以獲得的。本發(fā)明化合物的GSK3抑制活性，用本文所述的測試和本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常已知的測試，可以輕易地檢測。
鑒別GSK3的特異性抑制劑的示例性方法，包括非細(xì)胞的和基于細(xì)胞的GSK3激酶測試。非細(xì)胞的GSK3激酶檢測通過直接與多肽GSK3相互作用而起效的抑制劑，而基于細(xì)胞的GSK3激酶測試可以鑒別通過直接與GSK3本身相互作用、或者通過干擾GSK3的表達(dá)或干擾形成成熟活性GSK3所必需的翻譯后處理而起作用的抑制劑。美國申請?zhí)?0050054663描述了示例性的非細(xì)胞的和基于細(xì)胞的GSK3激酶測試。以下是本文使用的示例性測試的簡要討論 熒光素酶偶聯(lián)蛋白激酶測試 所有的偶聯(lián)熒光素酶測試都在激酶測試完成后與螢火蟲熒光素酶(Promega)進(jìn)行短暫培養(yǎng)。KinaseGlo Plus用于讀取ATP>10μM的激酶反應(yīng)，KinaseGlo用于ATP<10μM的激酶反應(yīng)。在384孔板中，激酶反應(yīng)的測試體積是30微升。
GSK3β 10-25ng重組全長人GSK3β(Upstate)，在多種濃度化合物存在或缺乏下，在30攝氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，10mM醋酸鎂、0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化鎂、62.5μM磷酸化糖原合成酶多肽-2、5μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原釩酸鈉和1mM二硫蘇糖醇中，培養(yǎng)1小時。進(jìn)行KinaseGlo熒光素酶反應(yīng)(參見下文)。
CDK2 20-50ng重組全長人CDK2(Upstate)和重組人全長Cyclin A(Upstate)的復(fù)合物，在多種濃度化合物存在或缺乏下，在30攝氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化鎂、1mg/mL組蛋白HI(Roche)、10μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原釩酸鈉、和1mM二硫蘇糖醇中，培養(yǎng)1小時。進(jìn)行KinaseGlo Plus熒光素酶反應(yīng)(參見下文)。
CDK5 10-25ng重組全長人CDK5和重組人全長p35的復(fù)合物(Upstate)，在多種濃度化合物存在或缺乏下，在30攝氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mMEDTA、2mM EGTA、30mM氯化鎂、1mg/mL組蛋白HI(Roche)、10μM ATP、10mMβ-磷酸甘油、1mM原釩酸鈉、和1mM二硫蘇糖醇中，培養(yǎng)1小時。進(jìn)行KinaseGlo Plus熒光素酶反應(yīng)(參見下文)。
IKKβ 100-200ng重組全長人IKKβ(Upstate)，在多種濃度化合物存在或缺乏下，在30攝氏度下，在20mM MOPS，pH7.0，0.2mM EDTA、2mM EGTA、30mM氯化鎂、100μM IKKtide(IKK底物多肽)、1μM ATP、10mM β-磷酸甘油、1mM原釩酸鈉、和1mM二硫蘇糖醇中，培養(yǎng)1小時。進(jìn)行KinaseGlo熒光素酶反應(yīng)(參見下文)。
熒光素酶反應(yīng) 在激酶反應(yīng)完成后，加入等體積的KinaseGlo或者KinaseGlo Plus熒光素酶試劑(Promega)，在5-10分鐘內(nèi)，使用熒光板讀取器讀取熒光。化合物活性被表示成相對于最大劑量觀察到的最大抑制的％抑制，然后使用曲線擬合軟件(GraphPad Prizm)計算IC50值。
F.使用化合物和組合物的方法 本發(fā)明還提供了使用化合物和組合物的方法。該方法包括化合物和組合物的體外和體內(nèi)使用。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了通過施用本發(fā)明化合物或者其藥學(xué)上可接受的衍生物來抑制GSK-3作用的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的方法，包括但不局限于糖尿病、與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥、阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病、抑郁癥、雙相情感障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆癥、敗血癥、胰腺癌、卵巢癌和骨質(zhì)疏松癥。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的方法，疾病包括但不局限于糖尿病、與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥、阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化和神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病。在一個實施方案中，GSK-3介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
G.聯(lián)合治療 本發(fā)明化合物可以被作為單獨的活性成分施用，或者與其它活性成分聯(lián)合施用。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它活性成分，包括但不局限于已知治療GSK-3所介導(dǎo)的疾病的化合物，例如，與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥，慢性的神經(jīng)變性病癥包括癡呆，例如阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后的帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化，以及神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病，例如急性腦卒中、癲癇，情感性障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相情感障礙?；钚猿煞纸M合的施用，可以通過將活性成分分別施用給患者而進(jìn)行，或者以組合產(chǎn)品的形式來進(jìn)行，在組合產(chǎn)品中，多種活性成分存在于一種藥物制劑中。
在某些實施方案中，本發(fā)明化合物可以與本領(lǐng)域中已知的一種或多種抗糖尿病的藥物聯(lián)合施用。抗糖尿病的藥物包括胰島素和胰島素衍生物，例如，Lantus

(參見www.lantus.com)或者HMR 1964、速效胰島素(參見美國專利號6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在WO 98/08871中披露的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分，包括但不局限于磺?；?例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、吡磺環(huán)已脲或者格列美脲)，雙胍(例如二甲雙胍)，格列奈類藥物(例如瑞格列奈)，惡二唑烷二酮，噻唑烷二酮(例如，曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮、或者WO 97/41097中披露的化合物)，葡萄糖苷酶抑制劑(例如米格列醇或者阿卡波糖)，胰高血糖素拮抗劑，GLP-1受體激動劑，鉀通道開放劑，例如在WO 97/26265和WO 99/03861中披露的那些，胰島素增敏劑，在糖原異生和/或糖原貯積的刺激中涉及的肝臟酶的抑制劑，葡萄糖吸收調(diào)節(jié)劑，改變脂質(zhì)代謝的化合物，例如抗高血脂的活性成分和抗血脂的活性成分，減少食物吸收的化合物，PPAR和PXR激動劑，和作用于β細(xì)胞的ATP-依賴的鉀通道的活性成分。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與HMGCoA還原酶抑制劑聯(lián)合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合施用，例如，依澤替米貝、替奎安、帕馬苷。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與PPARγ激動劑聯(lián)合施用，例如，羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與PPARα激動劑聯(lián)合施用，例如GW 9578、GW 7647。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與混合的PPARα/γ激動劑聯(lián)合施用。在一個實施方案中，式Ia的化合物與貝特類藥物聯(lián)合施用，例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與MTP抑制劑聯(lián)合施用，例如，英普他派、BMS-201038、R-103757。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以與以下物質(zhì)聯(lián)合施用膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如，美國專利號6,245,744或者美國專利號6,221,897)，例如HMR 1741；CETP抑制劑，例如JTF-705；聚合的膽汁酸吸附劑，例如消膽胺、考來維侖；LDL受體誘導(dǎo)劑(參見美國專利號6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586；ACAT抑制劑，例如阿伐麥布；抗氧化劑，例如OPC-14117；脂蛋白脂肪酶抑制劑，例如NO-1886；ATP-檸檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990；鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494；脂蛋白(a)拮抗劑，例如CI-1027或者煙酸；脂肪酶抑制劑，例如奧利司他。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物，例如式Ia的化合物，與胰島素聯(lián)合施用。
在進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明化合物，例如式Ia的化合物，可以與以下各種物質(zhì)聯(lián)合施用CART調(diào)節(jié)劑(參見“Cocaine-amphetamine-regulatedtranscript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)，NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)-己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP 71683A))，MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))，食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并惡唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；鹽酸鹽(SB-334867-A))，H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]-吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF激動劑，CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))，CRF BP拮抗劑(例如urocortin)，urocortin激動劑，β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲烷磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-氧基)-乙基氨基]-乙醇的鹽酸鹽(WO01/83451))，MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動劑，CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基-)噻唑-2-基氨甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))，5-羥色胺再吸收抑制劑(例如右旋芬氟拉明)，混合的血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)，5HT激動劑，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)，蛙皮素激動劑，甘丙肽拮抗劑，生長激素(例如人類生長激素)，生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨甲?；?-3，4-二氫-1-H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO 01/85695))，TRH激動劑(參見，例如EP 0 462 884)，去偶合蛋白2或者3調(diào)節(jié)劑，瘦素激動劑(參見，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)，DA激動劑(溴隱亭，Doprexin)，脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)，PPAR調(diào)節(jié)劑(例如WO 00/78312)，RXR調(diào)節(jié)劑，或者TR-β激動劑。
在一個實施方案中，另一活性成分是瘦素；參見，例如，“Perspectives inthe therapeutic use of leptin”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在一個實施方案中，另一活性成分是右旋安非他明或者安非他明。在一個實施方案中，另一活性成分是芬氟拉明或者右旋芬氟拉明。在另一個實施方案中，另一活性成分是西布曲明。在一個實施方案中，另一活性成分是奧利司他。在一個實施方案中，另一活性成分是馬吲哚或者苯丁胺。
本發(fā)明還包括將本發(fā)明化合物與一種或多種前述化合物以及此外任選的一種或多種藥理學(xué)活性物質(zhì)以各種合適的方式組合使用。
可以理解的，前述的詳細(xì)描述和伴隨的實施例僅僅是例證性的，并不能被拿來作為對主題范圍的限制。對披露的實施方案的各種改變和修正，對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。這樣的改變和修正，包括但不限于那些涉及本文提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成體、制劑和/或使用方法的改變和修正，可以在不悖離本文的精神和范圍下進(jìn)行。本文參考的美國專利和申請并入本文作為參考。
實施例 實施例15-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(8) 2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-環(huán)丙基氨基丙烯酸乙酯(3) (五氟苯甲?；?乙酸乙酯1(5.77g，20mmol)、Ac2O(8.02mL，8.34g，80mmol)、和原甲酸三乙酯(5.1mL，4.54g，30mmol)的攪拌溶液，在130℃下加熱1.5小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥3小時。粗產(chǎn)物2被溶解到無水CH2Cl2(10mL)中，并在室溫下非常緩慢地加入環(huán)丙胺(2.15mL，1.75g，30mmol)。1.5小時后，通過蒸發(fā)去除溶劑，生成深黃色固體3(7.55g粗產(chǎn)物，定量)，其在下一步中使用，無需進(jìn)一步的純化。
1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4) 方法A 粗產(chǎn)物3(7.55g，21mmol)和K2CO3(11.95g，86mmol)的THF溶液(57mL)，在50℃下加熱2小時。在這段時間里，反應(yīng)混合物變黃而且混濁。通過蒸發(fā)去除溶劑。粗產(chǎn)物被收集到80mL冰水中。通過真空過濾來收集沉淀，并用乙醇(3×10mL)和甲醇(3×10mL)洗滌數(shù)次，以生成白色固體4(5.18g，77％)。
方法B 向3(0.1g，0.28mmol)的THF溶液(5mL)中，在冰冷卻下，滴加1M tBuOK的THF溶液(0.28mL，0.28mmol)。1.5小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(20mL)中，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取產(chǎn)品。在干燥和蒸發(fā)溶劑后，獲得深黃色固體4(65mg，70％)。
5-芐基氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5) 4(5.0g，15mmol)和芐胺(8.02g，8.1mL，75mmol)的甲苯溶液(50mL)，在90℃下攪拌2小時。通過蒸發(fā)去除溶劑。粗產(chǎn)物被溶解到乙醇(30mL)中，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。通過過濾來收集形成的沉淀，并用冷的乙醇(3×10mL)洗滌，以生成淡黃色固體5(5.12g，82％)。
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(6) 5(5.12g，12.3mmol)的乙酸溶液(200mL)，在50℃下，在大氣壓下，在10％Pd/C(3.0g)上氫化2小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液至干燥，以生成在下一步中使用的粗產(chǎn)物6(3.58g，89％)。
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(7) 將6(1.85g，5.7mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(8:6:1v/v，75mL)中的溶液加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用1M NaOH溶液調(diào)節(jié)到pH4。形成沉淀，并通過過濾來收集，用水和乙醇連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到淡黃色固體7(1.3g，77％)。
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(8) 7(270mg，0.91mmol)和N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(250mg，1.82mmol)的DMSO溶液(7mL)，在80℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物被冷卻，并凍干過夜。粗產(chǎn)物被收集到甲醇(75mL)中，并通過過濾來去除生成的沉淀，用冷的甲醇洗滌，并干燥，以生成黃色固體8(285mg，75％)。
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉(9) 將8(100mg，0.24mmol)和NaCN(117mg，2.4mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在120℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物被冷卻，并凍干過夜。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2:乙酸乙酯10:1)，以生成黃色固體9(71mg，80％)。

實施例25-氨基-1-環(huán)戊基-6，8-二氟-7-(3-苯基丙基氨基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(11) 使用與實施例1中描述的類似步驟，制備中間體10。將10(75mg，0.23mmol)和3-苯基-丙胺(67mg，70μL，0.5mmol)在DMSO(3mL)中的混合物，在80℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并凍干過夜。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2:乙酸乙酯10:1)，以生成黃色固體11(72mg，71％)。

實施例35-氨基-1-環(huán)戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸和5-氨基-1-環(huán)戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉 2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)戊基氨基丙烯酸乙酯(14) (3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)乙酸乙酯(12，7.6g，27.5mmol)、Ac2O(6.5mL，69mmol)和原甲酸三乙酯(6.9mL，41mmol)的溶液，在150℃下加熱1.5小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥3小時。粗產(chǎn)物13被溶解到乙醇(50mL)中，并在0℃下非常緩慢地加入環(huán)戊胺(2.8mL，27mmol)。1.5小時后，通過蒸發(fā)去除溶劑，以生成深黃色固體14(9.55g粗產(chǎn)物，定量)。
1-環(huán)戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(15) 向14(9.5g，25mmol)的THF溶液(100mL)中，在冰冷卻下，滴加1M tBuOK的THF溶液(25mL，25mmol)。1.5小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(20mL)中，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取產(chǎn)品。蒸發(fā)溶劑后，獲得橙色固體15(6.1g，69％)。1-環(huán)戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(16) 15(6.1g，17.4mmol)的濃硫酸溶液(60mL)，在0℃下用固體KNO3(2.64g，26mmol)分批控制。在0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入500mL冰水中，并通過過濾來去除生成的沉淀，用水洗滌，并用CH2Cl2溶解。得到的溶液用5％NaHCO3洗滌，干燥，并蒸發(fā)，生成黃色固體16(6.0g，87％)。1-環(huán)戊基-6，7-二氟-8-甲氧基-5-氨基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(17) 16(6.0g，15mmol)的乙醇-DMF(4:1，v/v，250mL)溶液，在室溫下，在大氣壓下，在10％Pd/C(600mg)上氫化過夜。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液至干燥，生成下一步中使用的粗產(chǎn)物17(5.0g，90％)。5-氨基-1-環(huán)戊基-6，7-三氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(18) 將17(5.0g，13.6mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(8:6:1 v/v，120mL)中的溶液加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物倒入500mL冰水中，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層(3×50mL)，干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(CH2Cl2:乙酸乙酯90:10，v/v)，以生成褐色固體的純的18(2.0g，44％)。
5-氨基-1-環(huán)戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(19)和5-氨基-1-環(huán)戊基-6-氟-8-甲氧基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉(20)，遵循與實施例1和2中描述的類似步驟從中間體18制備。

實施例45-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N-甲基-N-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(326mg，2.16mmol)、和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在無水DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，通過過濾來收集得到的沉淀，并用水洗滌。獲得的固體用乙醇重結(jié)晶，以得到黃色針狀物5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(303mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.90(2H，m)，0.93-1.03(2H，m)，3.01(3H，s)，3.41(3H，s)，3.60-3.70(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.1Hz)，3.94-4.00(2H，m)，3.94-4.00(1H，m)，6.38-6.46(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，brs)，7.45-7.50(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.42(1H，s)，15.08(1H，s)。
HRESIMS(+):442.19010(用C22H25FN5O4得到的計算值是442.18906)。
實施例55-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[甲基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N-甲基-N′-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(326mg，2.16mmol)、和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在無水的DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。加入三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)，并在100℃下攪拌混合物3小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[甲基[2-(2-吡啶基氨基)乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(392mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.87(2H，m)，0.96-1.03(2H，m)，3.06(3H，d，J＝3.1Hz)，3.45-3.51(7H，m)，3.94-4.05(1H，m)，6.36-6.49(3H，m)，7.13(2H，brs)，7.28-7.32(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.52(1H，s)，14.91(1H，s)。
HRESIMS(+)442.18910(用C22H25FN5O4得到的計算值是442.18906)。
實施例65-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[甲基[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.44mmol)、N，N′-二甲基-N-(2-吡啶基)-1，2-乙二胺(355mg，2.15mmol)和三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)在無水的DMSO(6mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。加入三乙基胺(0.300mL，2.15mmol)，并在100℃下攪拌混合物3小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中。通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到褐色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-[甲基[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙基]氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(480mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.81(2H，m)，0.91-0.99(2H，m)，2.93(3H，s)，3.09(3H，d，J＝4.3Hz)，3.47(3H，s)，3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，3.76(2H，t，J＝6.7Hz)，3.98-4.04(1H，m)，6.48-6.54(2H，m)，7.11(2H，brs)，7.41-7.45(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，8.51(1H，s)，14.91(1H，s)。
