專利名稱：氨基甲基取代的羥吲哚衍生物及其用于治療加壓素依賴性疾病的用途的制作方法
氨基甲基取代的羥吲哚衍生物及其用于治療加壓素依賴性
疾病的用途本發(fā)明涉及新的被取代的羥吲哚衍生物，含有該羥吲哚衍生物的藥物試劑，和其 用于治療加壓素依賴性紊亂的用途。加壓素是內(nèi)生性激素，其對(duì)器官和組織施加各種作用。據(jù)懷疑加壓素系統(tǒng)在多種 病理狀態(tài)中起作用，所述病理狀態(tài)為例如心力衰竭和高血壓。目前，已知三種受體(Via、 Vlb或V3和V2)，通過(guò)其加壓素介導(dǎo)其許多作用。這些受體的拮抗劑因此正被研究作為用 于治療疾病的可能的新的治療措施。(M. Thibonnier，Exp. Opin. Invest. Drugsl998，7 (5)， 729-740)。本文中描述了在1位具有苯磺?；鶊F(tuán)的新的被取代的羥吲哚類。1-苯磺酰-1， 3-二氫-2H-吲哚-2-酮以前被描述為加壓素受體的配體。WO 93/1505UW0 95/18105.W0 98/25901、W0 01/55130、W001/55134、TO 01/164668 和 W0 01/98295 也描述了在羥吲哚結(jié) 構(gòu)的1位中具有芳基磺?；鶊F(tuán)的衍生物。通過(guò)在3位中的取代基，這些化合物顯著不同于 本發(fā)明的化合物。因此，W0 93/15051 和 W0 98/25901 描述了 1_ 苯磺酰 _1，3_ 二氫 _2H_ 吲哚 _2_ 酮 類作為加壓素受體的配體，其中羥吲哚結(jié)構(gòu)在3位中被兩個(gè)烷基取代，所述兩個(gè)烷基也可 一起形成環(huán)烷基基團(tuán)(螺連接)。作為備選方案，螺環(huán)可以包括雜原子如氧和氮(任選地具 有取代基)。W0 95/18105描述了 1_苯磺酰_1，3_ 二氫_2H_吲哚_2_酮類作為加壓素受體的 配體，其在3位中具有氮原子。另外，選自任選被取代的烷基、環(huán)烷基、苯基或芐基的基團(tuán)鍵 合在3位中。W0 03/008407記載了 1-苯基磺?；u吲哚類，其中吡啶基哌嗪經(jīng)由氧羰基在3位 鍵合至羥吲哚。W0 2006/005609記載了 1_苯基磺?；u吲哚類，其中4_(4_丙基哌嗪基) 哌啶殘基經(jīng)由2-氧代乙基在3位鍵合至羥吲哚，例如1-(2，4_ 二甲氧基苯基磺酰 基)-3- (2-乙氧基苯基)-2-氧代-3- {2-氧代-2- [4- (4-丙基哌嗪基)哌啶基]_2， 3- 二氫-1H-吲哚-5-腈(實(shí)施例194)。除對(duì)于加壓素Vlb受體的結(jié)合親合性外，其它性能可能有益于治療和/或預(yù)防加 壓素依賴性疾病，例如1.)相比于加壓素Via受體，對(duì)加壓素Vlb受體的選擇性，S卩，對(duì)于Via受體的結(jié) 合親合力(KjVIa)(以單位“納摩爾濃度(nM)”測(cè)定的)和對(duì)于Vlb受體的結(jié)合親合力 (KjVlb))(以單位“納摩爾濃度(nM) ”測(cè)定的)的商。商K^Vla)/^ (Vlb)越大，Vlb選擇 性越高；2.)相比于加壓素V2受體，對(duì)加壓素Vlb受體的選擇性，即，對(duì)于V2受體的結(jié)合親 合力禮(V2)(以單位“納摩爾濃度(nM) ”測(cè)定的)和對(duì)于Vlb受體的結(jié)合親合力禮(Vlb)) (以單位“納摩爾濃度(nM)”測(cè)定的)的商。^K, m/K^Vlb)越大，Vlb選擇性越高；
3.)相比于催產(chǎn)素0T受體，對(duì)加壓素Vlb受體的選擇性，即，對(duì)于0T受體的結(jié)合親
5合力禮(0T)(以單位“納摩爾濃度(nM) ”測(cè)定的)和對(duì)于Vlb受體的結(jié)合親合力禮(Vlb)) (以單位“納摩爾濃度(nM)”測(cè)定的)的商。^K, (OD/K^Vlb)越大，Vlb選擇性越高。4.)代謝穩(wěn)定性，例如根據(jù)在來(lái)自各種物種(例如大鼠或人)的肝微粒體中在體外 測(cè)量的半衰期而測(cè)定的；5.)沒(méi)有或僅僅低抑制細(xì)胞色素P450 (CYP)酶細(xì)胞色素P450 (CYP)是對(duì)于具有 酶活性的血紅素蛋白(氧化酶)的總科的名稱。在哺乳動(dòng)物生物體中，它們對(duì)于外來(lái)物質(zhì) 如藥物或異生素的分解(新陳代謝)來(lái)說(shuō)也是特別重要的。在人類生物體中的CYP的類型 和亞型的重要代表是CYP 1A2，CYP 2C9，CYP 2D6和CYP 3A4。如果同時(shí)使用CYP 3A4抑 制劑(例如葡萄柚汁，西咪替丁，紅霉素)和藥物，其被該酶系統(tǒng)分解并且因此在酶上競(jìng)爭(zhēng) 相同的結(jié)合部位，其分解可以被延遲并且因此所給予的藥物的作用和副作用可能不合意地 提尚；6.)在水中的合適的溶解度(mg/ml)；7.)合適的藥物動(dòng)力學(xué)(在血漿中或在組織如腦中本發(fā)明的化合物的濃度的時(shí)間 曲線)。藥物動(dòng)力學(xué)可以由以下參數(shù)來(lái)描述半衰期(小時(shí))，分布體積(1 kg_1)，血漿清 除率(1 *h-l kg—1)，AUC(在曲線下的面積，在濃度-時(shí)間曲線下的面積，ng-h. r1)，口 服生物利用率(在口服給予后的AUC和在靜脈內(nèi)給予后的AUC的劑量-歸一化比值)，所謂 的腦_血漿比值(在腦組織中的AUC和在血漿中的AUC的比值)；8.)沒(méi)有或僅僅低阻斷hERG通道阻斷hERG通道的化合物可以引起QT時(shí)間間隔 的延長(zhǎng)并且因此導(dǎo)致嚴(yán)重的心搏節(jié)律的紊亂(例如所謂的“扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de pointes)”)。