專利名稱：6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制備方法、其作為藥物的應用、藥物組 ...的制作方法
專利說明6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制備方法、其作為藥物的應用、藥物組合物和尤其作為CMET抑制劑的新用途 本發(fā)明涉及新型6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、它們的制備方法、獲得的新型中間體、它們作為藥物的應用、包含它們的藥物組合物和這種6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的新型用途。
本發(fā)明更特別地涉及通過調(diào)節(jié)蛋白(特別地激酶)活性而具有抗癌活性的新型6-芳基/雜烷氧基苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物。
迄今為止，大多數(shù)用于化療的銷售化合物是細胞毒素，其具有副作用和患者耐受性的主要問題。如果使用的藥物選擇性地作用于癌細胞，而把健康細胞排除在外，這些影響可以被限制。用于限制化療的副作用的解決方法中的一種因此可以包括使用作用于代謝途徑或者這些途徑的組成要素(其主要在癌細胞中表達，并且其將在健康細胞中少量表達或不表達)的藥物。蛋白激酶是一類催化蛋白的特定殘基(如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基)的羥基磷酸化作用的酶。這種磷酸化作用可以大大地改變蛋白的功能因此蛋白激酶在調(diào)節(jié)多種細胞過程(特別地包括代謝、細胞增殖、細胞粘附和游動、細胞分化或者細胞生存)中起重要作用，某些蛋白激酶在細胞周期事件的引發(fā)、發(fā)展和完成中起著主要作用。
在各種其中涉及蛋白激酶活性的細胞功能中，某些過程代表用于治療某些疾病具有吸引力的對象。舉例來說，特別地可以提到血管發(fā)生和細胞周期的控制以及細胞增殖的控制，其中蛋白激酶可以起基本作用。這些過程特別地對于實體瘤的生長以及其它疾病是基本的特別地抑制這樣的激酶的分子能夠限制不希望的細胞增殖，如在癌癥中觀察到的那些，并且可以在預防、調(diào)節(jié)或者治療神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默氏病或者神經(jīng)元凋亡)中起作用。
本發(fā)明目的為對蛋白激酶具有抑制效果的新型衍生物。根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物因此可以特別地用于預防或者治療這樣的疾病，該疾病可以通過抑制蛋白激酶進行調(diào)節(jié)。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物特別地通過調(diào)節(jié)激酶的活性顯示出抗癌活性。在激酶(對于它們，活性的調(diào)節(jié)是所尋求的)中，MET和RON以及MET和RON蛋白的突變體是優(yōu)選的。
本發(fā)明還涉及所述衍生物用于制備藥物的用途，該藥物用于人類治療。
因此，本發(fā)明目的之一為提供通過特別地作用于激酶而具有抗癌活性的組合物。在激酶(對于它們，活性的調(diào)節(jié)是尋求的)中，MET和RON是優(yōu)選的。
在下面的藥理學部分中，在生物化學試驗中并對于細胞系，顯示出本申請的產(chǎn)物因此特別地抑制MET和RON的自磷酸化活性和其生長依賴于MET和RON或者其突變體形式的細胞的增殖。
MET，或者肝細胞生長因子受體，是具有酪氨酸激酶活性的受體，其特別由上皮和內(nèi)皮細胞表達。HGF，肝細胞生長因子，被描述為MET的特異性配體。HGF由間質(zhì)細胞分泌并且活化MET受體，其均二聚化(homodimerizes)。因此，受體在催化區(qū)域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸上自磷酸化。
用HGF刺激MET誘導細胞增殖、擴散(或者分散)和游動性，抗凋亡性、侵害和血管發(fā)生。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，MET與HGF一樣地在許多人類腫瘤和多種癌癥中過表達。還發(fā)現(xiàn)MET在胃腫瘤和惡性膠質(zhì)瘤中被擴增。MET基因的許多點突變還在腫瘤中，特別地在激酶區(qū)域中，而且在近膜區(qū)域和SEMA區(qū)域中得到描述。過表達、擴增或者突變引起受體的組成型激活和其功能失常。
RON(récepteur d′origine nantais)為具有酪氨酸激酶活性的受體，是MET原癌基因家族的成員。c-MET和RON是唯一的存在于人類中的MET家族的成員和唯一在它們的細胞外部分具有SEMA區(qū)域的酪氨酸激酶受體。蛋白RON在不同細胞類型中普遍表達，但是主要地在上皮來源的細胞中表達。
RON的配體是類肝細胞生長因子的蛋白(HGFL)，還被稱為巨噬細胞-刺激蛋白(MSP)。MSP主要地以非活性形式由肝細胞產(chǎn)生。通過與它的受體連接，MSP通過兩種催化區(qū)域的酪氨酸Y1238和Y1239和兩種在C-末端部分中的酪氨酸(Y1353和Y1360)的自磷酸化而活化RON。RON的活化誘導一系列多向性效應，包括增殖、管狀形態(tài)發(fā)生(morphogénèse tubulaire)、血管發(fā)生、細胞游動性、侵襲和抗凋亡性和抗失巢凋亡(anoikis)性。
RON的超表達和它的突變看起來在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移形成中起著潛在作用。受體的超表達和可變轉(zhuǎn)錄物(transcrits alternatifs)已經(jīng)在乳房、結(jié)腸和卵巢癌中得到鑒定。RON，與MSP一樣地在非小細胞肺癌和胰腺癌中過表達。
本發(fā)明還涉及蛋白激酶MET和RON和它們的突變體的新型抑制劑，其可以用于抗-增殖和抗-轉(zhuǎn)移治療，尤其在腫瘤中治療。
本發(fā)明還涉及蛋白激酶MET和RON和它們的突變體的新型抑制劑，其可以用于抗-血管發(fā)生治療，尤其在腫瘤中的治療。
本發(fā)明目的為式(I)產(chǎn)物
其中 R代表氫原子、鹵素原子或烷基、 A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基； R6代表芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4、CONR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，其任選地被以下基團取代羥基、烷氧基、苯基、雜芳基，NR3R4、CONR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -或NR1R2，其中R1和R2使得R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表氫原子、環(huán)烷基或烷基，該環(huán)烷基或烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，所述雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 理解的是 -R6攜帶至少一個鹵素原子； -當時R6代表雜芳基和當R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的 -R7不代表甲氧基 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子、鹵素原子或烷基， A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基； R6代表芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，其本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，其任選地被以下基團取代烷氧基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基，和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 理解的是 -R6攜帶至少一個鹵素原子； -當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的 -R7不代表甲氧基 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子、鹵素原子或烷基、 A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基； R6代表芳基或雜芳基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基，和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，所述雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 理解的是 -R6攜帶至少一個鹵素原子； -當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的 -R7不代表甲氧基 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子、鹵素原子或烷基 A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基； R6代表苯基或雜芳基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，任選地被NR3R4取代； -或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基，這些后面的雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子、鹵素原子或烷基； A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個氟原子取代的烷基； R6代表苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表環(huán)烷基或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，該烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜

基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、基團CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基任選地如下面所指出地被取代；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜

基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代； 所有上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
取代基Ra、X和W選自所有在其它權(quán)利要求任一項對于這些基團所定義的值，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的為式(I)產(chǎn)物
其中R代表氫原子或鹵素原子， A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基； R6代表芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基和雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4，和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基，和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，所述雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 理解的是 -R6攜帶至少一個鹵素原子； -當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的 -R7不代表甲氧基 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子或鹵素原子， A代表NH或S； R5代表氫原子或烷基，其任選地被一個或多個鹵素原子取代； R6代表苯基或雜芳基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代； -烷氧基，其任選地被NR3R4取代； -或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基因，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下面所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團(在此包括它可能包含的NH)任選地如下所指出地被取代； 上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基，和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基，這些后面的雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子或鹵素原子； A代表NH或S； R5代表氫原子或烷基，其任選地被一個或多個氟原子取代的； R6代表苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； W代表氫原子或COR7基團，其中R7代表環(huán)烷基或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜

基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下所指出地被取代； 其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子或烷基，該烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基任選地如下面所指出地被取代；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜

基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下所指出地被取代； 所有上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的因此為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子、氟原子或甲基； A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被1-3個氟原子取代的甲基； R6代表苯基或吡啶基，其任選地被1-3個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基，它們本身任選地被一個或多個鹵素原子取代； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表 -環(huán)烷基或烷基，其任選地被NR3R4取代； -烷氧基，其任選地被烷氧基或NR3R4取代； -或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，該烷基任選地被選自以下的基團取代羥基；烷氧基；苯烷氧基，其任選地在苯基上被取代；環(huán)烷基烷氧基；CONR3R4；和吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基，這些基團本身任選地在碳或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任選地被取代； -其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、CO2Alk或烷基，其任選地被苯基取代，該苯基本身任選地被取代；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜

基、嗎啉代或哌嗪基，這些基團本身任選地在碳原子或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任選地被取代； 上面定義的苯基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基；NH2、NHalk、N(alk)2和游離或酯化的羧基； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中 R代表氫原子或氟原子 A代表NH或S； R5代表氫原子或任選地被1-3氟原子取代的甲基； R6代表苯基或吡啶基，其任選地被1-3個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基，所述烷基本身任選地被一個或多個鹵素原子取代； W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表環(huán)烷基或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，其任選地被以下基團取代吡咯基，吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基(azépanyle)，這些基團本身任選地在碳原子或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中該苯基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2； 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應于式(la)
其中R、A、R6和W具有在上面指出的定義的任一種， 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
式(Ia)產(chǎn)物因此對應于如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R5代表甲基。
本發(fā)明目的為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應于式(Ib)
其中R、A和W具有在上面所指出定義的任一種，和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一個代表鹵素原子和其它兩個相同或不同的選自氫原子和如上所定義的R6的可能的取代基， 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
式(Ib)產(chǎn)物因此對應于如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R5代表甲基和R6代表攜帶如上所定義的X1、X2和X3的苯基。
因此在式(Ib)產(chǎn)物中，X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一個代表鹵素原子和其它兩個相同或不同的選自氫原子和如上所定義的R6可代表的苯基的可能的取代基，且尤其選自鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2，其中NR3R4如上所定義的。
本發(fā)明目的因此尤其為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應于上面所定義的式(Ib)，其中R、A和W具有在上面指出的定義的任一項和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一個代表鹵素原子和其它兩個相同或不同的選自氫原子和鹵素原子， 所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
在所述式(I)產(chǎn)物中和在下文中 -術(shù)語“烷基”表示直鏈和在適當情況時支化基團，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基和庚基、辛基、壬基和癸基以及它們的直鏈或支鏈位置異構(gòu)體優(yōu)選上面列出的包含1-6個碳原子的烷基和更特別地包含1-4個碳原子的烷基； -術(shù)語“烷氧基”表示直鏈和在適當情況時支化基團，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、仲(secondaire)或叔(tertiaire)丁氧基、戊氧基或己氧基以及它們的直鏈或支化位置異構(gòu)體優(yōu)選上面列出的包含1-4個碳原子的烷氧基； -術(shù)語“鹵素原子”表示氯、溴、碘或氟原子和優(yōu)選氯、溴或氟原子。
-術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3-10個碳原子的飽和碳環(huán)基并因此尤其表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基和非常特別地環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基； -術(shù)語“雜環(huán)烷基”因此表示單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)基團，其包含3-10個鏈節(jié)，所述鏈節(jié)被一個或多個相同或不同的選自氧、氮或硫原子的雜原子間隔。可以提到例如嗎啉基、硫代嗎啉基、aziridyl、氮雜環(huán)丁基、？？氮雜環(huán)庚烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡喃、氧代二氫噠嗪基，所有這些基團任選地被取代； 如上所定義的雜環(huán)烷基尤其代表嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，它們本身任選地如上或如下所定義地被取代。
-術(shù)語“芳基”和“雜芳基”表示不飽和的或部分不飽和的、分別地碳環(huán)和雜環(huán)、單環(huán)或雙環(huán)基團，其最多包含12個鏈節(jié)，可以任選地包含鏈節(jié)-C(O)，雜環(huán)基團包含一個或多個相同或不同的選自O(shè)、N，或S的雜原子，其中N，在適當時，任選地被取代； -術(shù)語“芳基”因此表示包含6-12個鏈節(jié)的單環(huán)的或雙環(huán)基團，如例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、茚基、芴基和蒽基、更特別地苯基和萘基和還更特別地苯基?？梢宰⒁獾桨湽?jié)-C(O)的碳環(huán)基為例如四氫萘酮基團； -術(shù)語“雜芳基”因此表示包含5-12個鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)基團單環(huán)的雜芳基，如例如噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基、3-呋喃基，吡喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基、噁唑基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁二唑基，異噁唑基如3-或4-異噁唑基，呋咱基，游離的或成鹽的四唑基，所有這些基團任選地被取代，在這些基團中更特別地為噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑啉基、咪唑基，吡唑基、噁唑基，異噁唑基，吡啶基、噠嗪基，這些基團任選地被取代；雙環(huán)雜芳基如，例如苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并噻唑基，喹啉基，異喹啉基，二氫喹啉基，喹諾酮，四氫萘酮，adamentyl，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，二氫苯并呋喃，亞乙二基氧苯基、噻蒽基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基、吲哚基，氮雜吲哚基，吲唑基，嘌呤基，噻吩并吡唑基，四氫吲唑基，四氫環(huán)戊二烯并吡唑基，二氫呋喃并吡唑基，四氫吡咯并吡唑基，氧代四氫吡咯并吡唑基，四氫吡喃并吡唑基，四氫吡啶并吡唑基或氧代二氫吡啶并-吡唑基，所有這些基團任選地被取代； 作為單環(huán)雜芳基的實例，更特別地可以提到嘧啶基、吡啶基、吡咯基、或吡唑基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的如上所指出的取代基取代。
所述一個或多個式(I)產(chǎn)物的羧基可以是成鹽的或用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的各種基團進行酯化。
可以提醒的是立體異構(gòu)現(xiàn)象在其廣義中可以被定義為具有相同結(jié)構(gòu)式，但是其不同基團在空間中不同地進行排列的化合物的同分異構(gòu)現(xiàn)象，特別地如在單基取代的環(huán)己烷中，其取代基可以在直立或者平伏位置，和乙烷衍生物的不同的可能旋轉(zhuǎn)構(gòu)象。
然而，存在另一類型立體異構(gòu)現(xiàn)象，這是由于在雙鍵上或在環(huán)上連接的取代基的不同空間排列而產(chǎn)生，其通常被稱為幾何異構(gòu)現(xiàn)象或者順-反式異構(gòu)現(xiàn)象。術(shù)語“立體異構(gòu)體”在本專利申請中在其最廣泛的意義上進行使用并因此涉及全體如上所述的化合物。
本發(fā)明目的尤其為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中A代表NH，其它取代基R、R5、R6和W選自所有對于那些在上面或下面基團所定義的值，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體異構(gòu)現(xiàn)象形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的尤其為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中A代表S，所述其它取代基R、R5、R6和W選自所有對于那些在上面或下面基團所定義的值，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的非常特別地為如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應下式 -1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲 -1-{3-[4-(2-氯代-6-氟芐基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 -1-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲 1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲， -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的還為所有如上所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法。
本發(fā)明目的因此為所有如上所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，其中A代表NH。
本發(fā)明目的因此為所有如上所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，其中A代表S。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物可以使用傳統(tǒng)的有機化學方法進行制備。以下方案1和2舉例說明用于制備式(I)產(chǎn)物的方法。在這點上，它們不應構(gòu)成本發(fā)明關(guān)于所要求保護的化合物的制備方法的范圍的限制。
根據(jù)本發(fā)明的如上面所定義的式(I)產(chǎn)物因此特別地可以根據(jù)在以下方案1和2中描述的方法進行制備。
本發(fā)明目的因此還為根據(jù)如在下面所定義的方案1的式(I)產(chǎn)物的制備方法。
本發(fā)明目的因此還為根據(jù)如在下面所定義的方案2的式(I)產(chǎn)物的制備方法。
方案1式1a、1b、1c苯并咪唑衍生物的合成
在上面的方案1中，取代基R、R5、R6、R7、R1和R2具有上面對于式(I)產(chǎn)物所指出的含義和CO2R8代表胺的保護基(選自本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的那些)，如例如R8代表烷基或芳基，尤其苯基。
在上面的方案1中，通式(1a)，(1b)和(1c)的苯并咪唑可以由4-氨基-3-硝基苯酚(A)的衍生物或4-氟代-1，2-二硝基苯(E)的衍生物或4-氟代-1，2-硝基苯胺(G)的衍生物進行制備。