HRESIMS(+)456.20597(用C23H27FN5O4得到的計算值是456.20471)。
實施例75-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.50g，5.39mmol)、β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(2.48g，16.1mmol)、和三乙基胺(4.50mL，32.3mmol)在無水的DMSO(30mL)中的混合物在100℃下攪拌10小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，并用1M HCl酸化。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。用甲醇(30mL)研碎殘余物，得到黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.54g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.91(2H，m)，0.98-1.06(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，2.63(2H，t，J＝6.7Hz)，3.53(3H，s)，3.65-3.74(2H，m)，3.97-4.10(3H，m)，6.08-6.17(1H，m)，7.18(2H，brs)，8.45(1H，s)，15.12(1H，s)。
實施例83-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]丙酸乙酯
將5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-(乙氧基羰基)乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.30g，3.19mmol)和NaCN(1.57g，32.0mmol)在DMSO(25mL)中的混合物在120℃下攪拌2小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(300mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用水(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。殘余物通過柱色譜法純化(Chromatorex NH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical公司)，己烷:乙酸乙酯1:1)，得到淺黃色固體3-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]丙酸乙酯(723mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.79(2H，m)，0.93-1.02(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，3.55(3H，s)，3.65-3.70(1H，m)，3.73-3.80(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76-4.85(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.64(2H，brs)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)。
HRESIMS(+)364.16624(用C18H23FN3O4得到的計算值是364.16726)。
實施例95-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(740mg，2.39mmol)、2-(2-氨基乙基氨基)吡啶-5-羧酸乙酯(1.00g，4.78mmol)和三乙基胺(0.670mL，4.81mmol)在無水DMSO(7mL)中的混合物在100℃下攪拌8小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中，并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。將有機(jī)層合并，用水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(乙酸乙酯)，以得到黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(600mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.89(2H，m)，0.95-1.04(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.48(3H，s)，3.52-3.68(4H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，6.31(1H，brs)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.58(1H，t，J＝5.5Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，8.43(1H，s)，8.54(1H，d，J＝1.8Hz)，15.13(1H，s)。
HRESIMS(+)500.19448(用C24H27FN5O6得到的計算值是500.19454)。
實施例102-[2-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯
5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(540mg，1.08mmol)和NaCN(540mg，11.0mmol)在DMSO(10mL)中的混合物，在120℃下攪拌2小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(己烷:乙酸乙酯1:3)，從殘余物得到粗產(chǎn)物褐色的油(600mg)。通過柱色譜法進(jìn)一步純化獲得的油(Chromatorex NH-DM2035(Fuji SylysiaChemical有限公司)，己烷:乙酸乙酯1:3)，以得到黃色非晶質(zhì)固體2-[2-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯(397mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.71(2H，m)，0.887(2H，q，J＝6.7Hz)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.42(3H，s)，3.48-3.63(4H，m)，3.68-3.75(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.61(1H，d，J＝7.9Hz)，5.68-5.75(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，brs)，7.52-7.60(2H，m)，7.80(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)。
HRESIMS(+)456.20421(用C23H27FN5O4得到的計算值是456.20471)。
實施例112-[2-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸
向2-[2-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸乙酯(320mg，0.703mmol)的乙醇溶液(8mL)中，加入1MNaOH水溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后在50℃下攪拌3小時。在冷卻后，用水(30mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用1M HCl中和。用CH2Cl2-甲醇(5:1，2×50mL)萃取產(chǎn)物。萃取的混合物用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。用甲醇(50mL)和水(50mL)的混合物溶解殘余物，并在真空中濃縮溶液直到約30mL。通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到黃色固體2-[2-[(5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-7-基)氨基]乙基氨基]吡啶-5-羧酸(115mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64-0.72(2H，m)，0.84-0.94(2H，m)，3.42(3H，s)，3.48-3.62(4H，m)，3.68-3.76(1H，m)，5.61(1H，d，J＝7.9Hz)，5.69-5.78(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.46-7.52(1H，m)，7.57(1H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，12.35(1H，brs)。
HRESIMS(+)428.17312(用C21H23FN5O4得到的計算值是428.17341)。
實施例125-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-[2-[(5-羥基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
向5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[2-[(5-乙氧基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(390mg，0.781mmol)的甲醇懸浮液(5mL)中，加入1M NaOH水溶液(5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。用水(30mL)和飽和的NH4Cl水溶液(20mL)稀釋反應(yīng)混合物。溶液用NaCl飽和，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取粗產(chǎn)物。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。用甲醇(100mL)和水(30mL)的混合物溶解殘余物。在真空中濃縮溶液直到約50mL，并通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-[2-[(5-羥基羰基-2-吡啶基)氨基]乙基氨基]-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(86.6mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79-0.89(2H，m)，0.95-1.04(2H，m)，3.48(3H，s)，3.52-3.68(4H，m)，3.95-4.03(1H，m)，6.29-6.36(1H，m)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14(2H，brs)，7.46-7.54(1H，m)，7.79(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，8.43(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，12.36(1H，s)，15.13(1H，s)。
HRESIMS(+)472.16313(用C22H23FN5O6得到的計算值是472.16324)。
實施例131-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸 步驟11-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-羧酸
向5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.00g，3.22mmol)的三氟乙酸懸浮液(20mL)中，在室溫下，加入三氟乙酸酐(4mL)。攪拌混合物3小時，并靜置過夜。在去除溶劑后，加入水(50ml)。通過過濾收集得到的沉淀，用水和甲醇洗滌，并干燥，以得到淡褐色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-羧酸(1.15g，88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.21(4H，m)，4.11(3H，d，J＝1.8Hz)，4.21-4.29(1H，m)，8.75(1H，s)，11.69(1H，s)，14.42(1H，brs)。
步驟21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯
向1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-三氟乙酰氨基喹啉-3-羧酸(1.00g，2.46mmol)的DMF溶液(10mL)中，在0℃下，加入含60％ NaH的礦物油(220mg，5.51mmol)。在0℃下攪拌15分鐘后，在室溫下攪拌混合物0.5小時，然后在50-55℃下攪拌0.5小時。在0℃下加入碘甲烷(0.490mL，7.87mmol)，并在室溫下攪拌混合物6小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(Chromatorex NH-DM2035(Fuji SylysiaChemical有限公司)，己烷:乙酸乙酯3:2→1:3)，以得到無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(1.01g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.06(2H，m)，1.13-1.27(2H，m)，3.33(3H×2/3，s)，3.47-3.50(3H×1/3，m)，3.88(3H×1/3，s)，3.89(3H×2/3，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.12(3H×1/3，d，J＝2.4Hz)，4.16(3H×2/3，d，J＝3.1Hz)，8.56(1H×1/3，s)，8.58(1H×2/3，s)。
步驟31-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-5-甲基氨基-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
向1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-(N-甲基三氟乙酰氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸甲酯(880mg，2.03mmol)的乙酸溶液(10mL)中，加入6M HCl(5mL)?；旌衔镌?00℃下攪拌4小時。在冷卻后，通過蒸發(fā)去除溶劑。加入50mL水，并通過過濾收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到黃色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-甲基氨基-4-氧代喹啉-3-羧酸(605mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95-1.01(2H，m)，1.15-1.26(2H，m)，3.19(3H，dd，J＝7.3，4.9Hz)，3.88(3H，s)，3.99-4.06(1H，m)，8.71(1H，s)，9.47(1H，s)，14.43(1H，s)。
步驟41-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-甲基氨基-4-氧代喹啉-3-羧酸(500mg，1.54mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.03mmol)和三乙基胺(0.430mL，3.09mmol)在無水DMSO(8mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌，用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(己烷:乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯)，以得到黃色固體1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-甲基氨基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(373mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.86(2H，m)，1.06(2H，q，J＝7.3Hz)，3.12(3H，dd，J＝7.3，5.5Hz)，3.45(3H，s)，3.70(2H，q，J＝5.5Hz)，3.74-3.80(2H，m)，3.80-3.87(1H，m)，4.67(1H，t，J＝6.1Hz)，5.71-5.77(1H，m)，6.44(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60-6.64(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，8.12(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.58(1H，s)，9.12(1H，s)，15.08(1H，s)。
HRESIMS(+)442.18868(用C22H25FN5O4得到的計算值是442.18906)。
實施例145-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈 步驟15-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺
向5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(4.97g，16.0mmol)的DMF懸浮液(200mL)中，加入三乙基胺(3.35mL，24.0mmol)和氯甲酸乙酯(1.84mL，19.2mmol)。在0℃攪拌2小時后，加入25％ NH3水溶液(5mL)，并在室溫下攪拌混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入水(1.5L)中，并通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以得到淡褐色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(4.83g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.89-0.96(2H，m)，1.04-1.11(2H，m)，3.80(3H，s)，3.99-4.06(1H，m)，7.47(1H，d，J＝4.3Hz)，7.69(1H，brs)，8.55(1H，s)，8.87(1H，d，J＝4.3Hz)。
步驟21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈
向5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-甲酰胺(2.00g，6.47mmol)的CH2Cl2懸浮液(70mL)中，在0℃下，加入三乙基胺(5.60mL，40.2mmol)、和三氟乙酸酐(3.42mL，24.6mmol)的CH2Cl2溶液(30mL)。在0℃下攪拌0.5小時后，反應(yīng)混合物用水和飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(己烷:乙酸乙酯2:1→1:1)，以得到無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(1.57g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.11(4H，m)，4.06(3H，d，J＝1.8Hz)，4.07-4.11(1H，m)，8.83(1H，s)，11.89(1H，s)。
步驟31-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(500mg，1.29mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(354mg，2.58mmol)和三乙基胺(0.36mL，2.58mmol)在無水的DMSO(8mL)中的混合物，在60℃下攪拌16小時。在冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中。通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌，然后干燥。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1→2:3→乙酸乙酯→CH2Cl2:甲醇8:1)，以得到褐色固體1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(276mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-1.02(4H，m)，3.48(2H，q，J＝5.5Hz)，3.56-3.64(5H，m)，3.92-3.99(1H，m)，6.44-6.50(2H，m)，6.68-6.78(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.64(1H，s)，11.96(1H，s)。
步驟45-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈
向1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-5-(三氟乙酰氨基)喹啉-3-腈(100mg，0.198mmol)的甲醇懸浮液(5mL)中，加入1M NaOH水溶液(1mL)。在室溫下攪拌8小時后，加入水(10mL)。通過過濾來收集得到的沉淀，用水和甲醇洗滌，并干燥，以得到淡褐色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-腈(60.1mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.95(4H，m)，3.44-3.50(5H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.77-3.84(1H，m)，6.12-6.19(2H，m)，6.44-6.49(2H，m)，6.69(1H，t，J＝5.5Hz)，7.21(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.38(1H，s)。
HRESIMS(+)409.17588(用C21H22FN6O2得到的計算值是409.17883)。
實施例155-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸乙酯
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(428mg，1.00mmol)和濃硫酸(1.0mL)在乙醇(15mL)中的混合物回流8小時。在冷卻后，混合物被倒入冰水(100mL)中。加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)，并用CH2Cl2(2×50mL)萃取粗產(chǎn)物。萃取的混合物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(ChromatorexNH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical有限公司)，乙酸乙酯)，以得到淺黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸乙酯(311mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-0.85(2H，m)，1.03(2H，q，J＝7.3Hz)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，3.47(3H，s)，3.65(2H，q，J＝6.1Hz)，3.70-3.78(3H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.65(1H，t，J＝6.1Hz)，5.18-5.25(1H，m)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，td，J＝6.1，1.2Hz)，6.73(2H，brs)，7.38-7.43(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝6.1，1.8Hz)，8.36(1H，s)。
HRESIMS(+)456.20553(用C23H27FN5O4得到的計算值是456.20471)。
實施例161-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-巰基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟11-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(3.70g，12.3mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(1.77g，12.9mmol)和三乙基胺(3.50mL)的乙醇溶液(50mL)，在室溫下攪拌3小時，并回流1小時。反應(yīng)混合物在室溫下冷卻。得到的沉淀通過過濾合并。濾餅用乙醇洗滌，并通過過濾收集，然后干燥，以得到淺黃色固體1-環(huán)丙基-1，4-二氫-5，6，8-三氟-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(2.90g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.03-1.20(4H，m)，3.46-3.56(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.97-4.07(1H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.76(1H，t，J＝5.5Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.53(1H，s)，15.03(1H，s)。
步驟21-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(380mg，1.17mmol)、對甲氧基芐基硫醇(170μL，1.22mmol)和三乙基胺(0.70mL)的CH3CN溶液(20mL)，回流12小時。反應(yīng)混合物在室溫下冷卻。得到的沉淀通過過濾合并。濾餅用CH3CN洗滌，并通過過濾收集，然后干燥，以得到黃色固體1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(252mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.25(4H，s)，3.50(2H，q，J＝5.5Hz)，3.57-3.67(2H，m)，3.70(3H，s)，4.00-4.09(1H，m)，4.12(2H，d，J＝2.4Hz)，6.48(2H，td，J＝6.1和2.4Hz)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，brs)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，td，J＝7.3和1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.3和1.8Hz)，8.51(1H，s)，15.03(1H，brs)。
步驟31-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-巰基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐硫基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(290mg，0.525mmol)和三氟乙酸(1.5mL)在苯甲醚(1.5mL)中的混合物，在室溫下攪拌24小時。混合物在真空中被濃縮。殘余物被溶解到水(5mL)中，然后加入飽和NaHCO3水溶液直到pH＝7。得到的沉淀通過過濾合并。濾餅用甲醇(30mL)重結(jié)晶，得到淺黃色固體1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-巰基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(155mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.15(4H，m)，3.50(2H，q，J＝6.1Hz)，3.57-3.68(2H，m)，4.00-4.10(1H，m)，6.42-6.52(2H，m)，6.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.06(1H，brs)，7.36(1H，td，J＝6.7和1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.53(1H，s)，14.63(1H，brs)。
