專利名稱：：用于β分泌酶(BACE)抑制劑的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基-3，5-二氫咪唑-4-酮化合物，以及使用所述化合物來抑制P分泌酶(BACE)和治療p淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。技術(shù)背景卩淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是與阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease;AD)相關(guān)的兩種主要病理特征。臨床上，AD的特征為記憶力、認(rèn)知力、推理力、判斷力和方位感喪失。隨著疾病的發(fā)展，運(yùn)動、感官和語言能力也受到影響，直到出現(xiàn)多種認(rèn)知功能的全部損傷。這些認(rèn)知喪失是逐漸發(fā)生的，但通常在4-12年內(nèi)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷和最終死亡。淀粉樣蛋白斑和血管淀粉樣血管病也是患有21-三體綜合癥(Trisomy21)(唐氏綜合癥(Down'sSyndrome))、荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type;HCHWA-D)和其它神經(jīng)退化性病癥的患者的大腦特征。神經(jīng)原纖維纏結(jié)也出現(xiàn)于包括誘發(fā)癡呆的病癥在內(nèi)的其它神經(jīng)退化性病癥中(Varghese,J.等人，JournalofMedicinalChemistry,2003，46,4625-4630)。(3淀粉樣沉積物主要是AP肽的聚集體，而AP肽又是淀粉樣前體蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)的蛋白水解產(chǎn)物。更具體來說，Ap肽是由一或多種y分泌酶在C末端和P分泌酶(BACE)(也稱作天冬氨酸蛋白酶，是P淀粉樣蛋白生成路徑的一部分)在N末端裂解APP所產(chǎn)生。BACE的活性與自APP產(chǎn)生AP肽直接相關(guān)(Sinha等人，Nature,1999,402，537-540)，并且越來越多的研究表明，抑制BACE將抑制A(3肽的產(chǎn)生(Roberds,S.L等人，HumanMolecularGenetics,2001,10,1317-1324)。因此，本發(fā)明的一個目標(biāo)在于，提供作為P分泌酶抑制劑并且可用作治療、預(yù)防或改善患者特征為升高的卩淀粉樣沉積物或(3淀粉樣蛋白水平的疾病或病癥的治療劑的化合物。本發(fā)明的另一個目標(biāo)在于提供適用于治療、預(yù)防或改善患者特征為升高的P淀粉樣沉積物或P淀粉樣蛋白水平的疾病或病癥的治療方法和醫(yī)藥組合物。本發(fā)明的特征在于，所提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究且說明卩分泌酶。本發(fā)明的這些和其它目標(biāo)與特征將通過下文所述實(shí)施方式而變得更為清晰。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種式I化合物/OCHF2(I)，其中R,和R2各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)垸基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，或R^和R2可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；R3為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R4、Rs和R6各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、COR7、NRkjCC^R^NR15CORi6、ORI4、NR12R13、SOnR,7或各自視情況經(jīng)取代的垸基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5可連同其所連接的原子一起形成視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；n為0、1或2;R7和Rn各自獨(dú)立地為H、NRsR9或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵垸基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基；Rs和R9各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的垸基、烯基、炔基或環(huán)烷基，或R8和R9可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自0、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；Ru、R"和Rw各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的垸基、鹵烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基；R,0和R,5各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基；且R,2和R。各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基或環(huán)垸基，或R,2和Rn可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自0、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也涉及這些化合物用于治療(3淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的用途。式I化合物尤其適用于治療阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能下降、老年癡呆癥、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其它神經(jīng)退化性病癥。無具體實(shí)施方式阿爾茨海默病(AD)是一種主要的大腦退化性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶力、認(rèn)知力、推理力、判斷力和情感穩(wěn)定性的進(jìn)行性喪失且逐漸導(dǎo)致重度精神衰退和死亡。AD的確切病因尚未可知，但越來越多的證據(jù)表明，淀粉樣J3肽(A-P)在所述疾病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用(D.B.Schenk;R.E.Rydel等人，JournalofMedicinalChemistry,1995,21,4141及D.J.Selkoe,PhysiologyReview,2001,81,741)?；加蠥D的患者顯示出特有的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志，諸如尸檢時在大腦中檢測到的神經(jīng)炎性斑(以及在卩淀粉樣蛋白血管病中，為腦血管中的沉積物)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。A-P是AD大腦中神經(jīng)炎性斑的主要成分。另外，卩淀粉樣沉積物和血管卩淀粉樣蛋白血管病也是患有唐氏綜合癥、荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血和其它神經(jīng)退化性和誘發(fā)癡呆的病癥的個體的特征。淀粉樣前體蛋白(APP)的過度表達(dá)、APP裂解成A-P的改變或從患者大腦中清除A-卩的減少可能增加大腦中可溶性或纖維狀形式的A-P的含量。1999年鑒別出了APP卩位點(diǎn)裂解酶BACE1(也稱作memapsin-2或As卩2)(R.Vassar,B.D.Bennett等人，Nature,1999,402,537)。BACE1是具有卩分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜結(jié)合天冬氨酸蛋白酶。迫切尋求作為卩分泌酶研究助劑且作為潛在治療劑的BACE1或(3分泌酶的低分子量非肽非底物相關(guān)性抑制劑。令人驚訝的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物顯示對)3分泌酶的抑制作用和對BACE1的選擇性抑制作用。有利地，所述苯基咪唑酮化合物可用作治療、預(yù)防或改善患者特征為升高的P淀粉樣沉積物或卩淀粉樣蛋白水平的疾病或病癥的有效治療劑。因此，本發(fā)明提供一種式I的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物其中R,和R2各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜垸基、芳基或雜芳基，或Ri和R2可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；R3為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)垸基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R4、Rs和R6各自獨(dú)立地為H、鹵素、N02、CN、COR7、NRk)C02Ru、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR^或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環(huán)垸基或環(huán)雜烷基，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5可連同其所連接的原子一起形成視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；n為0、1或2;R7和R17各自獨(dú)立地為H、NRsR9或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烷氧基垸基、烯基、炔基、環(huán)垸基或芳基；Rs和R9各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的垸基、烯基、炔基或環(huán)烷基，或Rs和R9可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自0、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；R,'、Rm和R,6各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、垸氧基垸基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基；R,0和R!5各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基；且Ru和R,3各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基或環(huán)烷基，或R,2和Rn可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自0、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)了解權(quán)利要求涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體和前藥。此外，除非另外說明，否則各烷基、垸氧基、烯基、炔基、環(huán)垸基、環(huán)雜垸基、芳基或雜芳基涵蓋視情況經(jīng)取代。視情況經(jīng)取代的部分可經(jīng)一或多個取代基取代。視情況存在的取代基可為通常用于醫(yī)藥化合物的開發(fā)或這些化合物的改性來影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或其它有益性質(zhì)的取代基的一或多種。這些取代基的具體實(shí)例包括鹵素原子、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、羥基、烷基、鹵垸基、垸氧基、鹵烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二垸氨基、甲?；Ⅳ驶?、烷氧羰基、羧基、烷?；?、垸硫基、垸基亞磺?；?、垸基磺?；?、氨甲?；?、垸基酰胺基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，優(yōu)選為鹵素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中"低碳"為1到4個碳原子。在一個實(shí)施例中，取代基可選自鹵素、氰基、羥基、垸基、烯基、炔基、烷氧基或環(huán)垸基。除非另外說明，否則通?？纱嬖?-4個取代基。當(dāng)前述取代基的任一個表示或含有烷基取代基時，其可為直鏈或支鏈且可含有至多12個碳原子、優(yōu)選為至多6個碳原子、更優(yōu)選為至多4個碳原子。如本文中所用，術(shù)語"垸基"包括具有l(wèi)-12個碳原子、優(yōu)選為l-6個碳原子的直鏈與支鏈(除非另外定義)單價飽和烴部分，更優(yōu)選為具有l(wèi)-4個碳原子的"低碳"垸基。飽和烴垸基部分的實(shí)例包括(但不限于)以下化學(xué)基團(tuán)諸如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基；更高級同系物，諸如正戊基、正己基等。烷基可視情況經(jīng)取代。適合烷基取代基包括(但不限于)CN、0H、鹵素、烯基、炔基、環(huán)烷基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。如本文中所用，術(shù)語"鹵烷基"表示具有1到2n+l個可相同或不同的鹵素原子的CnH2nw基團(tuán)。鹵烷基的實(shí)例包括CF3、CH2C1、C2H3BrCl、<:311^2等。類似地，術(shù)語鹵烷氧基表示具有1到2n+l個可相同或不同的鹵素原子的0"H2n+,基團(tuán)。如本文中所用，術(shù)語"烷氧基烷基"指的是經(jīng)至少一個d-C4垸氧基取代的如上文所定義的垸基。如本文中所用，術(shù)語"烯基"指的是含有至少一個雙鍵且具有2-12個碳原子、優(yōu)選為2-6個碳原子、更優(yōu)選為2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴部分。這些烴烯基部分可為單不飽和或多不飽和，且可以E或Z構(gòu)型存在。本發(fā)明的化合物打算包括所有可能的E和Z構(gòu)型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實(shí)例包括(但不限于)以下化學(xué)基團(tuán)諸如，乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)，和更高級同系物、異構(gòu)體等。如本文中所用，術(shù)語"鹵烯基"表示經(jīng)一或多個可相同或不同的鹵素原子取代的如上文所定義的烯基。如本文中所用，術(shù)語"炔基"指的是具有一或多個碳碳三鍵的烷基。炔基優(yōu)選含有2到6個碳原子。炔基的實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些實(shí)施例中，炔基可經(jīng)至多四個如上所述的取代基取代。如本文中所用，術(shù)語"環(huán)垸基"指的是具有3-10個碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)、稠合、橋接或螺飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基部分的任何適合環(huán)位置可與所定義的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。環(huán)垸基部分的實(shí)例包括(但不限于)以下化學(xué)基團(tuán)諸如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片基、金剛烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、異構(gòu)體等。如本文中所用，術(shù)語"環(huán)雜烷基"表示含有K2或3個選自N、O或S的可相同或不同的雜原子且視情況含有一個雙鍵的5到7元環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)。如本文中所述術(shù)語所包括在內(nèi)的例示性環(huán)雜烷基環(huán)系統(tǒng)為以下環(huán)，其中X!為NR'、O或S，且R'為H或如上文所定義的可選取代基。如本文中所用，術(shù)語"芳基"表示具有至多20個碳原子(例如6-20個碳原子)的芳香族碳環(huán)部分，其可為單一環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(雙環(huán)、至多三環(huán))。芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)以下化學(xué)基團(tuán)諸如，苯基、l-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基、亞苊基等。在一些實(shí)施例中，"芳基"可經(jīng)l-5個取代基取代。如本文中所用，術(shù)語"雜芳基"表示(例如)具有5-20個環(huán)原子的芳香族雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可為單一環(huán)(單環(huán))或稠合在一起或共價連接的多個環(huán)(雙環(huán)、至多三環(huán))。優(yōu)選雜芳基為5到6元環(huán)。所述環(huán)可含有1到4個選自氮、氧或硫的雜原子，其中所述氮或硫原子視情況經(jīng)氧化，或所述氮原子視情況經(jīng)季銨化。雜芳基部分的實(shí)例包括(但不限于)以下雜環(huán)諸如，呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、惡唑、異惡唑、噻唑、異噻唑、1H-四唑、1，3，4-惡二唑、1H-l，2，4-三唑、1，3，4-三唑、口比啶、嘧啶、吡嗪、晚嗪、苯并惡唑、苯并異惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、苯并咪唑、口引哚、B引唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、a-咔啉等。如本文中所用，術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘?？墒褂么隧椉夹g(shù)中公認(rèn)的程序?qū)⒈景l(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為鹽，尤其為醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。例如，與堿形成的適當(dāng)鹽為金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；或與氨或以下有機(jī)胺形成的鹽諸如，嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯垸、單、二或三低碳垸基胺(例如乙基叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或單、二或三羥基低碳烷基胺(例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成內(nèi)鹽。也包括不適用于醫(yī)藥用途、但可用于(例如)分離或純化游離化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性部分時，如本文中所用，術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是由以下有機(jī)酸和無機(jī)酸形成的鹽例如，乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明化合物含有羧酸根或酚部分或能夠形成堿加成鹽的類似部分時，也可由有機(jī)堿和無機(jī)堿來形成鹽，優(yōu)選為堿金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。本發(fā)明化合物可以一或多種互變異構(gòu)體形式存在。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到式I化合物也可以如下所示的互變異構(gòu)體It形式存在。互變異構(gòu)體通常彼此平衡存在。當(dāng)這些互變異構(gòu)體在環(huán)境和生理條件下互相轉(zhuǎn)化時，提供相同有用的生物作用。本發(fā)明包括這些互變異構(gòu)體的混合物以及個別互變異構(gòu)體(例如式I、It、Ita、Itb等化合物)。本發(fā)明化合物可能含有不對稱碳原子，并且一些本發(fā)明化合物可能含有一或多個不對稱中心且因此可產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。盡管未顯示式I的立體化學(xué)，但本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體；以及外消旋體和已拆分的對映異構(gòu)純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的其它混合物。如果優(yōu)選為一種立體異構(gòu)體，那么在一些實(shí)施例中可提供實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的所述異構(gòu)體。因此，實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的對映異構(gòu)體指的是經(jīng)由分離技術(shù)分離或經(jīng)制備為不含相應(yīng)對映異構(gòu)體的化合物。如本文中所用，"實(shí)質(zhì)上不含"意思是化合物由顯著更大比例，優(yōu)選為小于約50%、更優(yōu)為小于約75%且甚至更優(yōu)選為小于約卯％的一種立體異構(gòu)體組成。優(yōu)選的式I化合物為R！和R2為H的化合物。另一組優(yōu)選的化合物為R3為Q-Q烷基的式I化合物。也優(yōu)選R4、Rs和R6各自獨(dú)立地為H、鹵素、COR7、OR!4或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、垸氧基、鹵烷氧基、炔基或環(huán)烷基的式I化合物。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為R,和R2為H且R3為甲基的式I化合物。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為R4為H、COR7、OR,4或各基團(tuán)視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、炔基或環(huán)烷基；且Rs和R6各自獨(dú)立地為H或鹵素的式I化合物。在一個實(shí)施例中，R4視情況經(jīng)一或多個選自烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基或環(huán)烷基的基團(tuán)取代。在另一個實(shí)施例中，R4在苯環(huán)的3位上。另一組更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為R!和R2為H;&為甲基；R4為H、COR7、OR14或各基團(tuán)視情況經(jīng)取代的垸基、鹵烷基、烷氧基、鹵垸氧基、炔基或環(huán)垸基；R5和R6各自獨(dú)立地為H或鹵素；且R4在苯環(huán)的3位上的式I化合物。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基_5_[4—(二氟甲氧基傳基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-州-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2，2,2-三氟乙基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-很-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-州-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-3-烯-l-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯基)丙腈；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；N-(3-K4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-((4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基》苯基)-2-甲氧基乙酰胺；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2_氨基_5-[4_(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羥基丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2_氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；2陽氨基-5-[4-酮；2-氨基—5-[4-唾-4-酮；2-氨基-5-[4-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[4-挫-4-酮；2-氨基-5-[3-唑-4-酮；3-{2-氨基-4-苯甲酰胺；(1E)-3-氯丙-2-氨基-5-[4-一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4--4-酮；2-氨基-5-[3-陽4-酮；2-氨基-5-{3-一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4--4-酮；2-氨基-5-[4--4-酮；2-氨基-5-[4-二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-州-咪唑-4-二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lZ)-3-甲氧基丙-l-烯-l-基]苯基H-甲基掘；二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪4,4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)-N-丙基-烯基2,5-二氯苯砜；二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]苯基}-3,5-二二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑丁氧基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑(環(huán)丙基甲氧基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(乙氧基甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙氧基甲基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基}苯基)-3-甲基-二氫-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5_[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2,2,3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；4-[4-(二氟甲氧基)苯基H-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-l-甲基-4,5-二氫-lH-咪唑-2-胺；2-氨基-5-[3-(l,4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(4,4-二氟丁-3-烯小基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4,4-三氟丁基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)戊腈；4-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯基)丁腈；2-氨基-5-{3-[(1￡)-4，4-二氟丁-1-烯-1-基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基己-4-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-。