化合物(B)，其中R、R5和R6如上所定義，可以由4-氨基-3-硝基苯酚衍生物(A)，例如通過與以下物質(zhì)的反應獲得 -與式(Y)或(Y′)醇反應，其中R5和R6如上所定義，該反應在例如由K.J.HODGETTS，(Tetrahedron 2005，61(28)，6860-6870)描述的條件下，在三苯基膦和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸雙(1-甲基乙基)酯存在下，在如四氫呋喃的溶劑中在約20℃的溫度下進行。
-與式(Z)的鹵化物反應，其中R5和R6如上所定義，該反應在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中，在如氫氧化鉀的堿存在下和在約20℃的溫度下進行。

式(Y)醇可以由式(X)酮例如通過在溶劑(如四氫呋喃)中和在約20℃的溫度下的氫化鋁鋰的還原反應獲得。

式(Z)鹵化物可以由式(Y)醇例如通過在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中在約20℃的溫度下與2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪反應獲得。

式(Y′)醇可以由式(X′)醛例如通過在溶劑(如二甲氧基乙烷)中在氟化銫存在下和在約20℃的溫度下的三甲基(三氟甲基)硅烷反應獲得。

化合物(F)可以由4-氟代-1，2-二硝基苯的衍生物(E)例如通過在氫化鈉存在下在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中在約20℃的溫度下與式(Y)或(Y’)醇反應獲得。

化合物(H)可以由4-氟代-1，2-硝基苯胺的衍生物(G)例如通過在氫化鈉存在下在溶劑(如，N，N-二甲基甲酰胺)中在約20℃的溫度下與式(Y)或(Y’)醇反應獲得。

二胺(C)，其中R、R5和R6如上所定義，可以例如通過在氫和氧化鉑存在下在溶劑(如乙醇)中和在約20℃的溫度下的衍生物(B)或(F)或(H)的還原反應獲得。

更特別地，氨基甲酸酯(D)，其中R、R5、R6和R8如上所定義，可以尤其如專利WO 03028721A2所描述地，但使用式(C)二胺和式(I)假硫脲在乙酸存在下和在質(zhì)子溶劑(如甲醇)中，在約80℃的溫度下進行制備。

更特別地，通式(1a)苯并咪唑可以例如，通過式(J)胺NHR1R2(其中R1和R2如上所定義)與式(D)氨基甲酸酯在非質(zhì)子溶劑(如1-甲基-吡咯烷-2-酮)存在下的反應進行制備。該反應可以例如在約120℃的溫度下在密封試管中在微波下進行。

更特別地，通式(1b)2-氨基苯并咪唑可以，例如，通過式(D)氨基甲酸酯使用例如氫氧化鉀，在溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺)中在約20℃的溫度下的水解反應進行制備。

更特別地，可以獲得通式(1c)苯并咪唑，例如 -通過在例如溶劑(如吡啶)存在時在約20℃的溫度下，式(K′)?；扰c式(1b)的2-氨基苯并咪唑的反應。
-通過在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的條件下，在1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下和在堿(如三乙胺)存在下在約40℃的溫度下，2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基與式(K)酸的偶合反應。
方案2式2a、2b、2c的苯并噻唑衍生物的合成
在上面的方案2中，取代基R、R5、R6、R7、R1和R2具有上面對于式(I)產(chǎn)物所指出的含義和CO2R8代表如上所指出的胺的保護基。
在上面的方案2中，通式(2a)、(2b)、(2c)苯并噻唑可以由式(P)的2-氨基苯并噻唑衍生物如在專利WO2007/036630A1中所描述地進行制備或者由式(L)1-氟代-4-硝基苯衍生物進行制備。

通式(M)化合物可以由式L化合物，例如，通過在氫化鈉存在下在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中在約20℃的溫度下與式(Y)或(Y’)醇的反應獲得。

式(N)苯胺，其中R、R5和R6如上所定義，可以例如通過在氫和氧化鉑存在下在如乙醇的溶劑中和在約20℃的溫度下的衍生物(M)還原反應獲得。

式(Q)的2-氨基苯并噻唑-6-醇可以例如如在專利WO2007/036630A1中所描述地，通過式(P)化合物使用溶于乙酸中的含水氫溴酸的去烷基化進行制備。

更特別地式(2b)的2-氨基苯并噻唑可以，例如，通過式(Q)的2-氨基苯并噻唑-6-醇與以下物質(zhì)的反應獲得 -式(Y)或(Y’)醇，其中R5和R6如上所定義，該反應在例如由K.J.HODGETTS，(Tetrahedron 2005，61(28)，6860-6870)所描述的條件下，在三苯基膦和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸雙(1-甲基乙基)酯存在下，在如四氫呋喃的溶劑中在約20℃的溫度進行。
-式(Z)鹵化物，其中R5和R6如上所定義，該反應在如N，N-二甲基甲酰胺的溶劑中在如氫氧化鉀的堿存在下和在約20℃的溫度下進行。
式(2b)的2-氨基苯并噻唑還可以例如，通過式(N)苯胺與硫氰酸鉀和二溴(dibrome)在乙酸存在下在約20℃的溫度的反應獲得。

更特別地，氨基甲酸酯(O)，其中R、R5、R6和R8如上所定義，可以例如，通過式(R)氯甲酸酯與式(2b)2-氨基苯并噻唑在如四氫呋喃的溶劑中在如碳酸氫鈉的堿存在下在約20℃的溫度的反應獲得。

更特別地，通式(2a)苯并噻唑可以，例如，通過式(J)NHR1R2胺(其中R1和R2如上所定義)與式(O)氨基甲酸酯在非質(zhì)子溶劑(如1-甲基-吡咯烷-2-酮)存在下的反應進行制備。該反應可以，例如在約120℃的溫度在密封試管中在微波下進行。

通式(2c)苯并噻唑可以例如，通過下列物質(zhì)與式(2b)的2-氨基苯并噻唑反應獲得 -與式(K′)?；仍诶缛軇?如吡啶)存在時在約20℃的溫度下反應。
-通過與式(K)酸的偶合反應，其在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的條件下，在1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下和在堿(如三乙胺)存在下在約40℃的溫度下進行。
方案3式2d的衍生物的合成
通式(2d)氨基甲酸酯可以例如，通過式(S)醇與式D苯并咪唑或與式(O)苯并噻唑，在溶劑(如四氫呋喃)中在約65℃的溫度下反應獲得。
在式A、E、G、I、J、K、L、P、R、S、X、X′起始產(chǎn)物中，某些是已知的和可以商業(yè)獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法例如由銷售的產(chǎn)品獲得。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的是，為了實施前述的根據(jù)本發(fā)明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能的保護基以避免副反應。
可以提到活性官能的保護實例的以下非窮舉名單 -例如可以使用烷基(如叔丁基)、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、芐基或者乙?；Ｗo羥基， -例如可以使用乙?；?、三苯甲基、芐基、叔丁氧基羰基、BOC，芐氧基羰基或者苯二酰亞氨基或者其它在肽化學中已知的基團保護氨基， 例如可以以形成具有可容易裂解的酯的酯形式保護酸官能，如芐基酯或者叔丁酯或者在肽化學中已知的酯。
可以使用的不同保護基的名單在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的教科書中和例如在專利BF 2499995中找到。
可注意到的是，在需要時和必要時，可以使如此通過如上所指出的方法獲得的中間產(chǎn)物或者式(I)產(chǎn)物經(jīng)受一種或多種本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的轉(zhuǎn)化反應，以獲得其它中間體或者其它式(I)產(chǎn)物，例如 a)酸官能的酯化反應 b)將酯官能皂化至酸官能的反應 c)將游離或者酯化的羧基官能還原至醇官能的反應 d)將烷氧基官能轉(zhuǎn)化至羥基官能，或者羥基官能轉(zhuǎn)化至烷氧基官能的反應 e)去除被護的活性官能可攜帶的保護基的反應， f)使用無機或者有機酸或者使用堿的成鹽反應，以獲得相應的鹽， g)使外消旋形式拆分為拆分產(chǎn)物的反應， 如此獲得的所述式(I)產(chǎn)物為任何可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式。
反應a)至g)可以在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下進行，例如在下面指出的那些。
a)必要時，可以使上述的產(chǎn)物在任選的羧基官能上經(jīng)歷酯化反應，該酯化反應可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法進行。
b)必要時，在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，任選地可以進行將上述產(chǎn)物的酯官能轉(zhuǎn)化為酸官能的反應，特別地通過酸或者堿水解，例如使用在醇介質(zhì)中(例如在甲醇中)的氫氧化鈉或者氫氧化鉀，或者使用鹽酸或者硫酸。
可以根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常的方法，例如在溶劑(如甲醇或者乙醇、二噁烷或者二甲氧基乙烷)中，在氫氧化鈉或者氫氧化鉀存在下，進行皂化反應。
c)必要時，可以經(jīng)由本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法將上述產(chǎn)物的可能的游離或者酯化的羧基官能還原至醇官能必要時，可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法特別地使用在溶劑(例如四氫呋喃或者二噁烷或者乙醚)中的氫化鋁鋰將可能的酯化羧基官能還原至醇官能。
必要時，可以將上述產(chǎn)物的可能的游離羧基官能還原至醇官能，特別地使用硼烷進行。
d)必要時，在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，可以將上述產(chǎn)物的可能的烷氧基官能(特別地如甲氧基)轉(zhuǎn)化為羥基官能，例如使用在溶劑(如，例如二氯甲烷)中的三溴化硼，使用吡啶鹽酸鹽或者氫溴酸鹽，或者使用在水中的氫溴酸或者鹽酸或者三氟乙酸(在回流下)。
e)在本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常條件下，可以進行保護基(例如上面指出的那些)的去除，特別地通過使用酸(如鹽酸、苯磺酸或者對-甲苯磺酸、甲酸或者三氟乙酸)進行的酸水解，或者通過催化氫化來進行。
可以用肼去除苯二酰亞氨基。
f)必要時，根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法可以使用無機或者有機酸或者使用無機或者有機堿使上述產(chǎn)物經(jīng)歷成鹽反應例如可以在鹽酸或者酒石酸、檸檬酸或者甲烷磺酸存在下，在醇(例如乙醇或者甲醇)中進行這種成鹽反應。
g)可以通過根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的通常方法或通過在手相制備HPLC分離而拆分外消旋混合物來制備上述產(chǎn)物可能的旋光體。
如上面所定義的式(I)產(chǎn)物以及它們與酸的加成鹽顯示出有用的藥理學性質(zhì)，特別地由于它們的以及如上所指出的抑制激酶性質(zhì)。
本發(fā)明的產(chǎn)物特別地可以用于腫瘤的治療。
本發(fā)明的產(chǎn)物因此還可以提高通常使用的抗腫瘤劑的治療效果。
這些性質(zhì)證實它們的治療應用，本發(fā)明目的特別地為作為藥物的如上面所定義的式(I)產(chǎn)物，所述式(I)產(chǎn)物為任何可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或者與可藥用的無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明目的非常特別地為，作為藥物，對應下式的產(chǎn)物 -1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲 -1-{3-[4-(2-氯代-6-氟芐基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 1-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲 1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲 -1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 -1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲 -1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲 以及所述所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或者與可藥用的無機和有機堿的加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含至少一種如上面所定義的式(I)產(chǎn)物或者這種產(chǎn)物的可藥用鹽或者這種產(chǎn)物的前體藥物作為活性成分，和必要時，包含可藥用的載體。
本發(fā)明因此涉及包含至少一種如上面所定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
在適當?shù)那闆r下，本發(fā)明的這種藥物組合物還可以包含其它抗有絲分裂藥物的活性成分，特別地如基于紫杉酚、順式鉑、DNA插入劑等等的那些。
這些藥物組合物可以通過口腔、腸胃外途徑給藥或者通過局部施用到皮膚和粘膜上的體表途徑給藥，或者通過靜脈內(nèi)或者肌內(nèi)途徑注射給藥。
這些組合物可以是固體或者液體并且為通常用于人類藥物的任何藥物形式，例如簡單片劑或者糖衣片劑、丸劑、錠劑、膠囊、滴劑、顆粒、可注射制劑、油膏、乳膏或者凝膠；它們根據(jù)通常的方法進行制備。在此，活性成分可以加入到通常用在這些藥物組合物中的賦形劑中，如云母、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可油、水性或者非水性載體、動物或者植物來源的脂肪物質(zhì)、鏈烷衍生物、二醇、各種潤濕劑、分散劑或者乳化劑和防腐劑。
根據(jù)使用的產(chǎn)品、治療客體和所討論的效果，通常的劑量是可變的，該劑量例如可以是成人每天0.05-5g，優(yōu)選地每天0.1-2g。
本發(fā)明目的還是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物或者這些產(chǎn)物的可藥用鹽用于制備藥物的用途，該藥物用于抑制蛋白激酶的活性。
本發(fā)明目的還是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預防其特征為蛋白激酶的活性失常(dérèglement)的疾病。
這種藥物特別地可以用于治療或者預防在哺乳動物中的疾病。
本發(fā)明目的還是上面所定義的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。
本發(fā)明目的還是上面所定義的用途，其中蛋白酪氨酸激酶是MET和RON或者其突變體形式。
本發(fā)明目的還是上面所定義的用途，其中蛋白激酶是在細胞培養(yǎng)物中。
本發(fā)明目的還是上面所定義的用途，其中蛋白激酶是在哺乳動物中。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或預防與非受控的增殖有關(guān)的疾病。
本發(fā)明目的特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預防選自以下的疾病血管增殖異常、纖維變性疾病、“腎小球系膜(mesangial)”細胞增殖異常、代謝失調(diào)、變應性、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉萎縮和癌癥。
本發(fā)明目的因此最特別地是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預防腫瘤學疾病并且特別地用于治療癌癥。
在這些癌癥中，感興趣的是實體或者液體(liquid)腫瘤的治療和耐細胞毒素劑的癌癥的治療。
提到的本發(fā)明的產(chǎn)物特別地可以用于原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的治療，特別地在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、惡性膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血腫瘤(tumeurs hématopoétiques