用放射性同位素標(biāo)記的多非利特通過(guò)替換分析可以測(cè)定化合物阻斷hERG 通道的潛能，這描述在以下文獻(xiàn)中(G.J. Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50 (2004)，187-199)。在這種多非利特分析中，IC50 越低，潛在 的hERG阻斷的可能性越大。另外，阻斷hERG通道可以通過(guò)對(duì)已經(jīng)通過(guò)所謂的整體-細(xì) 胞膜片鉗轉(zhuǎn)染以hERG通道的細(xì)胞的電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)量(G.J.Diaz等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,50(2004),187-199)。該目標(biāo)是通過(guò)式I化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽和其前藥實(shí)現(xiàn)的 其中
R1是氫、甲氧基或乙氧基；R2是氫或甲氧基； R3是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1和X2是N或CH，前提是X1和X2不同時(shí)是N。因此，本發(fā)明涉及式I化合物(下文也稱為“化合物I”)和化合物I的藥學(xué)可接 受的鹽和化合物I的前藥。式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽，其也被稱為生理耐受的鹽，通?？赏ㄟ^(guò)本發(fā)明的 化合物1(即根據(jù)結(jié)構(gòu)式I的化合物I)的游離堿與合適的酸反應(yīng)獲得。合適的酸的實(shí)例 列于以下文獻(xiàn)中“Fortschritte der Arzneimittelforschung “ , 1966, Birkhauser Verlag，第10卷，第224-285頁(yè)。這些包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、 乙酸、甲酸、馬來(lái)酸和富馬酸。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物I的化合物。前藥的典型實(shí)例描述 于以下文獻(xiàn)中C. G. Wermeth (編輯)The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego，1996，第671-715頁(yè)。這些例如包括磷酸鹽/酯、氨基甲酸鹽/酯、氨基酸、 酯、酰胺、肽、脲等等。在目前的情況下合適的前藥可以是例如化合物I，其中外哌啶/哌嗪 環(huán)的外氮原子通過(guò)該氮原子在基團(tuán)R3的位置中由烷基羰基，例如由乙?；?、丙?；?、 正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊?；?，由苯甲?；?，或由通過(guò)CO 連接的氨基酸殘基，例如通過(guò)CO連接的甘氨酸、丙氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸等等取代而形成 酰胺鍵/肽鍵。其它的合適的前藥是烷基羰氧基烷基氨基甲酸鹽/酯，其中外哌啶/哌嗪環(huán) 的外氮原子在基團(tuán)R3的位置中具有式_C( = 0)-0-CHRa-0-C( = 0)-Rb的基團(tuán)，其中！^和Rb 彼此獨(dú)立地是Q-C；-烷基。這樣的氨基甲酸鹽/酯例如描述在以下文獻(xiàn)中J.Alexander， R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988，31 (2)，318-322。這些基 團(tuán)然后能夠在代謝條件下被脫去并且獲得其中R3是H的化合物I。CrC4-烷基在本發(fā)明的范圍中是具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。CfC3-烷氧基在本發(fā)明的范圍中是通過(guò)氧原子連接的并且具有1-3個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烷基。實(shí)例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。本發(fā)明的式I的化合物，它們的藥理學(xué)可接受的鹽和它們的前藥還能夠以溶劑合 物或水合物的形式存在。溶劑合物在本發(fā)明的范圍中是指化合物I或它們的藥學(xué)可接受的 鹽或其前藥的晶體形式，其包括嵌入在晶格中的溶劑分子。溶劑分子優(yōu)選地以化學(xué)計(jì)量比 嵌入。水合物是溶劑合物的特定形式；在這種情況下溶劑是水。以下關(guān)于本發(fā)明的合適的和優(yōu)選的特征，特別地關(guān)于化合物I的基團(tuán)！ 1、! 2、! 3、^ 和X2，以及關(guān)于本發(fā)明方法的特征和根據(jù)本發(fā)明的用途所進(jìn)行的說(shuō)明適用于其本身以及優(yōu) 選地彼此任何可能的組合?；衔颕優(yōu)選地以游離堿(即根據(jù)結(jié)構(gòu)式I)的形式或者以它們的酸加成鹽的形
式提供。在優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是氫或甲氧基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R3是氫，甲基或乙基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，變量X1，X2之一是N而另一個(gè)是CH。