HRESIMS(+)433.11553(用C20H19F2N4O3S得到的計算值是433.11459)。
實施例179-氨基-10-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸 步驟13-芐基氨基-3-甲基丁酸乙酯
向3，3-二甲基丙烯酸乙酯(19.3g，0.151mol)的乙醇溶液(150mL)中，加入芐胺(16.2g，0.151mol)，并回流24小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮。蒸餾殘余物，得到無色的油3-芐基氨基-3-甲基丁酸乙酯(7.48g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.51(2H，s)，3.72(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，7.20-7.38(5H，m)。
步驟23-芐基氨基-3-甲基-1-丁醇
向3-芐基氨基-3-甲基丁酸乙酯(7.35g，31.2mmol)的THF溶液(150mL)中，在0℃下，在0.5小時內(nèi)分批加入LiAlH4(2.40g，63.2mmol)，并在室溫下攪拌混合物5小時?；旌衔镌诒?水浴上冷卻，然后失去少量水分。用乙酸乙酯稀釋混合物，然后用無水的Na2SO4干燥，過濾，然后在真空中被濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:甲醇＝5:1)得到淺黃色的油3-芐基氨基-3-甲基-1-丁醇(3.91g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(6H，s)，1.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.76(2H，s)，3.88(2H，t，J＝5.5Hz)，7.22-7.35(5H，m)。
步驟33-氨基-3-甲基-1-丁醇
向3-芐基氨基-3-甲基-1-丁醇(3.86g，20.0mmol)的乙醇溶液(80mL)中，加入10％Pd-C(400mg)，而且在5kgf/cm2氫氣下，在室溫下攪拌混合物6小時。過濾混合物，并在真空中濃縮濾液。蒸餾殘余物，得到無色的油3-氨基-3-甲基-1-丁醇(2.00g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(6H，s)，1.59(2H，t，J＝5.5Hz)，2.63-2.76(3H，br)，3.85(2H，t，J＝5.5Hz)。
步驟42-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?-3-[(1-羥基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯
將(2，3，4，5-四氟苯甲?；?乙酸乙酯(3.73g，14.1mmol)、Ac2O(8.50mL，85.7mmol)和原甲酸三乙酯(4.70mL，28.2mmol)的攪拌溶液，在120℃下加熱3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。向殘余物在無水甲苯(50mL)中的混合物中，在0℃下非常緩慢地加入3-氨基-3-甲基-1-丁醇(1.45g，14.1mmol)的無水甲苯溶液(20mL)，并在室溫下攪拌2小時。通過蒸發(fā)去除溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:己烷＝1:1)得到無色固體2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-[(1-羥基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯(3.91g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(0.6H，t，J＝7.3Hz)，1.08(2.4H，t，J＝7.3Hz)，1.46(6H，d，J＝3.7Hz)，1.64(1H，brs)，1.87-1.94(2H，m)，3.87(2H，t，J＝6.1Hz)，4.01(0.4H，q，J＝7.3Hz)，4.06(1.6H，q，J＝7.3Hz)，6.95-7.12(1H，m)，8.23(0.8H，d，J＝14.7Hz)，8.26(0.2H，d，J＝14.7Hz)，10.14(0.2H，d，J＝14.1Hz)，11.49(0.8H，d，J＝14.1Hz)。
步驟510，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯
向2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)-3-[(1-羥基-3-甲基丁烷-3-基)氨基]丙烯酸乙酯(3.78g，10.0mmol)的冰冷的DMF溶液(40mL)中，在2小時內(nèi)分批加入NaH(4×200mg)。在室溫下攪拌1小時后，在80℃下加熱1小時。混合物在0℃下用水分批處理，得到的沉淀通過過濾合并，并用水和乙酸乙酯連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到淺黃色固體10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(1.13g，33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(6H，s)，2.36(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝10.4和8.6Hz)，8.74(1H，s)。
步驟610，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯
將10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(1.08g，3.20mmol)的濃硫酸溶液(14mL)，在0℃下用固體KNO3(438mg，4.33mmol)分批處理。在0℃下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，過濾得到的沉淀，并用水洗滌。濾餅用DMF(15mL)重結(jié)晶，得到淺黃色固體10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(888mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.72(6H，s)，2.39(2H，t，J＝6.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，4.49(2H，t，J＝6.1Hz)，8.78(1H，s)。
步驟79-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯
10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-9-硝基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(860mg，2.25mmol)的DMF溶液(55mL)，在50℃下，在大氣壓下，在10％Pd/C(172mg)上氫化3小時。通過硅藻土過濾去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。用乙醇洗滌殘余物，并通過過濾收集，然后干燥，以得到黃色固體9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(351mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(6H，s)，2.22(2H，t，J＝6.1Hz)，4.17-4.25(4H，m)，7.50-7.65(2H，br)，8.56(1H，s)。
步驟89-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸
向9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸乙酯(599mg，1.70mmol)在乙醇(17mL)中的混合物中，在室溫下，加入2M NaOH水溶液(8.5mL)，并在50℃下加熱混合物3小時。向反應(yīng)混合物中加入2N HCl(8.5mL)和水。通過過濾來收集形成的沉淀，用水連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到黃色固體9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸(432mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76(6H，s)，2.29(2H，t，J＝6.1Hz)，4.25(2H，t，J＝6.1Hz)，7.57(2H，brs)，8.84(1H，s)，14.52(1H，brs)。
步驟99-氨基-10-氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸
將9-氨基-10，11-二氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸(380mg，1.17mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(240mg，1.75mmol)和三乙基胺(0.25mL)的DMSO溶液(5mL)，在120℃下攪拌5小時。反應(yīng)混合物在0℃下分批加入冰水，并用CH2Cl2萃取混合物。合并的萃取液用無水的Na2SO4干燥，過濾，然后在真空中被濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(CH2Cl2:甲醇＝10:1)，得到黃色非晶質(zhì)固體9-氨基-10-氟-2，3-二氫-4，4-二甲基-8-氧代-11-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-4H，8H-吡啶并[1，2，3-ef]-1，5-苯并氧氮雜卓-7-羧酸(300mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68(6H，s)，2.13(2H，t，J＝6.1Hz)，3.47(2H，q，J＝6.1Hz)，3.55-3.64(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，6.32(1H，brs)，6.42-6.50(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，7.10(2H，brs)，7.32-7.40(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.62(1H，s)，15.15(1H，brs)。
HRESIMS(+)442.18968(用C22H25FN5O4得到的計算值是442.18906)。
實施例18(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸 步驟1(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯
將(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?乙酸乙酯(8.47g，30.0mmol)、Ac2O(17.0mL，0.180mol)和原甲酸三乙酯(10.0mL，60.1mmol)的攪拌溶液，在120℃下加熱3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。向殘余物在無水甲苯(120mL)中的混合物中，在0℃下非常緩慢地加入(R)-苯基甘氨醇(4.12g，30.0mmol)的無水甲苯溶液(20mL)，并在室溫下攪拌2小時。通過蒸發(fā)去除溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到無色的油(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(12.3g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(0.5H，t，J＝7.3Hz)，1.10(2.5H，t，J＝7.3Hz)，1.97-2.05(1H，br)，3.93-4.08(4H，m)，4.63-4.71(1H，m)，7.28-7.49(5H，m)，8.27(0.83H，d，J＝14.7Hz)，8.33(0.17H，d，J＝14.7Hz)，10.25-10.32(0.17H，br)，10.56-10.32(0.83H，br)。
步驟2(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-1-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
向(R)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(2.15g，5.01mmol)的冰冷的DMF溶液(20mL)中，加入NaH(240mg，6.00mmol，60％于油中)，并在0℃下攪拌混合物1小時?；旌衔镌谑覝叵掠盟峙幚?8小時。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液在真空中被濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到更多的(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-1-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯固體(3.14g，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13-4.23(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.9和2.4Hz)，7.32-7.45(3H，m)，8.54(1H，s)。
步驟3(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向(R)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-1-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(3.10g，7.57mmol)的THF溶液(60mL)中，加入NaH(364mg，9.10mmol，60％于油中)，并在室溫下攪拌混合物10小時。混合物在0℃下用水分批處理。沉淀形成，并通過過濾收集，用乙酸乙酯連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯固體(329mg，11％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13-4.24(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.33-7.43(3H，m)，8.54(1H，s)。
步驟4(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
將(R)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(1.00g，2.57mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.08mmol)和Et3N(0.75mL，5.38mmol)的DMSO溶液(10mL)，在100℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通過過濾合并，并用水洗滌。濾餅用乙醇洗滌，并通過過濾收集，然后干燥，以得到淺黃色固體(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(656mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26-3.45(4H，m)，3.49-3.59(2H，m)，4.08-4.19(2H，m)，4.43(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.72(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.79(1H，t，J＝2.4Hz)，6.34-6.40(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.6Hz)，6.44(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.65(1H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，dd，J＝7.8和1.8Hz)，7.29-7.40(4H，m)，7.89(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.32(1H，s)。
步驟5(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
向(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(627mg，1.24mmol)在乙醇(8mL)中的混合物中，在室溫下，加入2M NaOH水溶液(6.20mL，12.4mmol)，并在50℃下加熱混合物3小時。向反應(yīng)混合物中加入2N HCl(11.4mL)和水。沉淀形成，并通過過濾收集，用水連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到黃色固體(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(452mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40-3.50(2H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.51(1H，dd，J＝11.6和3.1Hz)，4.81(1H，dd，J＝11.6和3.1Hz)，6.00(1H，t，J＝3.1Hz)，6.40-6.52(2H，m)，6.70-6.84(1H，br)，6.86-6.95(1H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.9和2.2Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.91(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.70(1H，s)，15.32(1H，s)。
步驟6(R)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
將(R)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(432mg，0.903mmol)和4-甲氧基芐基胺(400μL，4.51mmol)的DMSO溶液(4mL)，在150℃下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通過過濾合并，并用水洗滌。濾餅用乙醇洗滌，并通過過濾收集，然后干燥，以得到淺黃色固體(R)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(411mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30-3.40(2H，m)，3.52-3.60(2H，m)，3.72(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.45-4.52(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.89(1H，t，J＝2.4Hz)，6.41(2H，d，J＝8.6Hz)，6.42-6.48(1H，m)，6.65(1H，t，J＝5.5Hz)，6.89(2H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(6H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.55(1H，s)，8.99-9.05(1H，m)。
步驟7(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
向(R)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(366mg，0.614mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中，在0℃下加入TFA(2.0mL，26.9mmol)，并在室溫下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮。向殘余物的DMSO溶液(3mL)中，加入水和2M NaOH水溶液，來調(diào)節(jié)pH＝7。沉淀形成，并通過過濾收集。向濾餅中加入乙醇(10mL)，并在水浴上煮沸。收集沉淀，然后干燥，以得到黃色固體(R)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(124mg，42％)。
[α]D24+130(c0.256，DMSO)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.38-3.46(2H，m)，3.53-3.64(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.69(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.88(1H，t，J＝2.4Hz)，6.30-6.40(1H，br)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.67(1H，t，J＝5.5Hz)，6.85-7.00(2H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.53(1H，s)，15.27(1H，s)。
HRESIMS(+)476.17366(用C25H23FN5O4得到的計算值是476.17341)。
實施例19(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸 步驟1(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯
將(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?乙酸乙酯(8.47g，30.0mmol)、Ac2O(17.0mL，0.180mol)和原甲酸三乙酯(10.0mL，60.1mmol)的攪拌溶液，在120℃下加熱3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。向殘余物在無水甲苯(120mL)中的混合物中，在0℃下非常緩慢地加入(S)-苯基甘氨醇(4.12g，30.0mmol)的無水甲苯溶液(20mL)，并在室溫下攪拌2小時。通過蒸發(fā)去除溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:己烷＝2:1)得到無色的油(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(12.6g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(0.5H，t，J＝7.3Hz)，1.09(2.5H，t，J＝7.3Hz)，2.00-2.10(1H，br)，3.93-4.08(4H，m)，4.63-4.71(1H，m)，7.28-7.48(5H，m)，8.27(0.83H，d，J＝14.7Hz)，8.33(0.17H，d，J＝14.7Hz)，10.25-10.37(0.17H，br)，10.57-11.70(0.83H，br)。
步驟2(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向(S)-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?-3-[(2-羥基-1-苯基乙基)氨基]丙烯酸乙酯(2.15g，5.00mmol)的THF溶液(20mL)中，在0℃下加入NaH(440mg，11.0mmol，60％于油中)，并在0℃下攪拌混合物0.5小時，在室溫下攪拌1小時，然后回流2小時?；旌衔镌?℃下用水分批處理。沉淀形成，并通過過濾收集，用乙酸乙酯連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到淺黃色固體(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(465mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，4.12-4.23(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.96(1H，t，J＝2.4Hz)，7.15(2H，dd，J＝7.3和1.8Hz)，7.35-7.43(3H，m)，8.54(1H，s)。
步驟3(S)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
將(S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(1.00g，2.57mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(423mg，3.08mmol)、和Et3N(0.75mL，5.38mmol)的DMSO溶液(10mL)，在100℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通過過濾合并，并用水洗滌。濾餅用乙醇洗滌，并通過過濾收集，然后干燥，以得到淺黃色固體(S)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(849mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，3.32-3.45(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.08-4.20(2H，t，J＝2.4Hz)，4.44(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.74(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.80(1H，t，J＝2.4Hz)，6.35-6.48(2H，m)，6.41(1H，d，J＝7.9Hz)，6.66(1H，t，J＝5.5Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.2Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.90(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.33(1H，s)。
步驟4(S)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
向(S)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(800mg，1.58mmol)的乙醇溶液(10mL)中，在室溫下，加入2M NaOH水溶液(7.90mL，15.8mmol)，并在50℃下加熱混合物3小時。向反應(yīng)混合物中加入2N HCl(15.8mL)和水。沉淀形成，并通過過濾收集，用水連續(xù)洗滌，然后干燥，以得到黃色固體23(578mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40-3.70(4H，m)，4.51(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.81(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，6.00(1H，t，J＝2.4Hz)，6.50(3H，t，J＝6.1Hz)，6.82-6.92(2H，br)，7.14(2H，dd，J＝7.3和1.8Hz)，7.27-7.45(3H，m)，7.91(1H，dd，J＝5.5和1.2Hz)，8.70(1H，s)，15.32(1H，s)。
步驟5(S)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
將(S)-8，9-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(560mg，1.15mmol)和4-甲氧基芐基胺(520μL，5.86mmol)的DMSO溶液(5mL)，在150℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在0℃下分批加入冰水，得到的沉淀通過過濾合并，并用水洗滌。濾餅用乙醇洗滌，通過過濾收集，然后干燥，以得到淺黃色固體(S)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(390mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.30-3.43(2H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.72(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.47(2H，t，J＝6.1Hz)，4.68(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.89(1H，t，J＝2.4Hz)，6.41(2H，d，J＝8.6Hz)，6.46(1H，t，J＝5.5Hz)，6.65(1H，t，J＝6.1Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，dd，J＝7.9和1.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.2Hz)，8.55(1H，s)，9.00-9.08(1H，br)，14.90-15.20(1H，br)。