ou

)中，在肉瘤中、在腦、喉或者淋巴系統(tǒng)癌癥、骨癌和胰腺癌中的治療。
本發(fā)明目的還是如上面所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于癌癥化療。
這種用于癌癥化療的藥物可以單獨或者以組合形式進行使用。
本申請的產(chǎn)物特別地可以單獨或者與化療或者放療組合進行給藥或者例如與其它治療藥劑組合進行給藥。
本發(fā)明因此尤其涉及如上所定義的藥物組合物，其還包括其它抗癌癥化療的藥物的活性成分。
這種治療劑可以為通常使用的抗腫瘤劑。
作為已知的蛋白激酶抑制劑的實例，尤其可以提到丁內(nèi)酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羥基乙基氨基)-6-芐氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、Glivec以及Iressa。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)產(chǎn)物因此還可以有利地與抗增殖劑組合進行使用作為這樣的抗增殖劑的實例而不限于該名單，可以提到芳香化酶抑制劑、抗雌激素、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、對微管的活性劑、烷基化劑，組蛋白脫乙?；敢种苿?、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝藥(antimétabolitesantinéoplastique)、鉑化合物、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙?；?HDACs)抑制劑，和尤其HDAC6抑制劑、使蛋白激酶活性降低的化合物和還抗血管生成化合物、高那瑞林促效劑、抗雄激素。
以下式(I)產(chǎn)物的實施例舉例說明本發(fā)明然而不限制本發(fā)明。
實驗部分 本發(fā)明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0和ACD name版本11軟件進行。
使用的微波爐Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHzStem(25個位置)類型平行合成反應器 在400MHz的RMN 1H譜和在300MHz的RMN 1H譜在BrukerAvance DRX-400或者Bruker Avance DPX-300光譜儀上獲得，其中在303K溫度，在溶劑二甲基亞砜-d6(DMSO-d6)中化學位移(δppm)參照為2.5ppm。
質(zhì)譜或者通過以下分析獲得 -LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Waters ZQ)， -LC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Platform II Waters Micromass) -UPLC-MS-DAD-ELSD分析(MS＝Quattro Premier XE Waters). 考慮的DAD波長λ＝210-400nm ELSDSedere SEDEX 85；霧化溫度＝35℃；霧化壓力＝3.7巴。
所述手性分離通過Prochrom 2技術(shù)在Chiracel OJ，Chiralpak類型靜止相上進行。
熔點在