7[0035 [0036 [0037 [0038 [0039 [0040 [0041 [0042 [0043 [0044
其中，在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X1是N并且X2是CH。 在備選的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，X1是CH并且X2是N。 本發(fā)明優(yōu)選涉及式I的化合物，其中 R1是氫或甲氧基； R2是氫或甲氧基；
R3是氧，甲基，乙基，正丙基或異丙基；優(yōu)選氫，甲基或乙基； X1是N或CH ； X2是N或CH ； 其中X1和X2不同時(shí)為N;
以及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。在特別的實(shí)施方案中，變量X1和X2不同時(shí)為CH，
也即優(yōu)選變量X1或X2的一個(gè)是N和另一個(gè)是CH。
[0045 [0046 [0047 [0048 [0049 [0050 [0051 [0052 [0053 [0054 [0055 [0056 [0057 [0058 [0059 [0060 [0061 [0062 [0063 [0064 [0065 [0066 [0067 [0068 [0069 [0070 [0071 [0072
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及式I的化合物，其中
R1是氫或甲氧基；
R2是氫或甲氧基；
R3是氫，甲基或乙基；
X1 是N;
X2 是 CH ；
以及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。
其中，優(yōu)選化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基;
R3是甲基;
X1是N ；禾口
X2 是 CH ；
和化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基;
R3是乙基;
X1是N ；禾口
X2 是 CH ；
其中前一個(gè)化合物是更優(yōu)選的。
備選地，本發(fā)明特別優(yōu)選涉及式I的化合物，其中
R1是氫或甲氧基；
R2是氫或甲氧基；
R3是氫，甲基或乙基；
X1 是 CH ；
X2 是 N;
以及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。 其中，優(yōu)選化合物I，其中R1是甲氧基； R2是甲氧基； R3是甲基; X1是CH ；禾口 X2 是 N;
和化合物I，其中 R1是甲氧基； R2是甲氧基； R3是乙基； X1是CH ；禾口 X2 是 N;
其中更優(yōu)選前一個(gè)化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選涉及式I的化合物，其中
R1是氫或甲氧基；
R2是氫或甲氧基；
R3是氫，甲基或乙基；
X1 是 CH ；
X2 是 CH ；
以及其藥學(xué)可接受的鹽和前藥。
其中，優(yōu)選化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是甲基;
X1是CH ；禾口
X2 是 CH ；
和化合物I，其中
R1是甲氧基；
R2是甲氧基；
R3是乙基；
X1是CH ；禾口
X2 是 CH ；
其中更優(yōu)選前一個(gè)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的例子是式I的化合物以及它們的藥學(xué)可接受的鹽和前 中基團(tuán)X1，X2，R1，R2和R3在每一情況下取下面表1中每行給出的含義。 表1
化合物編號(hào)X1X2R1R2R3
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權(quán)利要求
式I的化合物其中R1是氫、甲氧基或乙氧基；R2是氫或甲氧基；R3是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1和X2是N或CH，前提條件是X1和X2不同時(shí)為N；以及它們的藥學(xué)可接受的鹽和前藥。FPA00001189955700011.tif
2.權(quán)利要求l的化合物，其中R’是氫或甲氧基。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中礦是氫、甲基或乙基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X’是N并且r是CH。
5.權(quán)利要求卜3任一項(xiàng)的化合物，其中X’是CH并且r是N。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R’是甲氧基；礦是甲氧基；礦是甲基；X’是CH；矛口r是N。
7.權(quán)利要求卜5任一項(xiàng)的化合物，其中R’是甲氧基；礦是甲氧基；礦是甲基；X’是N；矛口r是CH。
8.權(quán)利要求卜5任一項(xiàng)的化合物，其中R’是甲氧基；R2是甲氧基； R3是甲基; X1是CH ；禾口 X2 是 CH。