-[(lE)-6-甲氧基己-l-烯-l-基]苯基H-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-5-甲氧基戊-l-烯-l-基]苯基H-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(化)-5-羥基戊-1-烯-1-基}苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-3-甲氧基丙-l-烯-l-基]苯基H-甲基-3,5-二氫-4^1-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-4-甲氧基丁-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4&咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1^-4-羥基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)環(huán)丙基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-。-[(lE)-4-氟丁-l-烯-l-基]苯基H-甲基-3,5-二氫—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-"-[(lE)-5-氟戊-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(3-乙?；交?-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-H-氟-3-[(lE)-4-氟丁-l-烯-l-基]苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪挫-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4,4，4-三氟丁氧基)苯基]-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[^(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；4-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯氧基)丁腈；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-2-炔-l-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-415-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{3-[(4,4-二氟丁-3-烯-〗-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-酮；2-氨基-5-[4—(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊?；?苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁?；?苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-州-咪哇-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-l-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-l-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-l-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{3-[(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基傳基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-犯-咪唑-4-酮；3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯甲醛；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(l-羥基丁-2-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(l,4-二羥基丁-2-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基〗-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二甲基-3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]—3-甲基-5-[3-(3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基環(huán)丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；[3-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)環(huán)丁基]乙酸甲酯；[3-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯基)亞環(huán)丁基]乙酸甲酯；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3,5-二氫-41"1-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-l-炔-l-基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫—4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(3S)-3-羥基丁-l-炔-l-基]苯基H-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫—4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-[(4,4-二氟丁-3-烯-l-基)氧基]苯基卜5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽?？墒褂贸Ｓ煤铣煞椒ê?需要時)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)來制備式I化合物。舉例來說，可通過在堿(諸如金屬碳酸鹽)存在下使式II的二酮與式III的氨基胍衍生物反應(yīng)得到所需式I化合物來制備式I化合物。反應(yīng)如下文流程圖I所示。流程圖I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>可通過使式IV的炔與氧化劑(諸如Pd(II)Cl/DMSO、N-溴代丁二酰亞胺/DMSO、臭氧、高碘酸鈉與水合氧化釕(IV)、三氧化硫、KMn04、I2/DMSO或其組合，優(yōu)選為KMn04和I2/DMSO)反應(yīng)來制備式II的二酮化合物。反應(yīng)如流程圖II所示。流程圖II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>可通過在Pd催化劑(諸如二氯雙(三苯基膦)鈀(II))和Cul存在下使式V的乙炔基苯化合物與4-(二氟甲氧基)-l-碘苯反應(yīng)得到所需式IV的苯基乙炔基苯化合物來制備式IV的炔化合物。反應(yīng)如流程圖III所示。流程圖III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>有利地，式I化合物充當(dāng)用于治療與諸如阿爾茨海默病、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血(HCHWA-D)和其它神經(jīng)退化性病癥的疾病相關(guān)的卩淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的BACE抑制劑。因此，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)BACE和治療、預(yù)防或改善與諸如阿爾茨海默病、21-三體綜合癥(唐氏綜合癥)、荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血(HCHWA-D)或其它神經(jīng)退化性病癥的疾病和病癥相關(guān)的P淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。所述方法包括向罹患或易感染與過量BACE活性相關(guān)的疾病或損傷的患者提供有效量的式I化合物。本發(fā)明也提供一種治療人類或其它哺乳動物阿爾茨海默病和相關(guān)老年癡呆癥的方法，其包含向人類或其它哺乳動物投與有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明也提供一種治療有需要的患者與過量BACE活性相關(guān)的病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的至少一種式I化合物。代表性病癥包括阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能下降、老年癡呆癥、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其它神經(jīng)退化性病癥。這些疾病中有一些的特征為產(chǎn)生卩淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)。本發(fā)明還提供一種抑制BACE活性的方法，其包含向患者投與有效量的至少一種式I化合物或使BACE受體與有效量的至少一種式I化合物接觸。某些方法另外包含在所述接觸步驟之前或之后測定BACE活性。本發(fā)明還提供一種改善哺乳動物中P淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法，其包含向所述哺乳動物提供有效量的至少一種式I化合物。還提供改善哺乳動物阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能下降、老年癡呆癥、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其它神經(jīng)退化性病癥的癥狀的方法，其包含向所述哺乳動物提供有效量的至少一種式I化合物。其它方法預(yù)防已知罹患疾病或懷疑處于罹患疾病風(fēng)險中的哺乳動物的阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、唐氏綜合癥、HCHWA-D、認(rèn)知功能下降、老年癡呆癥、淀粉樣腦血管病、退化性癡呆或其它神經(jīng)退化性病癥。這些方法包含向所述哺乳動物提供有效量的至少一種式I化合物。如本發(fā)明所用，關(guān)于提供本發(fā)明所涵蓋的化合物或物質(zhì)的術(shù)語"提供"意思是直接投與此化合物或物質(zhì)，或投與將在體內(nèi)形成有效量的化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。本發(fā)明也涵蓋提供本發(fā)明化合物來治療所述化合物適于治療的本文中所揭示的疾病狀態(tài)。如本文中所用，術(shù)語"患者"指的是哺乳動物，優(yōu)選為人。如本文中所用，術(shù)語"投與"指的是直接向患者投與化合物或組合物，或向患者投與將在患者體內(nèi)形成等量活性化合物或物質(zhì)的化合物的前藥、衍生物或類似物。如本文中所用，術(shù)語"有效量"、"治療有效量"和"有效劑量"指的是在投與患者時能至少部分改善(且在優(yōu)選實(shí)施例中為治愈)懷疑患者所罹患的病狀的化合物的量。應(yīng)了解，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可視以下因素而改變所用特定化合物、投藥模式、欲治療的病狀和其嚴(yán)重性，以及與欲治療個體相關(guān)的各種身體因素。對于治療阿爾茨海默病和其它相關(guān)老年癡呆癥來說，通常當(dāng)本發(fā)明化合物是以每公斤體重約O.lmg至約mg的每日劑量投與有需要的個體、優(yōu)選每天以分劑量兩次到六次或以持續(xù)釋放形式投藥時，可獲得令人滿意的效果。對于大多數(shù)大型哺乳動物來說，總每日劑量為約3.5mg至約140mg，優(yōu)選為約3.5mg至約5mg。對于70kg的成人，總每日劑量通常將為約7mg至約70mg并且可經(jīng)調(diào)整以提供最佳治療效果?？烧{(diào)節(jié)此方案以提供最佳的治療反應(yīng)。一方面，本發(fā)明針對包含一或多種式I化合物和一或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的組合物。本發(fā)明也包含含有上述式I化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。如本文中所用，術(shù)語"載劑"將涵蓋載劑、賦形劑和稀釋劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知載劑的實(shí)例并且可根據(jù)可接受的醫(yī)藥程序(諸如Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，AlfonosoR.Gennaro編，MackPublishingCompany,Easton,PA(1985)中所述的程序，所述文獻(xiàn)是以引用的方式全部并入本文中)來制備。醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是與調(diào)配物中的其它成分相容且生物學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明化合物可以純形式或組合常用醫(yī)藥載劑經(jīng)口或非經(jīng)腸投與?？蓱?yīng)用的固體載劑可包括一或多種也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或囊封材料的物質(zhì)?；衔锸且猿Ｓ梅绞秸{(diào)配，例如以與用于已知抗高血壓劑、利尿劑和(3阻斷劑的類似方式調(diào)配。含有本發(fā)明的活性化合物的口服調(diào)配物可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、經(jīng)頰形式、錠劑、含片和口服液、懸浮液或溶液。在散劑中，載劑是細(xì)粉狀固體，與細(xì)粉狀活性成分形成混合物。在片劑中，將活性成分與具有必要壓縮性質(zhì)的載劑以適當(dāng)比例混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99%的活性成分?；蛳♂寗┲T如為醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑調(diào)配物可通過常用壓縮、濕式造?；蚋墒皆炝７椒ㄖ苽洳⑶依冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，其包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二垸基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服調(diào)配物可使用標(biāo)準(zhǔn)的延遲或限時釋放調(diào)配物來改變活性化合物的吸收。口服調(diào)配物還可由以水或果汁(需要時含有適當(dāng)?shù)脑鋈軇┗蛉榛瘎?投與活性成分組成。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適合的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于經(jīng)口和非經(jīng)腸投藥的液體載劑的適當(dāng)實(shí)例包括水(尤其含有上述添加劑(例如纖維素衍生物)，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇(例如二醇類))和其衍生物，以及油(例如分餾椰子油和花生油)。對于非經(jīng)腸投藥來說，載劑也可以是油酯(oilyester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑來進(jìn)行非經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑?？衫缤ㄟ^肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射方式來使用無菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī)藥組合物。無菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與。經(jīng)口投藥的組合物可為液體或固體形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型形式，例如呈片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆?；蛩▌┬问健Ｔ诖诵问街?，將組合物再分為含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射劑或含有液體的小袋。單位劑型可例如為膠囊或片劑自身，或者可為適當(dāng)數(shù)量的所述任何組合物的包裝形式。此單位劑型可含有約lmg/kg至約250mg/kg,且可以單次劑量或兩次或兩次以上分劑量提供。所述劑量可以對將本文的活性化合物引入接受者的血流中有益的任何方式投與，包括經(jīng)口、植入、非經(jīng)腸(包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下注射)、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道和透皮投與。所述投藥可使用呈洗劑、乳膏、泡沫劑、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(經(jīng)直腸和陰道)形式的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽來進(jìn)行。當(dāng)用于治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥而投藥時，應(yīng)了解有效劑量可視以下因素而改變所用特定化合物、投藥模式、欲治療的病狀和其嚴(yán)重性，以及與欲治療個體相關(guān)的各種身體因素。在治療性應(yīng)用中，本發(fā)明化合物是以足以治愈或至少部分改善疾病和其并發(fā)癥的癥狀的量提供給罹患所述疾病的患者。將足以實(shí)現(xiàn)此目的的量定義為"治療有效量"。在特定病例治療中所用的劑量應(yīng)由主治醫(yī)師主觀決定。所涉及的變量包括特定病狀和患者的體型、年齡和反應(yīng)類型。在一些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑的形式直接投與氣道。對于通過鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入投藥來說，可將本發(fā)明化合物調(diào)配成水溶液或部分水溶液。本發(fā)明化合物可非經(jīng)腸或經(jīng)腹膜內(nèi)投與。可在適當(dāng)混有表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)的水中制備呈游離堿形式的這些活性化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體聚乙二醇和其混合物中制備油性分散液。在一般的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物的生長。適用于注射用途的醫(yī)藥形式包括無菌水溶液或分散液和臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌散劑。在所有情況下，所述形式應(yīng)為無菌的且應(yīng)在某種程度上可流動從而方便注射。也應(yīng)在制造和儲存條件下穩(wěn)定且應(yīng)針對微生物(諸如細(xì)菌和真菌)的污染作用進(jìn)行防腐處理。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔锖椭参镉偷娜軇┗蚍稚⒔橘|(zhì)?？赏ㄟ^使用透皮貼片來透皮投與本發(fā)明化合物。對本發(fā)明的目的來說，透皮投藥應(yīng)理解為包括經(jīng)過體表和身體通道內(nèi)層(包含上皮和粘膜組織)的所有投藥方式。所述投藥可使用呈洗劑、乳膏、泡沫劑、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(經(jīng)直腸和陰道)形式的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽來進(jìn)行?？赏ㄟ^使用含有活性化合物和載劑的透皮貼片來實(shí)現(xiàn)透皮投藥，所述載劑對活性化合物呈惰性、對皮膚無毒且能使藥物經(jīng)過皮膚傳遞到血流中以供全身吸收。載劑可釆用許多形式，諸如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封堵器(occlusivedevice)。乳膏和軟膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中含有活性成分的吸收性粉末的糊狀物也是適合的。可使用各種封堵器將活性成分釋放到血流中，諸如覆蓋含有活性成分且存在或不存在載劑的儲器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它封堵器可以從文獻(xiàn)中得知。本發(fā)明化合物可以常用栓劑形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與?？捎闪?xí)用物質(zhì)(包括可可脂(添加或不添加蠟以改變栓劑的熔點(diǎn))和甘油)來制備栓劑調(diào)配物。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明是針對前藥。所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知各種形式的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所述的前藥Bundgaard(編)，DesignofProdrugs,Elsevier(1985);Widder等人(編)，MethodsinEnzymology，第4巻，AcademicPress(1985);Krogsgaard-Larsen等人(編),"DesignandApplicationofProdrugs",TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章,113-191(1991);Bundgaard等人,JournalofDrugDeliverreviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences,77:285禾口以下頁(1988);禾口Higuchi禾口Stella(編)ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety(1975)，所述文獻(xiàn)各自以引用的方式全部并入本文中。應(yīng)了解，這些化合物的投藥劑量、方案和模式將根據(jù)欲治療的疾病和個體而改變且將由相關(guān)醫(yī)務(wù)人員判斷。優(yōu)選地，本文中的一或多種化合物的投與是以低劑量開始并且增加到達(dá)到所需效果為止。為了更透徹地理解且為了更清楚地說明本發(fā)明，下文將闡述本發(fā)明的具體實(shí)例。以下實(shí)例僅是說明性的，而不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍和潛在原則。除非另外說明，否則所有份數(shù)都是重量份。術(shù)語TEA、DMSO和DMF分別表示三乙胺、二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。術(shù)語EtOAc和THF分別表示乙酸乙酯和四氫呋喃。術(shù)語NMR表示質(zhì)子核磁共振且術(shù)語MS表示質(zhì)譜法，其中(+)指的是正離子模式，通常產(chǎn)生M+1(或M+H)吸收，其中M為分子質(zhì)量。所有化合物都至少通過MS和NMR進(jìn)行分析。在300MHz下由BmkerAVANCE300光譜儀或在400MHz下由VARIAN400光譜儀獲得質(zhì)子核磁共振光譜。光譜是以ppm(5)為單位給出且偶合常數(shù)J值是以赫茲(Hertz)報導(dǎo)。使用四甲基硅烷作為內(nèi)部參照標(biāo)準(zhǔn)物。由PerkinElmerSciex100獲得質(zhì)譜。實(shí)例l制備。S)-2-氨基-5-W-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮Al和(5R)-2-氨基-5-f4-f二氟甲氧基)-苯基l-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮Bl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步驟a)l-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯向乙炔基苯(1.9g，18.5mmol)、l-(二氟甲氧基)-4-碘苯(5g，18.5mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(35mL)和三乙胺(12.8mL，92.6mmo1)的混合物中引入無水氬氣5分鐘。隨后，將碘化銅(1.85mmo1，351mg)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.11,0.71g)添加入混合物中且將新混合物在60'C下攪拌3小時。將混合物冷卻到室溫，倒入水中并用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)且使用己垸/EtOAc(100/1)作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈透明油狀的l-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(3.45g，76%產(chǎn)率)。MSm/eM+244;'H薩R(400MHz,DMSOd6)S7.2(d,J=8.78Hz,2H),7.28-7.45(m,4H),7.5-7.55(m，2H),7.6(d,J=7.78Hz,2H)。步驟b)l-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-l，2-二酮向l-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(2.85g，11.68mmol)和二甲亞砜(40mL)的混合物中引入無水氬氣5分鐘。隨后，將雙(乙腈)二氯鈀(II)(1.16，0.3g)添加入混合物中且將新混合物在145'C下攪拌20小時。將混合物冷卻到室溫，倒入水中并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)且使用己烷/EtOAc(30/1)作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈透明油狀的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1,2-二酮(2.92g，91。/。產(chǎn)率)。MSm/eM+276;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S7.2(d,J=8.78Hz,2H),7.6(m,3H),7.75(tJ=8.54Hz,1H),7.88(d,J=8.54Hz,2H),7.98(d,J=8.78Hz,2H)。步驟c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮向l-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-l,2-二酮(3.7g，13.4mmol)、二惡烷(180mL)和EtOH(240mL)的混合物中添加1-甲基胍鹽酸鹽(6.6g，60.3mmol)禾[]Na2C03(6.4g，60.3mmol)的H20(20mL)溶液。將新混合物在95。C下攪拌3小時。隨后，在真空中移除揮發(fā)物且將殘余物溶于水中并用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)且使用MeOH/EtOAc(1/20)作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈白色固體狀的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(3.65g，94%產(chǎn)率)。MSm/e(M+H)+332;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S2.93(s,3H),6.61(brs，2H)，7.1(d,J=8.54Hz,2H)，7.15-7.31(m,4H),7.38(m,2H),7.42(d,J=8.54Hz,2H)。步驟d)(58)-2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-很-咪唑-4-酮lA和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B通過手性色譜技術(shù)(ChiralcelOJ,0.46x10cm，使用于85%己烷中的15%乙醇和二乙胺作為流動相)來分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-411-咪唑_4_酮的外消旋混合物，得到兩種呈白色固體狀的對映異構(gòu)體；[A〗(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+332;&NMR(400MHz，DMSOd6)S2.93(s,3H),6.61(brs，2H)，7.1(d,J=8.54Hz,2H)，7.15-7.31(m,4H),7.38(m，2H),7.42(d,J=8.54Hz,2H);[a]25=+20(C=1%，于MeOH中)，禾口[B](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮'MSm/e(M+H)+332;'HNMR(400MHz，DMSOd6)S2.93(s,3H),6.61(brs，2H)，7.1(d,J=8.54Hz,2H),7.15-7.31(m,4H),7.38(m,2H),7.42(d,J=8.54Hz,2H);[a]25=-22(C=1%,于MeOH中)。