或des Büchi實驗臺上進行測量。
實施例1 1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以按以下方式進行制備 在微波反應器中，將250mg{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和178mg 2-嗎啉-4-基乙胺溶于3cm31-甲基吡咯烷-2-酮中。在密封封閉該反應器后，在125℃將其置于微波腔室中25分鐘。該反應介質(zhì)隨后在減壓(0.2kPa)下使用85℃的浴溫蒸發(fā)至干。殘留物用30cm3水溶解，隨后用3次180cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相用3次30cm3水洗滌，在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(2kPa)蒸發(fā)。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積)]純化后，獲得的產(chǎn)物在20cm3乙醚(oxide de diéthyle)中凝結(jié)，過濾，用3次3cm3乙醚洗滌并在氫氧化鉀存在下在減壓下干燥。獲得241mg呈粉紅色粉末形式的1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點256-259℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.37-2.47(m，6H)3.23-3.33(m部分被掩蔽，2H)3.61(m，4H)5.20(s，2H)6.73(d寬峰，J＝8.5Hz，1H)7.07(s寬峰，1H)7.25(d，J＝8.5Hz，1H)7.39(m展開峰，1H)7.45(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)7.52-7.57(m，2H)9.86(m展開峰，1H)11.35(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD464(+)＝(M+H)(+) b){6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以按以下方式進行制備 向1g 4-[(2，6-二氯芐基)氧基]苯-1，2-二胺在60cm3甲醇和212mg冰醋酸的混合物中的溶液中加入728mg[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸二甲酯。使該混合物回流5.5小時隨后在減壓下(0.2kPa)濃縮。殘留物用80cm3碳酸氫鈉飽和水溶液溶解并且該獲得的混合物用5次150cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)。殘留物用25cm3乙腈溶解，用2次5cm3乙腈洗滌，隨后在減壓下在氫氧化鈉上干燥。獲得834mg呈白色粉末形式的{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 熔點210℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD366(+)＝(M+H)(+) c)4-[(2，6-二氯芐基)氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式進行制備 向1.4g 4-[(2，6-二氯芐基)氧基]-2-硝基苯胺在80cm3甲醇和7cm3冰醋酸中的溶液中，加入1.75g鐵粉。使反應介質(zhì)回流3小時。該混合物在減壓下(0.2kPa)進行濃縮。殘留物用30cm3水溶解并通過加入2N氫氧化鈉水溶液使如此獲得的懸浮液的pH升至10-11；然后加入350cm3二氯甲烷。在劇烈攪拌15分鐘后，過濾不溶解物。傾析濾液，隨后有機相在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮。獲得1.11g呈黑色樹脂形式的4-[(2，6-二氯芐基)氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.37[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD283(+)＝(M+H)(+) d)4-[(2，6-二氯芐基)氧基]-2-硝基苯胺可以按以下方式進行制備 向1.54g 4-氨基-3-硝基苯酚在6cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入561mg無水氫氧化鉀。在不超過20℃的情況下，向獲得的紫色溶液滴加溶于2cm3N，N-二甲基甲酰胺中的2.4g 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯。在約20℃溫度下攪拌反應混合物約二十個小時后，將反應混合物傾倒在200cm3水中。該獲得的混合物用3次100cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相用5次50cm3水洗滌，在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮。殘留物先后用乙醚和異丙醚(oxide de diisopropyle)50/50混合物溶解，最后離心脫水，用3次2cm3異丙醚洗滌，隨后在氫氧化鉀存在下在減壓下干燥。獲得2.4g呈白色粉末形式的4-[(2，6-二氯芐基)氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下 熔點155℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD313(+)＝(M+H)(+) 實施例2 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和308mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8體積)]，獲得243mg呈灰褐色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下熔點215-220℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(d，J＝6.8Hz，3H)2.41(m，6H)3.39(m部分被掩蔽，2H)3.59(m，4H)5.98(q，J＝6.8Hz，1H)6.62(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)6.79(m展開峰，1H)7.15(d寬峰，J＝8.3Hz，1H)7.27(t，J＝8.0Hz，1H)7.41(d，J＝8.0Hz，2H)7.47(m展開峰，1H)9.83(m展開峰，1H)11.35(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD478(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在實施例1b中但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和580mg[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸二甲酯進行制備。如此獲得1.06g呈乳白色固體形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.36[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] 質(zhì)譜MS(El)LC-MS-DAD-ELSD380(+)＝(M+H)(+) c)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式進行制備 在高壓釜中，70mg氧化鉑用5cm3冰醋酸覆蓋；加入920mg 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺在130cm3冰醋酸中的溶液。在約22℃的溫度下，該獲得的混合物在300kPa氫氣下進行氫化。在反應20h小時后，過濾該反應混合物，隨后在減壓下(0.2kPa)進行真空濃縮。獲得1g呈深橙色樹脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.10[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜MS(El)LC-MS-DAD-ELSD297(+)＝(M+H)(+) d)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺可以如在實施例1d中但使用1g 4-氨基-3-硝基苯酚和1.36g 1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后(洗脫劑二氯甲烷)，獲得724mg呈紅色固體形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下 熔點135℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD327(+)＝(M+H)(+) e)1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯可以按下面方式獲得 在約20℃的溫度下，攪拌5g 2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪在5.5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液約3小時。形成白色沉淀。不超過25℃的情況下，滴加5g 1-(2，6-二氯苯基)-乙醇在72cm3二氯甲烷中的溶液。在約20℃的溫度約48小時后，該懸浮液通過加入150cm3二氯甲烷溶解。獲得的溶液用5次40cm3水洗滌，隨后在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下濃縮。在殘留物在100cm3二氧化硅上過濾后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25體積)]，獲得5.5g呈無色油狀物形式的1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.80[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25體積)] 質(zhì)譜MS(El)LC-MS-DAD-ELSD209(+)＝(M+H)(+) 實施例3 1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例1a中但使用300mg{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和215mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得309mg呈灰褐色固體形式的1-{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點210℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.56(d，J＝6.6Hz，3H)2.41(m，6H)3.30(m部分被掩蔽，2H)3.59(m，4H)5.59(q，J＝6.6Hz，1H)6.64(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)6.77(m展開峰，1H)7.11-7.49(m，4H)7.52(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)9.79(m，1H)11.3(m，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD462(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在實施例1b中進行制備，但使用2.5g 4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和1.2g[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸酯。獲得1.6g呈淺赭石色固體形式的{6-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 熔點162-165℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD364(+)＝(M+H)(+) c)4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以如在實施例2c中但使用2g 4-[1-(2，6-二氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺進行制備。獲得2.5g呈樹脂形式的4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD281(+)＝(M+H)(+) d)4-[1-(2，6-二氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺可以按以下方式進行制備 在約20℃的溫度，向2g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇在70cm3四氫呋喃中的溶液中，加入1.62g 4-氨基-3-硝基苯酚隨后在完全溶解后，加入3.7g三苯基膦(triphénylphosphane)。在鄰近20℃的溫度攪拌1小時后，將該棕-橙色溶液冷卻至約0℃并滴加2.9g(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二(1-甲基乙基)酯同時維持溫度在0-3℃。該混合物攪拌20小時同時使溫度緩慢地升至約20℃。
在反應混合物在減壓下(0.2kPa)濃縮至干，并在二氧化硅上通過快速色譜分離殘留物(洗脫劑二氯甲烷)后，獲得2.07g呈深粉紅色固體形式的4-[1-(2-氯代-5-氟苯基)乙氧基]-2-硝基苯胺，其特征如下 熔點110℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(d，J＝6.4Hz，3H)5.58(q，J＝6.4Hz，1H)6.97(d，J＝8.5Hz，1H)7.15-7.27(m，5H)7.29(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)7.54(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD311(+)＝(M+H)(+) e)1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇可以按以下方式進行制備 向10.28g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙酮在100cm3四氫呋喃中的溶液，滴加50cm3在四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液，同時維持溫度在約20℃。在該相同溫度攪拌該反應混合物約20小時后，將該混合物冷卻至約0℃并隨后先后滴加2.5cm3水，2.5cm35N氫氧化鈉水溶液，隨后在約30分鐘后，7.5cm35N氫氧化鈉溶液。向得到的懸浮液，加入100cm3四氫呋喃并在攪拌約10分鐘后，加入5g硫酸鎂。
在過濾混合物和在減壓下(0.2kPa)濃縮濾液后，獲得6.29g呈油形式的1-(2，6-二氯代-3-氟代-苯基)-乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.30(洗脫劑二氯甲烷) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD209(+)＝(M+H)(+) 實施例4 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽 a)4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽可以如在實施例1a中但使用180mg{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和118mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的混合物通過制備LCMS色譜法(與質(zhì)譜聯(lián)用的液相色譜)進行純化，Waters系統(tǒng)；反相柱C18SunFire(Waters)使用在水(+0.07％TFA)中的乙腈梯度(+0.07％TFA)。在凍干混合物后，由此獲得158mg呈白色凍干物形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}嗎啉-4-鎓三氟乙酸鹽，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73(d，J＝6.8Hz，3H)3.00-4.10(m展開峰，部分被掩蔽，8H)3.26(t，J＝5.9Hz，2H)3.57(q，J＝5.9Hz，2H)6.00(q，J＝6.8Hz，1H)6.78(d寬峰，J＝8.0Hz，1H)6.88(d，J＝2.0Hz，1H)7.31(d，J＝8.0Hz，1H)7.40(t，J＝8.6Hz，1H)7.51(dd，J＝8.6，4.9Hz，1H)7.72(m展開峰，1H)9.10-11.5(m非常展開峰，2H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD496(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在實施例1a中但使用300mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺和196mg[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸二甲酯進行制備。獲得205mg呈粉紅色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 熔點210-215℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD398(+)＝(M+H)(+) c)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺可以按以下方式進行制備 在高壓釜中，36mg氧化鉑用5cm3乙醇覆蓋；加入600mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯在67cm3乙醇中的溶液。該混合物在200kPa氫氣下并在約20℃的溫度進行氫化。在反應二十個小時后，過濾該混合物并在減壓(0.2kPa)下進行真空濃縮。在二氧化硅上過濾后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得316mg呈棕色樹脂形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯-1，2-二胺，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63(d，J＝6.8Hz，3H)3.98(s寬峰，2H)4.45(s，2H)5.79(q，J＝6.8Hz，1H)5.88(dd，J＝8.3，2.9Hz，1H)6.14(d，J＝2.9Hz，1H)6.29(d，J＝8.3Hz，1H)7.36(t，J＝8.9Hz，1H)7.47(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H) 質(zhì)譜MS(El)LC-MS-DAD-ELSD315(+)＝(M+H)(+) d)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯可以按以下方式進行制備 在約20℃溫度，向115mg氫化鈉(為60％在油中)在2cm3 N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中，滴加547mg 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇在5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在約20℃攪拌該得到的混合物30分鐘。
然后在溫度維持在約20℃同時，將獲得的溶液滴加到536mg 4-氟代-1，2-二硝基苯在8cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。在約20℃的溫度攪拌二十個小時后，加入5cm3水，該獲得的混合物在減壓下(0.2kPa)濃縮。殘留物用20cm3水溶解隨后用3次40cm3二氯甲烷萃取，在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25體積)]，獲得600mg呈黃色稠油狀物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，2-二硝基苯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.8Hz，3H)6.27(q，J＝6.8Hz，1H)7.18(dd，J＝8.5.2.4Hz，1H)7.49(t，J＝9.1Hz，1H)7.59(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)7.64(d，J＝2.4Hz，1H)8.22(d，J＝8.5Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD375(+)＝(M+H)(+) 實施例5 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和196mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得333mg呈粉紅色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點210-216℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.96(q，J＝6.6Hz，1H)6.68-7.27(m展開峰，2H)7.14(d，J＝10.3Hz，1H)7.32(t，J＝7.5Hz，1H)7.44(d，J＝7.5Hz，2H)9.83(m展開峰，1H)11.44(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD494(-)＝(M-H)(-)；496(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在實施例1b中但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺和561mg[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸二甲酯進行制備。由此獲得397g呈粉紅色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 熔點240-245℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD396(-)＝(M-H)(-)；398(+)＝(M+H)(+) c)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺可以如在實施例2c中但使用940mg 5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺進行制備。獲得1g呈深橙色樹脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟苯-1，2-二胺，其原樣用于后面的步驟。
d)5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺可以按以下方式進行制備 在約20℃的溫度下，在115mg氫化鈉(為60％在油中)在4cm3四氫呋喃中的懸浮液中滴加500mg 1-(2，6-二氯苯基)-乙醇在10cm3四氫呋喃中的溶液。在約20℃攪拌獲得的懸浮液2.5小時。然后在約20℃滴加456mg 4，5-二氟代-2-硝基苯胺在15cm3四氫呋喃中的溶液。在約20℃的溫度下在攪拌約1.5小時后，向該反應混合物加入150cm3氯化鈉飽和水溶液。該得到的混合物用5次50cm3乙酸乙酯萃取，隨后有機相在硫酸鎂上干燥、過濾隨后在減壓下(0.2kPa)濃縮。由此獲得953mg呈深橙色固體形式的5-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺，其特征如下 熔點188℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD343(-)＝(M-H)(-)；345(+)＝(M+H)(+) 實施例6 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例1a中但使用300mg{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯和188mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅上進行純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積)]，獲得224mg呈粉紅色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點190-192℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.28(m，2H)3.59(m，4H)5.94(q，J＝6.7Hz，1H)6.81(s寬峰，1H)7.15(d，J＝11.7Hz，1H)7.30(m展開峰，1H)7.42(t，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)9.85(m展開峰，1H)11.5(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD512(-)＝(M-H)(-)；514(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯可以如在實施例1b中進行制備，但使用468mg 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-苯-1，2-二胺和290mg[(Z)-(甲硫基)亞甲基]雙氨基甲酸二甲酯。獲得400mg呈淺粉紅色固體形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸甲酯，其特征如下 熔點245-250℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD414(-)＝(M-H)(-)；416(+)＝(M+H)(+) c)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-苯-1，2-二胺可以按以下方式進行制備 在高壓釜中，32mg氧化鉑用5cm3甲醇覆蓋并加入510mg 5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺溶液。該混合物在約20℃的溫度和在300kPa氫壓力下進行氫化二十個小時。過濾該混合物且包含期望產(chǎn)物的濾液原樣用于后面的步驟。
Rf CCM二氧化硅＝0.21(洗脫劑甲苯) d)5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺可以如在實施例5d中但使用600mg 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和550mg 4，5-二氟代-2-硝基苯胺進行制備。獲得520mg呈橙色粉末形式的5-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-4-氟代-2-硝基苯胺，其特征如下 熔點163℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD361(-)＝(M-H)(-)；363(+)＝(M+H)(+) 實施例7 N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺 a)N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺可以按以下方式進行制備 在約20℃的溫度下，攪拌270mg 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧的六氟磷酸鹽，61mg環(huán)丙烷甲酸和176mg二異丙基乙胺在40cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液1小時。然后加入250mg 6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-銨三氟乙酸鹽，在約20℃攪拌獲得的有機溶液二十個小時。在減壓下(0.2kPa)濃縮后，殘留物用40cm3水溶解且獲得的混合物用3次40cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相用3次40cm3水洗滌，然后在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下濃縮。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅上進行純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得64mg呈白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，其特征如下 熔點133-135℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.91(d，J＝6.1Hz，4H)1.97(五重峰，J＝6.1Hz，1H)5.21(s寬峰，2H)6.79(m展開峰，1H)7.13(s寬峰，1H)7.32(d，J＝8.6Hz，1H)7.46(dd，J＝8.8，7.1Hz，1H)7.57(m，2H)11.67-11.90(m展開峰，2H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD376(+)＝(M+H)(+) b)6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-銨三氟乙酸鹽可以按以下方式進行制備 向580mg{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在30cm3二氯甲烷中的溶液加入1.95g三氟乙酸。在約20℃攪拌獲得的溶液二十個小時。在減壓下(0.2kPa)將反應混合物濃縮至干后，殘留物用25cm3二乙醚溶解、離心脫水隨后用3次5cm3二乙醚洗滌。由此獲得546mg呈灰色粉末形式的6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-銨三氟乙酸鹽，其特征如下 熔點193℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD422(+)＝(M+H)(+) c){6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯可以按以下方式進行制備 向600mg 4-[(2，6-二氯芐基)氧基]苯-1，2-二胺在30cm3甲醇和127mg純乙酸的混合物中的溶液加入615mg[(Z)-(甲基硫烷基)亞甲基]雙氨基甲酸雙(1，1-二甲基乙基)酯。使該混合物回流約3小時隨后在減壓下(0.2kPa)濃縮。殘留物用20cm3碳酸鉀飽和水溶液溶解且混合物用3次100cm3二氯甲烷萃取。合并的有機相在硫酸鎂上干燥，隨后過濾并在減壓下蒸發(fā)。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得586mg呈橙色樹脂形式的{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.50[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD408(+)＝(M+H)(+) 實施例8 6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式進行制備 向1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在5cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入337mg無水氫氧化鉀。在約20℃的溫度攪拌1小時后，滴加1.08g 1-氯代-2-(氯甲基)-3-氟苯在2cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在約20℃攪拌該得到的混合物二十個小時。將該反應混合物傾倒在30cm3水中，用3次50cm3二氯甲烷萃取。合并有機相并用3次50cm30.1N氫氧化鈉水溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(0.2ka)濃縮。殘留物用10cm3二氯甲烷/甲醇(98/2體積)混合物溶解，離心脫水并用2次5cm3相同混合物洗滌，在減壓(0.2kPa)下和在約35℃的溫度在烘箱中干燥。獲得339mg白色固體形式的6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點175℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm5.12(d，J＝2.0Hz，2H)6.90(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)7.24(m，3H)7.31(t，J＝8.8Hz，1H)7.41(m，2H)7.51(td，J＝8.8，6.4Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD309(+)＝(M+H)(+) 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇如專利WO 2007/036630A1所描述進行制備。
