一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 焦地西泮藥物主要用于治療慮癥及各種功能性神經(jīng)癥。失眠，尤對(duì)焦慮性失眠療 效極佳。癲癇:可與其他抗癲癇藥合用，治療癲癇大發(fā)作或小發(fā)作，控制癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)應(yīng) 靜脈注射。各種原因引起的驚厥，如子癇、破傷風(fēng)、小兒高燒驚厥等。腦血管意外或脊髓損傷 性中樞性肌強(qiáng)直或腰肌勞損、內(nèi)鏡檢查等所致肌肉痙攣。⑥其他:偏頭痛、肌緊張性頭痛、呃 逆、炎癥引起的反射性肌肉痙攣、驚恐癥、酒精戒斷綜合征，還可治療家族性、老年性和特發(fā) 性震顫，可用于麻醉前給藥。2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮作為地西泮藥物中間體，其合成方 法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5_氯-二苯酮（2)0.09mol，乙酸乙酯溶液300-350ml，控制攪拌速度120-160rpm，溶液溫度 27-30°C，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.1 Imol，加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在80-85°C，反應(yīng) 時(shí)間4一4.5h，然后降低溶液溫度至5-8°C，析出黃色晶體，抽濾，乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌， 脫水劑脫水，得2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮;其中，步驟(i)所述的乙酸乙酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 為80-85%，步驟（i)所述的乙二胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%，步驟（i)所述的鹽溶液洗滌洗 滌為氯化鉀、溴化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水氯化鈣、活性氧化鋁中的 任意一種。
[0005] 整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：
[0007]本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于:減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反 應(yīng)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：
[0009] -種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法
[0010] 實(shí)例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮(2)0.09mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%乙酸乙酯溶液300ml，控制攪拌速度120rpm，溶液溫 度27°C，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.1 Imol，加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在80°C，反應(yīng)時(shí)間 4h，然后降低溶液溫度至5°C，析出黃色晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70%乙二胺洗滌，氯化鉀溶 液洗滌，無(wú)水氯化媽脫水，得2-氯乙酰氨基_5_氯二苯酮24.12g,收率87%。
[0012] 實(shí)例2:
[0013]在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮(2)0.09mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82%乙酸乙酯溶液320ml，控制攪拌速度130rpm，溶液溫 度28°C，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.1 Imol，加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在82°C，反應(yīng)時(shí)間 4.3h，然后降低溶液溫度至6°C，析出黃色晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為72%乙二胺洗滌，溴化鉀 溶液洗滌，活性氧化錯(cuò)脫水，得氯乙酰氨基 -5_氯二苯酮24.67g，收率89 %。
[0014] 實(shí)例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮(2)0.09mol，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85%乙酸乙酯溶液350ml，控制攪拌速度160rpm，溶液溫 度30°C，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.1 Imol，加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在85°C，反應(yīng)時(shí)間 4.5h，然后降低溶液溫度至8°C，析出黃色晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%乙二胺洗滌，溴化鉀 溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，得2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮25.78g，收率93 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮（2)0.09mol，乙酸乙酯溶液300-350ml，控制攪拌速度120-160rpm，溶液溫度27- 30°C，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.1 lmol，加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在80-85°C，反應(yīng)時(shí)間 4 一4.5h，然后降低溶液溫度至5--8°C，析出黃色晶體，抽濾，乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水 劑脫水，得2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮;其中，步驟（i)所述的乙酸乙酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 80-85 %。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的乙二胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70-75%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌洗滌為氯化鉀、溴化鉀中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無(wú)水氯化鈣、活性氧化鋁中的任意一種。
【專(zhuān)利摘要】一種地西泮藥物中間體2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入2-氨基-5-氯-二苯酮(2)0.09mol，乙酸乙酯溶液300—350ml,控制攪拌速度120—160rpm,溶液溫度27--30℃，滴加對(duì)氯乙酰苯胺0.11mol,加完后緩慢加熱，使溶液溫度維持在80--85℃，反應(yīng)時(shí)間4—4.5h,然后降低溶液溫度至5--8℃，析出黃色晶體，抽濾，乙二胺洗滌，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，得2-氯乙酰氨基-5-氯二苯酮；其中，步驟(i)所述的乙酸乙酯溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％。<!-- 2 -->
【IPC分類(lèi)】C07C231/10, C07C233/33
【公開(kāi)號(hào)】CN105541653
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510977481
【發(fā)明人】?jī)?chǔ)冬紅
【申請(qǐng)人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2015年12月22日