實(shí)例2制各6^-2-氨基-5-(3-溴苯基)-544-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲某-3,5-二氫-411-咪唑-靈使用基本上與實(shí)例1步驟a-d中所述相同的程序，且在步驟a中使用l-溴-3-乙炔基苯，獲得2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，且利用手性色譜技術(shù)(ChiralcelOJ,2x25cm，使用于95%己烷中的5%乙醇和二乙胺作為流動相)分離，得到標(biāo)題對映異構(gòu)體，MSm/e(M+H)+332;&NMR(400MHz,DMSOd6)S2.94(s,3H),6.72(brs,2H),7.1(d,J=8.66Hz，2H)，7.13-7.35(m,2H)，7.38-7.43(m,4H),7.56(t，J=1.72Hz,1H);[a〗25--4(C=1%,于MeOH中)。實(shí)例3制備6^-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-["二氟甲氧基)苯某1-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮使用基本上與實(shí)例1步驟a-d中所述相同的程序，且使用3-溴-4-氟-l-乙炔基苯，獲得2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，且通過手性色譜技術(shù)(ChiralcelOJ，0.46x10cm，使用于85%己烷中的15%乙醇和二乙胺作為流動相)分離，得到標(biāo)題對映異構(gòu)體，MSm/e(M+H)+332;'HNMR(400MHz,DMS0d6)S2.940,3H)，6.74(brs,2H),7.1(d,J=8.75Hz,2H),7.13-7.65(m,5H)，7,67(d,J=2.2Hz,1H);[a]25=-22(C=1%，于MeOH中)。實(shí)例4制備(5R)-2-氨基-5-f4"二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮^1和(58)-2-氨基-544"二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-5"3-丙基苯基)-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮B1步驟a)2-(3-乙炔基苯基)-l，3-二氧戊環(huán)向乙炔基(三甲基)硅烷(36g，367mmol)、2-(3-溴苯基)-l,3-二氧戊環(huán)(78g，342mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(400mL)和三乙胺(1.181mL，mmol)的混合物中鼓入無水氬氣5分鐘，用碘化銅(0.94g，4.96mmo1)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(7.7g，11.01mmol)處理，在6(TC下攪拌3小時，冷卻到室溫，倒入水中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀的{[3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]乙炔基}-(三甲基)硅垸(63g，256mmo1)。將黃色油溶解于MeOH(600mL)fnCH2Cl2(600mL)中，用碳酸銫(91.8g，281.6mmol)處理，在室溫下攪拌10小時，倒入水中且用乙醚萃取。將乙醚萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥，在真空中濃1)PdCI2(PPh3)2Cul,Et3N,DMF2)Cs2C03,CH2Cl2,MeOH1)PdCI2(PPh3)2Cul,Et3N,DMF縮且蒸餾，得到呈黃色油狀的2-(3-乙炔基苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(42g，71%產(chǎn)率)，MSm/eM+174;畫R(400MHz,DMSOd6)S3.9-4.05(m,4H),4.15(s,1H),5.7(s,1H),7.35-7.45(m,4H)。步驟b)2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基1乙炔基}苯基)-1，3-二氧戊環(huán)使用與實(shí)例1步驟a中所述基本上相同的程序，且使用2-(3-乙炔基苯基)-l,3-二氧戊環(huán)和l-(二氟甲氧基)-4-碘苯，獲得偶合產(chǎn)物。使用己垸/EtOAc5/1作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈黃色油狀的2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(7.9g，85%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+317;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S3.9-4.05(m,4H),5.72(s,1H),7.1-7.3(m,3H),7.4(m,2H),7.5-7.6(m,4H)。步驟c)3-{4-(二氟甲氧基)苯基乙炔基}苯甲醛向2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1,3-二氧戊環(huán)(1.0g，3.1mmol)和THF(5mL)的混合物中添加HC1(2N,1mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。將有機(jī)萃取物經(jīng)MgS04干燥。蒸發(fā)且使用己烷/EtOAc(3/1)作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈黃色油狀的3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯甲醛(3.65g，95%產(chǎn)率)，MSm/eM+272;'HNMR(400MHz,DMSOd6)53.9-4.05(m，4H),5.72(s,1H),7.1-7,3(m,4H),7.62(m,2H),7.8-7.9(m,2H),8.03(s,1H),9.99(s,1H)。步驟d)7V-[(lE)-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基乙炔基)苯基)亞甲基H-甲基苯磺酰肼將3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯甲酸(3.69g，13.57mmol)、4-甲基苯磺酰肼(2.9g，15.6mmo1)和EtOH(llmL)的混合物回流30分鐘，冷卻到室溫，倒入水中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷/EtOAc(2/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈棕褐色固體狀的W-[(lE)-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基〉苯基)亞甲基]-4-甲基苯磺酰肼(5.4g，90%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+441;'HNMR(400MHz,DMSOd6)52.32(s,3H),7.2(d,J=8.66Hz，2H),7.3-7.6(m,8H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.88(s,1H),11.54(s,1H)。步驟e)1-{[4-(二氟甲氧基)苯基乙炔基}-3-丙基苯將A^[(lE)-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基》苯基)亞甲基]4-甲基苯磺酰肼(0.67mg，1.52mmol)于THF中的混合物用三乙基硼烷(1.0M，于THF中，1.52mL，1.52mmol)處理，攪拌2分鐘，用NaOH(2.5N，0.61mL，1.52mmo1)處理，回流2小時，冷卻到室溫，倒入水中且用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAc(50/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈透明油狀的1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-丙基苯(386mg，89%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+286;'HNMR(400MHz,DMSOd6)50.85(t,J=7.32Hz,3H),1.57(m,2H),2.6(t，J=7.32Hz，2H),7.2(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，7.58(d,J=8.79Hz,2H)。步驟f)l-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)乙烷-l，2-二酮使用與實(shí)例1步驟b中所述基本上相同的程序，且使用1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-丙基苯，獲得二酮產(chǎn)物。使用己烷/EtOAc30/1作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈黃色油狀的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)-乙烷-1,2-二酮(82%產(chǎn)率)，MSm/e(M-H)+317;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S0.85(t,J=7.32Hz,3H),1.57(m,2H),2.6(t，J=7.32Hz,2H),7,35(d,J=8.78Hz,2H),7.4-7.5(m,3H),7.65-7.7(m,2H)，7.95(d,J=8.78Hz,2H)。步驟g)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用l-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)乙垸-l,2-二酮，獲得乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物。使用己烷/MeOH20/1作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈白色固體狀的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(91%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+374;'H菌R(400MHz,DMSOd6)50.85(t,J=7.2Hz，3H)，1.44(m,2H),2.45(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J-7.2Hz，1H),7.06(d,J-8.4Hz，2H),7.1-7.3(m,4H),7.4(d,J=8.54Hz,2H)。步驟h)(511)-2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮A和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮[8通過手性色譜技術(shù)(ChiralcelOJ，0.46x10cm，使用于C02(100巴)中的20%乙醇和二乙胺作為流動相)分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到兩種對映異構(gòu)體[A](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+374;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S0.85(t,J-7.2Hz,3H),1.44(m2H),2.45(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J=7.2Hz,1H),7.06(d，J=8.4Hz,2H),7.1-7.3(m,4H),7.4(d,J=8.54Hz,2H);[a]25=+28(C=1%，于MeOH中)；和[B](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+374;'HNMR(400MHz,DMSOd6)50.85(t,J=7,2Hz,3H),1.44(m2H),2.45(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J=7.2Hz，1H),7.06(d,J=8.4Hz,2H)，7.1-7.3(m,4H),7.4(d,J=8.54Hz,2H);[a]25=-26.6(C=1%,于MeOH中)。實(shí)例5制備(5R)-2-氨基-5-f3-丁基苯基)-5-W-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮^1和(58)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3，5-二氫-4!1-咪唑-4-酮BlMeNHOMe(iPr)2NEt,CH2CI2NH2NH2KOH,二甘醇二甲醚-OCHF2PdCI2(PPh3)2Cul,Et3N,DMFOCHF2步驟a)3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(22.1g，228.5mmol)、二異丙基乙胺(63.5mL，365.6mmol)和CH2Cl2的混合物用于CH2Cl2中的3-溴苯甲酰氯(15g，68.5mmol)逐滴處理，在室溫下攪拌30分鐘且在真空中濃縮。將所得殘余物分散于水中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷/EtOAc(2/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈棕褐色固體狀的3-溴^-甲氧基-1^-甲基苯甲酰胺(15.1g，90%產(chǎn)率)。步驟b)l-(3-溴苯基)丁-l-酮將3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3g，12.3mmoD于THF中的冷((TC)溶液用丙基溴化鎂(6.15mL，12.3mmol)處理，在室溫下攪拌1小時，用NH4C1水溶液中止，用HC1(2N)酸化且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAc(20/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈棕褐色固體狀的l-(3-溴苯基)丁-l-酮(2.1g,75%產(chǎn)率)。步驟c)l-溴-3-丁基苯將l-(3-溴苯基)丁-l-酮(1.0g，4.4mmo1)和二甘醇二甲醚(10mL)的混合物用肼(1,49g，44mmo1)處理，在10(TC下攪拌2小時，用KOH(1.23g，22mmo1)處理，在15(TC下攪拌6小時，冷卻到室溫，倒入水中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈透明油狀的l-溴-3-丁基苯(0.81g，86%產(chǎn)率)。步驟d)1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯使用與實(shí)例1步驟a中所述基本上相同的程序，且使用l-溴-3-丁基苯和l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，獲得苯基乙炔基苯產(chǎn)物。使用己垸/EtOAc50/l作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈無色油狀的1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基)苯(0.56g，28%產(chǎn)率)，MSm/eM+300;'HNMR(400MHz，DMSOd6)50.82(t，J=7.19Hz,3H),1.25(m,2H),1.55(m,2H),2.56(t,J=7.56Hz,2H),7.2(m,3H),7.35-7.45(m,4H)，7.58(d,J=8.79Hz,2H)。步驟e)l-(3-丁基苯基)-2-4-(二氟甲氧基)苯基乙烷-l，2-二酮使用與實(shí)例1步驟b中所述基本上相同的程序，且使用1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯，獲得二酮產(chǎn)物。使用己烷/EtOAc30/作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈黃色油狀的l-(3-丁基苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-乙烷-l,2-二酮(0.39g'92%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+331;'H麵R(400MHz,DMSOd6)50.84(t,J=7.32Hz，3H),1.26(m,2H),1.51(m,2H)，2.63(t,J=7.56Hz,2H),7.35(d,J=8.78Hz,2H)，7.4-7.5(m，3H),7.65-7.7(m,2H)，7.95(d,J=8.78Hz,2H)。步驟f)2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用l-(3-丁基苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-l,2-二酮，獲得乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物。使用EtOAc/MeOH20/1作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈白色固體狀的2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+388;&NMR(400MHz:DMSOd6)50.82(t,J=7.32Hz,3H),1.25(m2H),1.45(m,2H),2.48(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J=7.44Hz,1H),7.1(d,J=8.78Hz,2H),7.12-7,32(m,4H),7.4(d,J=8.78Hz,2H)。步驟g)(5^-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑4-酮A]和(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)—5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-411-咪挫-4-酮[81通過手性色譜技術(shù)[ChiralcelOJ，0.46x10cm，使用于(302(100巴)中的20%乙醇和二乙胺作為流動相]分離2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到兩種對映異構(gòu)體[A](5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑誦4-酮；MSm/e(M+H)+388;'HNMR(400MHz,DMS0d6)50.82(t，J=7.32Hz,3H),1.25(m2H),1.45(m,2H),2.48(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J=7.44Hz,1H),7.1(d,J=8.78Hz,2H),7.12-7.32(m,4H)，7.4(d,J=8,78Hz,2H);[a]25=+25(C=1%，于MeOH中)；和[B](5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；MSm/e(M+H)+388,'HNMR(400MHz,DMS0d6)50.82(t,J=7.32Hz,3H),1.25(m2H),1.45(m,2H),2.48(m,2H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H)，7.0(d,J=7.44Hz,IH)，7.1(d,J=8.78Hz,2H),7.12-7,32(m,4H)，7.4(d，J=8.78Hz,2H);[a]25=-28.8(C=1%,于MeOH中)。實(shí)例6-10制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-5-(3-取代-苯基)-3,5-二氫-4!1-咪唑-4-酮化合物使用與實(shí)例5步驟d-f中所述基本上相同的程序，且使用適當(dāng)l-溴-3-烷基苯和l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，獲得下文所示化合物，且通過HNMR和質(zhì)譜分析來鑒別。實(shí)例6:2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>MSm/e(M+H)+402;'HNMR(400MHz,DMSOd6)50.72(t,J=6.83Hz,3H),1.22(m4H),1.44(m,2H),2.48(m,2H),2.93(s，3H),6.6(brs,2H),7.0(d,J=7.08Hz,IH),7.1(d,J=8.66Hz,2H)，7.12-7.32(m,4H),7.4(d,J=8.66Hz,2H)。實(shí)例7:2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-3-(2-甲基丁基)苯基卜3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮IH2N,CH3MSm/e(M+H)+402;'HNMR(400MHz,DMSOd6)50.7(d，J=6.58Hz,3H),0.78(t,J=7.45Hz,3H),1.05(m,IH),1.24(m，IH),1.48(m,IH),2.23(m,IH),2.51(m,2H),2.93(s,3H)，6.61(brs,2H),7.0(d，J=7.07Hz,IH),7.1(d,J=8.54Hz,2H),7.12-7.32(m,4H),7.4(d,J=8.54Hz，2H)。實(shí)例8:2-氨基-5-(3-丁-3-烯-l-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮IIH2N,CH3MSm/e(M+H)+386;'HNMR(400MHz,DMSOd6)52.2(m,2H),2.58(m,2H),2.93(s,3H)，4.9(m,2H),5.8(m,IH),6.6(brs,2H),7.8(m,3H),7.1-7.25(m,4H),7.4(d,J=8.79Hz,2H)。實(shí)例9:2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲基)苯基]-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>MSm/e(M+H)+386;'HNMR(400MHz,DMSOd6)50.08(m,2H),0.38(m,2H),0.87(m,1H),2.41(d，J=6.96Hz,1H),2.93(s,3H),6.6(brs,2H),7.04(d,J=8.67Hz,2H),7.1-7.3(m,5H),7.44(d,J=8.67Hz,2H)。實(shí)例10:3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-1仏咪唑-4-基}苯基)丙腈MSm/e(M-H)+383;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S2.7(m,2H),2.8(m,2H),2.93(s,3H)，6.62(brs,2H),7.05(d,J=8.66Hz,2H)，7.15(m,2H)，7.21(t,J=7.45Hz，1H)，7.3(m,2H)，7.43(d，J=8.66Hz,2H)。制備(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮[入]和(58)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B實(shí)例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>[A]問步驟a)l-(3-溴苯基)戊-4-烯-l-酮將鎂(0.48g，20.29mmol)于THF中的混合物用于THF中的(溴甲基)環(huán)丙烷(2.49g，18.45mmol)逐滴處理，在回流溫度下加熱l小時，倒入3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.5g，10.24mmol)和THF的冷(0'C)混合物中，使其達(dá)到室溫，攪拌10分鐘，用NH4C1水溶液中止且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAcl0/l作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到透明油狀物(2.4g，54%產(chǎn)率)，MSm/e(M-H)+239;NMR(400MHz,DMSOd6)52.3(m,2H),3.1(t,J=7.19Hz,2H),5.02(m,2H),5.8(m,1H),7.47(t,J=7.93Hz,2H),7.77(dd,J-7.08,2.2Hz),7.94(dd,J=7.81，1.58Hz),8.04(t,J=1.83Hz,1H)。步驟b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例5步驟d-f中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-溴苯基)戊-4-烯-1-酮和l-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，獲得2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮，MSm/e(M+H)+400，111NMR(400MHz,DMSOd6)521.6(m,2H),1.9(m,2H)，2.5(m,1H),2.93(s,3H),4.9(m，2H),5.78(m,1H),6.6(brs,2H),7-7.08(m,3H),7.1-7.3(m,4H),7.4(d,J=8.67Hz,2H)。步驟c)(5議)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮lAl和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮[B]通過手性色譜技術(shù)(ChiralpakAD，0.46x25cm，使用于90%己烷中的10%乙醇和二乙胺作為流動相)分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到兩種對映異構(gòu)體[A〗(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3,5-二氫_4^咪挫-4-酮，MSm/e(M+H)+400;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S21.6(m,2H)，1.9(m,2H),2.5(m,1H),2.93(s,3H),4.9(m,2H),5.78(m,1H),6.6(brs,2H),7-7.08(m，3H),7.1-7.3(m,4H),7.4(d,J=8.67Hz，2H);[a]25=+23(C=l%，于MeOH中)；禾口[B](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3,5-二氫_4^咪唑-4-酮，]^8m/e(M+H)+400;!HNMR(400MHz,DMSOd6)521.6(m,2H),1.9(m,2H),2.5(m,1H),2.93(s,3H),4.9(m,2H),5.78(m,1H)，6.6(brs,2H),7-7.08(m,3H),7.1-7.3(m,4H),7.4(d，J=8.67Hz，2H);[a]25=-19(C=1%，于MeOH中)。實(shí)例12制備N-f3-W4R)-2-氨基-4-f4-f二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4.5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺[Al和N-(3-(4S)-2-氨基-4-4-(二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基i苯基)-2-甲氧基乙酰胺fBl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>翻04,NaHC03-OCHF2MgS04,丙酮，H2(5步驟a)3-{[4-(二氟甲氧基)苯基1乙炔基}苯胺使用與實(shí)例1步驟a中所述基本上相同的程序，且使用3-乙炔基苯胺和l-(二氟甲氧基)-4-碘苯，獲得苯基乙炔基苯胺產(chǎn)物。