實施例9 N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺 a)N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺可以按以下方式進行制備 向70mg 6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺在1.5cm3無水吡啶中的溶液加入23mg環(huán)丙烷甲酸。在約20℃攪拌1小時后，使反應混合物在減壓(0.2kPa)下濃縮至干。殘留物用25cm3水溶解，隨后該獲得的混合物用3次20cm3二氯甲烷萃取。合并的有機相用2次20cm3水洗滌，在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下濃縮至干。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8體積)]，獲得51mg呈乳白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，其特征如下 熔點178℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(d，J＝5.9Hz，4H)1.98(五重峰，J＝5.9Hz，1H)5.27(s，2H)7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.49(dd，J＝8.5，7.7Hz，1H)7.58(m，2H)7.64(d，J＝8.8Hz，1H)7.73(d，J＝2.0Hz，1H)12.5(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD392(+)＝(M+H)(+) b)6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式進行制備 向200mg 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇在12.1cm30.1N氫氧化鈉水溶液中的溶液加入289mg 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯。在約20℃攪拌獲得的懸浮液24小時。然后通過加入冰醋酸使pH調(diào)節(jié)至約4-5隨后通過加入碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)至6-7。該獲得的混合物用3次40cm3二氯甲烷萃取。合并有機相，在硫酸鎂上干燥，用木炭處理，隨后過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮。在殘留物通過二氧化硅過濾進行純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得70mg呈灰色泡沫(meringue)形式的6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 RMN 1H譜(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.20(s，2H)6.91(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.25(m，3H)7.45(m，2H)7.55(m，2H) 實施例10 1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以按以下方式進行制備 在約20℃攪拌300mg{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.088cm32-嗎啉-4-基乙胺在7cm3四氫呋喃中的溶液二十個小時。該混合物用10cm3二氯甲烷稀釋。獲得的溶液用2次10cm30.1N氫氧化鈉水溶液洗滌，隨后用2次10cm3水洗滌然后在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮至干。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得171mg呈白色固體形式的1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點268-271℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.38-2.46(m，6H)3.29(m部分被掩蔽，2H)3.60(m.4H)5.26(s，2H)6.79(t寬峰，J＝5.6Hz 1H)7.04(dd，J＝8.5，2.9Hz，1H)7.47(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.58(m，2H)7.65(d，J＝2.9Hz，1H)10.7(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD481(+)＝(M+H)(+) b){6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以按以下方式進行制備 在約20℃攪拌1.88g 6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.81g氯甲酸苯酯、0.97g碳酸氫鈉在25cm3四氫呋喃和2.5cm3水中的混合物約70小時。過濾獲得的灰色懸浮液，濾餅用2次5cm3水洗滌，隨后在約50℃的通風烘箱中干燥。獲得608mg白色固體形式的{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.57[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD445(+)＝(M+H)(+) 實施例11 1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲 1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.3g{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和97mg 3-嗎啉-4-基丙-1-胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得182mg呈白色固體形式的1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲，其特征如下 熔點162-166℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63(m，2H)2.28-2.37(m，6H)3.19(q，J＝6.4Hz，2H)3.58(m，4H)5.25(s，2H)6.80(t寬峰，J＝6.4Hz，1H)7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.47(dd，J＝8.8，7.5Hz，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，1H)7.58(m，2H)7.64(d，J＝2.4Hz，1H)10.66(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD495(+)＝(M+H)(+) 實施例12 6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中但使用1g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 2-(溴甲基)-1，3-二氟苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8體積)]，獲得317mg白色固體形式的6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點178℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm5.08(s，2H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.18(t，J＝7.8Hz，2H)7.23(m，3H)7.40(d，J＝2.4Hz，1H)7.51(m，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD293(+)＝(M+H)(+) 實施例13 1-{6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用160mg{6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.051cm32-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得225mg白色固體形式的1-{6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點219℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.40(m，6H)3.20-3.35(m部分被掩蔽，2H)3.58(m.4H)5.11(s，2H)6.76(t寬峰，J＝6.0Hz，1H)6.99(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.17(t，J＝7.8Hz，2H)7.49(d，J＝8.6Hz，1H)7.51(m，1H)7.58(d，J＝2.7Hz，1H)10.65(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD449(+)＝(M+H)(+) b){6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.25g 6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.268g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.347g呈白色固體形式的{6-[(2，6-二氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點216℃(Büchi) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD413(+)＝(M+H)(+) 實施例14 1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲 a)1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲可以如在實施例10a中描述地進行制備，但使用0.34g[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯和0.14g 2-嗎啉-4-基乙胺。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92.5/7.5體積)]，獲得0.32g呈白色粉末形式的1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]脲，其特征如下 熔點161℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.51(q，J＝6.4Hz，1H)6.81(t寬峰，J＝5.9Hz，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.25(t，寬峰，J＝7.6Hz，1H)7.34(t，J＝7.6Hz，2H)7.42(m，4H)10.65(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD427(+)＝(M+H)(+) b)[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.3g 6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.695g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.344g呈灰褐色粉末形式的[6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點173-175℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD391(+)＝(M+H)(+) c)6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中進行制備，但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.555g(1-溴乙基)苯。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.308g呈棕色稠油狀物形式的6-(1-苯基乙氧基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD271(+)＝(M+H)(+) 實施例15 1-{6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.2g{6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.061cm32-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.196g白色固體形式的1-{6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點210℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(m，6H)3.18-3.42(m被掩蔽的，2H)3.60(m，4H)5.17(s.2H)6.79(s寬峰，1H)7.02(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.32(t，J＝8.8Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(m，2H)7.62(d，J＝2.4Hz，1H)10.67(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD465(+)＝(M+H)(+) b){6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.374g 6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.379g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.375g呈白色固體形式的{6-[(2-氯代-6-氟芐基)氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點227℃(Büchi) RMN 1H譜(500MHz，DMSO-d6)δppm5.19(s，2H)7.10(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.24-7.37(m，4H)7.46(m，3H)7.53(m，1H)7.65(d，J＝8.8Hz，1H)7.75(d，J＝2.0Hz，1H)12.52(s寬峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD429(+)＝(M+H)(+) 實施例16 1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.14g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.338g白色固體形式的1-{6-[(2，6-二氯吡啶-4-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點193℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.42(m，6H)3.28(m部分被掩蔽，2H)3.60(m，4H)5.24(s，2H)6.79(s寬峰，1H)7.07(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.53(d，J＝8.8Hz，1H)7.57(d，J＝2.6Hz，1H)7.62(s，2H)10.75(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD482(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.30g 6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.309g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.406g呈灰褐色固體形式6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點210-215℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD446(+)＝(M+H)(+) c)6-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中但使用0.50g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.723g 4-(溴甲基)-2，6-二氯吡啶進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得306mg呈灰褐色固體形式的[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點165-170℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD326(+)＝(M+H)(+) 實施例17 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.36g{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.112mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.187g白色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點165-168℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(m，2H)3.59(m，4H)6.06(q，J＝6.7Hz，1H)6.76(s寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.22-7.33(m，2H)7.43(d，J＝7.8Hz，3H)10.5(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD493(+)＝(M-H)(-)；495(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.646g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.460g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點230℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD459(+)＝(M+H)(+) c)6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 1，3-二氯代-2-(1-氯乙基)苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得362mg呈粉紅色固體形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點188℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD339(+)＝(M+H)(+) 實施例18 1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.26g{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.873mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8體積)]，獲得0.260g呈白色泡沫形式的1-{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.18[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.71(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)5.79(q，J＝6.6Hz，1H)6.76(t寬峰，J＝5.9Hz 1H)6.93(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.06(t，J＝8.3Hz，2H)7.37(m，1H)7.42(m，2H)10.64(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD463(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.22g 6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.241g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.266g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點190-195℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD427(+)＝(M+H)(+) c)6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和1.24g 2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(92/8體積)]，獲得222mg呈粉紅色固體形式的6-[1-(2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD307(+)＝(M+H)(+) d)2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯可以如在實施例2e中但使用2.45g 2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪和2g 1-(2，6-二氟代-苯基)乙醇進行制備。在150cm3二氧化硅上過濾后(洗脫劑二氯甲烷)，獲得1.92g呈無色油狀物形式的2-(1-氯乙基)-1，3-二氟苯，其特征如下 RMN 1H譜(500MHz，DMSO-d6)δppm1.90(d，J＝6.9Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)7.16(t，J＝8.9Hz.2H)7.48(m，1H) 質(zhì)譜SM-EI176(+)＝M(+) 實施例19 1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲 a)1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以如在實施例10a中但使用0.28g(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和0.875mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(93/7體積)]，獲得0.147g呈白色泡沫形式的1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.60(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝6.0Hz，2H)3.58(m，4H)5.70(q，J＝6.4Hz，1H)6.78(m寬峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.37(d，J＝2.4Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.49(t，J＝7.8Hz，1H)7.64-7.75(m，2H)7.83(d，J＝7.8Hz，1H)10.7(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD495(+)＝(M+H)(+) b)(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.21g 6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.388g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.280g呈白色粉末形式的(6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點200-205℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD459(+)＝(M+H)(+) c)6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中進行制備，但使用0.5g 2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.761g 1-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得223mg呈粉紅色固體形式的6-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD339(+)＝(M+H)(+) 實施例20 1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.240g{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.158g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積)]，獲得0.240g呈灰褐色粉末形式的1-{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點160℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.11(s，3H)2.42(m，6H)3.28(q，J＝6.0Hz，2H)3.60(m，4H)3.74(s，3H)5.11(s，2H)6.14(s，1H)6.85(m寬峰，1H)7.03(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.51(d，J＝8.8Hz，1H)7.59(d，J＝2.4Hz，1H)10.67(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD431(+)＝(M+H)(+) b){6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.445g 6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.016g氯甲酸苯酯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得0.250g呈白色粉末形式的{6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點215℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD393(-)＝(M-H)(-)；395(+)＝(M+H)(+) d)6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以按以下方式進行制備 在約20℃向0.44g 4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺和0.787g硫氰酸鉀在6cm3冰醋酸中的溶液中滴加0.103cm3二溴在3cm3冰醋酸中的溶液。在攪拌二十個小時后，將該反應混合物倒在50cm3水中。通過加入碳酸鉀固體使獲得的溶液的pH升至8-9。形成膠狀物。在攪拌約1小時后，使形成的灰褐色固體離心脫水，用3次20cm3水洗滌，隨后在磷酸酐存在時在減壓下(0.2kPa)在干燥器中干燥。獲得0.448g呈灰褐色粉末形式的6-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點208℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD275(+)＝(M+H)(+) e)4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺可以按以下方式進行制備 在高壓釜中，0.046g氧化鉑用10cm3甲醇覆蓋；加入0.5g 1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑在60cm3甲醇中的溶液。在300kPa氫氣下和在約20℃的溫度使該混合物氫化約14小時。
在減壓下使反應混合物過濾和蒸發(fā)至干后，獲得0.44g呈粉紅色固體形式的4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯胺，其特征如下 熔點145℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD218(+)＝(M+H)(+) f)1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑可以按以下方式進行制備 在約20℃向0.312g氫化鈉(為60％在油中)在10cm3四氫呋喃中的懸浮液中滴加0.894g(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇在8cm3四氫呋喃中的溶液。隨后在約20℃攪拌該反應混合物約3小時。將獲得的溶液滴加到1.1g 1-氟代-4-硝基苯在10cm3四氫呋喃中的溶液中。攪拌該得到的反應混合物約60小時隨后傾倒在50cm3水中。該獲得的混合物用3次50cm3乙酸乙酯進行萃取。合并有機相，在硫酸鎂上干燥，隨后過濾并在減壓下濃縮。將殘留物溶于10cm3異丙醚中，離心脫水隨后用3次5cm3異丙醚洗滌并最后干燥。由此獲得1.12g呈乳白色粉末形式的1，3-二甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1H-吡唑，其特征如下 熔點141℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD248(+)＝(M+H)(+) 實施例21 1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.18g{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.056mg 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.159g白色固體形式的1-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點206℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.40(m，6H)3.20-3.37(m被掩蔽的，2H)3.60(m，4H)5.32(s，2H)6.83(m寬峰，1H)7.35-7.52(m，2H)7.58(m，2H)7.90(d，J＝8.9Hz，1H)10.8(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD499(+)＝(M+H)(+) b){6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.165g 6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.301g氯甲酸苯酯進行制備。獲得0.188g呈白色固體形式的{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點245-250℃(Büchi) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD463(+)＝(M+H)(+) d)6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例8中但使用0.30g 2-氨基-5-氟代-1，3-苯并噻唑-6-醇和0.391g 2-(溴甲基)-1，3-二氯苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.165g呈灰色固體形式的6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.56[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(90/10體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD343(+)＝(M+H)(+) 2-氨基-5-氟代-1，3-苯并噻唑-6-醇可以如在J.Med.Chem 1991，34，7，1975中描述地進行制備。
實施例22 N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺 N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺可以如在實施例9a中進行制備，但使用0.35g 6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.107g環(huán)丙烷甲酸。獲得0.302g呈乳白色粉末形式的N-{6-[(2，6-二氯芐基)氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺，其特征如下 熔點215℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(m，4H)1.99(m，1H)5.35(s，2H)7.50(dd，J＝8.8，7.5Hz，1H)7.59(m，2H)7.62(d，J＝12.0Hz，1H)8.00(d，J＝8.2Hz，1H)12.6(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD411(+)＝(M+H)(+) 實施例23 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 a)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中進行制備，但使用2.9g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺、3.75g硫氰酸鉀和0.494cm3二溴。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得0.964g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點186-194℃(Büchi) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD357(+)/＝(M+H)(+) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72(d，J＝6.6Hz，3H)5.99(q，J＝6.6Hz，1H)6.74(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)7.17(d，J＝8.6Hz，1H)7.20(d，J＝2.7Hz，1H)7.24(s，2H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H) b)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.129g氧化鉑和在160cm3乙醇中的1.88g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得1.63g呈棕色油狀物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.42[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD300(+)/＝(M+H)(+) c)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用1.92g氫化鈉(為60％在油中)、9.13g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和6.8g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25體積)]，獲得12.85g呈黃色油狀物形式1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其結(jié)晶，并其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.60[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD331(+)/＝(M+H)(+) 實施例24 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.160g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.048g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。由此獲得0.160g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點110℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.37(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.80(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)7.33(d，J＝2.2Hz，1H)7.36-7.46(m，2H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.65(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.240g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.421g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得0.168g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.73[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD478(+)＝(M+H)(+) 實施例25 1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 0.891g 1-{6-[(1R，S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲通過手性HPLC在Chiralcel OJ 20μm(8×35cm)上進行分離。由此獲得0.433g呈灰褐色粉末形式的右旋對映異構(gòu)體1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 PR＝+10.1°+/-0.7℃＝1.799mg/0.5ml DMSO在589nM上 RMN 1H譜(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.40(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.82(t寬峰，J＝5.8Hz 1H)6.89(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.45(d，J＝8.9Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.7(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD513(+)＝(M+H)(+) 實施例26 1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 0.891g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲通過手性HPLC在Chiralcel OJ 20μm(8×35cm)上進行分離。