步驟6(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
向(S)-9-氟-2，3-二氫-8-(4-甲氧基芐基氨基)-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(355mg，0.596mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中，在0℃下，加入TFA(2.0mL，26.9mmol)，并在室溫下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮。向殘余物的DMSO溶液(3mL)中加入水，并加入2M NaOH水溶液來調(diào)節(jié)pH＝7。沉淀形成，并通過過濾收集。向濾餅中加入乙醇(10mL)，并在水浴上煮沸。收集沉淀，然后干燥，以得到黃色固體(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(163mg，58％)。
[α]D25-120(c0.26，DMSO)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.39-3.49(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，4.69(1H，dd，J＝11.6和2.4Hz)，5.88(1H，t，J＝2.4Hz)，6.32-6.40(1H，br)，6.43(1H，d，J＝8.6Hz)，6.45(1H，dd，J＝6.1和4.9Hz)，6.66(1H，t，J＝5.5Hz)，6.86-7.00(2H，br)，7.13(2H，dd，J＝8.6和1.8Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.92(1H，dd，J＝4.9和1.8Hz)，8.53(1H，s)，15.27(1H，s)。
HRESIMS(+)476.17735(用C25H23FN5O4得到的計算值是476.17341)。
實施例205-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟13-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲?；?丙烯酸乙酯
將(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲?；?乙酸乙酯(40.05g，145mmol)、Ac2O(80mL，846mmol)和原甲酸三乙酯(48.0mL，289mmol)的溶液，在120℃下加熱3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。粗產(chǎn)物被溶解到無水的甲苯(400mL)中，并且在0℃下非常緩慢地加入叔丁基胺(18.0mL，171mmol)。定量混合物在室溫下攪拌過夜，并通過蒸發(fā)去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯10:1)，以生成淺黃色固體3-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲?；?丙烯酸乙酯(42.01g，81％，E/Z＝1/5)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，3.95-4.10(5H，m)，6.83-6.91(1H×5/6，m)，6.94(1H×1/6，m)，8.22(1H×5/6，d，J＝14.0Hz)，8.25(1H×1/6，d，J＝14.0Hz)，9.78(1H×1/6，brd，J＝13.5Hz)，11.28(1H×5/6，brd，J＝13.5Hz)。
步驟21-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
NaH(5.61g，140mmol，60％于油中)的DMF溶液(300mL)被冷卻到0℃，并用3-(叔丁基氨基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲?；?丙烯酸乙酯(42.02g，117mmol)的DMF溶液(100mL)逐滴處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用水洗滌，然后干燥，以生成淺黃色固體1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(38.9g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，1.71(9H，s)，3.95(3H，d，J＝1.8Hz)，4.39(2H，q，J＝7.3Hz)，7.97(1H，t，J＝8.6Hz)，8.82(1H，s)。
步驟36，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(20.0g，58.9mmol)的濃硫酸溶液(120mL)，在0℃下用固體KNO3(8.90g，88.0mmol)分批處理。在0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入500mL冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀。用乙醇洗滌得到的固體，干燥，以生成淺黃色固體6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(12.77g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.16-4.30(5H，m)，8.40(1H，d，J＝6.1Hz)，12.59(1H，brd，J＝6.1Hz)。
步驟45-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.50g，4.57mmol)和10％Pd/C(40.5mg)的DMF溶液(20mL)，在氫氣環(huán)境下，在室溫下攪拌14小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。得到的固體用乙醇重結(jié)晶，并干燥，以生成淡褐色固體5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(735mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，7.47(2H，brs)，8.20(1H，s)，11.80(1H，brs)。
步驟55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(689mg，2.31mmol)在乙酸-H2O-H2SO4的混合物(6:3:1v/v，10mL)中的溶液，在100℃下加熱4小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用乙醇洗滌，然后干燥，以生成淺黃色固體5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(580mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.36(2H，brs)，8.45(1H，s)，12.76(1H，brs)，14.72(1H，s)。
步驟65-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.48mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(406mg，2.96mmol)和三乙基胺(0.410mL，2.94mmol)的DMSO溶液(2mL)，在100℃下攪拌。8小時后，向溶液中加入N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(102mg，0.744mmol)和三乙基胺(0.200mL，1.43mmol)，并在100℃下攪拌另外8小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用乙醇洗滌。得到的固體用CH3CN重結(jié)晶，并干燥，生成淺黃色固體5-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(132mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.47(2H，q，J＝5.5Hz)，3.56-3.64(5H，m)，6.25-6.34(1H，m)，6.44-6.51(2H，m)，6.72(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.28(1H，s)，12.08(1H，brs)，15.31(1H，s)。
HRESIMS(+)388.14213(用C18H19FN5O4得到的計算值是388.14211)。
實施例215-氨基-1-芐基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟11-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
NaH(1.17g，29.3mmol，60％于油中)的DMF溶液(50mL)被冷卻到0℃，并用6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(8.0g，24.4mmol)的DMF溶液(50mL)逐滴處理。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌30分鐘。向溶液中加入芐基溴(4.4mL，36.9mmol)，并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯3:1→1:1)，生成淺黃色固體1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.74g，27％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.74(3H，d，J＝2.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.82(2H，s)，7.14(2H，d，J＝7.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.3Hz)，7.37(2H，t，J＝7.3Hz)，8.81(1H，s)。
步驟25-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.0g，4.78mmol)和鐵粉(2.67g，47.8mmol)在乙酸(20mL)中的混合物，在90℃下攪拌5小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。用水稀釋殘余物，并用NaOH水溶液堿化?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，并用CH2Cl2洗滌。得到的溶液用CH2Cl2萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并用乙醇洗滌得到的固體，干燥，生成黃色固體5-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.12g，60％)。熔點134-135℃ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.55(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.67(2H，s)，7.05(2H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.78(2H，brs)，8.55(1H，s)。
步驟35-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(601mg，1.55mmol)和1M NaOH水溶液(4.5mL)的乙醇溶液(10mL)，在50℃下攪拌1小時。去除溶劑，并將殘余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通過過濾來去除得到的沉淀，用水、乙醇洗滌，并干燥，生成淺黃色固體5-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(480mg，85％)。熔點208-210℃ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.58(3H，s)，5.76(2H，s)，7.06(2H，d，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.74(2H，brs)，8.69(1H，s)，14.49(1H，brs)。
步驟45-氨基-1-芐基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-芐基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(400mg，1.11mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(305mg，2.22mmol)和三乙基胺(0.310mL，2.22mmol)的DMSO溶液(4mL)，在100℃下攪拌。4小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用乙醇洗滌，并干燥，生成黃色固體5-氨基-1-芐基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(285mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.40(2H，q，J＝5.5Hz)，3.47(3H，s)，3.50-3.58(2H，m)，5.71(2H，s)，6.37-6.45(2H，m)，6.48(1H，td，J＝5.5，1.2Hz)，6.67(1H，t，J＝5.5Hz)，7.04(2H，dd，J＝7.9，1.2Hz)，7.15-7.27(5H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.77(1H，s)，15.18(1H，brs)。
HRESIMS(+)478.1880(用C25H25FN5O4得到的計算值是478.18906)。
實施例225-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟16，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-叔丁基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4.00g，11.8mmol)的CH2Cl2溶液(20mL)和三氟乙酸(4.0mL)，在0℃下攪拌30分鐘?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并被倒入500mL冰水中。通過過濾來去除得到的沉淀，用水洗滌，然后干燥，生成無色固體6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.34g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.13(3H，d，J＝2.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝11.0，7.9Hz)，8.38(1H，s)，12.23(1H，brs)。
步驟21-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.00g，3.53mmol)、碘甲烷(0.450mL，7.23mmol)和K2CO3(976mg，7.06mmol)在DMF(15mL)中的混合物，在50℃下加熱1小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用水洗滌，然后干燥，生成無色固體1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(845mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，4.02(3H，s)，4.10(3H，s)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝11.0，8.6Hz)，8.56(1H，s)。
步驟31-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(800mg，2.69mmol)的濃硫酸溶液(7mL)，在0℃下用固體KNO3(380mg，3.76mmol)分批處理。在0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀。得到的固體用乙醇洗滌，干燥，生成淺黃色固體1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(765mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.06(3H，d，J＝1.8Hz)，4.11(3H，s)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，8.63(1H，s)。
步驟45-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(735mg，2.15mmol)和鐵粉(600mg，10.7mmol)的乙酸溶液(5mL)，在80℃下攪拌8小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。用水稀釋殘余物，并用NaOH水溶液堿化?；旌衔镉霉柙逋吝^濾，并用CH2Cl2洗滌。得到的溶液用CH2Cl2萃取。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并用乙醇洗滌得到的固體，干燥，生成黃色固體5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(215mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，7.78(2H，brs)，8.35(1H，s)。
步驟55-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(203mg，0.650mmol)和1M NaOH水溶液(2mL)的乙醇溶液(5mL)，在50℃下攪拌1小時。去除溶劑，并將殘余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通過過濾來去除得到的沉淀，用水洗滌，并干燥，生成淺黃色固體5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(180mg，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，4.13(3H，s)，7.68(2H，brs)，8.70(1H，s)，14.69(1H，brs)。
步驟65-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-甲基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(170mg，0.598mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(123mg，0.897mmol)、和三乙基胺(0.125mL，0.897mmol)的DMSO溶液(2mL)，在100℃下攪拌。4小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來去除得到的沉淀，用乙醇洗滌，并干燥，以生成淺黃色固體5-氨基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-1-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(142mg，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.44-3.52(5H，m)，3.56-3.66(2H，m)，4.00(3H，s)，6.32(1H，s)，6.43-6.50(2H，m)，6.71(1H，t，J＝5.8Hz)，7.20(2H，brs)，7.32-7.38(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.49(1H，s)，15.28(1H，brs)。
HRESIMS(+)402.15698(用C19H21FN5O4得到的計算值是402.15698)。
實施例225-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯 步驟13-五氟苯甲?；?2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯
2-羥基-4-氧代-4-五氟苯基-丁-2-烯酸乙酯(4.95g，16.0mmol)的甲苯溶液(50mL)和2-苯乙基胺(2.4mL，19.1mmol)在70℃下攪拌。1.5小時后，溶液在90℃下加熱3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(Chromatrex NH-DM2035(Fuji Silysia Chemocal有限公司)己烷:乙酸乙酯10:1→CH2Cl2:甲醇＝20:1)，以生成深褐色固體3-五氟苯甲?；?2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯(1.21g，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.78(2H，q，J＝7.3Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，5.65(1H，s)，7.20-7.38(5H，m)，10.77(1H，brs)。
步驟25，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯
NaH(140mg，3.5mmol，60％于油中)的DMF溶液(20mL)被冷卻到0℃，并用3-五氟苯甲?；?2-(2-苯乙基氨基)丙烯酸乙酯(1.20g，2.90mmol)的DMF溶液(10mL)逐滴處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用2M HCl酸化到pH4。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯5:1)，以生成黃色固體5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯(990mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，4.57(2H，t，J＝7.3Hz)，6.44(1H，s)，6.98(2H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.19-7.28(3H，m)。
步驟35，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
將5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)喹啉-2-羧酸乙酯(987mg，2.51mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(688mg，5.02mmol)和三乙基胺(1.0mL，7.17mmol)的DMSO溶液(25mL)，在70℃下攪拌。30分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黃色固體5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(797mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.70-3.84(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，4.44(2H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，brs)，6.33(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8.6Hz)，6.59-6.73(2H，m)，6.94-6.99(2H，m)，7.18-7.24(3H，m)，7.40-7.44(1H，m)，8.14(1H，d，J＝3.7Hz)。
步驟46，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
將5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(672mg，1.32mmol)和三乙基胺(0.552mL，3.96mmol)以及4-甲氧基芐基胺(0.512mL，3.95mmol)的DMSO溶液(12mL)，在100℃下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水的Na2SO4干燥，隨后去除乙酸乙酯。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黃色固體6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(607mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.82(2H，t，J＝6.7Hz)，3.57-3.65(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.76(3H，s)，4.28-4.40(4H，m)，4.53(2H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，4.61(1H，t，J＝5.5Hz)，6.24(1H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.3，4.3Hz)，6.83(2H，d，J＝8.6Hz)，6.96(2H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，7.18-7.23(3H，m)，7.36-7.42(1H，m)，8.10(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，10.13(1H，brs)。
步驟55-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(583mg，0.929mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)被冷卻到0℃，并用三氟乙酸(2mL)逐滴處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用無水的Na2SO4干燥，隨后去除CH2Cl2。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，生成黃色固體5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(225mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65-3.80(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)，4.38(2H，t，J＝7.3Hz)，4.76(1H，brs)，5.59(1H，brs)，6.22(1H，s)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.53-6.65(3H，m)，7.00(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.28(3H，m)，7.38-7.45(1H，m)，8.10-8.13(1H，m)。
HRESIMS(+)508.21852(用C27H28F2N5O3得到的計算值是508.21602)。
實施例235-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸
將5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(206mg，0.406mmol)和1M NaOH水溶液(0.8mL)的乙醇溶液(8mL)，在室溫下攪拌3小時。去除溶劑，并將殘余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通過過濾來去除得到的沉淀，用CH3CN洗滌，并干燥，以生成黃色固體5-氨基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯乙基)-7-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸(183mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49(2H，q，J＝4.9Hz)，3.54-3.60(2H，m)，4.28(2H，t，J＝7.3Hz)，5.87(1H，s)，6.25(1H，brs)，6.47-6.56(2H，m)，6.95(1H，brs)，7.03(2H，d，J＝6.7Hz)，7.12-7.27(5H，m)，7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.93(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)。
HRESIMS(+)480.18397(用C25H24F2N5O3得到的計算值是480.19472)。
實施例245-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯 步驟12-環(huán)丙基氨基-3-五氟苯甲?；┧嵋阴?