使用EtOAc/己烷1/3作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈黃色固體狀的3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(95%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+260;'HNMR(400MHz,DMSOd6)55.26(brs,2H),6.6dd(,J=8.17,2.31Hz,1H)，6.67(dd,7.44,2.43Hz,1H),6.72(d,J=2.4Hz,1H),7.05(t,J=7.81Hz,1H),7.43(d,J=6.1Hz,2H),8.55(d,J=6.1Hz,2H)。步驟b)1^(3-{4-(二氟甲氧基傳基乙炔基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺將3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(1g,3.86mmol)、三乙胺(0.65mL，4.63mmol)于CH2Cl2中的冷(0°C)溶液用甲氧基乙酰氯(0.5g,4.63mmol)逐滴處理，使其達(dá)到室溫，攪拌2小時，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAc(1/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈黃色固體狀的N-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(1.25g,94%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+332;!H廳R(400MHz，DMSOd6)53.30(s,3H)，3.97(s,2H),7.2(m，3H),7,3(m,2H)，7.6(m,3H)，7.9(t,J=1.7Hz,1H),9.84(s,1H)。步驟c)AM3-l[4-f氟甲氧基)苯基(氧代)乙?；w基卜2-甲氧基-乙酰胺將叢(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙塊基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(0.68g，2.05mmol)、丙酮、H20、NaHC03(0.1g，1.23mmol)禾口MgS04(0.37g，3.07麵ol)的混合物用KMn04(0.32g，2.05mmol)處理，在室溫下攪拌4小時且過濾。將濾液用水稀釋且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷/EtOAc(1/1)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(Biotage)純化，得到呈黃色油狀的N-P-[[4-(二氟甲氧基)苯基](氧代)乙?；鵠苯基》-2-甲氧基乙酰胺(0.73g，98%產(chǎn)率)，MSm/eCM+H)+364;'HNMR(400MHz，DMSOd6)53.32(s,3H)，3.96(s,2H),7.34(d,J=8.91Hz,2H),7.5-7.6(m,3H),7.97(d,J=8.91Hz,2H),8.05(dd,J=7.81,1.7Hz，1H)，8.27(t,J=1.7Hz,1H)，10.06(s,1H)。步驟d)^(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用N-(3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](氧代)乙?；鵠苯基}-2-甲氧基乙酰胺，獲得乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物。使用EtOAc/MeOH10/1作為洗脫溶劑將此產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈白色固體狀的N-(3-(2-氨基-4_[4_(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-11^-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(0.15g，70%產(chǎn)率)，MSm/e(M+H)+419;NMR(400MHz,DMSOd6)S2.93(s,3H),3.30(s,3H),3.90(s,2H)，6.61(brs,2H),7.08(m，3H),7.2(m,2H),7.44(d,J=8.78Hz,2H),7.55(d,J=7.93Hz,1H)，7.62(s,1H),9.71(s,1H)。步驟e)N-(3-((4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺通過手性色譜技術(shù)(ChiralcelAD，2x25cm，使用于75%己烷中的25%異丙醇和二乙胺作為流動相)分離N-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫_111-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺的外消旋混合物，得到呈白色固體狀的兩種對映異構(gòu)體[A]N-(3-((4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺，MSm/e(M+H)+419;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S2.93(s,3H),3.30(s,3H),3.卯(s,2H),6.61(brs,2H),7.08(m,3H),7.2(m,2H)，7.44(d,J-8.78Hz,2H),7.55(d,J=7.93Hz,1H),7.62(s，1H),9.71(s,1H);[a]25=+18(C=1%，于MeOH中)；和[B]1^-(3-{(48)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺，MSm/e(M+H)+419;'HNMR(權(quán)MHz,DMSOd6)S2.93(s,3H),3.30(s,3H),3.90(s，2H),6.61(brs,2H),7.08(m,3H)，7.2(m,2H),7.44(d,J=8.78Hz,2H),7.55(d,J-7.93Hz,1H),7.62(s,1H),9.71(s,IH);[a]25=-16(C=1%，于MeOH中)。實(shí)例13制備2-氨基-5-4"二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-5-3-(4,4,4-三氟丁基)苯基l-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>步驟a)3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺經(jīng)1小時將3-溴苯甲酰氯(20g，91.1mmol)于CH2Cl2中的溶液逐滴添加到N,0-二甲基羥胺鹽酸鹽(33.6g，319mmol)、二異丙胺(98mL，551mmol)于CH2C12中的冷(0°C)溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌30分鐘，隨后在真空中濃縮。將所得殘余物分散于水中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷/EtOAc(4/1)作為洗脫溶劑將此殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈淺黃色固體狀的3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20g，89%產(chǎn)率)。m/e(M+H)+244。！HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm，3.21(s,3H),3.50(s，3H),7.37-7.39,(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.64-7.66(m,1H)，7.67-7.69(m，1H)。步驟b)l-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-l-酮將三氟甲基乙烷-溴化鎂于THF中的制備溶液(通過在THF中回流Mg與1-溴，2-三氟甲基乙垸2小時制得；4.6g=25.82mmol)緩慢添加到3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.5g，14.3mmo1)于THF中的冷((TC)溶液中。繼續(xù)在室溫下攪拌1小時，用冷飽和NH4CI水溶液中止，用1NHC1酸化且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAc(10/1)作為洗脫溶劑將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈無色油狀的l-(3-溴-苯基)-4,4,4-三氟-丁-l-酮(3.1g，77%產(chǎn)率)，m/e(M-H)-279,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm，2.5-2.6(m,2H),3.3-3.4(m,2H),7.5(t,J=7.9Hz,1H),7.8-7.8(m,1H),7.9-8.0(m,1H),8.1(t，J=l,7Hz，1H)。步驟c)l-溴-3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯將l-(3-溴-苯基)-4,4,4-三氟-丁-l-酮(3.1g，11mmol)和二甘醇二甲醚的混合物用單水合肼(5.5g，110.3mmol)處理，且在IO(TC下攪拌2小時，隨后用粉狀KOH(3.1g,55.1mmo1)處理。繼續(xù)在150。C下攪拌6小時。將混合物冷卻到室溫，倒入冰/水混合物中且用乙醚萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷作為洗脫溶劑經(jīng)硅膠(ISCO)純化粗產(chǎn)物，得到呈無色油狀的1-溴-3-(4,4,4-三氟-丁基)-苯(2.4g，88%產(chǎn)率)。m/e(M)+266;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm,1.7-1,8(m,2H),2.1-2.2(m，2H),2.6(t,J=7.6Hz,2H)，7.2-7.25(m,2H)，7,3-7.35(m,1H)，7.4(s,1H)。步驟d)l-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯使用與實(shí)例1步驟a中所述基本上相同的程序，獲得呈無色油狀的1-二氟甲氧基_4-[3-(4,4,4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯(0.19g，30%產(chǎn)率)，m/e(M)+354;^NMR(400MHz,DMSO-d-6)5ppm,1.74-1.78(m,2H),2.17-2.21(m，2H)，2.62-266(t,J=7.65Hz,2H),7.17-7.20(d,J=8.8Hz，2H)，7.23-7,39(m,5H),7.56-7.58(d，J=8.8Hz，2H)。步驟e)l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4,4，4-三氟丁基)苯基I乙垸-l，2-二酮將l-二氟甲氧基-4-[3-(4,4,4-三氟丁基)苯基乙炔基]-苯(7.62mmo1)于丙酮中的溶液用MgS04(1.83g，15.25mmol)處理，接著用NaHC03(0.38g，4.57mmol)的水溶液和KMn04(2.41g，15.24mmol)處理。將懸浮液攪拌20小時，用H20和乙醚稀釋且經(jīng)由solkafloc墊過濾。用乙醚萃取濾液。將萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀的l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4,4,4-三氟丁基)苯基]乙烷-l,2-二酮。m/e(M-H)385;NMR(400MHz,CDC13)5ppm,1,8-1.9(m,2H)，2.0-2.1(m，2H),2.7(t,J=7.8Hz,2H),6.6(t,J=72.6Hz,1H),7.2-7.2(m,2H),7.4-7.5(m,2H),7.7-7.8(m,2H),8.0-8.0(m,2H)。步驟f)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-5-[3-(4，4,4-三氟丁基)苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.11g(55%產(chǎn)率),熔點(diǎn)70。C;m/e(M-H).440.1;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm,1.64-1.68(dd,J=7.9Hz,2H),2.16-219(m,2H),2.54-2.58(t,J=7.76Hz,2H),2.93(s,3H),6.61(bs,2H),6.93+7.3(s,1H),7.04-7.06(d,J=8.81Hz,2H)，7.18-7,19(t,J=7.6Hz,lH),7.23(m,3H)，7.40-7.42(d,J=8.81Hz,2H)。實(shí)例14制備5-G-n-氨基-4-t4-(二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基l苯基)戊腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>步驟a)4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈將粉狀氰化鈉(1.23g，25mmol)于DMF中的混合物用3-溴-苯甲醛于DMF中的溶液緩慢處理，在35'C下攪拌3小時，冷卻到室溫，倒入0.5N冷HC1溶液中且用乙醚萃取。將萃取物合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物于乙醚中濕磨且過濾。將濾餅干燥，得到呈黃色固體狀的4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈(4g，58%產(chǎn)率)。m/e(M)+237。HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm,2.7(t,J=6.7Hz,2H)，3.5(t,J-6.7Hz,2H)，7.5(t,J=7.8Hz,1H)，7.9(ddd,J=7.9,2.1，0.9Hz，1H),8.0(ddd，J=7.8,1.7，0.9Hz,1H)，8.1(t,J=1.7Hz，1H)。步驟b)4-(3-溴苯基)丁酸以與實(shí)例3步驟c中所述實(shí)質(zhì)上相同的方式來制備標(biāo)題化合物且獲得淺棕色油狀物(2.85g，93%產(chǎn)率)，m/e(M-H)-241。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm,1.7-1.8(m,2H),2.2(t,J=7.4Hz,2H)，2.6(t,J=7.9Hz,2H)，7.2-7.2(m,1H),7.3(t,J=7.5Hz,1H),7.4-7.4(m,1H),7.4-7.4，(m,1H)，12.1(s,1H)。步驟c)4-(3-溴苯基)丁-l-醇將4-(3-溴苯基)丁酸(2.85g，11.7mmol)于THF中的冷(0。C)溶液用B2H6-THF溶液(35mL)緩慢處理，在室溫下攪拌18小時，倒入冰/水中，用2.5NNaOH堿化到pH-ll且用CH2Cl2萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用己烷/CH2Ch/MeOH(4/4.5/0.5)作為洗脫溶劑通過柱色譜法純化所得殘余物，得到呈無色油狀的4-(3-溴苯基)丁-l-醇(1.9g，70%產(chǎn)率)。m/e(M)+228;'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm,1.3-1.4(m,2H)1.5-1.6(m,2H),2.55-2.59(m,2H),3.3-3.38(m,2H),4.3(t,J=7.5,1H),7.2-7.2(m,1H),7.3(t,J=7.5Hz，1H),7.4-7.4(m,IH),7.4-7,4(m,1H)。步驟d)甲苯-4-磺酸4-(3-溴-苯基)丁酯將4-(3-溴苯基)丁-l-醇(1.08g，4.7mmo1)和對甲苯磺酰氯(1.2g，6.3mmol)于THF中的冷(0°C)溶液用三乙胺(1.8mL，12.3mmol)緩慢處理，在室溫下攪拌4小時，倒入冷飽和NH4C1水溶液中且用乙醚萃取。將有機(jī)萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用(己垸/EtOAc9.5/0.5)作為洗脫溶劑將所得殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈無色油狀的甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)-丁酯(2.4g，76%產(chǎn)率)，m/e(M+NH4)+400.1。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm，1.4-1.6(m,4H)，2.4(s,3H),2.4-2.5(m,2H),4.0(t,J=6.0Hz,2H),7.2(t,J=7.8Hz,1H),7.3-7.3(m,1H),7.3-7.3(m,J=8.0,1.0Hz,1H),7.4-7.5(m，J-8.6Hz,2H),7.7-7.8(m,2H)。步驟e)5-(3-溴苯基)戊腈將甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)丁酯(2.3g，6mmol)和粉狀氰化鈉(0.65g，13mmol)于DMSO中的混合物加熱到80°C，攪拌1.5小時且通過NMR監(jiān)測。當(dāng)反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用H20稀釋且用CH2Cl2萃取。將合并后的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。使用(己烷/EtOAc9.5/0.5)作為洗脫溶劑將此殘余物經(jīng)硅膠(ISCO)純化，得到呈無色油狀的5-(3-溴-苯基)戊腈(1.12g，78%產(chǎn)率)，m/e(M)十237;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm,2.63-2.65(m,2H),2.75-2.78(m,2H),2.35-2.38(m,2H),2.60-2.63(m,2H),7.05-7.10(m,2H),7.25-7.28(m,2H)。步驟f)5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈使用與實(shí)例1步驟a中所述基本上相同的程序，獲得呈淺棕色油狀的5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈(0.54g，88%產(chǎn)率)，m/e(M+H)+326。NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm,1.5-1.6(m，2H),1.6-1.7(m,2H),2.5(t，J=7.0Hz,2H),2.6(t，J=7.5Hz,2H),7.3(dd,J=73.7Hz,1H),7.2-7.3(m，2H),7.3(t,J=7.4Hz,1H),7.4-7.4(m,1H),7.4-7.4(m，1H)。步驟g)5-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙?；交鶀戊腈使用與實(shí)例13步驟e中所述基本上相同的程序，獲得呈淺黃色油狀的5-{3-P-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙?；鵠苯基}戊腈(0.46g，77%產(chǎn)率)，m/e(M+H)+358;NMR(400MHz,CDC13)51.20ppm,1.6-1.8(m,2H),1.7-2.0(m，2H),2.3-2.5(m，J=7.0,7.0Hz,2H),2,6-2.9(m,J=7.5，7.5Hz,2H),6.6(t,J=72.7Hz,1H),7.2-7.4(m,2H)7.4-7.6,(m,2H)7.6-7.9,(m,2H),7.9-8.2(m，2H)。步驟h)5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)戊腈使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.23g(43%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)65。C;m/e(M+H)+413;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm,1.4-1.6(m，4H),2.4-2.5(m,2H),2.5(t，J=7.2Hz,2H),2.9(s，3H),6.6(bs"2H),7.1(t，J=74.2Hz,1H),7.0-7.1(m,3H)，7.2(t,J=7.8Hz，1H),7.2-7.2,(m，2H),7.4-7.5(m,2H)。實(shí)例15制備4-(3"2-氨基-4-f4-(二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基l苯基)丁腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>使用與實(shí)例14中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)丙酸，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.23g(48。/。產(chǎn)率)，熔點(diǎn)75°C;m/e(M+H)+399。&NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm,1.73-1.76(m，2H)，2.44-2.46(m,2H),2.55-2.59(t,J-7.8Hz，2H)，2.9(s,3H),6.6(bs"2H),7.05-7.07(d,J=8.7Hz,2H)，7.13-7.32(m,5H)，7.41-7.43(d,J=8.7Hz,2H)。實(shí)例16制備2-氨基-5-『3"l,4-二氟丁基)苯基l-54"二氟甲氧基)-苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)4-(3-溴苯基)丁-3-炔-l-醇將10.0克(35.3mmol)3-碘-溴苯于DMF中的溶液用2.95mL(88mmol)4-丁炔-1-醇、0.2克(1.06mmol)碘化銅(I)、1.23克二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)和49mL(0.35mol)三乙胺處理，在室溫下攪拌18小時，倒入水中且用EtOAc萃取。將合并的萃取物依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用5。/。至30。/。EtOAc-己烷的梯度使所得濃縮物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈橙色油狀的4-(3-溴苯基)丁-3-炔-l-醇，7.3克(92%產(chǎn)率)；!HNMR(400MHz,CDC13)5:1.79(s,1H),2.67(t,2H,J=6.3Hz),3.80(t,2H,J=6.3Hz),7.14(t,1H，J=7.9Hz),7.30(d,1H,J=7.9Hz),7.41(m,1H),7.54(t,1H,J=1.6Hz)。步驟b)l-溴-3-(4-氟-丁-l-炔基)苯在0。C下將1.5克(6.67mmol)4-(3-溴苯基)丁-3-炔-l-醇于CH2Cl2中的溶液用2.0mL(15.3mmol)二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfurtrifluride，DAST)處理，在O。C下攪拌1小時，使其升溫到室溫達(dá)1小時，倒入飽和碳酸氫鈉中且用EtOAc萃取。將合并的萃取物依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用0%至24%EtOAc-己烷的梯度使所得濃縮物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈揮發(fā)性液體狀的1-溴-3-(4-氟-丁-1-炔基)苯，0.96克(64%產(chǎn)率)；NMR(400MHz,CDC13)S:2.82(dt,2H,J=6.6,19.8Hz)，4.56(dt，2H,J=6.6,46.4Hz),7.14(t,2H,J=7.9Hz),7.31(m，1H),7.41(m，1H),7.55(t,1H,J=1.7Hz)。步驟c)l-(3-溴苯基)-4-氟丁-l-酮將0.2克(0.89mmo1)l-溴-3-(4-氟丁-l-炔基)苯、2mLMeOH、1mg甲基(三苯基膦)金(I)、25(LiL濃H2SO4和0.44mLH2O的混合物置于密封管中，用氬氣沖洗，加熱到72'C達(dá)2小時且冷卻。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用0%至20%EtOAc-己烷的梯度使?jié)饪s物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的l-(3-溴苯基)-4-氟丁-l-酮，0.086克(40%產(chǎn)率)；'HNMR(400MHz,CDC13)5:2.13(m,2H),3.09(t,2H,J=7.1Hz),4.53(dt,2H,J=5.8,47.1Hz),7.33(t,1H,J=7.8Hz),7.66(dq,IH,J=1.0,7.8Hz),7.55(dq,IH,J=1.0,7.8Hz),8.07(t，IH,J=1.7Hz)。步驟d)l-溴-3-(l，4-二氟-丁基)苯在0。C下將0.3克(1.22mmol)l-(3-溴-苯基)-4-氟丁-l-酮于THF中的溶液用0.055克(1.47mmol)固體NaBH4處理，在O'C下攪拌0.5小時，使其達(dá)到室溫，攪拌18小時，用NH4Cl水溶液中止且倒入EtOAc中。分離各相。將有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮，得到呈油狀的l-(3-溴苯基)-4-氟丁-l-醇，0.29克(96%產(chǎn)率)。將此油溶解于CH2Cl2中，冷卻到0'C，用0.23mL(1.75mmo1)DAST處理，在O'C下攪拌0.5小時，使其升溫到室溫且在室溫下攪拌18小時，用水中止且倒入EtOAc中。分離各相。將有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且小心地減壓濃縮。濃縮物未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于步驟e中。步驟e)l-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基乙炔基)苯基H，4-二氟丁烷向13mg(0.034mmol)雙(苯甲腈)二氯鈀(II)于二惡垸中的脫氣溶液中添加0.145克(0.072mmol)于己垸中的10%(重量/重量)三叔丁基膦。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，依次用4.3mg碘化銅(I)和0.21mL二異丙胺處理，攪拌10分鐘，用溶解于2mL二惡垸中的0.28克U.14mmo1)l-溴-3-(l，4-二氟-丁基)苯和0.25克(1.48mmol)l-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯處理。將反應(yīng)混合物加熱到35'C達(dá)0.5小時，使其冷卻到室溫，在室溫下攪拌3小時，倒入EtOAc中。將有機(jī)相分離，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04千燥且減壓濃縮。用0%至25。/。EtOAc-己烷的梯度使?jié)饪s物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1,4-二氟丁烷，0.314克(82%產(chǎn)率);'HNMR(400MHz,CDC13)5:1.77-2.07(m,4H)，4.51(m,2H),5.48(dq,1H，J=4.4，47.6Hz),6.51(t,1H,J=73.5Hz)，7.08(d,1H,J=8.6Hz),7.22-7.36(m，3H),7.45-7.52(m,3H)。步驟f)2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基1-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮使用與實(shí)例13步驟e和實(shí)例l步驟c中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1,4-二氟丁烷作為起始物質(zhì)，得到呈泡沫固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)54。C-57。C;!H雨R(400MHz,DMSOd6)S:1.61-1.91(m,4H),2.94(s,3H)，4.34-4.50(m,2H),5.43-5.58(m,1H),6.67(brs,2H),7.06(d,2H,J=8.8Hz)，7.12(t,1H,J=74.2Hz)，7.2(d，1H,J=7.4Hz),7.28(d,1H,J=7.7Hz),7.40(m,4H)。MS,)m/z424.2([M+H])+和MS(ESI)m/z422.2([M-H])-。