由此獲得0.432g呈灰褐色粉末形式的左旋對映異構(gòu)體1-{6-[(1S*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 PR＝-6.1°+/-0.6℃＝1.916mg/0.5ml DMSO在589nM上 RMN 1H譜(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.20-3.40(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.80(t寬峰，J＝5.6Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)10.7(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD513(+)＝(M+H)(+) 實施例27 6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺 a)6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用2g 4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺、2.78g硫氰酸鉀和0.366cm3二溴進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得0.287g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點170℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD337(+)＝(M+H)(+) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.67(d，J＝6.7Hz，3H)2.29(s，3H)5.87(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)7.09(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.15(d，J＝8.7Hz，1H)7.17-7.25(m，3H)7.31(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H) b)4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.183g氧化鉑和在190cm3甲醇中的2.5g 2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得2.2g呈綠色樹脂形式的4-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.26[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD280(+)＝(M+H)(+) c)2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用0.466g氫化鈉(為60％在油中)、0.5g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇和0.458g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得2.56g呈乳白色粉末形式的2-氯代-4-氟代-1-甲基-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點125℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ESD310(+)＝(M+H)(+) d)1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇可以如在實施例3e中但使用10g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙酮和53cm3在四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液進行制備。由此獲得10.1g呈無色油狀物形式的1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.44(d，J＝6.4Hz，3H)2.30(s，3H)5.28(s寬峰，2H)7.06(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.27(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H) 質(zhì)譜SM-EI188(+)＝M(+) 實施例28 1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.9g{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.513g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。由此獲得0.884g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點165-170℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70(d，J＝6.7Hz，3H)2.30(s，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)5.94(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(m寬峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.10(dd，J＝10.8，8.3Hz，1H)7.32(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)7.37(d，J＝2.4Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)10.48(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD491(-)＝(M-H)(-)；493(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用1g 6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.86g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得0.97g呈白色粉末形式的{6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點205℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD457(+)＝(M+H)(+) 實施例29 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中進行制備，但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.12g 2-嗎啉-4-基乙胺。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.379g呈灰褐色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點200-205℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77(d，J＝6.8Hz，3H)2.39(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.07(q，J＝6.8Hz，1H)6.74(s寬峰，1H)7.25-7.36(m，2H)7.41-7.49(m，3H)10.84(m，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中進行制備，但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.614g氯甲酸苯酯。由此獲得0.46g呈白色粉末形式{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯的，其特征如下 熔點250℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD477(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用0.566g 4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、0.733g硫氰酸鉀和0.097cm3二溴進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.39g呈乳白色晶體形式的6-[1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點在熔化225℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD357(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺可以如在實施例20e中但使用0.05g氧化鉑和在190cm3甲醇中的0.73g 1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得0.566g呈橙色樹脂形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.39[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD300(+)＝(M+H)(+) f)1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用0.115g氫化鈉(為60％在油中)、0.5g 1-(2-氯代-6-氟代-3-甲基苯基)乙醇和1.5g 1，2-二氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得2.56g呈灰褐色粉末形式的1，3-二氯代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點120℃
質(zhì)譜SM-EI329(+)＝M(+) 實施例30 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺 a)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用2.6g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、3.17g硫氰酸鉀和0.418cm3二溴進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得0.186g呈灰褐色粉末形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點223℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD375(+)＝(M+H)(+) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(d，J＝6.6Hz，3H)5.96(q，J＝6.6Hz，1H)7.17(d，J＝12.2Hz，1H)7.22(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(m，3H)7.51(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H) b)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺可以如在實施例20e中但使用0.196g氧化鉑和在200cm3甲醇中的3g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得2.62g呈綠色油狀物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.31[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD318(+)＝(M+H)(+) c)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用2.1g氫化鈉(為60％在油中)、10g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和8.37g 1，2-二氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得16.6g呈橙色粉末形式的1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點110℃
質(zhì)譜SM-EI347(+)＝M(+) 實施例31 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.101g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(93/7體積)]，獲得0.318g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點226-228℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.25(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.04(q，J＝6.4Hz，1H)6.69(m寬峰，1H)7.30-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，5.0Hz，1H)10.78(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD529(-)＝(M-H)(-)；531(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中進行制備，但使用0.35g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.584g氯甲酸苯酯。由此獲得0.401g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點240-245℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD495(+)＝(M+H)(+) 實施例32 1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 0.248g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲通過手性HPLC在Chiralcel OJ10μm(20×250mm)上進行分離。由此獲得0.122g呈白色粉末形式的右旋對映異構(gòu)體1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 PR＝+137℃＝2.073mg/1.5ml DMSO在589nM上 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.70(m寬峰，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.43(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝12.2Hz，1H)7.53(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)10.76(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD531(+)＝(M+H)(+) 實施例33 1-{6-[(1R)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲或1-{6-[(1S)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 0.248g 1-{6-[(1RS)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲通過手性HPLC在Chiralcel OJ20μm(8×35cm)上進行分離。由此獲得0.12g呈白色粉末形式的左旋對映異構(gòu)體1-{6-[(1S*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 PR＝-87.61°+/-1.5℃＝1.854mg/0.5ml DMSO在589nM上 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.39(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)6.04(q，J＝6.7Hz，1H)6.67(m寬峰，1H)7.34-7.48(m，3H)7.53(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.78(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD531(+)＝(M+H)(+) 實施例34 1-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 1-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在實施例10a中但使用0.2g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.091g 2-(4-芐基哌啶-1-基)乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.172g呈白色粉末形式的1-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下 熔點133-139℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(m，2H)1.43-1.59(m，3H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)1.85(m，2H)2.37(t，J＝5.8Hz，2H)2.84(m，2H)3.22(m，2H)3.29(m被掩蔽的，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.69(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.12-7.19(m，3H)7.28(t，J＝7.3Hz，2H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.64(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD601(+)＝(M+H)(+) 實施例35 1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在實施例10a中但使用0.2g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.092g 2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙胺進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.174g呈白色粉末形式的1-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下 熔點125-139℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.28-2.54(m部分被掩蔽，10H)3.24(q，J＝5.4Hz，2H)3.46(s，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.19-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.64(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD602(+)＝(M+H)(+) 實施例36 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在實施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.192g 4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.42g呈白色粉末形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下 熔點87℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.39(s，9H)1.74(d，J＝6.4Hz，3H)2.36(m，4H)2.42(t，J＝6.1Hz，2H)3.20-3.44(m部分被掩蔽，6H)6.05(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.69(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD610(-)＝(M-H)(-)；612(+)＝(M+H)(+) 實施例37 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸鹽 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸鹽可以按以下方式進行制備 向0.250g 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯三氟乙酸鹽在5cm3二氯甲烷中的溶液中加入0.376cm3三氟乙酸。在約20℃的溫度使攪拌4小時。隨后在減壓下(2kPa)將該反應介質(zhì)蒸發(fā)至干。殘留物用10cm3水溶解。用1N氫氧化鈉溶液使該獲得的混合物升至pH9，隨后用3次20cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相在硫酸鎂上干燥隨后過濾并在減壓下(2kPa)蒸發(fā)至干。獲得的白色固體在5cm3異丙醚中凝結(jié)、過濾隨后在減壓下干燥。獲得0.117g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌嗪-1-基乙基)脲三氟乙酸鹽，其特征如下 熔點138-169℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.38-2.53(m部分被掩蔽，6H)2.87(m，4H)3.18-3.40(m部分被掩蔽，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(t寬峰，J＝5.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.25(m非常展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD512(+)＝(M+H)(+) 實施例38 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯 4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在實施例10a中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.191g 4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)]，獲得0.174g呈白色粉末形式的4-{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下 熔點95-105℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98(m，2H)1.23-1.50(m，3H)1.39(s，9H)1.64(m，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.35-2.75(m部分被掩蔽，2H)3.17(q，J＝6.0Hz，2H)3.91(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.74(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.33(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.43(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.53(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD611(+)＝(M+H)(+) 實施例39 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽可以如在實施例37中但使用0.250g1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽和0.376cm3三氟乙酸進行制備。由此獲得0.12g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽，其特征如下 熔點136-152℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(m，2H)1.36(m，3H)1.58(m，2H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.38-2.55(m部分被掩蔽，2H)2.90(m，2H)3.16(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝9.0Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD625(+)＝(M+H)(+) 實施例40-59 a)實施例40-59的衍生物在按下面方式的平行合成中進行制備 在Stem類型(25個位置)平行合成反應器中，在每個攪拌下的試管中放置0.1g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯在3cm3四氫呋喃中的溶液。在情況40下，在每個試管中，加入1當量胺和0.029cm3三乙胺。該混合物隨后在約20℃的溫度攪拌約48小時。
在每個試管中，然后加入5cm3二氯甲烷和5cm30.1N氫氧化鈉水溶液。在攪拌約2分鐘后，將水相取出。將3cm3水加入到殘留的有機相中并在攪拌2分鐘后，取出水相。該操作對于每個試管再重復一次。有機相在硫酸鎂上進行干燥、過濾并在減壓下濃縮。殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上進行純化并獲得以下化合物 對實施例40-59的產(chǎn)物用RMN獲得的結(jié)果為如下所述 實施例40 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.7Hz，3H)1.87(五重峰，J＝6.8Hz，2H)3.09(q，J＝6.8Hz，2H)3.90(t，J＝6.8Hz，2H)5.98(t，J＝2.0Hz，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.75(t，J＝2.0Hz，2H)6.77(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.5(m展開峰，1H) 實施例41 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.70(m展開峰，7H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.30-3.50(m非常展開峰，部分被掩蔽，8H)3.16(q，J＝5.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.76(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.17(m，3H)7.27(t，J＝7.3Hz，2H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.9Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)10.63(m，1H) 實施例42 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.61(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.29(t，J＝6.9Hz，2H)2.33(m，4H)3.17(q，J＝6.9Hz，2H)3.57(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)10.56(m展開峰，1H) 實施例43 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.13(s，6H)2.23(t，J＝6.9Hz，2H)3.16(q，J＝6.9Hz，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.80(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)7.34(d，J＝2.7Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.56(m展開峰，1H) 實施例44 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.90(m非常展開峰，8H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.30-3.50(m非常展開峰，部分被掩蔽，6H)3.19(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.79(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8.4.9Hz，1H)10.63(m展開峰，1H) 實施例45 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63(五重峰，J＝6.5Hz，2H)1.74(d，J＝6.4Hz，3H)1.92(五重峰，J＝7.5Hz，2H)2.21(t，J＝7.5Hz，2H)3.10(q，J＝6.4Hz，2H)3.20(t，J＝6.4Hz，2H)3.32(t，J＝7.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(q，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.63(m展開峰，1H) 實施例46 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(五重峰，J＝6.5Hz，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.20-2.52(m部分被掩蔽，8H)2.26(t，J＝6.5Hz，2H)3.15(q，J＝6.5Hz，2H)3.58(d，J＝2.0Hz，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.70(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.20(m，1H)7.28-7.36(m，3H)7.39(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.52(m展開峰，1H) 實施例47 RMN1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.65-1.87(m，14H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.90-3.36(m部分被掩蔽，6H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.00(m展開峰，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.74(m展開峰，1H) 實施例48 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40-1.97(m，10H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.35-3.40(m部分被掩蔽，8H)6.05(d，J＝6.6Hz，1H)6.75(m展開峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.41(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.73(m展開峰，1H) 實施例49 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59(五重峰，J＝6.9Hz，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)2.202.60(m部分被掩蔽，8H)2.28(t，J＝6.9Hz，2H)3.14(m，2H)3.44(s，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.71(m展開峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.14-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz.1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.53(m展開峰，1H) 實施例50 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40(m，2H)1.52(m，4H)1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.37(m，6H)3.19-3.36(m部分被掩蔽，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.72(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.34(d，J＝2.9Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.63(m展開峰，1H) 實施例51 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69(m，4H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40-2.57(m部分被掩蔽，6H)3.25(m，2H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz.1H)10.53(m，1H) 實施例52 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16(m，2H)1.33(m，1H)1.39(q，J＝6.8Hz，2H)1.64(m，2H)1.74(d，J＝6.6Hz，3H)1.89(m，2H)2.78(m，2H)3.16(q，J＝6.8Hz，2H)3.43(m，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.66(t，J＝6.