將2-羥基-4-氧代-4-五氟苯基-丁-2-烯酸乙酯(3.00g，9.67mmol)的甲苯溶液(50mL)和環(huán)丙基胺(0.8mL，11.6mmol)，在60℃下攪拌。4小時后，混合物在真空中被濃縮，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(Chromatrex NH-DM2035(FujiSislysiaChemical有限公司)己烷:乙酸乙酯5:1)，以生成黃色的油2-環(huán)丙基氨基-3-五氟苯甲酰基丙烯酸乙酯(1.13g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-0.92(4H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.05-3.15(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，5.61(1H，s)，10.52(1H，brs)。
步驟21-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯
NaH(150mg，3.75mmol，60％于油中)的DMF溶液(20mL)被冷卻到0℃，并用2-環(huán)丙基氨基-3-五氟苯甲?；┧嵋阴?1.09g，3.12mmol)的DMF溶液(10mL)逐滴處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用2M HCl酸化到pH4。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，并用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯2:1)，以生成淺黃色固體1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯(714mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.68-0.79(2H，m)，1.00-1.10(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，3.93-4.00(1H，m)，4.45(2H，q，J＝7.3Hz)，6.53(1H，s)。
步驟31-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-2-羧酸乙酯(688mg，2.09mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(570mg，4.16mmol)和三乙基胺(0.87mL，6.24mmol)的DMSO溶液(20mL)，在70℃下攪拌。1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取得到的溶液，用水、鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥。去除溶劑，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成黃色固體1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(773mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.61-0.68(2H，m)，0.94(2H，q，J＝6.7Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.67-3.75(2H，m)，3.75-3.80(2H，m)，3.83-3.92(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.75(1H，t，J＝5.5Hz)，6.40-6.48(2H，m)，6.53(1H，brs)，6.63(1H，dd，J＝6.7，4.9Hz)，7.38-7.44(1H，m)，8.12(1H，d，J＝4.9Hz)。
步驟41-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(705mg，1.58mmol)和三乙基胺(0.66mL，4.74mmol)以及4-甲氧基芐基胺(0.600mL，4.62mmol)的DMSO溶液(15mL)，在100℃下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并用無水的Na2SO4干燥，隨后去除乙酸乙酯。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成橙色非晶質(zhì)固體1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(597mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.57-0.65(2H，m)，0.89(2H，q，J＝6.7Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz)，3.59(2H，q，J＝6.1Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，3.79-3.87(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.3Hz)，4.51(2H，dd，J＝6.1，3.7Hz)，4.63(1H，t，J＝6.7Hz)，5.27(1H，brs)，6.35(1H，s)，6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60(1H，dd，J＝6.1，1.2Hz)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22-7.27(5H，m)，7.36-7.42(1H，m)，8.07-8.11(1H，m)，9.87(1H，t，J＝6.1Hz)。
步驟55-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯
1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-5-(4-甲氧基芐基氨基)-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(577mg，1.02mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)，被冷卻到0℃，并用三氟乙酸(2mL)逐滴處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，并用無水的Na2SO4干燥，隨后去除CH2Cl2。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1)，以生成橙色非晶質(zhì)固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(336mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.60-0.67(2H，m)，0.90(2H，q，J＝7.3Hz)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，3.62-3.69(2H，m)，3.70-3.77(2H，m)，3.79(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.3Hz)，4.72(1H，t，J＝5.5Hz)，5.43(1H，brs)，6.34(1H，s)，6.37-6.49(3H，m)，6.57-6.64(1H，m)，7.26(1H，s)，8.11(1H，d，J＝4.9Hz)。
HRESIMS(+)444.18873(用C22H24F2N5O3得到的計算值是444.18472)。
實施例255-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸
5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸乙酯(317mg，0.715mmol)和1M NaOH水溶液(1.4mL)的乙醇溶液(7mL)，在室溫下攪拌過夜。去除溶劑，并將殘余物溶解到水中。溶液用2M HCl酸化到pH7，并通過過濾來去除得到的沉淀，用CH3CN洗滌，并干燥，以生成黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-2-羧酸(246mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.55-0.63(2H，m)，0.88(2H，q，J＝6.7Hz)，3.46(2H，q，J＝5.5Hz)，3.51-3.58(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，6.02(1H，s)，6.27(1H，brs)，6.45-6.50(2Hm)，6.75(1H，brs)，7.07(2H，brs)，7.34-7.40(1H，m)，7.94(1H，dd，J＝6.1，1.8Hz)。
HRESIMS(+)416.15765(用C20H20F2N5O3得到的計算值是416.15342)。
實施例265-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟11-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
向1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.50g，6.79mmol)和碘化亞銅(389mg，2.04mmol)的THF攪拌溶液(70mL)中，在-78℃下，在氬氣環(huán)境下，加入3M甲基氯化鎂的THF溶液(3.40mL，10.2mmol)。在-78℃下攪拌1小時，并在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(300mL)中，并加入濃鹽酸(30mL)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯20:1→5:1)，以生成黃色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.44g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.47-0.51(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.70-0.79(2H，m)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，3.09-3.14(1H，m)，3.94(3H，d，J＝1.8Hz)，4.23-4.38(2H，m)，4.51(1H，q，J＝6.1Hz)，11.92(1H，brs)。
步驟21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.42g，3.69mmol)和二氧化錳(16.1g，185mmol)的CH2Cl2懸浮液(80mL)，在室溫下攪拌36小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(225mg，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-0.69(2H，m)，1.19-1.24(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.62(3H，s)，3.64-3.69(1H，m)，4.12(3H，d，J＝3.1Hz)，4.34(2H，q，J＝7.3Hz)。
步驟35-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200mg，0.523mmol)和鐵粉(175mg，3.14mmol)的乙酸懸浮液(5mL)，在90℃下攪拌2小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中去除溶劑，并干燥殘余物，以生成黃色的油5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(200mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.62-0.66(2H，m)，1.11-1.17(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，2.55(3H，s)，3.52-3.57(1H，m)，3.79(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，6.60(2H，brs)。
步驟45-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(187mg，0.531mmol)和1M NaOH水溶液(1mL)的乙醇溶液(3mL)，在50℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，將殘余物溶解到水中，并加入2M HCl直到pH<3。通過在真空中過濾，來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成淺黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(161mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57-0.69(2H，m)，1.04-1.16(2H，m)，2.94(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.85(1H，m)，7.42(2H，brs)，14.98(1H，brs)。
步驟55-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(140mg，0.432mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(88.9mg，0.648mmol)和三乙基胺(0.0903mL，0.648mmol)的DMSO溶液(4mL)，在100℃下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水和NH4Cl來中和，并攪拌懸浮液30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:4)，以生成黃色非晶質(zhì)固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-2-甲基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(79.9mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.70(2H，m)，0.79-1.33(2H，m)，2.98(3H，s)，3.42(3H，s)，3.45-3.50(2H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，6.35(1H，t，J＝5.5Hz)，6.45-6.48(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，6.97(2H，brs)，7.35(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，16.08(1H，brs)。
HRESIMS(+)442.18898(用C22H24FN5O4得到的計算值是442.18906)。
實施例275-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟11-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
向1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.00g，8.15mmol)和碘化亞銅(467mg，2.45mmol)的THF攪拌溶液(80mL)中，在-78℃下，在氬氣環(huán)境下，加入2M苯基溴化鎂的THF溶液(6.10mL，12.2mmol)。在-78℃下攪拌1小時并在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水(400mL)中，并加入濃鹽酸(40mL)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯40:1→10:1)，以生成黃色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(3.09g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.56-0.62(1H，m)，0.73-0.91(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，3.24-3.29(1H，m)，3.69(3H，d，J＝1.2Hz)，4.21-4.32(2H，m)，5.53(1H，s)，7.22-7.31(5H，m)，12.20(1H，brs)。
步驟21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(2.60g，5.82mmol)和二氧化錳(39.0g，449mmol)的CH2Cl2懸浮液(60mL)，在室溫下攪拌16小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(1.05g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.49(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，3.48-3.54(1H，m)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，4.19(3H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.56(5H，m)。
步驟35-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(1.05g，2.36mmol)和鐵粉(793mg，14.2mmol)的乙酸懸浮液(25mL)，在90℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，加入水，并用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中去除溶劑，并干燥殘余物，以生成黃色非晶質(zhì)固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(1.00g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.41-0.45(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，3.38-3.44(1H，m)，3.90(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，6.67(2H，brs)，7.45-7.56(5H，m)。
步驟45-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(980mg，2.36mmol)和1M NaOH水溶液(5mL)的乙醇溶液(15mL)，在50℃下攪拌24小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，殘余物用水溶解，并加入2M HCl直到pH<3。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成黃色非晶質(zhì)固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸(574mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.39-0.48(2H，m)，0.50-0.59(2H，m)，3.34-3.43(1H，m)，3.85(3H，s)，7.44-7.63(7H，m)，13.19(1H，brs)。
步驟55-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基喹啉-3-羧酸(550mg，1.42mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(292mg，2.13mmol)和三乙基胺(0.297mL，2.13mmol)的DMSO溶液(7mL)，在120℃下攪拌6小時。向反應(yīng)混合物中加入水和NH4Cl來中和，并攪拌懸浮液30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1→1:5)，以生成黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-2-苯基-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(356mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.27-0.58(4H，m)，3.22-3.27(1H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.56(3H，m)，3.59-3.66(2H，m)，6.28-6.32(1H，m)，6.44-6.49(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，7.03(2H，brs)，7.33-7.37(1H，m)，7.43-7.54(5H，m)，7.95(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，14.50(1H，brs)。
HRESIMS(+)504.20407(用C27H26FN5O4得到的計算值是504.20471)。
實施例285-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟16-氨基-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(5.00g，13.5mmol)和碳酸銨(11.7g，122mmol)在DMF(50mL)中的混合物，在90℃下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中后，用CH2Cl2萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。用乙醇洗滌粗產(chǎn)物，并干燥，以生成黃色固體6-氨基-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(2.55g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98-1.02(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.00(1H，m)，4.08(3H，d，J＝2.4Hz)，4.36(2H，q，J＝7.3Hz)，4.48(2H，brs)，8.53(1H，s)。
步驟26-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
向亞硝酸叔丁酯(0.244mL，2.06mmol)和氯化銅(388mg，2.74mmol)的混合物的CH3CN溶液(7mL)中，加入6-氨基-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(500mg，1.37mmol)，并在冰冷卻下攪拌混合物1小時，并在室溫下攪拌4小時。向反應(yīng)混合物中加入水后，用CH2Cl2萃取粗產(chǎn)物，用2M HCl、飽和NaHCO3水溶液、和鹽水連續(xù)洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。干燥殘余物，以生成淺黃色固體6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(520mg，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.07(2H，m)，1.21-1.26(2H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，4.01-4.07(1H，m)，4.13(3H，d，J＝2.4Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，8.60(1H，s)。
步驟35-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(240mg，0.624mmol)和鐵粉(209mg，3.74mmol)在乙酸(10mL)中的混合物，在90℃下攪拌6小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。加入水后，用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水連續(xù)洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(ChromatorexNH-DM2035(Fuji Sylysia Chemical有限公司)己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成無色固體5-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(141mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92-0.96(2H，m)，1.13-1.18(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.83(3H，s)，3.90-3.96(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，8.46(1H，s)。
步驟45-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(236mg，0.665mmol)和1M NaOH水溶液(1.06mL，1.06mmol)在乙醇(3mL)中的混合物，在50℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中，加入冰水和2M HCl，直到pH<3，并通過在真空中過濾，收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成淺黃色固體5-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(204mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.03(2H，m)，1.06-1.13(2H，m)，3.80(3H，s)，4.09-4.14(1H，m)，8.62(1H，s)，14.45(1H，s)。
步驟55-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(180mg，0.551mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(113mg，0.827mmol)和三乙基胺(0.115mL，0.827mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中后，加入乙酸直到pH<3，并通過在真空中過濾，來收集得到的沉淀，用水和熱的乙醇連續(xù)洗滌，干燥，以生成淺黃色固體5-氨基-6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(179mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.91(2H，m)，0.97-1.05(2H，m)，3.45(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.99-4.04(1H，m)，6.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.46-6.64(2H，m)，7.38-7.52(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.51(1H，s)，15.04(1H，s)。
HRESIMS(+)444.14458(用C21H22ClN5O4得到的計算值是444.14386)。