9.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是乙基； X1是CH ；禾口 X2 是 N。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中 R1是甲氧基；R2是甲氧基； R3是乙基； X1是N ；禾口 X2 是 CH。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其是對(duì)映異構(gòu)體純度為至少50%ee的(_)對(duì)映 異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求11的化合物，其是對(duì)映異構(gòu)體純度為至少90%ee的(-)對(duì)映異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其是外消旋物。
14.藥物試劑，其包括至少一種如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的式I化合物和/或至 少一種其藥學(xué)可接受的鹽或前藥以及至少一種藥學(xué)可接受的載體。
15.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防加壓素_依賴性疾病的藥物的用途。
16.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自糖尿病、胰島素抵抗、夜遺尿、失禁和其中發(fā)生血液凝固損傷的 疾病之中的疾病和/或用于延遲排尿的藥物的用途。
17.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 用于制造治療和/或預(yù)防選自高血壓、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈痙攣、不 穩(wěn)定心絞痛、PTCA(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù))、心臟局部缺血、腎系統(tǒng)損傷、水腫、腎血管 痙攣、腎皮質(zhì)壞死、低鈉血、低鉀血、施瓦茨-巴蒂綜合征、胃腸道損傷、胃炎血管痙攣、肝硬 化、胃腸潰瘍、嘔吐、化療期間發(fā)生的嘔吐和旅途病之中的疾病的藥物的用途。
18.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自情感障礙的疾病的藥物的用途。
19.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自焦慮癥和壓力_依賴性焦慮癥之中的疾病的藥物的用途。
20.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自記憶力損傷和阿爾茨海默氏病之中的疾病的藥物的用途。
21.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用于制造治療和/或預(yù)防選自精神病和精神障礙之中的疾病的藥物的用途。
22.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 用于制造治療和/或預(yù)防選自庫(kù)興氏綜合征及其它壓力_依賴性疾病中的疾病的藥物的用 途。
23.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自睡眠障礙的疾病的藥物的用途。
24.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自抑郁癥的疾病的藥物的用途。
25.權(quán)利要求24的用途，用于治療和/或預(yù)防童年情緒發(fā)作癥。
26.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防血管舒縮癥狀和/或體溫調(diào)節(jié)功能障礙的藥物的用途。
27.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防毒品或藥物依賴性和/或由其它因素介導(dǎo)的依賴性；由一種或多種 介導(dǎo)依賴性的因素的撤回引起的壓力；和/或壓力_誘發(fā)的復(fù)發(fā)毒品或藥物依賴性和/或 由其它因素介導(dǎo)的依賴性的藥物的用途。
28.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者其藥學(xué)可接受的鹽或前藥用 于制造治療和/或預(yù)防選自精神分裂癥和精神病中的疾病的藥物的用途。
29.治療如權(quán)利要求15至28中任一項(xiàng)所限定的疾病的方法，其中將有效量的至少一種 如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所限定的式I化合物或者至少一種其藥學(xué)可接受的鹽或前藥 或如權(quán)利要求14限定的藥物試劑給予患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的氨基甲基取代的羥吲哚衍生物，含有該羥吲哚衍生物的藥物試劑，和其用于治療加壓素依賴性紊亂的用途，其中，R1是氫、甲氧基或乙氧基；R2是氫或甲氧基；R3是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；X1和X2是N或CH，前提條件是X1和X2不同時(shí)為N。
文檔編號(hào)A61P7/00GK101981027SQ200880126372
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2008年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者A·內(nèi)茨, H·格尼斯特, L·昂格, T·烏斯特, W·盧比希, W·布拉杰, W·沃內(nèi)特, W·霍恩伯格 申請(qǐng)人:雅培股份有限兩合公司