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.18-7.33(m，5H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)10.44(m展開峰，1H) 實施例53 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.33-1.49(m，2H)1.61(m，2H)1.74(d，J＝6.5Hz，3H)1.76(m，1H)1.88(m，1H)2.03(m，2H)2.20(s，3H)2.93(m，1H)3.17(q，J＝6.5Hz，2H)6.05(q，J＝6.5Hz，1H)6.77(m寬峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.34(d，J＝2.6Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.58(m展開峰，1H) 實施例54 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40-1.90(m寬峰，8H)1.73(d，J＝6.8Hz，3H)2.40-3.70(m部分被掩蔽，8H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)6.71(m展開峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.72(m展開峰，1H) 實施例55 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.7Hz，3H)2.15(s，3H)2.25-2.55(m部分被掩蔽，10H)3.23(m，2H)6.05(q，J＝6.7Hz，1H)6.70(m寬峰，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.34(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.69(m展開峰，1H) 實施例56 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-1.95(m，14H)1.74(d，J＝6.8Hz，3H)3.00-3.55(m部分被掩蔽，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.72(m展開峰，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.33(d，J＝2.0Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.46(d寬峰，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.65(m展開峰，1H) 實施例57 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.4Hz，3H)4.39(d，J＝5.9Hz，2H)6.06(q，J＝6.4Hz，1H)6.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.28(d，J＝5.9Hz，2H)7.32(m寬峰，1H)7.35(d，J＝2.4Hz，1H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.47(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)8.51(d寬峰，J＝5.9Hz，2H)10.84(m展開峰，1H) 實施例58 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.7Hz，3H)4.47(d，J＝5.4Hz，2H)6.06(q，J＝6.7Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.30(dd，J＝7.7，5.5Hz，1H)7.33-7.43(m，3H)7.40(t，J＝8.8Hz.1H)7.47(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)7.78(td，J＝7.7，2.0Hz，1H)8.53(d寬峰，J＝5.5Hz，1H)10.79(m展開峰，1H) 實施例59 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-CZe)δppm1.74(d，J＝6.6Hz，3H)4.38(d，J＝5.9Hz，2H)6.05(q，J＝6.6Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.28(m寬峰，1H)7.32-7.37(m，2H)7.40(t，J＝8.8Hz，1H)7.45(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.71(dt，J＝7.8，2.0Hz，1H)8.46(dd，J＝4.9，2.0Hz，1H)8.53(d，J＝2.0Hz，1H)10.75(m展開峰，1H) 實施例60 1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 a)1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可以如在實施例10a中但使用0.26g{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.152g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的樹脂在6cm3乙腈中凝固后，獲得0.24g呈白色粉末形式的1-(2-嗎啉-4-基乙基)-3-{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下 熔點187℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.73(d，J＝6.5Hz，3H)2.41(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.81(q，J＝6.5Hz，1H)6.77(t寬峰，J＝5.9Hz，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.12(tdd，J＝9.6，3.5，2.2Hz，1H)7.46(m，3H)10.68(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD479(-)＝(M-H)(-)；481(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用0.9g 6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.74g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得1.26g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點190℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD445(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用0.85g 4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺、1.24g硫氰酸鉀和0.163cm3二溴進行制備。由此獲得1g呈橙色晶體形式的6-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點150℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD325(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.115g氧化鉑和在150cm3甲醇中1.5g 1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。在殘留物通過快速色譜法在二氧化硅柱上純化后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)]，獲得0.865g呈橙色樹脂形式的4-[1-(2，3，6-三氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD268(+)＝(M+H)(+) f)1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用0.499g氫化鈉(為60％在油中)、2g 1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇和1.6g1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得2.56g呈灰褐色粉末形式的1，2，4-三氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點120℃
質(zhì)譜SM-EI329(+)＝M(+) e)1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇可以如在實施例3e中但使用5g 1-(2，3，6-三氟苯基)乙酮和28.7cm3在四氫呋喃中1M氫化鋁鋰溶液進行制備。由此獲得4.66g呈無色油狀物形式的1-(2，3，6-三氟苯基)乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD159(+)＝(M+H)(+)-H20 實施例61 1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.3g{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.164g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的粉末在60cm3乙腈中結(jié)晶后，獲得0.213g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點200℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.8Hz，3H)2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.9Hz，2H)3.58(m，4H)6.05(q，J＝6.8Hz，1H)6.78(m展開峰，1H)6.88(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.33(d，J＝2.4Hz，1H)7.41(t，J＝8.8Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)10.68(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用1.7g 6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.98g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得2.28g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點210-220℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD477(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用1.5g 4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺、1.94g硫氰酸鉀和0.256cm3二溴進行制備。由此獲得1.75g呈赭石色晶體形式的6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點250℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD357(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.117g氧化鉑和在150cm3甲醇中的1.7g 1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。獲得1.5g呈橙色樹脂形式的4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.59[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD300(+)＝(M+H)(+)；341(+)＝(M+乙腈)(+) f)1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用0.499g氫化鈉(為60％在油中)、2.37g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇和1.6g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.75g呈橙色晶體形式的1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77(d，J＝6.4Hz，3H)6.18(q，J＝6.4Hz，1H)6.99(d，J＝9.0Hz，2H)7.46(t，J＝8.9Hz，1H)7.56(dd，J＝8.9，5.4Hz，1H)8.17(d，J＝9.0Hz，2H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD330(+)＝(M+H)(+) g)1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇可以如在實施例3e中進行制備，但使用5g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙酮和24.1cm3在四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液。由此獲得4.8g呈無色油狀物形式的1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.61[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜SM-EI208(+)＝M(+) 實施例62 1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用2g{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和1.22g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的粉末在35cm3乙腈中結(jié)晶后，獲得1.6g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點179℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.55(d，J＝6.4Hz，3H)2.41(m，6H)3.27(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)5.55(q，J＝6.4Hz，1H)6.76(m寬峰，1H)6.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.04-7.19(m，3H)7.45(m，2H)10.60(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD461(-)＝(M-H)(-)；463(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用1.7g 6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.48g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得2.28g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點175-180℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD427(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用1.5g 4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺、2.33g硫氰酸鉀和0.308cm3二溴進行制備。由此獲得1.85g呈乳白色粉末形式的6-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點132℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD307(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.147g氧化鉑和在150cm3甲醇中的1.8g 1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。獲得1.6g呈橙色油狀物形式的4-[1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.47(d，J＝6.4Hz，3H)4.59(s寬峰，2H)5.28(q，J＝6.4Hz，1H)6.43(d，J＝8.8Hz，2H)6.62(d，J＝8.8Hz，2H)7.07(m，3H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD250(+)＝(M+H)(+) f)1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中進行制備，但使用0.499g氫化鈉(為60％在油中)、1.8g 1-(3，5-二氟苯基)乙醇和1.6g 1-氟代-4-硝基苯。由此獲得1.98g呈黃色油狀物形式1，3-二氟代-5-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.49[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(95/5體積)] 質(zhì)譜SM-EI279(+)＝M(+) 實施例63 1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用1.5g{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.847g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的樹脂在15cm3乙腈中結(jié)晶后，獲得1.2g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點154℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72(d，J＝6.4Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.59(m，4H)5.82(q，J＝6.4Hz，1H)6.77(m寬峰，1H)6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.17(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.45(m，2H)7.59(td，J＝8.5，5.6Hz，1H)10.68(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD497(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用3g 6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和5.51g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得4g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點175℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD461(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用4.5g 4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺、6.17g硫氰酸鉀和0.813cm3二溴進行制備。獲得的固體在30cm3異丙醚中凝固，隨后過濾并干燥后，獲得3.07g呈乳白色晶體形式的6-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點160℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD341(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.362g氧化鉑和在370cm3甲醇中的5g 1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。獲得4.5g呈灰褐色樹脂形式的4-[1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD284(+)＝(M+H)(+) f)1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用1.14g氫化鈉(為60％在油中)、5g 1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙醇和3.66g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得5g呈乳白色粉末形式的1-氯代-2，4-二氟代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.29[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(95/5體積)] 質(zhì)譜SM-EI313(+)＝M(+) e)1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙醇可以如在實施例3e中但使用5g1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙酮和27cm3在四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液進行制備。由此獲得5g呈無色油狀物形式的1-(3-氯代-2，6-二氟苯基)乙酮，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.15[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD216(+)＝(M+H)(+)-H20+CH3CN 實施例64 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲可以如在實施例10a中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.254g2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得的產(chǎn)物在3cm3乙腈中結(jié)晶，隨后加入30cm3水后，獲得0.479g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下 熔點150-160℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm2.40(m，6H)3.26(q，J＝5.4Hz，2H)3.59(m，4H)6.63(q，J＝6.8Hz，1H)6.77(m寬峰，1H)6.95(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)7.45-7.67(m，5H)10.77(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD547(-)＝(M-H)(-)；549(+)＝(M+H)(+) b){6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯可以如在實施例10b中但使用1.7g 6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.71g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得2g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點194℃
質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD511(-)＝(M-H)(-)；513(+)＝(M+H)(+) d)6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以如在實施例20d中但使用1.5g 4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺、1.74g硫氰酸鉀和0.229cm3二溴進行制備。由此獲得1.76g呈乳白色晶體形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.34[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5體積)] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD393(+)＝(M+H)(+) e)4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺可以如在實施例20e中但使用0.105g氧化鉑和在370cm3甲醇中的1.7g 1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。獲得1.55g呈橙色油形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.64[洗脫劑二氯甲烷/甲醇(98/2體積)] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD336(+)＝(M+H)(+) f)1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯可以如在實施例20f中但使用0.269氫化鈉(為60％在油中)、1.5g 1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇和0.864g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.75g呈乳白色粉末形式的1，3-二氯代-2-[2，2，2-三氟代-1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點108℃
質(zhì)譜SM-EI365(+)＝M(+) e)1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇可以按以下方式進行制備 向2.1g 2，6-二氯苯甲醛在60cm3二甲氧基乙烷中的溶液加入1.75g三甲基(三氟甲基)硅烷。該反應混合物變得清澈并具有黃色反射光，隨后用冰/水浴使其冷卻至約15℃。一次加入0.055g氟化銫。在約20℃的溫度下使攪拌4小時。該反應介質(zhì)隨后倒入7.2cm34N鹽酸水溶液中。傾析水相隨后用3次40cm3乙醚萃取。有機相合并然后在硫酸鎂上干燥、過濾并在減壓下(2kPa)蒸發(fā)至干。獲得2.9g呈具有黃色反光的油狀物形式的1-(2，6-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.27[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(95/5體積)] 質(zhì)譜SM-EI244(+)＝M(+) 實施例65 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(嗎啉-4-基)丁酰胺 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(嗎啉-4-基)丁酰胺可以如在實施例7a中但使用800mg 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.7g 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸鹽和0.939g 4-(嗎啉-4-基)丁酸進行制備。由此獲得0.408g呈白色固體形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(嗎啉-4-基)丁酰胺，其特征如下 熔點141-145℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.75(d，J＝6.8Hz，3H)1.81(m展開峰，2H)2.19-2.52(m展開峰，部分被掩蔽，8H)3.53(m展開峰，4H)6.08(q，J＝6.8Hz，1H)6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)7.33-7.46(m，2H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，1H)12.19(s寬峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝512 實施例66 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺可以如在實施例9a中但使用0.5g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和0.161g環(huán)丙烷碳酰氯進行制備。由此獲得0.218g淺茶色固體，其特征如下 熔點194-199℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84-0.97(m，4H)1.75(d，J＝6.8Hz，3H)1.95(m，1H)6.08(q，J＝6.8Hz，1H)6.96(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)7.51(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)7.58(d，J＝8.8Hz，1H)12.67(s寬峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝425；[M-H]-m/z＝423 實施例67 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}環(huán)丙烷甲酰胺可以如在實施例9a中進行制備，但使用500mg6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和139mg環(huán)丙烷碳酰氯。由此獲得117mg白色固體，其特征如下 熔點186-189℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.98(m，4H)1.79(d，J＝6.8Hz，3H)1.96(m，1H)6.07(q，J＝6.8Hz，1H)7.39-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)7.60(d，J＝12.0Hz，1H)12.57(s寬峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝443；[M-H]-m/z＝441 實施例68 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-i-基)丁酰胺 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺可以如在實施例7a中但使用500mg 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺、1g 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸鹽和414mg 4-(吡咯烷-1-基)丁酸進行制備。獲得114mg呈白色固體形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺，其特征如下 熔點153-157℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.66(m，4H)1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.6Hz，3H)2.40-2.54(m部分被掩蔽，8H)6.07(q，J＝6.6Hz，1H)7.39-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.59(d，J＝11.7Hz，1H)12.38(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝514；[M-H]-m/z＝512 實施例69 N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺 a)N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺可以按以下方式進行制備 向0.385g 4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯在45cm3二氯甲烷中的溶液加入0.73cm3三氟乙酸。在約20℃的溫度使攪拌16小時。然后在減壓下(2kPa)使該反應介質(zhì)蒸發(fā)至干。殘留物用15cm3水溶解。用碳酸氫鈉水溶液使該獲得的混合物升至pH 8-9，隨后用3次40cm3乙酸乙酯萃取。合并的有機相在硫酸鎂上干燥隨后過濾并在減壓下(2kPa)蒸發(fā)至干。獲得的白色固體在5cm3乙腈中凝結(jié)，過濾隨后在減壓下干燥。獲得0.178g呈乳白色粉末形式的N-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺，其特征如下熔點188-190℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79(d，J＝6.7Hz，3H)2.43(m，4H)2.71(m，4H)3.25(s，2H)6.07(q，J＝6.7Hz，1H)7.42-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)7.60(d，J＝11.7Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝501 b)4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯可以如在實施例7a中但使用0.5g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.01g 1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-2，3-二氫-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-鎓-3-氧六氟磷酸鹽和0.747g(4-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}哌嗪-1-基)乙酸進行制備。獲得0.387g呈橙色泡沫(meringue)形式的4-[2-({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-甲酸1，1-二甲基乙基酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.21[洗脫劑二氯甲烷/MeOH 98/2] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 601；[M-H]″m/z 599 實施例70 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯可以按以下方式進行制備 使0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯懸浮在25cm3四氫呋喃中，隨后加入0.185g 3-(二乙基氨基)丙-1-醇。使該反應介質(zhì)回流16小時。隨后過濾不溶解物并在減壓下(2kPa)將濾液蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在15cm3沸騰的乙腈中隨后冷卻該介質(zhì)。過濾獲得的晶體隨后在減壓下干燥。獲得0.279g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸3-(二乙基氨基)丙基酯，其特征如下 熔點188-190℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(t，J＝7.1Hz，6H)1.73(m，2H)1.78(d，J＝6.6Hz，3H)2.40-2.48(m，6H)4.19(t，J＝6.6Hz，2H)6.06(q，J＝6.6Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.50-7.56(m，2H)12.20(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝532；[M-H]-m/z＝530 實施例71 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯可以如在實施例70中但使用0.4g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.189g 2-(二乙基氨基)乙醇進行制備。由此獲得0.213g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(二乙基氨基)乙基酯，其特征如下 熔點184-186℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95(t，J＝7.1Hz，6H)1.79(d，J＝6.8Hz，3H)2.47-2.55(m部分被掩蔽，4H)2.67(t，J＝6.1Hz，2H)4.21(t，J＝6.1Hz，2H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.50-7.60(m，2H)11.97(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝518；[M-H]-m/z＝516 實施例72 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯可以如在實施例70中但使用0.35g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.107g 2-甲氧基乙醇進行制備。由此獲得0.214g呈白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-甲氧基乙基酯，其特征如下 熔點200-205℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.8Hz，3H)3.28(s，3H)3.58(m，2H)4.31(m，2H)6.06(q，J＝6.8Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.53(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.56(d，J＝11.9Hz，1H)12.02(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝477 實施例73 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯可以如在實施例70中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.232g 2-(吡咯烷-1-基)乙醇進行制備。由此獲得0.37g呈橙色泡沫(meringue)形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(吡咯烷-1-基)乙基酯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.69(d，J＝6.7Hz，3H)3.71(s，3H)3.82(s，3H)5.92(q，J＝6.7Hz，1H)6.73(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.11(s，1H)7.13-7.17(m，2H)7.21(s，2H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝399 實施例74 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯 {6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯可以如在實施例70中但使用0.5g{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.152g 2-(嗎啉-4-基)乙醇進行制備。由此獲得0.23g呈白色固體形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸2-(嗎啉-4-基)乙基酯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.74(d，J＝6.5Hz，3H)2.43(m，4H)2.59(t，J＝5.9Hz，2H)3.55(m，4H)4.27(m，2H)6.07(q，J＝6.5Hz，1H)6.93(d寬峰，J＝8.8Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)7.48-7.56(m，2H)11.91(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝514 下面的實施例已根據(jù)下面的方法進行了合成