實(shí)例17制備2-氨基-5-14-f二氟甲氧基)苯基l-5-f3-(3-氟丁-3-烯-l-基)苯基l-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)l-溴-3-丁-3-烯基苯在0'C下將1.34克(3.77mmol)甲基三苯基溴化轔于THF中的溶液用于己烷(3.77mmol)中的2.3mL1.6Mn-BuLi逐滴處理，在0。C下攪拌0.25小時，冷卻到-78。C，用3-(3-溴苯基)丙醛(0.7克，3.28mmo1)于THF中的溶液逐滴處理，在-78'C下攪拌1小時，使其升溫到室溫，用NH4C1水溶液中止且減壓濃縮。將所得殘余物溶于EtOAc中，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用0.5%EtOAc-己垸至2.0%EtOAc-己烷的梯度使此濃縮物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的l-溴-3-丁-3-烯基苯，0.35克(50。/。產(chǎn)率)；'HNMR(400MHz,CDC13)5:2.33(m,2H),2.66(t,2H,J=7.4Hz),4.98(m,2H),5.79(m,1H),7.12(m,2H),7.30(m，2H)。步驟b)l-溴-3-(3-氟-4-碘-丁基)-苯在(TC下將0.245克(1.16mmol)l-溴-3-丁-3-烯基苯于CH2C12中的溶液用于CH2C12中的0.39克O.74mmol)N-碘代丁二酰亞胺和1.05克(L74mmo1)50%(重量/重量)四丁基三氟化銨(tetrabutylammoniumdihydrogentrifluoride)處理，在0。C下攪拌2小時，經(jīng)1小時升溫到室溫且倒入CH2C2中。將所得有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用己烷至7.0。/。EtOAc-己烷的梯度使?jié)饪s物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的l-溴-3-(3-氟-4-碘-丁基)-苯，0.40克(50%產(chǎn)率)；NMR(400MHz,CDC3)5:2.03(m，2H),2.74(m，2H),3.29(dd,2H，J=5.4,19.1Hz)，4.47(m,1H),7.12(m,2H),7.32(m,2H)。步驟c)l-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯在室溫下將0.405克(Ummol)l-溴-3-(3-氟-4-碘丁基)-苯于CH2C12中的溶液用0.82mL(5.5mmol)DBU處理，在室溫下攪拌24小時且倒入EtOAc中。將所得有機(jī)>相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用己垸至7.0。/。EtOAc-己烷的梯度使?jié)饪s物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的l-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯，0.20克(80%產(chǎn)率)；'HNMR(400MHz,CDC13)S:2.45(m,2H),2.78(t,2H,J=7.8Hz),3.29(dd,1H,J=2.8，50.1Hz),4.50(dd,1H,J=2.8，7.3Hz),7.12(m,2H),7.32(m,2H)。步驟d)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例1步驟a、b和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯作為起始物質(zhì)，獲得呈黃褐色泡沫固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)58'C-60'C;'HNMR(400MHz,DMSOd6)5:2.39(m,2H),2.64(m,2H),2.93(s，3H)，4.29(dd，1H，J=8.8，52.0Hz)，4.47(dd,1H,J=2.9,18.2Hz),7.05(brs,2H),7.12(t，1H,J=74.2Hz),7.08(m,3H),7.15(m，1H),7.25(m,1H),7.40(m,2H),7.54(m，1H);MS(ESI)m/z404.1([M+H])+和MS(ESI)m/z402.1([M-H])-實(shí)例18制備2-氨基-5-3-(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基1-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)3-3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基兩醛使用與實(shí)例16步驟e中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)丙醛代替1-溴-3-(l，4-二氟-丁基)苯，得到呈油狀的3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)苯基]丙醛，產(chǎn)率為42%。此油未經(jīng)進(jìn)一步純化即被用于下一步驟中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>步驟b)1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基乙炔基}苯基)-4，4-二氟丁-3-烯在-78"下將0.122mL(0,86mmol)二異丙胺于THF中的溶液用0.54mL(0.54mmol)于己烷中的1.6Mn-BuLi處理，在-78。C下攪拌0.5小時，用0.22克(0.86mmol)二氟甲基二苯基氧化膦于THF中的溶液逐滴處理，在-78。C下攪拌45分鐘，用3-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]丙醛0.17克(0.58mmol)于THF中的溶液處理，在-78'C下攪拌4小時，升溫到室溫，在室溫下攪拌18小時且用CH2Cl2稀釋。將有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥且減壓濃縮。用己烷至10%EtOAc-己烷的梯度使此濃縮物經(jīng)歷硅膠色譜法，得到呈油狀的1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-苯基)_4,4-二氟丁-3-烯，0.09克(52%產(chǎn)率);^NMR(400MHz,CDC13)5:2.29(m,2H),2.66(t，2H,J=7.6Hz),4.13(m,1H)，6.50(t,1H,J=73.6Hz),7.07(d,2H,J=8.8Hz),7.13(m,1H),7.26(d,1H,J=8.8Hz)，7.34(m,2H),7.49(dt,2H,J=2.1,2.6,8.3Hz)。步驟c)2-氨基-5-3-(4，4-二氟丁-3-烯-l-基)苯基l-5-4-(二氟甲氧基)-苯基I-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例1步驟b禾Pc中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙塊基}苯基)-4,4-二氟丁-3-烯作為起始物質(zhì)，獲得呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)59°C-62。C;'HNMR(400MHz,DMSOd6)S:2.14(q,2H,J=7,4Hz),2.49(m,2H),2.93(s,3H),4.37(m，1H),6.60(brs,2H),7.05(d,2H,J=8.7Hz),7.12(t,1H,J=74.2Hz)，7.18(m,2H)，7.21(m,2H),7.40(d,2H,J=8.7Hz);MS(ESI)m/z422.1([M+H])+和MS(ESI)m/z420.1([M陽H])-。實(shí)例19制備2-氨基-543-(4，4-二氟丁基)苯基l-5-『4-(二氟甲氧基)-苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)l-溴-3-(4，4-二氟丁基)苯將4-(3-溴苯基)丁醛(0.6g,2.6mmol)于戊烷中的溶液用二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.38mL，2.8mmol)于戊烷中的溶液處理，在室溫下攪拌1小時，倒入水中且用乙醚萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(于己烷中)純化，得到呈透明油狀的l-溴-3-(4,4-二氟丁基)-苯，0.36g(54%產(chǎn)率);'HNMR(DMSO-d6)S1.7(m,4H);2.6(t,2H);6.6(txd,1H);7.2(m,2H);7.38(d,IH)，7.39(s,1H)。質(zhì)譜[(+)ESI]m/z=248[M-H]+。步驟b)2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基l-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基卜3-甲基-3，5_二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例18步驟a和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(4,4-二氟丁基)-苯和l-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作為反應(yīng)物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，0.17g(42%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)54°C-57°C;'HNMR(DMSO-d6)S1.6(m，2H);1.8(m,2H);2.5(t,2H);2.95(s,3H);6.0(txd,1H);6.6(b,2H);7.1(m,4H);7.4(d,2H)。MS[(+)ESI]m/z424[M陽H〗+。實(shí)例20制備2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基I-5-f3-(4-羥基丁-l-炔-l-基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮在氬氣下將碘化銅(8mg，0.04mmo1)、雙(苯甲腈)二氯鈀(II)(23mg,0.06mmo1)和無水二惡烷的混合物攪拌3分鐘，用三叔丁基膦(10%,于己烷中)(240mg，0.12mmol)處理，攪拌5分鐘，用二異丙胺(0.33mL，2.4mmol)處理，接著用2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.82g，2mmo1)于二惡烷中的溶液和l-羥基-2-丙炔(0.47mL，0.006mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱到35'C達(dá)30分鐘，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠快速色譜法純化(第1次于乙酸乙酯中，第2次5%甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，0.39g(48y。產(chǎn)率)，熔點(diǎn)90°C-93°C;'HNMR(DMSO-d6)S2.5((2H,在DMSO峰下)；2.95(s,3H);3.5(q,2H);4.8(t,1H);6.6(b,2H);7.1(d,2H);7.15(t,2F);7.2(m,2H);7.3(m，4H);MS[(+)ESI]m/z=400.2[M-H]+。實(shí)例21制備2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基1-5-[3-(4-羥基丁基)-苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4狂-咪唑-4-酮將2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羥基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫_4^1-咪唑-4-酮(0.26g，0.65mmo1)于乙醇中的溶液和5%鈀/木炭(26mg)的混合物在40psi氫氣下置于Paar氫化器上8小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(5%甲醇/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.16g(61%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)63°C-66°C;NMR(DMSO-d6)51.4((2H,2H);1.5(m,1H);2.5(2H,在DMSO峰下)；2.95(s,3H);3.3(q,2H);4.3(t,1H);6.6(b,2H);7.1(m,3H);7.15(t,2F);7.2(m,3H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z=404[M-H]+。實(shí)例22制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-[3-f3-甲氧基丙-l-炔-l-基)-苯基l-3-甲基-3.5-二氫-411-咪唑-4-酮將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4隱酮(0.65g,1.6mmo1)于吡咯垸中的溶液依次用3-甲氧基-丙炔(0.27mL，3.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(90mg，0.08mmo1)處理，加熱到80。C達(dá)4小時，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(于乙酸乙酯中)純化，得到呈棕色蠟狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.4g(63%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。實(shí)例23制備2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基l-5"3-f"Z)-3-甲氧基丙-l-烯-l-基l苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮將2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫4H-咪唑-4-酮(0.1g，0.25mmo1)于乙醇(1.5mL)中的溶液、喹啉(l滴)和林德拉(lindlar)催化劑(24mg，10%mol)的混合物置于填充氫的氣球下，攪拌16小時，經(jīng)由硅藻土過濾。在真空中濃縮濾液。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，0.05g(50%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)41。C-44。C;'HNMR(DMSO-d6)S2.95(s,3H);3.2(s,3H);4.0(d,2H);5.7(q,1H)6.5(d,1H);6.6(b，2H);7.1(m,3H);7.3(m,4H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z=402[M-H]+。實(shí)例24制備2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜5-13-(3-甲氧基丙基)苯基1-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮將2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫4H-咪唑-4-酮(0.1g，0.25mmo1)的乙醇溶液和10%鈀/木炭(10mg)的混合物置于填充氫的氣球下16小時且經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮到干燥。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，0.04g(40%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)48。C-50。C;'HNMR(DMSO-d6)52.4(m,2H);2.95(s，3H);3.2(s,3H);3.3(t,2H);6.6(b,2H);7.1(m,3H);7.2(m,4H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z=404[M-H]+。實(shí)例25制備2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(5-氟戊基)-苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮1)t-Bu3P,(PhCN>2PdCI2,Cul,二異丙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步驟a)5-(3-溴苯基)戊-l-醇將5-(3-溴-苯基)-戊-4-炔-l-醇(實(shí)例3步驟a)(1g，4.2mmol)的乙醇溶液和氧化鉑(24mg，10%mol)的混合物在40psi氫氣下置于parr震蕩器上4小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾。在真空中濃縮濾液。將所得殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法純化(第1次10:1己烷/乙酸乙酯，第2次2:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)，得到呈透明油狀的5-(3-溴苯基)戊-l-醇，0.75g(74。/o產(chǎn)率)；'H麗R(DMSO-d6)S1.2(m，2H);1.3(m,2H);1.5(m,2H);3.3(q,2H);4.3(t，1H);7.2(m,2H);7.4(m,2H)MS[(+)ESI]m/z=243[M-H]+。步驟b)l-溴-3-(5-氟戊基)苯在-78。C下將5-(3-溴苯基)戊-l-醇(0.63g，2.6mmo1)于二氯甲烷中的溶液用二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.7mL，5.2mmol)于二氯甲垸中的溶液處理，使其升溫到室溫，在室溫下攪拌0.5小時，倒入水中且用乙醚萃取。將萃取物合并，依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且減壓濃縮。將濃縮物經(jīng)硅膠快速色譜法(40:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈淺黃色油狀的l-溴-3-(5-氟戊基)苯，0.4g(63%產(chǎn)率)；！HNMR(DMSO-d6)S1.3(m,2H);1.6(m,4H);2.5(t，2H);4.4(dxt,2H);7.2(m,2H);7.4(m,2H);MS[(+)ESI]m/z=245[M-H]+。步驟c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮使用與實(shí)例18步驟a和c中所述基本上相同的程序，且使用l-溴-3-(5-氟戊基)苯和1-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作為反應(yīng)物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，0.04g(18%產(chǎn)率)；'H麵R(DMSO-d6)S1.3(m,2H);1.6(m,4H);2.6(t,2H);2.95(s,3H);4.4(dxt，2H);6.6(b,2H);7.0(m,3H);7.2(m,4H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z420[M-H〗+。實(shí)例26制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-5-3-(4-氟丁基)-苯基l-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例25中所述基本上相同的程序且使用l-溴-3-(4-氟丁基)苯，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物；！HNMR(DMSO-d6)S1.6(m,4H);2.5(m,2H);2.95(s,3H);4.4(dxt,2H);6.6(b,2H);7.0(m，3H);7.2(m,4H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z=406[M-H]+。實(shí)例27制備2-氨基-5-I4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(6-氟己基)-苯基l-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例25中所述基本上相同的程序且使用l-溴-3-(6-氟己基)苯，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，'HNMR(DMSO-d6)51.3(m,4H);1.6(m，4H);2.5(m,2H);2.95(s,3H);4.4(dxt,2H);6.6(b,2H);7.0(m,3H);7.2(m,4H);7.4(d,2H);MS[(+)ESI]m/z434[M-H]+。實(shí)例28制備2-氨基-5-W-f二氟甲氧基)苯基卜5-f3-f6-氟己基)-苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)l-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯將氫化鈉[60%，于油中](130mg，3.3mmo1)和THF的混合物冷卻到-5。C，經(jīng)l分鐘通過注射器用4-(3-溴苯基)丁-l-醇(0.7g，3.Ommo1)于THF中的溶液處理，升溫到室溫且在室溫下攪拌0.5小時，用碘甲烷(4.6g,35mmo1)處理，攪拌2小時，倒入飽和氯化銨中且用乙醚萃取。將萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過硅膠快速色譜法(40:1己垸/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈透明油狀的l-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯，0.38g(51%產(chǎn)率);'HNMR(DMS0-d6)S1.4(m，2H);1.5(m,2H);2.5(t,2H);3.2(s，3H);3.3(t，2H);7.2(m,2H);7.4(m，2H);MS[(+)ESI]m/z=244[M-H]+。步驟b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-5-3-(4-甲氧基丁基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮使用與實(shí)例18步驟a和c中所述基本上相同的程序，且使用l-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯和l-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作為反應(yīng)物，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)36°C-39°C;'HNMR(DMSO-d6)51.4(m,4H);2.5(m，2H);2.95(s,3H);3.2(s，3H);3.3(t,2H);6.6(b，2H);7.0(m，3H);7.2(m，4H);7.4(d，2H);MS[(+)ESI]m/z418[M-H]十。實(shí)例29制備3-0-氨基-4-14-(二氟甲氧基)苯基1-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-111-咪唑-4-基)-1^丙基苯甲酰胺步驟a)3-溴-N-丙基-苯甲酰胺將N-丙基胺(0.33mL，4.1mmol)和三乙胺(0.83mL，5.8mmol)于二氯甲烷中的混合物冷卻到-5。C，用3-溴苯甲酰氯(lg，4.5mmo1)處理，升溫到室溫，在室溫下攪拌1小時，倒入碳酸氫鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。將萃取物合并，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且減壓濃縮。將所得殘余物通過硅膠快速色譜法(2:1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈白色固體狀的3-溴-N-丙基-苯甲酰胺，0.74g(67%產(chǎn)率)；'HNMR(DMSO-d6)S0.8(t,3H);1.5(m,2H);3.2(t,2H);7.4(t,1H);7.6(d,1H),7.8(d，1H);7.9(s,1H);8.5(b，1H);MS[(+)ESI〗m/z242[M-H〗+。步驟b)3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基)-N-丙基苯甲酰胺使用與實(shí)例18步驟a和c中所述基本上相同的程序，且使用3-溴-N-丙基-苯甲酰胺和I-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯作為反應(yīng)物，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)93°C-96°C。'HNMR(DMSO-d6)50.8(t,3H);〗.4(m,2H);2.95(s,3H》3.2(t，2H);6.7(b:2H);7.(d,2H);7.3(m,1H);7.4(d,2H);7.5(d,1H);7.6(d,1H),7.7(s,1H);8.4(b,1H);MS[(+)ESI]m/z417[M誦H]+。實(shí)例30制備2-氨基-544-匚氟甲氧基)苯基卜5-f3-f(2-氟乙氧基)-甲基l苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)l-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯在-5°。下將氫化鈉[60%，于油中](343mg，8.6mmo1)和THF的混合物經(jīng)1分鐘通過注射器用2-氟乙醇于THF中的溶液處理，攪拌2分鐘，升溫到室溫，在室溫下攪拌15分鐘，用3-溴芐基溴(2.5g，11.7mmo1)處理，攪拌1小時，倒入飽和氯化銨中且用乙醚萃取。將萃取物合并，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥且減壓濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法(20:1己垸/乙酸乙酯作為洗脫劑)純化，得到呈黃色油狀的l-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯，lg(58。/。產(chǎn)率)，!H麗R(DMSO-d6)S3.6(dxt,2H);4.5(dxt,2H);4.4(s,2H);7.3(m,2H);7.5(m，2H);MS[(+)ESI]m/z219[M-H]+。步驟13)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基-苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例18步驟a和c中所述基本上相同的程序，且使用l-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯和l-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作為反應(yīng)物，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)40°C-43。C;'HNMR(DMSO-d6)52.95(s,3H);3.6(dxt,2H);4.4(m,3H);4.6(t,1H);6.7(b，2H);7.1(d,2H);7.2(m,1H);7.3(m，1H);7.4(m,1H);7.5(m,3H);MS[(+)ESI]m/z408[M-H]+。實(shí)例31-39制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(烷氧基甲基)苯基卜3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮1)t-Bu3P,(PhCN)2PdCI2,Gnl.二異丙胺使用與實(shí)例30中所述基本上相同的程序，且在步驟a中使用所需醇，獲得表I上所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表I續(xù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>實(shí)例號R_熔點(diǎn)('C)[M+H+CH2CF350-52i^I39CH2CF2CHF248-50476實(shí)例40制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-f3-flE)-6-甲氧基-己-l-烯-l-基卜苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)(E)-6-甲氧基-己-l-烯基硼酸在IO(TC下將甲基己炔基醚(7.2mmol)、9-BBN(0.5M，于THF中)(1.8mL，0.9mmo1)和兒茶酚硼烷U.2Ig，10.1mmol)的混合物在壓力管中加熱16小吋，用pH7磷酸鹽緩沖液中止，攪拌2小時，且用乙醚萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過快速色譜法純化，得到(E)-6-甲氧基-己-l-烯基硼酸，通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。