實施例295-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(300mg，1.07mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(221mg，1.61mmol)和三乙基胺(0.224mL，1.61mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下攪拌3小時。當(dāng)反應(yīng)混合物被冷卻到室溫后，加入10％NH4Cl水溶液來中和，并攪拌懸浮液30分鐘。通過在真空中過濾來收集得到的沉淀，用水和熱的乙醇洗滌，干燥，以生成無色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(385mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.07(2H，m)，1.16-1.21(2H，m)，3.39-3.43(3H，m)，3.48-3.53(2H，m)，6.45-6.49(3H，m)，6.79(1H，t，J＝5.5Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.11(2H，brs)，7.36(1H，td，J＝6.7，1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝4.3Hz)，8.39(1H，s)，15.46(1H，s)。
HRESIMS(+)398.16310(用C20H20FN5O3得到的計算值是398.16284)。
實施例305-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸 步驟11-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將8-(芐氧基)-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.00g，7.51mmol)的THF(60mL)-乙醇(10mL)溶液，在室溫下，在大氣壓下，在10％Pd/C(300mg)上氫化2小時。通過硅藻土過濾來去除催化劑，并在真空中濃縮濾液。粗產(chǎn)物用己烷洗滌，并干燥，以生成無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.10g，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.11(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.24(3H，m)，4.37(1H，brs)，7.53(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.48(1H，s)。
步驟21-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.10g，3.56mmol)、2-碘丙烷(0.534mL，5.34mmol)和K2CO3(738mg，5.34mmol)的DMF溶液(10mL)，在室溫下攪拌1小時，并在70℃下攪拌3小時。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成無色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(611mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.98(2H，m)，1.06-1.11(2H，m)，1.25-1.30(9H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.54-4.60(1H，m)，7.82(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.53(1H，s)。
步驟31-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(600mg，1.71mmol)的濃硫酸溶液(5mL)，在0℃下用固體KNO3(242mg，2.39mmol)分批處理。在0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成淡褐色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(393mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.10(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，4.16-4.25(3H，m)，8.52(1H，s)。
步驟41-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-羥基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(393mg，1.11mmol)、2-碘丙烷(0.167mL，1.67mmol)和K2CO3(231mg，1.67mmol)的DMF溶液(5mL)，在80℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中后，用CH2Cl2萃取粗產(chǎn)物，用1M HCl、飽和NaHCO3水溶液、和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。用熱的乙醇洗滌粗產(chǎn)物，并干燥，以生成淺黃色固體1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(237mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-0.98(2H，m)，1.17-1.22(2H，m)，1.33-1.42(9H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.3Hz)，4.70-4.76(1H，m)，8.61(1H，s)。
步驟55-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
將1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(222mg，0.560mmol)和鐵粉(188mg，3.36mmol)的乙酸懸浮液(6mL)，在90℃下攪拌5小時。在加入水后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯5:1→1:1)，以生成淺黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(141mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83-0.87(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，1.25(6H，d，J＝6.1Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.89-3.95(1H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.3Hz)，6.85(2H，brs)，8.45(1H，s)。
步驟65-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(125mg，0.341mmol)和1M NaOH水溶液(0.5mL)的乙醇溶液(1.5mL)，在50℃下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入2M HCl直到pH<3后，用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。在真空中干燥殘余物，以生成黃色固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(113mg，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.88-0.92(2H，m)，1.03-1.08(2H，m)，1.19(6H，d，J＝6.1Hz)，4.07-4.12(1H，m)，4.18-4.24(1H，m)，7.59(2H，brs)，8.61(1H，s)，14.49(1H，brs)。
步驟75-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸
將5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(100mg，0.296mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(60.9mg，0.444mmol)和三乙基胺(0.0619mL，0.444mmol)的DMSO溶液(3mL)，在100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中后，加入NH4Cl并攪拌30分鐘。通過在真空中過濾來收集得到的沉淀，并用水洗滌。通過制備型薄層色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:4)，以生成淺黃色非晶質(zhì)固體5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-異丙氧基-4-氧代-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]喹啉-3-羧酸(80.6mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.92(2H，m)，0.96-1.11(2H，m)，1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，3.54-3.58(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，6.06-6.12(1H，m)，6.53-6.56(2H，m)，6.75(1H，t，J＝5.5Hz)，7.17(2H，brs)，7.43(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝5.5，1.8Hz)，8.51(1H，s)，15.20(1H，brs)。
HRESIMS(+)456.20433(用C23H26FN5O4得到的計算值是456.20471)。
實施例3110-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸 步驟13-(4-羥基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲?；?丙烯酸乙酯
將2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯(2.64g，10.0mmol)、Ac2O(2.36mL，25.0mmol)和原甲酸三乙酯(2.49mL，15.0mmol)的混合物，在130℃下攪拌3小時?；旌衔镌谡婵罩斜粷饪s，并在高度真空下干燥。粗產(chǎn)物被溶解到乙醇(50mL)中，并加入4-氨基-1-丁醇(0.972mL，10.5mmol)。在室溫下攪拌17小時后，混合物在真空中被濃縮，并通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯2:1→1:2)，以生成淺黃色固體3-(4-羥基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(3.53g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(3H×1/5，t，J＝7.3Hz)，1.10(3H×4/5，t，J＝7.3Hz)，1.39-1.49(1H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.76-1.86(2H，m)，3.49-3.55(2H，m)，3.69-3.78(2H，m)，4.02(2H×1/5，q，J＝7.3Hz)，4.06(2H×4/5，q，J＝7.3Hz)，6.94-7.01(1H×4/5，m)，7.06-7.26(1H×1/5，m)，8.10-8.15(1H，m)，9.49-9.66(1H×1/5，m)，10.87-11.07(1H×4/5，m)。
步驟211，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
將3-(4-羥基丁基氨基)-2-(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(3.00g，8.26mmol)和K2CO3(2.39g，17.3mmol)在DMF(40mL)中的混合物，攪拌回流3小時。將反應(yīng)混合物倒入1M HCl中后，加入乙酸乙酯，并攪拌混合物30分鐘。通過在真空中過濾來去除得到的沉淀，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(己烷:乙酸乙酯1:1→乙酸乙酯)，以生成淺黃色固體11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(457mg，17％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.68(2H，m)，1.93-2.19(2H，m)，4.06-4.19(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.26-4.40(1H，m)，4.42-4.62(1H，m)，5.04-5.23(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝10.4，8.6Hz)，8.57(1H，s)。
步驟311，12-二氟-2，3，4，5-四氫-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(450mg，1.39mmol)的濃硫酸溶液(7mL)，在0℃下用固體KNO3(197mg，1.95mmol)分批處理。在室溫下攪拌50小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成無色固體11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(327mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.58-1.69(2H，m)，1.93-2.20(2H，m)，4.16-4.27(3H，m)，4.31-4.45(1H，m)，4.48-4.66(1H，m)，5.00-5.27(1H，m)，8.65(1H，s)。
步驟410-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯
將11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-10-硝基-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(310mg，0.842mmol)和鐵粉(282mg，5.05mmol)的乙酸懸浮液(8mL)，在90℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，加入1MHCl，并攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空中去除溶劑。殘余物被干燥，以生成黃色固體10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(239mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.52-1.62(2H，m)，1.87-2.01(1H，m)，2.02-2.16(1H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.12-4.24(3H，m)，4.28-4.40(1H，m)，5.07-5.19(1H，m)，7.56-8.02(2H，m)，8.36(1H，s)。
步驟510-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸
將10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸乙酯(220mg，0.650mmol)和1M NaOH水溶液(2mL)在乙醇(4mL)中的混合物，在50℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物在真空中被濃縮后，殘余物用水溶解，并加入2M HCl直到pH<3。通過在真空中過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，以生成淺黃色固體10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(189mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.52-1.64(2H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.06-2.19(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.32-4.47(2H，m)，5.18-5.30(1H，m)，7.70(2H，brs)，8.74(1H，s)，14.72(1H，brs)。
步驟610-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸
將10-氨基-11，12-二氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(170mg，0.548mmol)、N-2-吡啶基-1，2-乙二胺(113mg，0.822mmol)和三乙基胺(0.115mL，0.822mmol)的DMSO溶液(5mL)，在100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，并攪拌30分鐘。通過過濾來收集得到的沉淀，用水洗滌，并用CH2Cl2-乙醇(3:1)溶解。通過過濾去除不溶解的沉淀后，濾液在真空中被濃縮，并通過過濾來收集得到的沉淀，用乙醇洗滌，并干燥，以生成淺黃色固體10-氨基-11-氟-2，3，4，5-四氫-9-氧代-12-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-9H-吡啶并[1，2，3-fg]-1，6-氧氮苯并辛因-8-羧酸(179mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.55(2H，m)，1.92-2.03(1H，m)，2.03-2.16(1H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.08-4.15(1H，m)，4.23(1H，dd，J＝14.1，6.7Hz)，5.16(1H，td，J＝12.8，3.7Hz)，6.25-6.32(1H，m)，6.44-6.48(2H，m)，6.69(1H，t，J＝5.5Hz)，7.21(2H，brs)，7.35(1H，td，J＝6.7，1.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，8.48(1H，s)，15.33(1H，brs)。
HRESIMS(+)428.17779(用C21H22FN5O4得到的計算值是428.17341)。
實施例325-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]3-喹啉羧酸 步驟15，6，7-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯
3，4，5-三氟苯胺(5.00g，34.0mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(5.00mL，34.0mmol)的混合物，在120℃下攪拌1小時。在冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入二異丙醚，并通過過濾來收集得到的沉淀，以得到白色粉末二乙基[[(3，4，5-三氟苯基)氨基]亞甲基]丙二酸(8.02g，74％)。二乙基[[(3，4，5-三氟苯基)氨基]亞甲基]丙二酸(7.83g，23.1mmol)和二苯醚(20mL)的混合物，在250℃下攪拌1小時。在冷卻后，通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用己烷懸浮，然后過濾，以得到淺黃色粉末5，6，7-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(6.27g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，7.42-7.46(1H，m)，8.52(1H，s)，12.4(1H，brs)。
步驟25，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
將5，6，7-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯(2.00g，7.37mmol)、K2CO3(3.06g，22.1mmol)和2-溴乙基苯(1.50mL，11.1mmol)在DMF(16mL)中的混合物，在90℃下攪拌27小時，并在真空中濃縮。用CHCl3稀釋殘余物后，用水洗滌混合物，用無水的Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:甲醇10:1)得到淺黃色粉末5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(913mg，33％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，3.13(2H，t，J＝7.3Hz)，4.28-4.35(4H，m)，7.02(1H，ddd，J＝11.6，6.1，2.4Hz)，7.06-7.08(2H，m)，7.27-7.34(3H，m)，8.02(1H，s)。
步驟35-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
將5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(891mg，2.37mmol)、芐胺(285μL，2.61mmol)和三乙基胺(991μL，7.11mmol)的甲苯懸浮液(16mL)，在100℃下加熱1.5小時，在回流下加熱1小時，并在真空中濃縮。用CHCl3稀釋殘余物后，用水洗滌混合物，用無水的Na2SO4干燥，過濾，然后在真空中被濃縮。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色粉末5-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(941mg，86％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，4.20(2H，t，J＝7.3Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，6.30(1H，dd，J＝12.2，6.1Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.22-7.39(10H，m)，7.88(1H，s)，11.2(1H，brs)。
步驟45-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯
向5-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(700mg，1.51mmol)在乙醇(2mL)和乙酸(2mL)的混合物的懸浮液中，加入10％Pd-C(70.0mg)，在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下，攪拌所有的混合物4小時。濾去不溶解的材料后，在真空中濃縮濾液。向殘余物的乙酸溶液(2mL)中，加入10％Pd-C(70mg)的乙酸懸浮液(2mL)，在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下，攪拌所有的混合物4小時。濾去不溶解的材料并用DMF洗滌后，合并的濾液和洗滌液在真空中被濃縮。用乙醇研碎殘余物，得到淡褐色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(499mg，89％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.12(3H，t，J＝7.3Hz)，4.22(2H，t，J＝7.3Hz)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，6.35(1H，dd，J＝12.2，6.1Hz)，7.08-7.10(2H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.93(1H，s)。
步驟55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸
向5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸乙酯(458mg，1.21mmol)在乙酸(1.8mL)和水(1.5mL)的混合物的懸浮液中，加入H2SO4(0.3mL)，所有的混合物在回流下加熱1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用水懸浮，過濾，并在真空中干燥，以得到淺黃色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸(401mg，95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，4.63(2H，t，J＝7.3Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.87(2H，br)，8.52(1H，s)，14.6(1H，s)。
步驟65-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸
將5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-喹啉羧酸(101mg，0.292mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(60.2mg，0.436mmol)和三乙基胺(60.7μL，0.435mmol)的DMSO懸浮液(1.5mL)，在100℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用CH2Cl2-乙醇重結(jié)晶，得到淡褐色粉末5-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(2-苯基乙基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸(103mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(2H，t，J＝7.3Hz)，3.44-3.54(4H，m)，4.53(2H，t，J＝7.3Hz)，6.19(1H，d，J＝6.7Hz)，6.43-6.48(2H，m)，6.78(1H，t，J＝6.1Hz)，6.94(1H，br)，7.11-7.24(7H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝5.5，1.2Hz)，8.34(1H，s)，15.4(1H，s)。
HRESIMS(+)464.19140(用C25H25FN5O3得到的計算值是462.19414)。
實施例33(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸 步驟13-[(2S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲?；?丙烯酸乙酯
將(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)乙酸乙酯(2.01g，7.09mmol)、原甲酸三乙酯(2.40mL，14.4mmol)和乙酸酐(2.0mL)的混合物，回流加熱4.5小時，并在真空中濃縮。向殘余物的甲苯溶液(10mL)中，在冰冷卻下，滴加L-苯丙氨醇(1.18g，7.80mmol)的甲苯溶液(10mL)，讓所有的混合物靜置2天，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯1:1)得到黃色的油3-[(2S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(2.13g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80(1H，t，J＝4.9Hz)，2.92-3.08(2H，m)，3.68-4.04(5H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.96(1H，d，J＝14.1Hz)，11.1(1H，br)。
[α]D25-195°(c0.708，CHCl3)。