(iH-NMR300MHz,CDC13+D20):6.52(dt,1H);5.44(dt,1H);3.40(t，2H);3.35(s，3H);2.21(ddt,2H);1.68-1.45(m,4H)。步驟b)2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(3-(lE)-6-甲氧基-己-l-烯-l-基l-苯基》-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(200mg，0.488mmol)和(E)-6-甲氧基-己-l-烯基硼酸(0.537mmol)于1ml2MK2C03和2.5mlDME中的脫氣溶液用Pd(CH3CN)2CI2(20mg，5%)處理，將混合物在95°C下在氮?dú)夥障录訜?6小時，用水稀釋且用CH2Cl2萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物依次經(jīng)硅膠濾筒和制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(121mg，56%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。。H-NMR300MHz,CDC13):7.49(d,2H);7.42(sbr,1H);7.27(m,5H);7.06(d,2H);6.49(dd,1H);6.36(d,1H);6.20(dt,1H);3.41(t,2H);3.35(s,3H);3.12(s,3H);2.22(dt，2H);1.69-1.47(m,4H)。MS[M+H]+444.4。實(shí)例41制備2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基l-5"3-f(lE)-5-羥基-戊-l-烯-l-基l-苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮2)磷酸鹽緩沖液-O—S卜Ph'PhHO-B、OH步驟a)叔丁基戊-4-炔基氧基二苯基硅烷將戊炔醇(8.0g，95mmo1)、叔丁基二苯基氯硅烷(28g，lMmmol)和Et3N(14g，138mmol)于CH2C12中的混合物在室溫下攪拌16小時，用1M{^(303處理且用CH2Cl2萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將殘余物通過經(jīng)二氧化硅墊過濾純化，得到30g叔丁基戊-4-炔氧基二苯基硅烷(產(chǎn)率98%)。步驟b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-5-{3-[(1￡)-5-羥基-戊-1-烯-1-基-苯基}-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例40中所述基本上相同的程序，且使用叔丁基戊-4-塊氧基二苯基硅烷，獲得標(biāo)題化合物硅烷基醚。將硅烷基醚(635mg，0.97mmol)于THF中的溶液用于THF(1mL，1mmol)中的1MTBAF處理，攪拌16小時，用水稀釋且用CH2Cl2萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過二氧化硅濾筒、制備型HPLC和SCX濾筒(用于消除所有殘余TBAF)純化，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(59mg，15。/。產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。('H-NMR300MHz,DMSO):7.47(d,2H);7.34-7.14(m,4H);7.16(t，1H);7.1l(d，2H);6.68(sbr，2H);6.35(d,H);6.19(dt,IH);4.40(t,1H);3.42(dt,2H);2.98(s,3H);2.19(m，2H);1.57(m,2H)。MS[M+H]+416.1。實(shí)例42-49制備2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(3-烯基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮化合物使用與實(shí)例40和41中所述基本上相同的程序且在步驟a中使用所需炔，獲得表II上所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。表II實(shí)例號R_5§_M+H^CH2CH2OCH3S430.243OCH3H402.144CH2OCH3H416.145CH2OHH402.146CH2FH404.147CH2CH2FH408.148CH2FF422.0149CHF2H422.1實(shí)例50制備2-氨基-544"二氟甲氧基)苯基1-543-『2"甲氧基甲基)-環(huán)丙基1苯基}-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮在0°C下將二乙基鋅(4.92mL，4.92mmol)于無水CH2C12中的1M溶液用CF3C02H(0.56g，4.92mmol)于無水CH2C12中的溶液極緩慢地處理，攪拌20分鐘，用CH2I2(0.66g，2.46mmol)于無水CH2C12中的溶液逐滴處理，攪拌20分鐘，用2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-5-{3-[(1￡)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮(197mg，0.492mmol)于無水CH2C12中的溶液處理，使其達(dá)到室溫，在室溫下攪拌2小時，用NH4Cl水溶液中止且用CH2Cl2萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將所得殘余物通過SCX濾筒和制備型HPLC純化，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(32mg，16%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。('H-NMR300MHz,DMSO):7.46(d,2H);7.24-7.13(m，3H);7.16(t,1H);7.10(d,2H);6.88(m,1H);6.64(sbr,2H);3.44-3.34(m，2H);3.24(m,1H);3.23(s,3H);2.97(s,3H);1.76(m,1H);0.卯-0.76(m，2H)。MS[M+H]+416.1。實(shí)例51制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-5-{3-2-(2-甲氧基乙某、-環(huán)丙基1苯基"3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例50中所述基本上相同的程序且使用2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-5-P-[(lE)-4-甲氧基丁-l-烯-l-基]苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物且通過NMR和質(zhì)譜分析鑒別。iHNMR:(DMSOd6)S7.46(d,2H);7.22-7.13(m,3H);7.16(dd，1H);7.10(d，2H);6.87(dbr,1H);6.64(sbr,2H);3.38(t,2H);3.22(s,3H);2.98(s,3H);1.68-1.45(m,3H);0.97(m,1H);0.76(m,2H)。MS[M+H]430.1。實(shí)例52制備5-(3-乙?；交?-2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(1.50g，3.66mmo1)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(DPPP)(0.377g,0.915mmol)、K2C03(0.606g，4.39mmol)、Pd(OAc)2(82mg，0.37mmol)和正丁基乙烯基醚(1.47g，14.6mmol)于DMF/水(8ml/0.8mL)中的混合物在微波爐中在120。C下加熱1小時，冷卻到室溫，用15ml5。/。HCl小心處理，在室溫下攪拌l小時，用水稀釋，用K2C03水溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到殘余物。將殘余物通過SCX濾筒純化，得到標(biāo)題化合物(1.20g，88%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。'HNMR(300MHz,CDCl3)ppm8.11(t,1H),7.87(dt,1H),7.72-7.80(m,1H),7.52(d,2H),7.44(t,1H),7.08(d,2H),6.49(t,1H)，3.15(s,3H),2.59(s,3H)。MS[M+H]+374.1。實(shí)例53制備2-氨基-5-f4-Cl氟甲氧基)苯基l-5-f3-(3-羥基己-4-炔-l-基)苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟^2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基傳基1-5-[3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(1)將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(2.4g，5.85mmol)、3-羥基-l-丙炔(3.27g，58.5mmol)和Pd(PPh3)4(670mg，0.585mmol)于吡咯烷中的混合物在7(TC下在氮?dú)夥障录訜?6小時，用水稀釋且用CH2Cl2萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到殘余物。將殘余物通過二氧化硅濾筒色譜法純化，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基丙-l-炔-l-基)苯基〗-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(lg，45%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。步驟b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基I-5-[3-(3-羥基丙基)苯基I-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(2)將l(lg，2.6mmo1)的乙醇溶液和Pt02(50mg，10%)的混合物在15psi下在Parr氫化器上氫化4小時且經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮到干燥，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮(830mg)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。步驟c)化合物3在氮?dú)庀聦?(480mg)于THF中的溶液用DMAP(150mg，1.23mmol)和Boc20(938mg，4.3mmo1)處理，攪拌2小時，用水稀釋且用CH2Cl2萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到殘余物。將殘余物溶解于10mlMeOH和30%NaOH水溶液(400^U，3當(dāng)量)中，在室溫下攪拌16小時，用鹽水稀釋且用CH2C12萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04千燥且在真空中濃縮，得到殘余物。通過快速色譜法純化此殘余物，得到經(jīng)保護(hù)的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基丙基)苯基〗-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物(265mg，產(chǎn)率44%)。將此化合物(265mg，0.542醒ol)溶解于無水CH2Cl2中，用戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin'speriodi腿e)(276mg，0.650mmol)處理，攪拌2小時，用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)到干燥。將所得殘余物經(jīng)二氧化硅濾筒純化，得到化合物3(170mg，產(chǎn)率64%)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。步驟(1)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(3-羥基己-4-炔-1-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮在-70。C下在氮?dú)庀聦?(80mg，0.164mmol)于無水THF中的溶液用格氏試劑(Grignardreagent)4(656pl，0.328mmol)處理，使其達(dá)到室溫，在室溫下攪拌2小時，用水稀釋且用CH2C2萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到殘余物。將此殘余物(50mg)分散于CH2Cl2中'用三氟乙酸(215mg，1.9mmo1)處理，攪拌16小時，用K2C03水溶液洗滌，經(jīng)MgS04干燥且減壓蒸發(fā)。將所得殘余物通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(15mg)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。NMR(1HDMSO):7.44(d，2H);7.29-7.07(m,6H);7.19(dd,1H);5.20(d,1H);4.13(m,1H);3.03(s,3H);2.62(m,2H);1.79(d,3H);1.74(m,2H)。MS[M+H]+428.1。實(shí)例54制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-5-f3"3-氟丙-l-炔-l-基)苯基卜3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>在-4(TC下在氮?dú)庀聦?-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基丙-I-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(300mg，0.779mmol)于無水CH2C12中的溶液用DAST(252mg，1.56mmo1)逐滴處理，在-40。C下攪拌1小時，使其升溫到室溫，在室溫下攪拌16小時；用水稀釋，攪拌30分鐘且用CH2Cl2萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到殘余物。將殘余物通過制備型HPLC重復(fù)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(23mg，8%產(chǎn)率，LC-MS純度98%)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。1HNMR(300MHz,CDC13)ppm7.60(s，1H),7.47(s,3H),7.32-7.38Cm,1H),7.22-7.28(m,1H),7.04(d,2H)，6.47(t,1H),5.14(d,2H),3.10(s,3H)。MS[M+H]+388.1。實(shí)例55-57制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜543-(3-取代)-苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>使用與實(shí)例14步驟f、g和h中所述基本上相同的程序，且使用所需鹵代苯，獲得表III中所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實(shí)例58制備2-氨基-5-14-(二氟甲氧基)苯基卜5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-靈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>步驟a)3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚將4-(二氟甲氧基)碘代苯(4.70g)于脫氧二甲基甲酰胺中的溶液用反-二氯雙(三苯基膦)鈀(n)(244mg)和碘化銅(II)(66mg)、接著三乙胺(7.52mL)處理，在氮?dú)夥障聰嚢?分鐘，用3-羥基苯基乙炔(2.467g)處理，在氮?dú)夥障聰嚢?6小時，倒入乙酸乙酯中且用0.05NHC1和水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法(40%乙酸乙酯/己垸作為洗脫劑)純化，得到呈棕褐色固體狀的3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚，5,40g;'HNMR(DMSO-d6):S9.64(s,1H)，7.56(d，J=8.8Hz,2H),7.27(t,J=73.7Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.16(m,1H),6.94(m,1H),6.86(m,IH)和6.77(m,1H);MS(ESneg)m/z260。步驟b)l-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基苯基)乙烷-l，2-二酮將3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(5.0g)和二氯雙(乙腈)鈀(II)(0.50g)和二甲亞砜的混合物在14(TC下加熱4小時，冷卻到室溫，倒入水中，充分?jǐn)嚢?0分鐘且用氯仿萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且蒸發(fā)為黑色油狀物。使用步驟梯度洗脫(10%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)經(jīng)快速色譜法(硅膠)純化此油狀物，得到呈淺黃色蠟狀固體狀的1-(4-(二氟甲氧基傳基)-2-(3-羥基苯基)乙烷-1,2-二酮，2.75g;'H畫R(DMSO-d6):S10.02(s,1H),7.95(d,J=8.9Hz，2H)，7.41(t,J=73.0Hz，1H),7.38(m,1H),7.34(d,J=8.9Hz，2H),7.25(m,2H)和7.12(m,IH);MS(ESneg)m/z292。步驟c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基l-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮將l-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羥基苯基)乙烷-l,2-二酮(2.75g)、N-甲基胍鹽酸鹽(1.237g)和碳酸鈉(2.20g)于乙醇中的混合物在85'C下加熱8小時，冷卻到室溫且在真空中蒸發(fā)。將所得殘余物在水和氯仿之間分溶。將有機(jī)相分離，經(jīng)Na2S04干燥且蒸發(fā)為淺棕色油狀物。使用步驟梯度洗脫(100%氯仿至15%甲醇/氯仿)經(jīng)快速色譜法(硅膠)純化此油狀物，得到呈白色泡沫玻璃狀的標(biāo)題化合物，2.20g;'HNMR(DMSO-d6):S9.24(bs,1H),7.42(d,J=8.8Hz,2H)，7.12(t，J=74.3Hz,1H),7.06(d，J=8.8Hz,2H),7.02(m,1H),6.80(m,2H),6.57(bs，2H)和6.56(m，IH);MS(APPI)m/z348。實(shí)例59制備2-氨基-5-〖4-(二氟甲氧基)苯基卜5-3-(3-氟丙氧基-l-基)苯基l-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮將2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(197mg)、l-碘-3-氟丙垸(127mg)和碳酸銫(240mg)于無水DMF中的混合物在室溫下在氮?dú)夥障聰嚢?6小時，用氯仿稀釋，攪拌5分鐘且經(jīng)由玻璃纖維3.1pm注射器過濾器過濾。蒸發(fā)濾液。將所得殘余物通過HPLC(CN鍵結(jié)相制備型柱，梯度洗脫(80%N20%B至20%N80%B，八=己烷；B=(20%甲醇/80%二氯甲烷)))純化，得到透明油狀物。將此油狀物從溫?zé)嵋宜嵋阴?己烷中結(jié)晶，得到呈白色晶體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)161°C-162°C;通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(APPI)m/z408。實(shí)例60制備2-氨基-5-4-f二氟甲氧基)苯基l-5-f4-氟-3-羥基-苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮1)Pd(PhCN)2CI2,Cul2)PdCI2(CH3CN)2NH3)H2N人nT使用與實(shí)例17步驟d中所述基本上相同的程序，且使用5-溴-2-氟苯酚作為起始物質(zhì)，獲得標(biāo)題化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。'HNMR(DMSO-d6):59.7(bs,1H)，7.39(d,J=8.8Hz，2H),7.12(t，J=74.1Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz，2H),7.01(m,2H),6.78(m,1H),6.62(bs,2H)和2.93(s,3H);MS(ESpos)m/z365。實(shí)例61-78制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(烷氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮化合物使用與實(shí)例59中所述基本上相同的程序且使用所需鹵代烷和適當(dāng)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(羥基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮基質(zhì)，獲得表IV中所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表IV實(shí)例號R<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>使用柱型ChiralcelAD(5x50cm;流動相為于己垸中的14%乙醇和0.1%二乙胺，流動速率為95mL/min)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮的外消旋混合物，獲得呈泡沫狀的標(biāo)題R異構(gòu)體(A)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別；[ct]D25=-14.00°(1。/。EtOH);MS(ES)m/z424.1;和呈泡沫狀的標(biāo)題S異構(gòu)體(B)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別；[a]D25=+15.00°(1%EtOH);MS(ES)m/z424.1。實(shí)例80制備(5R)-2-氨基-5-3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基l-5-14-(二氟甲氧基)苯基卜3-甲基-3,5-二氨-411-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-f3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基l-5-W-(二氟甲氧基)-苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(B)使用柱型ChiralpakAD-H(2x25cm;流動相為于己烷中的15。/。乙醇和0.1%二乙胺)，通過手性HPLC分離2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，獲得呈玻璃狀的標(biāo)題R異構(gòu)體(A)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別；MS(ES)m/z428.1;和呈泡沫狀的標(biāo)題S異構(gòu)體(B)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別；[a]D25=+15.2°(1%EtOH);MS(ES)m/z428.1。實(shí)例81制備2-氨基-5-(34",4-二氟丁-3-烯-l-基)氧基l苯基)-5-f4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)l-(4，4-二氟丁-3-烯基氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯將3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(900mg)、碳酸鉀(636mg)、Aliquat336(4滴)、碘化鈉(催化性)和4-溴-l,l-二氟-l-丁烯(591^L)于甲基乙基酮中的混合物置于壓力容器中，在8(TC下加熱15小時，冷卻到室溫，用二氯甲垸稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。將所得殘余物通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑2.5%乙酸乙酯/己垸)純化，得到l-(4,4-二氟丁-3-烯氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)-乙炔基)苯，560mg(46.2%產(chǎn)率)；！HNMR(氯仿-dl):S7.51(d,J=8.8Hz,2H),7.24(m，lH),7.10(m，1H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),7.03(m,1H)，6.87(m,1H),6.52(t,J=73.5Hz，1H),4.32(m，1H),3.97(t,J=6.4Hz,2H)和2.47(m，J=6.4Hz,2H);MS(ESpos)m/z350。步驟b)2-氨基-5-{3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例l步驟b和c中所述基本上相同的程序，且使用l-(4,4-二氟丁-3-烯氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)127°C-128°C)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(ES)m/z436.1。實(shí)例82制備2-氨基-5-f3-K4,4-二氟丁-3-烯-l-基)氧基卜4-氟苯基)-5-f4-f二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮HO、^^BrBrNal,FK2C03Pd(PhCN)2CI2,Cul2)PdCI2(CH3CN)2NH3)H2N人nTcH2N/步驟a)4-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-l-氟苯將2-氟-5-溴苯酚(2.40g)、碳酸鉀(2.31mg)、Aliquat336(5滴)、碘化鈉(催化性)和4-溴-l，l-二氟-l-丁烯(1.79mL)于甲基乙基酮中的混合物置于壓力容器中且在82。C油浴中加熱15小時。將反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷稀釋，過濾且在真空中蒸發(fā)。將所得殘余物通過快速色譜法(硅膠，洗脫劑2.5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4-溴-2-(4,4-二氟丁-3-烯氧基)-l-氟苯(2.23g，63%產(chǎn)率)，通過NMR分析進(jìn)行鑒別。步驟b)2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基1-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例60中所述基本上相同的程序且使用4-溴-2-(4,4-二氟丁-3-烯氧基)-1-氟苯作為起始物質(zhì)，獲得呈灰白色固體狀的標(biāo)題化合物(700mg,68%產(chǎn)率，熔點(diǎn)139°C-140°C)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(ES)m/z456.1。實(shí)例83制備2-氨基-5-"二氟甲氧基、苯基l-5-(4-氟-3-戊-4-烯-l-基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮步驟a)制備l-氟-4-碘-2-戊-4-烯-l-基苯在-78'C下在氮?dú)庀聦?-氟-5-碘-苯甲醛(0.714g，2.86mmol)于無水THF中的攪拌溶液經(jīng)IO分鐘用于THF(6.85mL,3.43mmoD中的0.5M3-丁烯基溴化鎂處理，攪拌0.5小時，經(jīng)1小時升溫到-3(TC，用飽和氯化銨中止，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。通過快速色譜法(5%至10%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘余物，得到呈透明油狀的l-(2-氟-5-碘-苯基)戊-4-烯-l-醇，565mg(65%產(chǎn)率)。將此油狀物的一部分(0.25g，0.82mmo1)溶解于無水二氯甲烷中，冷卻到0。C，用三氟化硼-乙醚絡(luò)合物(borontriflourideetherate)(0.1mL，0.81mmol)處理，在氮?dú)夥障聰嚢?5分鐘，升溫到室溫達(dá)1小時，且用飽和碳酸氫鈉中止。將反應(yīng)混合物在二氯甲垸與H20之間分溶；且用二氯甲垸萃取水相。將有機(jī)相和萃取物合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到呈透明油狀的1-氟-4-碘_2-戊-4-烯-1-基苯，0.18g(76%產(chǎn)率)。步驟b)2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(4-氟-3-戊-4-烯-l-基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例60中所述基本上相同的程序且使用l-氟-4-碘-2-戊-4-烯-l-基苯作為起始物質(zhì)，獲得呈淺黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)45°C-46°C),通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(ES-):416(M-H)實(shí)例84制備2-氨基-5-(3-丁-3-烯-l-基-4-氟苯基)-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例83中所述基本上相同的程序且在步驟a中使用烯丙基溴化鎂，獲得呈淺黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(熔點(diǎn)55'C-58'C)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒另iJ。MS(ES+):404(M+H)。實(shí)例85制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-5-3-n-羥基丁-2-炔-l-基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮在(TC下在氮?dú)庀聦?-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙?；鵠-苯甲醛(0.1g，0.33mmol)于無水DME中的攪拌溶液經(jīng)10分鐘用于THF中的0.5M1-丙炔基溴化鎂處理。將反應(yīng)物攪拌0.5小時，用飽和氯化銨中止，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgSO4干燥且在真空中濃縮。通過快速色譜法(20。/。至40%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘余物，得到呈透明油狀的l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(l-羥基丁-2-炔基)苯基]乙烷-l,2-二酮，55mg(49。/。產(chǎn)率)。使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(l-羥基-丁-2-炔基)苯基]-乙烷-l,2-二酮(0.055g，0.16mmo1)，獲得呈淺黃色泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.044g，69%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(ES+):400(M+H)。實(shí)例86制備2-氨基-5-f4-f二氟甲氧基)苯基-5-f3-a4-二羥基丁-2-炔-l-基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪挫-4-酮在-78。C下在氮?dú)庀聦⑷脖?0.1g，1.78mmo1)于無水THF中的攪拌溶液經(jīng)10分鐘用1.9Mn-BuLi(1.88mL，3.57mmo1)逐滴處理，攪拌0.5小時且升溫到0'C。在0。C下在氮?dú)庀聦⒁环?mL的此溶液添加到3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯甲醛(0.15g，0.49mmo1)于無水DME中的攪拌溶液中。在10分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨中止，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。通過快速色譜法(30%至70%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘余物，得到呈透明油狀的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[3-(1,4-二羥基丁-2-炔基)苯基]乙垸-1,2-二酮，52mg(29。/。產(chǎn)率)。使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用l-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[3-(l,4-二羥基丁-2-炔基)苯基]乙烷-l,2-二酮(0.052g，0.14mmol)，獲得呈淺棕色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.031g，52%產(chǎn)率)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。MS(ES+):416(M+H)。實(shí)例87制備2-氨基-5-f4-f二氟甲氧基)苯基l-543-(2,2-二甲基-3-氧代環(huán)丁基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步驟a)3-(3-溴-苯基)-2，2-二甲基-環(huán)丁酮在氮?dú)庀略?13'C下將N,N,2-三甲基丙酰胺(3.65g，31.7mmo1)和二氯甲垸的溶液通過注射器用三氟甲磺酸酑(Tf20)處理，攪拌10分鐘，經(jīng)40分鐘用3-溴苯乙烯(5.04g，27.6mmo1)和2,4,6-三甲基吡啶(4.32g，35.7mmo1)于CH2CI2中的溶液逐滴處理，在回流溫度下加熱20小時，冷卻到室溫且在真空中濃縮。將濃縮物用水和CH2Cl2稀釋且在89'C下加熱7小時。在冷卻到室溫后，分離各相；且用CH2Cl2萃取水相。將有機(jī)相和萃取物合并，經(jīng)Na2S04干燥且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法(梯度；于己烷中的5%-10%EtOAc)純化所得濃縮物，得到呈淺黃色油狀的3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基-環(huán)丁酮，4.26g(6P/。產(chǎn)率);'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm0.69(s,3H)1.25(s,3H)3.24(dd,J=17.4,9.0Hz,1H)3.44(t，J=8.9Hz，1H)3.64(dd，J=17.3,8.7Hz,1H)7.23-7.35(m,2H)7.43-7.47(m,1H)7.49(s,1H)。步驟b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮使用與實(shí)例17步驟d中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)-2,2-二甲基-環(huán)丁酮作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)172'C-174X:;!HNMR(400MHz,畫SO-d6)Sppm0.61(s,3H)1.21(s,3H)2.98(s,3H)3.19-3.28(m,1H)3.34-3.40(m,1H)3.41-3.47(m，J-4.9Hz,1H)6.71(s,2H)6.96-7.19(m,4H)7.24-7.37(m，3H)7.44(d，J=7.9Hz,2H);MS(ES)m/z426.2[M-H]-;HRMS:C23H23F2N303+H+的計算值為428.17802;實(shí)驗(yàn)值(ESI,[M+H]+)為428.1780。實(shí)例88制備2-氨基-5-[4-f二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-5-3-f3-氧代環(huán)丁基)苯基l-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮一N使用與實(shí)例87中所述基本上相同的程序且在步驟a中使用N,N-二甲基乙酰胺，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)68°C-70°C(泡沫劑)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm2.97(s,3H)3.06-3,17(m,2H)3.36-3.46(m,2H)3.59(q,J=7.3Hz,1H)6.68(s,2H)7.10(d,J=8.8Hz,2H)7.16(t,J=74.2Hz,1H)7.23-7.34(m,3H)7.39-7.50(m，3H);MS(ES)m/z398.1[M-H〗-;HRMS:C21H19F2N303+H+的計算值為400.14672;實(shí)驗(yàn)值(ESI,[M+H]+)為400.1475。實(shí)例89制備2-氨基-5-f4-(二氟甲氧基)苯基I-5-f3-G-羥基-環(huán)丁基)苯基I-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮在冰浴溫度下將2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(0.324克，0.811mmol)的甲醇溶液用NaBH4(0.042克，l.llmmol)—次性處理，在0。C下攪拌45分鐘且在真空中濃縮。將固體殘余物在水與氯仿之間分溶。將有機(jī)相分離，經(jīng)硫酸鈉干燥且蒸發(fā)為泡沫劑。將此泡沫劑溶解于氯仿中且用己垸沉淀，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，0.307g(94%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)186。C-1卯。C;畫R(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.70-1.86(m,2H)2,53-2.60(m,2H)2.70-2.85(m，1H)2.97(s,3H)3.89-4.08(m,1H)5.08(t，J-5.2Hz,1H)6.69(s,2H)7.10(d,J=8.6Hz，3H)7.17(t,J=74.2Hz,1H)7.19-7.33(m,3H)7.45(d,J-8.8Hz,2H);MS(ES)m/z400.2[M-H]-;HRMS:C21H21F2N303+H+的計算值為402.16237;實(shí)驗(yàn)值(ESI,[M+H]+)為402.1630。實(shí)例90制備f3-(3-。-氨基-4-4-(二氟甲氧基)苯基卜l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)亞環(huán)丁基乙酸乙酯步驟a)[3-(3-溴苯基)亞環(huán)丁基乙酸乙酯將3-(3-溴苯基)環(huán)丁酮(2.03g，9.02mmol)和三苯基膦乙酸乙酯(triphenylphosphoranylideneaceticacidethylester)(15.72克，45.12mmol)于二氯甲烷中的溶液在CEMDiscoverTM微波儀器中在120。C下照射30分鐘。壓力達(dá)到最大值180PSI。使用標(biāo)準(zhǔn)處理程序、接著通過柱色譜法(等度；于己烷中的10%乙醚)純化，得到呈油狀的[3-(3-溴苯基)亞環(huán)丁基]乙酸乙酯，2.37g(89。/。產(chǎn)率)，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.20(t,J=7.1Hz，3H)2.89-3.00(m,1H)3.03-3.11(m,1H)3.16-3.27(m,1H)3.46-3.57(m,1H)3.63(q,J=8.0Hz,1H)4.08(q,J=7.0Hz,2H)5.71(q,J-2.9Hz,1H)7.25-7.35(m，2H)7.39-7.43(m,1H)7.48-7.52(m,1H);MS(APPI)m/z295[M+H]+。步驟b)[3-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基卜l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基亞環(huán)丁基乙酸乙酯使用與實(shí)例17步驟d中所述基本上相同的程序，且使用[3-(3-溴苯基)亞環(huán)丁基]乙酸乙酯，得到呈白色泡沫固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)78。C-80'C;"HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.19(t，J=7.1Hz,3H)2.78-2.89(m,1H)2.97(s,3H)3.02-3.07(m,1H)3.16-3.26(m，1H)3.45-3.53(m,1H)3.55-3.66(m,1H)4.07(q,J=7.0Hz，2H)5.64-5.75(m,1H)6.67(s,2H)7.05-7.11(m，2H)7.16(t,J-74.2Hz,1H)7.17-7.21(m,1H)7.23-7.33(m,2H)7.37(s,1H)7.43-7.51(m,2H);MS(ES)m/z468.1[M-H]-。實(shí)例91制備『3-f342-氨基-4-4-f二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基l苯基)亞環(huán)丁基l乙酸甲酯使用與實(shí)例卯中所述基本上相同的程序且在步驟a中使用三苯基膦乙酸乙酯，得到呈泡沫狀的標(biāo)題產(chǎn)物。NMR分析顯示所述泡沫劑為甲酯與乙酯的7:3混合物。NMR(400MHz,畫SO-d6),甲酯與乙酯的混合物(7:3)Sppm1.15-1.23(m,乙酯的3H)2.76-2.91(m,1H)2.97(s，3H)2.99-3.07(m，1H)3.11-3.27(m,1H)3.42-3.55(m,1H)3.55-3.60(m,1H)3.61(s,甲酯的3H)4.01-4.12(m，乙酯的2H)5.64-5.77(m,1H)6.68(s,2H)7.10(d,J=8,8Hz，2H)7.16(t,J=74.2Hz,1H)7.18-7.22(m，1H)7.23-7.33(m，2H)7.35-7.38(m,1H)7.46(dt,J=9.2,2.6Hz，2H)。MS(ES)m/z454.1(甲酯)[M-H〗國;MS(ES)m/z468.1(乙酯)[M-H]-。實(shí)例92制備f343-f2-氨基-4-『4-f二氟甲氧基)苯基l-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)環(huán)丁基l乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>步驟a)(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羥基乙基1苯基}-環(huán)丁基)乙酸甲酯將10%Pd/C(0.092g)和(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代乙?；鵠-苯基}-亞環(huán)丁基)乙酸甲酯(0.78g，1.95mmol)于乙醇中的混合物在15PSI氫氣下置于Parr氫化器上3小時。再添加10%Pd/C(0.056g)且將震蕩器置于30PSI氫氣氛下2小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物。將濾液在真空中濃縮，得到呈油狀的(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羥基乙基]苯基}-環(huán)丁基)乙酸甲酯，402mg(51%產(chǎn)率)；NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm1.67(q,J=9.1Hz,1H)1.92-2.07(m，1H)2.13-2.23(m,1H)2.32-2.44(m,3H)2.56-2.64(m,1H)3.35-3.44(m,1H)3.55-3.65(m，3H)4.45-4.63(m,2H)5,08-5.38(m，2H)6.56-7,43(m,9H);MS(ES)m/z405.1[M-H]-。步驟b)l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代環(huán)丁基)-苯基]乙烷-l，2-二酮將鄰碘氧基苯甲酸(o-iodoxybenzoicacid,IBX)于DMSO(O.卯mL)中的1M溶液與(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羥基乙基]苯基-環(huán)丁基)乙酸甲酯(0.144g，O.354mmol)的混合物攪拌30分鐘，再用.2mL于DMSO中的MIBX處理，攪拌15分鐘且在水與乙醚之間分溶。將有機(jī)相分離，經(jīng)Na2S04干燥且在真空中濃縮。通過柱色譜法(于乙酸乙酯中的10%己烷)純化所得殘余物，得到呈油狀的l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代環(huán)丁基)苯基]乙垸-l,2-二酮，0.133g(93%產(chǎn)率);'HNMR(糊MHz,DMSO-d6)Sppm1.71-1.87(m,2H)2.06-2.17(m,1H)2.26(s,1H)2.55-2.69(m,2H)3.46(s,1H)3.54-3,62(m，3H)3.73(s,1H)7.23-7.82(m,7H)7.95-8.06(m,2H);MS(ES)m/z403.0[M+H]+。步驟c)[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)環(huán)丁基乙酸甲酯使用與實(shí)例1步驟c中所述基本上相同的程序，且使用l-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代環(huán)丁基)苯基]乙烷-l，2-二酮作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)68。C-70。C(泡沫劑);'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.63-1.76(m，2H)1.98-2.04(m,1H)2.11-2.18(m,1H)2.36-2.46(m,4H)2.58-2.65(m，2H)3.02(s,3H)3.54-3.62(m,3H)7.10-7.17(m,J=7.6,7.6Hz,3H)7.19(t,J-74.1Hz,1H)7.21-7.31(m，3H)7.41-7.47(m,2H);MS(ES)m/z456.1[M-H]-。制備2-氨基-5-3-(二氟甲氧基)苯基I-5-4-f二氟甲氧基)-苯基卜3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮使用與實(shí)例18步驟d中所述基本上相同的程序，且使用4-二氟甲氧基溴苯和1-二氟甲氧基-3-乙炔基-苯作為起始物質(zhì)，獲得呈白色泡沫狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)52°C-54°C;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm2.98(s,3H)6.75(s,2H)6.96-7.13(m,3H)7.17(d，J=2.9Hz,1H)7.24(s,1H)7.33-7.38(m,3H)7.48(d，J=8.8Hz,2H);MS(ES)m/z398.1[M+H]+。實(shí)例932)PdCI2(CH3CN)2NH3)H2N乂nT實(shí)例94制備(5S)-2-氨基-5-3-f二氟甲氧基)苯基l-5-4-(二氟甲氧基)苯基l-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(A)和(510-2-氨基-5-3"二氟甲氧基1苯基1-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3，S-二氫-4A7-咪唑-4-酮(B)將2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪挫_4-酮的外消旋混合物置于ChiralcelOJ，2x25cm柱上(洗脫劑為于己垸/DEA中的10%EtOH，流動速率為22mL/min)。在第6.14分鐘(產(chǎn)物A)和第7.42分鐘(產(chǎn)物B)收集物質(zhì)。分別將各對映異構(gòu)體產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，用乙醇稀釋且再次濃縮得到油狀殘余物。將各油狀殘余物用乙醚和相等體積的己烷稀釋且濃縮得到呈白色固體狀的標(biāo)題對映異構(gòu)產(chǎn)物A(118mg)和B(96mg)。產(chǎn)物A經(jīng)鑒別為(+)-對映異構(gòu)體，[a]D25=8.6。(c=1%MeOH);1HNMR(400MHz,DMS0-d6)appm2.98(s，3H)6.75(s,2H)6.96-7.13(m,3H)7.17(d,J=2.9Hz,1H)7.24(s，1H)7.33-7.38(m，3H)7.48(d，J=8.8Hz,2H);MS(ES)m/z396.1[M-H]-;以及產(chǎn)物B經(jīng)鑒別為(R)-對映異構(gòu)體，[a]D25=-8.2°(c=1%MeOH);1H麗R(400MHz,DMS0-d6)5ppm2.98(s,3H)6.75(s，2H)6.96-7.13(m，3H)7.17(d,J=2.9Hz,1H)7.24(s,1H)7.33-7.38(m,3H)7.48(d,J=8.8Hz,2H);MS(ES)m/z398.1[M+H]+。實(shí)例95制備2-氨基-5-f4-f二氟甲氧基)苯基l-5"34nR)-l-氟戊-4-烯-l-基l苯基)-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮步驟a)(3-溴苯基)乙醛在0。C下將四乙酸鉛(3.6g，8.2mmoI)和三氟乙酸(8.25mL)的混合物用1-溴-3-乙烯基苯(1.5g，8.2mL)于二氯甲垸中的溶液逐滴處理，使其升溫到室溫，在室溫下攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋，倒入水中，劇烈攪拌且通過硅藻土墊過濾。分離出濾液。用另外數(shù)份二氯甲垸沖洗濾餅。將合并的有機(jī)相依次用水、NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到(3-溴苯基)乙醛。步驟b)(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛(參考文獻(xiàn)MacMillan和Beeson，JACS2005，127,8826)在室溫下將(5R)-5-芐基-2,2,3-三甲基咪唑垸-4-酮二氯乙酸鹽(97mg，0.4mmo1)和N-氟代二苯磺酰亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)(3.15g，lOmmol)于丙酮和異丙醇的9:1混合物中的均質(zhì)混合物用(3-溴苯基)乙醛(280mg,1.4mmo1)處理，在室溫下攪拌l小時，冷卻到-78。C，用乙醚稀釋且通過硅藻土墊過濾。用另外的乙醚洗滌濾餅。將合并的濾液用甲硫醚(5mL)處理，用飽和NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且減壓濃縮，得到(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛。步驟c)甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯將(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛于CH2CUQ乙醇中的溶液用NaBH4(189mg，5mmol)處理，攪拌30分鐘，冷卻到0r，用飽和NH4C1處理，升溫到室溫，在室溫下劇烈攪拌1小時且用CH2Cl2稀釋。分離各相。用CH2Cl2萃取水相。將有機(jī)相和萃取物合并，用NaHCCb和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。通過柱色譜法(5%EtOAc和己烷作為洗脫劑)純化所得殘余物，得到(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)-l-乙醇。在冰浴溫度下邊攪拌邊將(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)-l-乙醇(5mmo1)和對甲苯磺酰氯(5.1mmol)于CH2Cl2中的溶液用吡啶處理。在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)混合物加熱至回流溫度并保持16小時，冷卻到室溫，用10%HC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯。步驟d)l-溴-(S)-3-(l-氟戊-4-烯-l-基)苯在室溫下將甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯(5mmo1)于THF中的溶液用烯丙基溴化鎂的1M溶液逐滴處理，在室溫下攪拌5小時，用飽和NH4C1中止且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，依次用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮，得到l-溴-(S)-3-(l-氟戊-4-烯-l-基)苯。步驟e)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基-5-{3-[(1^-1-氟戊-4-烯-1-基苯基}-3-甲基-3，5-二氫-很-咪唑-4-酮使用與實(shí)例14步驟f、g和h中所述基本上相同的程序，且使用l-溴-(S)-3-(l-氟戊_4-烯_1_基)苯作為起始物質(zhì)，獲得標(biāo)題產(chǎn)物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。實(shí)例96制備2-氨基-5-W-(二氟甲氧基)苯基卜5-!3-flR)-l-氟丁-3-烯-l-基l苯基卜3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮使用與實(shí)例95中所述基本上相同的程序且在步驟d中使用乙烯基溴化鎂，獲得標(biāo)題化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。實(shí)例97制備N-f3"2-氨基-4-f4-f二氟甲氧基)苯基卜l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>步驟a)N-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基)苯基)乙烷磺酰胺將3_{[4_(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(0.5g，1.93mmol)和吡啶(0.31mL，3.80mmol)于《12(:12中的冷(0°C)溶液用乙基磺酰氯(0.27mL，2.89mmol)逐滴處理。將混合物攪拌5小時，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04千燥且在真空中濃縮。使用己垸/EtOAc(3/1)作為洗脫溶劑，在硅膠上(Biotage)純化所得殘余物，得到呈黃色油狀的N-(3-([4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基)苯基)乙垸磺酰胺(0.62g)。步驟b)^(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基1-1-甲基-5-氧代-4，5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)乙垸磺酰胺使用與實(shí)例12步驟c和d中所述基本上相同的程序，且使用N-(3-U4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)乙烷磺酰胺作為起始物質(zhì)，獲得呈白色固體狀的標(biāo)題化合物，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。[M+H]+439.1。實(shí)例98-108制備N-f3-。-氨基-4-4-(二氟甲氧基〗苯基卜l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基l苯基)磺酰胺化合物使用與實(shí)例97中所述基本上相同的程序且在步驟a中使用所需磺酰氯，獲得表V上所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表V實(shí)例號R[M+H]+983,4-二氟苯基523993-甲氧基苯基517.11003-氯苯基521101正丙基453.11023-氰基苯基512.11033-(三氟甲氧基)苯基571.11043-吡啶基488.11054-氰基苯基512.11062-噻吩基493107芐基501.11083,5-二氟苯基523.1實(shí)例109-112制備N-f3-。