步驟2(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向NaH(60％分散在礦物油中，397mg，9.92mmol)的DMF懸浮液(20mL)中，加入3-[(2S)-1-羥基-3-苯基丙-2-基氨基]-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(2.00g，4.51mmol)的DMF溶液(5mL)，所有的混合物在90℃下攪拌3小時，并在真空中濃縮。向殘余物中加入水后，通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀被懸浮在水中，過濾，并在真空中干燥。用CH2Cl2-乙醇研碎沉淀，得到淺黃色粉末(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(468mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04-3.17(2H，m)，4.25-4.33(4H，m)，4.58(1H，d，J＝10.4Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.79(1H，s)。
[α]D26-181°(c0.704，CHCl3)。
步驟3(3S)-8-芐基氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
將(3S)-8，9，10-三氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(400mg，0.992mmol)、芐胺(119μL，1.09mmol)和三乙基胺(415μL，2.98mmol)在甲苯(8mL)中的混合物，回流加熱48小時，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯)得到黃色非晶質(zhì)產(chǎn)品(3S)-8-芐基氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(305mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，3.02-3.14(2H，m)，4.10-4.32(4H，m)，4.44(1H，d，J＝12.2Hz)，4.65(2H，dd，J＝6.7，3.7Hz)，7.09-7.11(2H，m)，7.21-7.39(8H，m)，7.67(1H，s)，10.3(1H，br)。
[α]D26-160°(c0.753，CHCl3)。
步驟4(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向(3S)-8-芐基氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(253mg，0.515mmol)在乙醇(2mL)和乙酸(2mL)的混合物的懸浮液中，加入10％Pd-C(25.0mg)，所有的混合物在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下攪拌4小時。濾去不溶解的材料后，在真空中濃縮濾液。向殘余物在乙醇(1mL)和乙酸(1mL)的混合物的溶液中，加入10％Pd-C(28.0mg)在乙醇(1mL)和乙酸(1mL)的混合物中的懸浮液，所有的混合物在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下攪拌4小時。濾去不溶解的材料并用DMF洗滌后，合并的濾液和洗滌液在真空中被濃縮。用乙醇研碎殘余物，得到淡褐色粉末(3S)-8-氨基-9，10-二氟-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(124mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，3.04-3.16(2H，m)，4.13-4.49(5H，m)，6.65(2H，br)，7.10-7.12(2H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.71(1H，s)。
[α]D26-224°(c0.701，CHCl3)。
步驟5(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
向(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(100mg，0.250mmol)在乙酸(0.6mL)和水(0.5mL)的混合物的懸浮液中，加入H2SO4(0.1mL)，所有的混合物在回流下加熱3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀被懸浮在水中，過濾并在真空中干燥，以得到黃色粉末(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(88.0mg，95％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.99(1H，dd，J＝13.4，8.6Hz)，3.10(2H，dd，J＝13.4，7.3Hz)，4.22(1H，dd，J＝11.6，2.4Hz)，4.46(1H，d，J＝11.0Hz)，4.98(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15-7.31(5H，m)，8.33(1H，s)，14.6(1H，s)。
[α]D26-204°(c0.310，CHCl3)。
步驟6(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
將(3S)-8-氨基-9，10-二氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(76.9mg，0.207mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(41.8mg，0.303mmol)和三乙基胺(42.1μL，0.302mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物，在100℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用CH2Cl2-乙醇重結(jié)晶，得到黃色粉末(3S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-苯基甲基-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(55.4mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98-3.09(2H，m)，3.71(2H，br)，3.82(2H，br)，3.97(1H，d，J＝11.0Hz)，4.20(1H，t，J＝7.9Hz)，4.33(1H，d，J＝11.0Hz)，4.71(1H，br)，5.75(1H，br)，6.25(2H，br)，6.44(1H，d，J＝7.9Hz)，6.60(1H，dd，J＝6.7，5.5Hz)，7.11(2H，d，J＝6.7Hz)，7.31-7.43(4H，m)，8.07(1H，s)，8.09(1H，dd，J＝5.5，1.5Hz)，15.1(1H，s)。
HRESIMS(+)490.19342(用C26H25FN5O4得到的計算值是490.18906)。
[α]D27-204°(c0.313，CHCl3)。
實施例34(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸 步驟1(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(500mg，1.53mmol)的H2SO4溶液(5.0mL)中，在冰冷卻下，加入KNO3(216mg，2.14mmol)，所有的混合物在冰冷卻下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用水洗滌，并在真空中干燥，以得到淡褐色粉末(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(453mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，4.18-4.29(2H，m)，4.53-4.58(1H，m)，4.67-4.96(3H，m)，5.15-5.23(1H，m)，8.73(1H，s)。
步驟2(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯
向(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-8-硝基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(357mg，0.959mmol)的DMF溶液(10mL)中，加入10％Pd-C(44.5mg)，在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下攪拌所有的混合物10小時。濾去不溶解的材料后，在真空中濃縮濾液。在50℃下，用乙醇(5mL)研碎殘余物，得到褐色粉末(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(286mg，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.26(3H，m)，4.54-4.98(4H，m)，7.38(2H，br)，8.43(1H，s)。
步驟3(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
將(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯(270mg，0.789mmol)在H2SO4-H2O-乙酸的混合物(1:5:6，3mL)中的懸浮液，在回流下加熱1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用水洗滌，并在真空中干燥，以得到黃色粉末(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(237mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.27-4.32(1H，m)，4.58-5.19(4H，m)，7.31(2H，br)，8.80(1H，s)，14.6(1H，s)。
步驟4(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
將(3R)-8-氨基-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(200mg，0.636mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(131mg，0.955mmol)和三乙基胺(0.13mL，0.933mmol)在DMSO(2.0mL)中的混合物，在120℃下攪拌2.5小時。用含10％甲醇的CHCl3稀釋反應(yīng)混合物后，用水洗滌所有的混合物，并用含10％甲醇的CHCl3萃取洗滌液三次。合并的有機(jī)層和萃取液用水洗滌，用無水的Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(含10％甲醇的CHCl3)，得到黃色粉末(3R)-8-氨基-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氫-7-氧代-10-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸(184mg，67％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.42-3.46(2H，m)，3.57-3.64(2H，m)，4.09-4.14(1H，m)，4.50-5.03(4H，m)，6.36(1H，br)，6.44-6.48(2H，m)，6.70(1H，t，J＝5.5Hz)，6.88(2H，br)，7.33-7.37(1H，m)，7.94-7.95(1H，m)，8.54(1H，s)，15.2(1H，s)。
[α]D27-86.3°(c0.501，DMSO)。
實施例355-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸 步驟14-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氫吡喃
向3，4，5-三氟苯胺(3.70g，25.1mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(2.52g，25.1mmol)和苯甲酸(3.07g，25.1mmol)的混合物中，加入鈉鹽NaBH4(0.95g，25.1mmol)，所有的混合物在室溫下攪拌1.5小時。用冰冷卻下的1M NaOH水溶液淬滅反應(yīng)混合物后，用Et2O萃取所有的混合物。萃取液用鹽水洗滌，用無水的Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯＝3:2)得到白色粉末4-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氫吡喃(2.40g，41％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.51(2H，m)，1.98-2.02(2H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.50(2H，dt，J＝11.6，2.4Hz)，3.57(1H，br)，4.00(2H，dt，J＝11.6，3.1Hz)，6.11-6.19(2H，m)。
步驟2[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氫吡喃-4-基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯
4-(3，4，5-三氟苯基)氨基四氫吡喃(500mg，2.16mmol)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(0.32mL，2.16mmol)的混合物，在120℃下攪拌24小時。反應(yīng)混合物經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯2:3)得到淺黃色的油[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氫吡喃-4-基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯(429mg，49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.73-1.91(4H，m)，3.39(2H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，3.58-3.66(1H，m)，3.72(2H，q，J＝7.3Hz)，4.05(2H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，6.77-6.86(2H，m)，7.62(1H，s)。
步驟35，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
向五氧化二磷(2.95g，20.8mmol)和磷酸(5.91g，41.6mmol)的混合物中，在135℃下，加入[[N-(3，4，5-三氟苯基)-N-(四氫吡喃-4-基)氨基]亞甲基]丙二酸二乙酯(405mg，1.01mmol)，在140℃下攪拌所有的混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用CHCl3(4×5mL)，然后是含10％甲醇的CHCl3(2×5mL)萃取所有的混合物。合并的萃取液用鹽水洗滌，用無水的Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯:甲醇10:1)得到白色粉末5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(110mg38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.20(4H，m)，3.65(2H，dt，J＝11.6，1.8Hz)，4.24(2H，dd，J＝11.6，4.3Hz)，4.36-4.46(3H，m)，7.16(1H，dd，J＝11.6，6.1，1.8Hz)，8.54(1H，s)。
步驟45-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
5，6，7-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(95.0mg，0.267mmol)、芐胺(0.032mL，0.292mmol)和三乙基胺(0.11mL，0.789mmol)的甲苯懸浮液(2mL)，在100℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用CHCl3萃取所有的混合物兩次。合并的萃取液用無水的Na2SO4干燥，過濾，然后在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(己烷:乙酸乙酯＝1:1)得到淺黃色粉末5-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(117mg，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.10(4H，m)，3.59-3.65(2H，m)，4.19-4.23(2H，m)，4.31-4.42(3H，m)，4.71-4.74(2H，m)，6.34(1H，dd，J＝12.8，6.1)，7.21-7.38(5H，m)，8.43(1H，s)，11.2(1H，br)。
步驟55-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯
向5-芐基氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(112mg，0.252mmol)的乙酸懸浮液(5mL)中，加入10％Pd-C(11.2mg)，在氫氣環(huán)境下(1個大氣壓)，在室溫下攪拌所有的混合物4小時。濾去不溶解的材料后，在真空中濃縮濾液。殘余物經(jīng)快速色譜(乙酸乙酯)得到淺黃色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(76.5mg，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.05-2.12(4H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.20-4.43(3H，m)，6.40(1H，dd，J＝12.8，6.1Hz)，8.48(1H，s)。
步驟65-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸
將5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸乙酯(70.0mg，0.199mmol)在H2SO4/H2O/乙酸的混合物(1:5:6，3mL)中的懸浮液，回流加熱1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過過濾來收集得到的沉淀。濾出的沉淀用水洗滌，并在真空中干燥，以得到黃色粉末5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸(51.8mg，80％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.01(4H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，4.83-4.91(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝13.5，6.1Hz)，8.65(1H，s)，14.7(1H，s)。
步驟75-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸
將5-氨基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-3-喹啉羧酸(45.0mg，0.139mmol)、2-(2-吡啶基氨基)乙胺(29.0mg，0.211mmol)和三乙基胺(0.029mL，0.209mmol)在DMSO(1.0mL)中的混合物，在120℃下攪拌3小時。用含10％甲醇的CHCl3稀釋反應(yīng)混合物后，用水洗滌所有的混合物，并用含10％甲醇的CHCl3萃取洗滌液兩次。合并的有機(jī)層和萃取液用水洗滌，用無水的Na2SO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(含10％甲醇的CHCl3)得到白色粉末5-氨基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1-(四氫吡喃-4-基)-7-[2-(2-吡啶基氨基)乙基氨基]-3-喹啉羧酸(54.0mg，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.88-2.02(4H，m)，3.40-3.60(6H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.71-4.78(1H，m)，6.18(1H，d，J＝6.7Hz)，6.46-6.51(2H，m)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.94(1H，br)，7.20(1H，br)，7.34-7.38(1H，m)，7.98-7.99(1H，m)，8.47(1H，s)，15.5(1H，s)。
MS(ESI+)m/z442(M++H)。
實施例36(S)-8-氨基-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺的制備
向a(1g，3.07mmol)在水/甲醇v/v(15ml/15ml)的混合物的懸浮液中，加入8當(dāng)量的連二亞硫酸鈉(Na2S2O4，24.6mmol，4.3g)。懸浮液回流5-8小時，直到所有的起始材料消失為止。完成后，反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，并加入50ml水。20分鐘后，通過過濾來收集淡黃色固體b，并用水洗滌。固體在真空下干燥，以得到725mg(產(chǎn)率80％)B(95％純)在下一步中使用，無需進(jìn)一步的純化。
使用與以上實施例中描述的步驟相似的合成步驟或它們的常規(guī)修正，制備其它數(shù)種化合物。示例性化合物和它們的生物活性數(shù)據(jù)，在表1和表2中列出。以下提供的是某些化合物的低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù) I.7-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-5-氨基-6，8-二氟-1-苯乙基喹啉-4(1H)-酮
MS(EP)m/z424(M++1)。(用C23H23F2N5O得到的計算值是423.19) II.5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-(萘-1-基氨基)乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸
MS(EP)m/z477(M++1)。(用C26H25FN4O4得到的計算值是476.5) III.5-氨基-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的計算值是427.4) IV.8-氨基-9-氟-3，3-二甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的計算值是427.43) V.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z414(M++1)。(用C20H20FN5O4得到的計算值是413.15) VI.(R)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z414(M++1)。(用C20H20FN5O4得到的計算值是413.40) VII.10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3，3-二甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z416(M++1)。(用C20H22FN5O4得到的計算值是415.40) VIII.(S)-10-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-異丁基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z494(M++1)。(用C26H28FN5O4得到的計算值是493.21)IX.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-異丙基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z430(M++1)。(用C21H24FN5O4得到的計算值是429.44) X.8-氨基-9-氟-2，2-二甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z428(M++1)。(用C21H22FN5O4得到的計算值是427.17) XI.(S)-8-氨基-9-氟-3-異丙基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z442(M++1)。(用C22H24FN5O4得到的計算值是441.18) XII.(S)-8-氨基-10-(3-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基)丙基氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z467(M++1)。(用C25H27FN4O4得到的計算值是466.20) XIII.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z413(M++1)。(用C21H21FN4O4得到的計算值是412.15) XIV.(S)-8-氨基-9-氟-10-(3-(4-氟苯基)丙基氨基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z430(M++1)。(用C22H21F2N3O4得到的計算值是429.15) XV.(S)-8-氨基-10-(3-(乙基(苯基)氨基)丙基氨基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸(AX9562)
MS(EP)m/z455(M++1)。(用C24H27FN4O4得到的計算值是454.20) XIV.(S)-8-氨基-9-氟-2，3-二氫-7-氧代-3-甲基-10-[3-(1-金剛烷基甲酰胺)丙基氨基]-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并惡嗪-6-羧酸
MS(EP)m/z513(M++1)。(用C27H33FN4O5得到的計算值是512.24) XV.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)丙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z444(M++1)。(用C22H26FN5O4得到的計算值是443.20) XVI.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-10-(2-(2-甲基喹啉-4-基氨基)乙基氨基)-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z478(M++1)。(用C25H24FN5O4得到的計算值是477.18) XV II.(S)-8-氨基-9-氟-10-(2-(4-氟苯氧基)乙基氨基)-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-羧酸
MS(EP)m/z432(M++1)。(用C21H23F2N3O5得到的計算值是431.13) XVIII.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z401(M++1)。(用C19H21FN6O3得到的計算值是400.17) XIX.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(吡啶-2-基氨基)乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z413(M++1)。(用C20H21FN6O3得到的計算值是412.17) XX.((S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(2-(哌啶-1-基磺?；?乙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-甲酰胺
MS(EP)m/z468(M++1)。(用C20H26FN5O5S得到的計算值是467.16)XXI.