-氨基-4-[4"二氟甲氧基)苯基1-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)乙酰胺化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>使用與實(shí)例97中所述基本上相同的程序，在步驟a中使用適當(dāng)酰氯，獲得表VI中所示的化合物并通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。使用與實(shí)例1步驟d中所述基本上相同的程序完成手性分離。表VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實(shí)例113制備2-氨基-5-f4-匚氟甲氧基)苯基卜5-3-(5-羥基戊-l-炔-l-基)苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮吡咯烷將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮(1.15g，2.8mmo1)、二惡烷、雙(苯甲腈)二氯鈀(II)(32.2mg，0.084mmol)、三叔丁基膦(10%w/w，于己烷中，339mg,0.17mmo1)和二異丙胺(340mg，3.36mmo1)的混合物在氬氣下脫氣5分鐘，用戊-4-炔-l-醇(236mg，2.8mmo1)處理，在8(TC下攪拌5小時，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。通過ICSO(EtOAc/MeOH10/1)純化所得殘余物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題化合物(849mg)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。[M+H]+414.2。實(shí)例114-173制備2-氨基-5-4-(二氟甲氧基)苯基卜5-(3-炔基苯基)-3-甲基-3,5-二氫-很-咪唑-4-酮化合物'使用與實(shí)例113中所述基本上相同的程序且使用所需炔試劑，獲得表VII上所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。使用與實(shí)例1步驟d中所述基本上相同的程序完成手性分離。表VII<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>實(shí)例號手性RR5[M+H]1375-RCH2CH2OCH3H414.2138—CH2CH2FH402.2139—CH2CH(CH3)2H412.2140一CH(OH)CH2CH3H414.1141—CH2CH(OH)CH3H414.2142—CH(CH3)2H398.1143—CH2CH3H384.2144—CH2CH2CH2CH3H412.2145—環(huán)丙基H396.2146一環(huán)己基H438.2147—環(huán)戊基甲基H438.2148一環(huán)己基甲基H452.21495-SCH2OCH3H4001505-RCH2OCH3H400151_CH2OCH3F418152一CH2CH2OCH3F432153—CH2OHH386.1154一(S)-CH(OH)CH3H概l155一(R)-CH(OH)CH3H概l156—CH(OH)CH(CH3)2H428.2157—l-羥基環(huán)戊基H440.2158一l-羥基環(huán)己基H454.2表VII續(xù)160_C(OH)(CH3)CH2CH3H428.2161HH356.1162(S)-CH(OH)C6H5H462.11635-SCH2CH2OCH3H432+7.81645-RCH2CH2OCH3H432.1-6.61655-SCH2OCH3H418.11665-RCH2OCH3H418.1167一CH3F388.1168一CH3H370.11695-R(S)-CH(OH)CH3H1-19.21705-S(S)-CH(OH)CH3H400.11715-RCH3H370.1-15.61725-SCH3H370.1+151735-RCH2CH2CH2OHH414.1*1%甲醇溶液實(shí)例174制備2-氨基-5-{3-^)-2-環(huán)丙基乙烯基1苯基}-5-4-(二氟甲氧基)苯基1-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮將2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮(150g,0.36mmol)、二甲氧基乙烷、2-[(E)-2-環(huán)丙基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二雜氧戊硼垸(105mg)和Na2C03(2M，2.5mL)的混合物在氬氣下脫氣5分鐘且用四(三苯基膦)鈀(O)(21mg，0.018mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌15小時，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。將萃取物合并，經(jīng)MgS04干燥且在真空中濃縮。通過ICSO(EtOAc/MeOH10/1)純化所得殘余物，得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(98mg)，通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。實(shí)例175-187制備2-氨基-5-KM2-取代-乙烯基)苯基l-5-f4-f二氟甲氧基)苯基〗-3-甲基-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮化合物使用與實(shí)例174中所述基本上相同的程序且使用乙烯基二雜氧戊硼垸試劑或乙烯基三丁基錫試劑，獲得表VIII中所示的化合物且通過NMR和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒別。表VIII'OCHF2實(shí)例號RR,R"R5[M+H]175CH3HHH372.1176CH3HHF390.1177HHHH358.1178CH3CH3HF418179HHCH3H372.1180CH2CH2CH3HHH400.2181CH2CH2CH2CH2CH3HHH428.2182CH2CH2CH2C1HHH434.1183C6H5HHH434.21842，4-二氟苯基HHH470.1185CH2CH2CH2CH2CH2CH3HHH442.2186HHC6H5H434.1187CH2CH2CH2CH3HHH414.2實(shí)例188評估測試化合物的BACE-1結(jié)合親和性資l動力學(xué)藩最終分析條件:ionM人類BACEl(或10nM鼠科動物BACEl，1.5nM人類BACE2)，25pM底物(WABC-6，MW1549.6，來自AnaSpec)，緩沖液50mM乙酸鈉，pH4.5,0.05%CHAPS，25%PBS，室溫。乙酸鈉來自Aldrich，目錄號24,124-5;CHAPS來自ResearchOrganics，目錄號1304CIX;PBS來自Mediatech(Celgro)，目錄號21-031-CV;肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa來自AnaSpec，肽名稱WABC-6。儲備底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)濃度的測定:使用肽重量和MW在DMSO中制備約25mM儲備溶液，且以lxPBS稀釋為約25(1:1000)。使用18172M^cm-1的消光系數(shù)由在354nm下的吸光度來測定濃度，對儲備底物的濃度進(jìn)行校正，并且將所述底物儲備液分?jǐn)?shù)份等分試樣儲存于-8(TC下。[底物儲備液]=ABS"4謡*106/18172(以mM為單位)自TACE肽底物修改消光系數(shù)s354nm，所述底物具有相同的猝滅劑-熒光團(tuán)對(quencher-fluorophorepair)。儲備酶濃度的測定在6M鹽酸胍(來自ResearchOrganics，目錄號5134G-2)(pH值約為6)中使用64150M"cm-'(對于hBACEl和MuBACEl來說)、62870M"cm-'(對hBACE2來說)的s由在280nm下的吸光度來測定各酶的儲備濃度。各酶的消光系數(shù)s280nm是根據(jù)已知氨基酸組成和已公開的Trp(5.69M-W1)和Tyr(1.28M.W1)殘基的消光系數(shù)""a/.所ocAe肌182,319-326)計算。稀釋和混合步驟:總反應(yīng)體積100pL制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的2x抑制劑稀釋液，制備于緩沖液A(66.7mM乙酸鈉，pH4.5，0.0667%CHAPS)中的4x酶稀釋液，制備于lxPBS中的100tiM底物稀釋液，且將50nL2x抑制劑、25pL100底物添加到96孔培養(yǎng)板(來自DYNEXTechnologies,VWR#:11311-046)的各個孔中，接著立即添加254x酶(添加到抑制劑和底物混合物中)，并且開始熒光讀數(shù)。熒光讀數(shù):在室溫下在30分鐘內(nèi)每40秒取得Xex320nm和Xem420nm的讀數(shù)，并且測定底物裂解速率(Vi)的直線斜率。抑制％的計算抑制％=100x(1-Vi/vo)vi:存在抑制劑時的底物裂解速率Vo:不存在抑制劑時的底物裂解速率ICso測定抑制％=((BxIC5。n)+(100xl。n))/(IC5。n+I0n)(39號模型來自Excel中的LSWToolBar,其中B為酶對照品的抑制。/。，其應(yīng)接近0)。以抑制％對抑制劑濃度(1。)作圖并且將數(shù)據(jù)與上述等式擬合以獲得各化合物的1<:50值和Hill數(shù)(n)。優(yōu)選測試至少IO種不同的抑制劑濃度。結(jié)果如表IX所示。關(guān)于表IXA=《0.01(iM-0.10B=0.11pM-1.00C=>1.00一表IX實(shí)例號_BACE陽lIC50，岸IBC2B3BACACABABBABAB13A14A5A16A17A18B19A20A21A22B23B24B25A26B27A28A106AB44AB556789ABABo1122實(shí)例號_BACE-lIC50，岸30A31B32B33A34B35B36B37A38A39B40A41A42A43A44A45A46A47A48A49A50B51B52C53A54A55C56B57A58B59A60_61A62B63A64A65B66A67A68B69B70A79AA81A97B98B99B100B101B102B實(shí)例號_BACE-lIC50，岸104B105B106B107B108C109A110B111A112B113A114A115A116A118—119120A121A122C123B124A125126A127C128C129A130C131A132B133A134A135A136C137A138A139A140A141A142A143A144A145A146B147B148C149B150A<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式I化合物id="icf0001"file="S2006800353948C00011.gif"wi="62"he="62"top="51"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基，或R1和R2可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；R3為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基或雜芳基；R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR17或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烯基、鹵烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)雜烷基，或當(dāng)與相鄰碳原子連接時，R4和R5可連同其所連接的原子一起形成視情況含有一或兩個選自O(shè)、N或S的雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；n為0、1或2；R7和R17各自獨(dú)立地為H、NR8R9或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基；R8和R9各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基，或R8和R9可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；R11、R14和R16各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基；R10和R15各自獨(dú)立地為H或視情況經(jīng)取代的烷基；且R12和R13各自獨(dú)立地為H或各自視情況經(jīng)取代的烷基或環(huán)烷基，或R12和R13可連同其所連接的原子一起形成視情況含有選自O(shè)、N或S的另外雜原子的視情況經(jīng)取代的5到7元環(huán)；或其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中R,和R2為H。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R3為d-C4垸基。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3為甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、鹵素、COR7、ORw或各自視情況經(jīng)取代的垸基、鹵烷基、垸氧基、鹵烷氧基、炔基或環(huán)烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R4為H、COR7、OR14，或各自視情況經(jīng)取代的垸基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、炔基或環(huán)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rs和R6為H或鹵素。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4在苯環(huán)的3位上。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其選自由以下各物組成的群組(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；(58)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-州-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3,3-二氟丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮;2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2,2,2-三氟乙基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3,3,3-三氟丙基)苯基]-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4,4,4-三氟丁基)苯基]-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-3-烯-l-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲基)苯基]-5-[M二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；3-(3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯基)丙腈；(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-l-基苯基)-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；1^-(3-{(411)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；1^(3-{(48)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；(5S)-2-氨基-5陽[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5陽苯基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羥基丁-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羥基丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基〗-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2誦氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lZ)-3-甲氧基丙-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-41€-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(4,4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4}1-咪唑-4-酮；3-口-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)-N-丙基苯甲酰胺；(1E)-3-氯丙-l-烯基2,5-二氯苯砜；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3,3,3-三氟丙氧基)甲基]苯基〉-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁氧基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{3-[(環(huán)丙基甲氧基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(乙氧基甲基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5—[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙氧基甲基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基}苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2,2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基〉-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2—氨基_5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2,2,3,3-四氟丙氧基)甲基]苯基〉-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；4_[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1-甲基-4,5-二氫-1:-咪唑-2-胺；2-氨基-5-[3-(1,4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(4,4-二氟丁-3-烯-l-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4,4-三氟丁基)苯基]-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮；5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-出-咪唑-4-基}苯基)戊腈；4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)丁腈；2-氨基-5-(3-[(lE)-4,4-二氟丁-l-烯-l-基]苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基己-4-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-6-甲氧基己-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-5-甲氧基戊-l-烯-l-基]苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)環(huán)丙基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-5-羥基戊-l-烯-l-基》苯基H-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基—5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(lE)-3-甲氧基丙-l-烯-l-基]苯基)-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-。-[(lE)-4-甲氧基丁-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-0-[(lE)-4-羥基丁-l-烯-l-基]苯基H-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)環(huán)丙基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4^1-咪唑-4-酮；2_氨基_5_[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(化)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2_氨基_5_[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1￡)-5-氟戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；5-(3-乙?；交?-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-H-氟-3-[(lE)-4-氟丁-l-烯-l-基]苯基卜3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-l-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-口氟甲氧基)苯基]-5-(3-羥基苯基)-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-411-咪啤-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；4-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4,5-二氫-lH-咪唑-4-基)苯氧基)丁腈；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-2-炔小基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{3-[(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5S)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4^咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(2,2-二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊?；?苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁?；?苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-l-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(511)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(53)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-{3-[(4,4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2_氨基_5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基苯基)-3-甲基-3,5-二氫_411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-(3-丁-3-烯-l-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氫一4H-咪唑-4-酮；3-口-氨基—4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯甲醛；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(l-羥基丁-2-炔-l-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫—4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羥基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫一4H-咪唑-4-酮；2_氨基_5_[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2,2-二甲基-3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代環(huán)丁基)苯基]-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羥基環(huán)丁基)苯基]-3-甲基-3,5-二氫-411-咪唑-4-酮；[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4,5-二氫-111-咪唑-4-基}苯基)環(huán)丁基]乙酸甲酯；[3-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-l-甲基-5-氧代-4，5-二氫-lH-咪唑-4-基〉苯基)亞環(huán)丁基]乙酸甲酯；其互變異構(gòu)體；其立體異構(gòu)體；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。10.—種治療有需要的患者與過量BACE活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包含向所述患者提供治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥選自由阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease);認(rèn)知障礙;唐氏綜合癥(Down'ssyndrome);荷蘭型遺傳性淀粉樣變腦出血(HereditaryCerebralHemorrhagewithAmyloidosisoftheDutch-type;HCHWA-D);認(rèn)知功能下降；老年癡呆癥；淀粉樣腦血管??；和神經(jīng)退化性病癥組成的群組。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥的特征為產(chǎn)生P-淀粉樣沉積物或神經(jīng)原纖維纏結(jié)。13.—種調(diào)節(jié)BACE活性的方法，其包含使BACE受體與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物接觸。14.一種治療有需要的患者阿爾茨海默病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的化合物。15.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的式I化合物。全文摘要本發(fā)明提供一種式(I)的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-3，5-二氫-苯基咪唑-4-酮化合物。本發(fā)明也提供使用所述化合物來抑制β分泌酶(BACE)和治療β淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的方法。文檔編號C07D233/88GK101273018SQ200680035394公開日2008年9月24日申請日期2006年9月22日優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日發(fā)明者多米尼克·安東尼·夸利亞托,威廉·弗洛伊德·福貝爾,斯凱勒·亞當(dāng)·安塔內(nèi),艾伯特·瓊·羅比肖,詹姆斯·約瑟夫·艾爾代伊,邁克爾·索蒂里奧斯·馬拉馬斯申請人:惠氏公司