MS(EP)m/z502(M++1)。(用C22H20FN5O6S得到的計算值是501.11) XX II.(S)-10-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨基)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-腈
MS(EP)m/z383(M++1)。(用C19H19FN6O2得到的計算值是382.16) XXIII.(S)-8-氨基-9-氟-3-甲基-7-氧代-10-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)-3，7-二氫-2H-[1，4]噁嗪并[2，3，4-ij]喹啉-6-腈
MS(EP)m/z394(M++1)。(用C21H20FN5O2得到的計算值是393.16)。
實施例37Hep G2細(xì)胞中的糖原合成活性 從Japanese Collection of Research Bioresources獲得Hep G2細(xì)胞，并生長在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中，低糖的DMEM培養(yǎng)基包含10％胎牛血清，補(bǔ)充了100U/mL盤尼西林和100μg/mL鏈霉素，在37℃下，保持在潮濕氣氛和5％CO2中。用包含1mM EDTA的0.25％胰蛋白酶溶液收獲Hep G2細(xì)胞，并接種到12孔板中，每孔1×105個細(xì)胞。培養(yǎng)3天以后，用磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌細(xì)胞一次，并培養(yǎng)在補(bǔ)充了100U/mL盤尼西林和100μg/mL鏈霉素的無血清低糖DMEM中。培養(yǎng)3小時以后，向無血清的低糖DMEM中，加入各種濃度的本發(fā)明化合物和2.5μCi/mL的D-[2-3H]葡萄糖(PerkinElmer，Boston，MA，USA)。還使用載體對照DMSO(0.3％，最終濃度)。每孔的反應(yīng)培養(yǎng)基的總體積是1.0mL無血清的低糖DMEM。在37℃下培養(yǎng)3小時后，吸去培養(yǎng)基，并用PBS洗滌細(xì)胞兩次，加入包含0.4mg/mL載體糖原的0.25mL的1N KOH。在37℃下培養(yǎng)30分鐘后，每孔加入0.25mL的48.8％(w/v)KOH，使細(xì)胞裂解。在95℃下培養(yǎng)30分鐘后，向細(xì)胞裂解液中加入1.5mL的95％(v/v)乙醇。在-20℃下，總糖原被沉淀過夜。通過在4℃下以19,000×g離心30分鐘，回收糖原沉淀。用1mL的70％(v/v)乙醇洗滌沉淀一次，并在0.5mL水中重懸。使用液體閃爍計數(shù)器(Packard Instrument公司，Meriden，CT，USA)，評估糖原中[3H]葡萄糖的摻入。
實施例38動物研究1 從日本Charles River實驗室(Yokohama，Japan)獲得雄性的肥胖高血糖小鼠(db/db)和瘦的小鼠(C57BL/6J)。隨意給予所有的小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料(Clea Japan，Tokyo，Japan)和自來水。在這次研究中，所有動物照料和使用的制度規(guī)范都被應(yīng)用。測試化合物被懸浮在0.3％的羧基甲基-纖維素鈉鹽(CMC-Na；Sigma，St.Louis，MO)中。在禁食2小時后，測試化合物(100mg/kg)被口服施用于七星期大的db/db小鼠。運(yùn)載體(0.3％CMC-Na)被口服施用于七星期大的db/db小鼠和瘦的小鼠。在施用后的第0、0.5、1、2、4和6小時，使用包含EDTA-2K的毛細(xì)管，從尾靜脈收集血樣。血樣在2500×g離心5分鐘，分離的血漿在冰上保存，并在同一天被分析。使用葡萄糖CII-測試(Wako Pure ChemicalIndustries，Osaka，Japan)來測定血漿葡萄糖濃度。結(jié)果在圖1中提供。
CHIR99021是本領(lǐng)域中已知的GSK3酶的選擇性抑制劑(參見，Ring DB等，Selective GSK-3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transportand utilization in vitro and in vivo.Diabetes2003，52(3)588-595)。圖1顯示了對于化合物6、7(表1)和CHIR99021的這些動物實驗中，血糖水平的下降。
實施例39動物研究2(口服葡萄糖耐受度測試) 從日本Charles River實驗室(Yokohama，Japan)獲得雄性的Crlj:CD1(ICR)小鼠。隨意給予所有的小鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料(Clea Japan，Tokyo，Japan)和自來水。在這次研究中，所有動物照料和使用的制度規(guī)范都被應(yīng)用。測試化合物被懸浮在0.3％的羧基甲基-纖維素鈉鹽(CMC-Na；Sigma，St.Louis，MO)中。在禁食15-17小時后，測試化合物(300mg/kg)或運(yùn)載體(0.3％CMC-Na)被口服施用于7星期大的ICR小鼠。在測試化合物治療后30分鐘，口服施用葡萄糖溶液(5g/kg)。在測試化合物治療前，和葡萄糖加載后的第0、0.5、1和2小時，使用包含EDTA-2K的毛細(xì)管，從尾靜脈收集血樣。血樣在2500×g離心5分鐘，分離的血漿在冰上保存，并在同一天被分析。使用葡萄糖CII-測試(Wako PureChemical Industries，Osaka，Japan)來測定血漿葡萄糖水平。
將葡萄糖加載后第0.5和1小時的血漿葡萄糖水平總和與運(yùn)載體治療的數(shù)據(jù)對比，結(jié)果表示為減少百分比。示例性化合物的結(jié)果(葡萄糖加載后第0.5和1小時減少的平均百分比)在表1和表2中提供。
以上描述的實施方案，僅僅是示范性的，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員，僅使用常規(guī)實驗，將認(rèn)識到或者將能夠確定特定化合物、材料和步驟的大量等同物。所有這樣的等同物被認(rèn)為是在權(quán)利要求的主題范圍之內(nèi)，而且被所附的權(quán)利要求包含。
權(quán)利要求
1.式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物
其中
R1和R8如下選擇
i)R1是氫、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、或者雜芳烷基；且R8是氫、鹵素或者烷氧基；或者
ii)R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬?-8元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個或多個Q0；
Q0是鹵素、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、鹵代烷基、烯基或者炔基；
R2是氫、低級烷基、COOR2a或者任選地被取代的芳基，其中，當(dāng)存在時，取代基選自一個到四個Q1基團(tuán)；
R2a是氫、或者低級烷基；
R3是H、CN或者C(O)R3a；
R3a是OH、NR3bR3c、烷氧基、烷基、烯基或者炔基；
R3b是氫、烷基、烯基或者炔基；
R3c是氫、烷基、烯基、炔基；
R5是NR5aR5b或者SR5a；
R5a和R5b各自獨立為氫、低級烷基或者COR5C；
R5C是低級烷基或者低級鹵代烷基；
R6是鹵素；
Ra和Rb如下選擇
i)Ra選自氫和低級烷基，且Rb是
-(CH2)n(NRc)mR、
-(CH2)nORd、
-(CH2)nS(O)1Rd、
-CH(Rj)(CH2)n(NRc)mR、
-CH(Rj)(CH2)nORd，或
-CH(Rj)(CH2)nS(O)1Rd；
ii)Ra和Rb與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-7元取代的或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個到四個Q1基團(tuán)；
Rc是氫、或者低級烷基；
R是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、稠合的雜環(huán)芳基、稠合的芳基雜環(huán)基、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NReRe或-CHRdRd；
各Rd選自烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、稠合的雜環(huán)芳基和稠合的芳基雜環(huán)基；
各Re選自氫、烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、環(huán)烷基、稠合的雜環(huán)芳基和稠合的芳基雜環(huán)基；
Rj是低級烷基或者低級鹵代烷基；
n是0到6；
m是0或1；且
1是0到2，其中R和Rd任選地被1到4個取代基取代，它們各自獨立地選自Q1，其中Q1是鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、COR11或者氧代；且
R11是羥基、烷氧基或者氨基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
R1和R8如下選擇
i)R1是環(huán)烷基、芳基、或芳烷基；且R8是鹵素或者烷氧基；或者
ii)R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬?-7元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在時，取代基選自一個或多個Q0；
Q0是鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、或者環(huán)烷基；
R2是氫或者低級烷基；
R3是H、CN或C(O)R3a；
R3a是OH、NR3bR3c、烷基、烯基或炔基；
R3b是氫、烷基、烯基或炔基；
R3c是氫、烷基、烯基或炔基；
R5是氨基，任選地被一個或兩個低級烷基取代；
R6是鹵素；
Ra和Rb如下選擇
i)Ra選自氫和低級烷基，且Rb是-(CH2)n(NRc)mR或-(CH2)nORd；或
ii)Ra和Rb與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-7元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其包含1-4個雜環(huán)原子；其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個到四個Q1基團(tuán)；
Rc是氫或者低級烷基；
R是芳基、雜芳基、-C(O)ORd、-C(O)Rd或-C(O)NReRe；
Rd是烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基；
各Re選自Rd和氫；
n是0到6；且
m是0或1，其中R和Rd任選地被1到4個取代基取代，它們各自獨立地選自Q1，其中Q1是鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基或環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基或芳烷基；
R2是氫或者低級烷基；
R3是H或者-COOH，
R5是氨基，任選地被一個或兩個低級烷基取代；
R6是鹵素，
R8是鹵素或者烷氧基，
Ra選自氫和低級烷基，
Rb是-(CH2)n(NRc)mR或者-(CH2)nORd；
Rc是氫或者低級烷基，
R是芳基、雜芳基、-C(O)ORd或者-C(O)Rd，
Rd是烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基或者環(huán)烷基，
n是0到6，且
m是0或1，其中R和Rd任選地被1、2、3或4個取代基取代，它們各自獨立地選自Q1，其中Q1是鹵素、羥基、擬鹵代基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基或者環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基或者芳烷基；
R2是氫或者低級烷基；
R3是H或者COOH；
R5是氨基；
R6是鹵素；
R8是鹵素或者烷氧基；
Ra選自氫和低級烷基；
Rb是芳烷基、雜芳烷基、雜芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb任選地被低級烷基、氨基或鹵素取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中R1是環(huán)烷基或者芳烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中R1是環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中R1是環(huán)丙基或者環(huán)戊基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中R1是芳烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的化合物，其中R2是氫或者低級烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的化合物，其中R2是氫或者甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物，其中R2是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物，其中R3是H或者COOH。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中R3是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物，其中R3是COOH。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項所述的化合物，其中R5是氨基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物，其中R6和R8是鹵素。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項所述的化合物，其中R6和R8各自獨立為Cl、Br或者F。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中R6是氟。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一項所述的化合物，其中R8是氟。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物，其中R8是烷氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物，其中R8是甲氧基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項所述的化合物，其中Ra選自氫和低級烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中Ra是氫。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項所述的化合物，其中n是0到4。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項所述的化合物，其中n是2或者3。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中m是1。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項所述的化合物，其中m是0。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項所述的化合物，其中R是芳基、雜芳基、-C(O)ORd或者-C(O)Rd。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項所述的化合物，其中Rd是烷基、芳基、雜環(huán)基或者雜芳基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項所述的化合物，其中Rb是雜芳烷基、雜芳基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、雜芳基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、或者烷氧基烷基，其中Rb任選地被低級烷基、氨基、鹵素或擬鹵代基取代。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項所述的化合物，其中Rb是雜芳烷基，其中Rb任選地被低級烷基、氨基、鹵素或者氰基取代。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-30任一項所述的化合物，其中Rb選自苯乙基、4-氨基苯乙基、4-吡啶基、4-氯苯乙基、4-氟苯乙基、苯基丙基、吡啶-2-基氨基乙基、4-氯芐基、4-氨基苯乙基、吲哚-3-基乙基、嘧啶-2-基氨基、4-羥基苯乙基、異丙氧基丙基、2，4-二氯苯乙基、2，4-二氟苯乙基、苯基丁基、叔丁氧基羰基氨基、咪唑基、異丙氧基丙基、4-氟苯基羰基氨基乙基、吡啶-2-基氨基乙基、5-氰基吡啶-2-基氨基乙基、吡啶-2-基氨基羰基乙基、吡啶-4-基氨基羰基乙基、萘基氨基乙基、苯氧基乙基、1-H-咪唑-1-基乙基、1，2，4-三唑-1-基乙基、咪唑-1-基丙基和苯并咪唑-1-基乙基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬?或6元取代或未取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)，其包含1-4個雜環(huán)原子。
34.根據(jù)權(quán)利要求1或33所述的化合物，其中R1和R8與它們?nèi)〈脑庸餐纬砂瑑蓚€雜環(huán)原子的6元雜環(huán)，其任選地被烷基取代。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式II或其藥學(xué)上可接受的衍生物
36.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式III或其藥學(xué)上可接受的衍生物
37.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式IV或其藥學(xué)上可接受的衍生物
39.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式V或其藥學(xué)上可接受的衍生物
40.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，
其中Rf是被任選取代的芳基或者雜芳基，當(dāng)存在取代基時，取代基選自一個或兩個Q1基團(tuán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物，
其中Rg是氫或者低級烷基；
Rh是芳基或者雜芳基；或者
Rg和Rh與它們?nèi)〈牡庸餐纬?-6元被任選取代的芳香環(huán)，其中，當(dāng)存在取代基時，取代基選自烷基和鹵素。
49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是式
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是式
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
52.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物是式
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
53.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
54.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中該化合物是式
或
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
55.根據(jù)權(quán)利要求1或者5-14任一項所述的化合物，其中R5是巰基。
56.根據(jù)權(quán)利要求1或者5-15任一項所述的化合物，其中R8是氫。
57.根據(jù)權(quán)利要求48所述的化合物，其中Rg是氫；且Rh是被COR11取代的雜芳基。
58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物是式
或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自
和
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自
和
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自
和
63.根據(jù)權(quán)利要求1-62任一項所述的化合物，其中該化合物基本沒有抗菌活性。
64.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-63任一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
65.抑制GSK-3作用的方法，包含施用權(quán)利要求1-63任一項所述的化合物。
66.治療、預(yù)防或改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的方法，包含施用權(quán)利要求1-63任一項所述的化合物。
67.權(quán)利要求66中的方法，其中GSK-3介導(dǎo)的疾病選自糖尿病、與糖尿病相關(guān)聯(lián)的病癥、阿爾茨海默癥、帕金森氏病、進(jìn)行性核上性麻痹、亞急性硬化性泛腦炎帕金森癥、腦炎后帕金森癥、拳擊性腦炎、關(guān)島帕金森癥-癡呆復(fù)合癥、Pick病、皮質(zhì)基底節(jié)變性、額顳型癡呆、亨廷頓舞蹈癥、AIDS相關(guān)性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病、抑郁癥、雙相情感障礙、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆癥、敗血癥、胰腺癌、卵巢癌、和骨質(zhì)疏松癥。
68.權(quán)利要求66或67中的方法，其中GSK-3所介導(dǎo)的疾病是糖尿病。
69.制造的物品，包括包裝材料，包含在包裝材料內(nèi)的用于治療、預(yù)防或者改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的權(quán)利要求1-63任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和顯示該化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物是用于治療、預(yù)防或改善GSK-3所介導(dǎo)的疾病的標(biāo)簽。
70.根據(jù)權(quán)利要求1-63任一項所述的化合物在制備用于治療GSK-3所介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了氨基喹諾酮類及其藥學(xué)上可接受的衍生物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療、預(yù)防或者改善GSK-3介導(dǎo)的疾病的化合物、組合物和方法。
文檔編號C07D215/38GK101443314SQ200780017046
公開日2009年5月27日 申請日期2007年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日
發(fā)明者歐娜·科茨歐瓦, 蓓 李, 凱特琳·扎德寧斯, 福田休知, 野村正寬, 瀨戶茂樹, 湯本和宏, 岡田恭子, 中村凌子 申請人:埃迪威克斯生物科學(xué)公司, 杏林制藥株式會社