-實施例75、78、79、80、81、84、86、87、91、92、93、94、95、97、98、100、103、104、105、129、130、131根據(jù)在實施例10a描述的方法由{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相應的胺(J)(上表)進行制備。
-實施例82和83已經(jīng)根據(jù)在實施例24a描述的方法由{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相應的胺(J)(上表)進行制備。
-實施例108、110、120根據(jù)在實施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相應的胺(J)(上表)進行制備。
-實施例111、114、115、118根據(jù)在實施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相應的胺(J)進行制備。
a){6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用2.3g 6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.84g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得2.3g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點235-240℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝495 b)6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用2g 4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺、2，44g硫氰酸鉀和0.322cm3二溴進行制備。獲得2.3g呈乳白色粉末形式的6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點215-220℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 375 c)4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺根據(jù)在實施例20e描述的方法但使用0.143g氧化鉑和在115cm3甲醇中的2.2g 1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得2g呈橙色樹脂粉末形式的4-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-3-氟苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.35[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 318 d)1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.421g氫化鈉(為60％在油中)、2g 1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)-乙醇和1.67g 1，2-二氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得2.27g呈白色粉末形式的1，2-二氯代-4-氟代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點116-117℃
質(zhì)譜SM-EI[M]+m/z 347；m/z 191(基峰) -實施例124和125根據(jù)在實施例61a描述的方法由{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和相應的胺(J)進行制備(上表)。
a){6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用1.7g 6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和2.85g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得1.8g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點198-200℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 493 b)6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用1.5g 4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺、1.84g硫氰酸鉀和0.243cm3二溴進行制備。獲得1.77g呈橙色樹脂粉末形式的6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.15[洗脫劑二氯甲烷/MeOH 98/2] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 373 c)4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺根據(jù)在實施例20e描述的方法但使用0.111g氧化鉑和在90cm3甲醇中的1.7g 1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得1.5g呈綠色樹脂粉末形式的4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.24[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 316 d)1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.351g氫化鈉(為60％在油中)、1.8g 1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇和1.13g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.74g呈白色粉末形式的1，2，4-三氯代-3-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點151℃
質(zhì)譜SM-EI[M]+m/z 345；m/z 207(基峰) e)1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇按下面方式進行制備 向冷卻至0℃的0.184g雙[(2E)-4-氧代戊-2-烯-2-氧基]鎳(2+)在30cm3四氫呋喃中的溶液，滴加3g 2，3，6-三氯苯甲醛和0.376g三苯基膦在40cm3四氫呋喃中的溶液，同時維持溫度低于4-5℃。在0℃攪拌該反應混合物約15min后，滴加28cm31M三甲基鋁溶液，同時維持溫度低于4-5℃。在0℃攪拌該反應混合物4小時。隨后緩慢地傾倒75cm3 2N鹽酸水溶液。在攪拌15分鐘后，該反應介質(zhì)用3次100cm3二乙醚萃取。有機相在硫酸鎂上干燥隨后過濾并在減壓下(0.2kPa)濃縮。獲得的油通過快速色譜法在二氧化硅柱上[洗脫劑二氯甲烷]純化。由此獲得2.68g呈無色油狀物形式的1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.51(洗脫劑二氯甲烷) 質(zhì)譜El[M]+m/z 224；m/z 209(基峰) 實施例126根據(jù)在實施例61a描述的方法由{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和2-(吡咯烷-1-基)乙胺進行制備(上表)。
a){5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用1.1g 5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.76g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得1.4g呈乳白色粉末形式的{5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點225-230℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 511 b)5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用1.35g 3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺、1.56g硫氰酸鉀和0.207cm3二溴進行制備。獲得1.18g呈橙色粉末形式的5-氟代-6-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 熔點205-210℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 391 c)3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺根據(jù)在實施例20e描述的方法但使用0.093g氧化鉑和在100cm3甲醇中的1.5g 1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得1.35g呈橙色樹脂粉末形式的3-氟代-4-[1-(2，3，6-三氯苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.33[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 334 d)1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.254g氫化鈉(為60％在油中)、1.3g 1-(2，3，6-三氯苯基)乙醇和0.917g 1，2-二氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.56g呈灰褐色粉末形式的1，2，4-三氯代-3-[1-(2-氟代-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 熔點120℃
質(zhì)譜SM-EI[M]+m/z 363；m/z 207(基峰) 實施例88 1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 a)1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲根據(jù)在實施例69a描述的方法但使用0.4g{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.22g三氟乙酸進行制備。由此獲得0.298g呈白色粉末形式的1-(2-氨基乙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下 熔點178℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.4Hz，3H)2.67(t，J＝6.1Hz，2H)3.15(m，2H)5.43(m非常展開峰，2H)6.04(d，J＝6.4Hz，1H)6.78(t寬峰，J＝5.5Hz，1H)7.39(d，J＝8.3Hz，1H)7.40-7.50(m，2H)7.53(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)12.44(m非常展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝461；[M-H]-m/z＝459 b){2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根據(jù)在實施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(2-氨基乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)(實施例87)進行制備(上表)。
實施例96 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲根據(jù)在實施例69a描述的方法但使用0.158g{2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和0.47g三氟乙酸進行制備。由此獲得0.039g呈白色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲，其特征如下 熔點173-188℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78(d，J＝6.5Hz，3H)2.30(d，J＝3.4Hz，3H)2.59(m，2H)3.20(m，2H)6.04(q，J＝6.5Hz，1H)6.75(m寬峰，1H)7.35-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝475；[M-H]-m/z＝473 b){2-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根據(jù)在實施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)進行制備(實施例95上表)。
實施例127 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲根據(jù)在實施例61a描述的方法由0.55g3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.59g三氟乙酸進行制備。由此獲得0.296g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(甲基氨基)丙基]脲，其特征如下 熔點183℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.58(m，2H)1.78(d，J＝6.8Hz，3H)2.27(s寬峰，3H)2.49(m.2H)3.18(m，2H)6.04(q，J＝6.8Hz，1H)6.79(m寬峰，1H)7.32-7.48(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz.1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝489；[M-H]-m/z＝487 b)3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根據(jù)在實施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)甲基氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)進行制備(上表)。
實施例128 1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲 a)1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲根據(jù)在實施例61a描述的方法由0.5g{3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲?；?氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和1.49g三氟乙酸進行制備。由此獲得0.339g呈乳白色粉末形式的1-(3-氨基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其特征如下 熔點163℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.56(m，2H)1.78(d，J＝6.7Hz，3H)2.63(t，J＝6.7Hz，2H)3.11-3.24(m部分被掩蔽，2H)6.03(q，J＝6.7Hz，1H)6.97(m展開峰，1H)7.30-7.49(m，3H)7.53(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝475；[M-H]-m/z＝473 b){3-[({6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酰基)氨基]丙基}氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯根據(jù)在實施例61a描述的方法由6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和(3-氨基丙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯(J)進行制備(上表)。
以下實施例特征的摘要性表格 75、76、77、78、79、80，81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、103、104、105、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、124、125、126、129、130、131 實施例106 1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 a)1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲可以如在實施例10a中但使用0.4g{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.203g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在二氧化硅柱上色譜分離后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5]，獲得0.348g呈白色固體形式的1-{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲，其特征如下 熔點196-198℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79(d，J＝6.6Hz，3H)2.40(m，6H)3.27(m部分被掩蔽，2H)3.58(m，4H)6.03(q，J＝6.6Hz，1H)6.69(m寬峰，1H)7.31(s，1H)7.45(t，J＝8.9Hz，1H)7.55(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)7.65(s，1H)10.84(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝547；[M-H]-m/z＝545 b){5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用0.85g 5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.35g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得0.83g呈乳白色固體形式的{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.79(d，J＝6.4Hz，3H)6.06(q，J＝6.4Hz，1H)7.24-7.33(m，3H)7.42-7.48(m，4H)7.55(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)7.82(s，1H)12.60(m展開峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝511；[M-H]-m/z＝509 c)5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法進行制備，但使用1.19g 3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺、1.38g硫氰酸鉀和0.182cm3二溴。獲得0.85g呈黃色固體形式的5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 RfCCM二氧化硅＝0.33[洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝391 d)3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺根據(jù)以下方法進行制備 將1.34g 1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯溶于370cm3乙酸乙酯中。在大氣壓下使溶液以1ml/min通過具有Pt/C柱(catouche)的H-cube。在減壓下(2kPa)使獲得的溶液蒸發(fā)至干。由此獲得1.19g呈黃色油狀物形式的3-氯代-4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.35[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝334；[M+CH3CN+H]+m/z＝375 e)1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.211g氫化鈉(為60％在油中)、1g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和0.843g 2-氯代-1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.35g呈黃色固體形式的1，3-二氯代-2-[1-(2-氯代-4-硝基苯氧基)乙基]-4-氟苯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.69[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25] 質(zhì)譜SM-EIEl[M]+m/z 363；m/z 191(基峰) 實施例107 1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 a)1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲可以如在實施例10a中但使用0.765g{5-氯代-6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.402g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。在二氧化硅柱上色譜分離后[洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5]，獲得0.49g呈白色固體形式的1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲，其特征如下 熔點270-276℃(Büchi) RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.76(d，J＝6.6Hz，3H)2.32(s，3H)2.36-2.43(m，6H)3.25(q，J＝6.3Hz，2H)3.59(m，4H)6.00(q，J＝6.6Hz，1H)6.72(m寬峰，1H)7.06(s，1H)7.40(s，1H)7.43(t，J＝8.9Hz，1H)7.55(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)10.63(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝527；[M-H]-m/z＝525 b){6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用0.85g 6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.35g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得0.765g呈乳白色固體形式的{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.77(d，J＝6.8Hz，3H)2.35(s，3H)6.03(q，J＝6.8Hz，1H)7.16(s，1H)7.25-7.34(m，3H)7.42-7.49(m，3H)7.52-7.59(m，2H)12.15-12.54(s寬峰，1H) 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝491 c)6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用3.12g 4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺、3.86g硫氰酸鉀和0.509cm3二溴進行制備。獲得0.644g呈黃色固體形式的6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-甲基-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.20[洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 371 d)4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺根據(jù)在實施例106d描述的方法但使用3.5g 1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得3.12g呈棕色油狀物形式的4-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-3-甲基苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 314；m/z 355(基峰) e)1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.422g氫化鈉(為60％在油中)、2g 1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)-乙醇和1.49g 2-甲基-1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得3.5g呈橙色固體形式的1，3-二氯代-4-氟代-2-[1-(2-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.65[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25] 質(zhì)譜SM-EIEl[M]+m/z 343；m/z 191(基峰) 實施例122 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲可以如在實施例10a中但使用0.3g{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.165g 2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.235g呈乳白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲，特征如下 熔點200℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(t，J＝7.3Hz，3H)2.05(m，1H)2.29(m，1H)2.35-2.44(m，6H)3.26(q，J＝5.8Hz，2H)3.59(m，4H)5.82(dd，J＝7.6，6.6Hz，1H)6.75(t寬峰，J＝5.8Hz，1H)6.89(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)7.30(t，J＝7.8Hz，1H)7.33(d，J＝2.9Hz，1H)7.42-7.45(m，3H)10.58(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝509；[M-H]-m/z＝507 b){6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用1.1g 6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和1.95g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得1.35g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 熔點185-190℃
質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 473 c)6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用1g 4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺、1.31g硫氰酸鉀和0.173cm3二溴進行制備。由此獲得1.2g呈橙色樹脂形式的6-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[[M+H]+m/z 353 d)4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺根據(jù)在實施例20e描述的方法但使用1.1g 1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯和0.076g氧化鉑(在150cm3甲醇中)進行制備。由此獲得1g呈橙色油狀物形式的4-[1-(2，6-二氯苯基)丙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.23[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 296 e)1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用0.236g氫化鈉(為60％在油中)、1.1g 1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇和0.832g 1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得1.18g呈無色油狀物形式的1，3-二氯代-2-[1-(4-硝基苯氧基)丙基]苯，其結(jié)晶，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.41[洗脫劑石油醚/乙酸乙酯95/5] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 326 1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇根據(jù)在實施例124-125e描述的方法但使用0.123g雙[(2E)-4-氧代戊-2-烯-2-氧基]鎳(2+)、1.67g 2，6-二氯苯甲醛、0.25g三苯基膦和19cm3 1M三甲基鋁溶液進行制備。在二氧化硅柱上色譜分離后[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25]，由此獲得1.28g呈黃色油狀物形式的1-(2，6-二氯苯基)丙-1-醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.68(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H-H2O]+m/z 187[M+H-H2O-C2H4]+m/z 159；m/z 200(基峰) 實施例123 1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲 1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲可以如在實施例10a中但使用1g{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯和0.591g2-嗎啉-4-基乙胺進行制備。獲得0.5g呈白色粉末形式的1-{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲，其特征如下 熔點92-95℃
RMN 1H譜(400MHz，DMSO-d6)δppm1.70(d，J＝6.7Hz，3H)2.17(s寬峰，3H)2.37-246(m，6H)3.27(m，2H)3.59(m，4H)5.78(q，J＝6.7Hz，1H)6.78(m寬峰，1H)6.90-7.00(m，2H)7.24(m，1H)7.42(d，J＝2.4Hz，1H)7.44(d，J＝8.8Hz，1H)10.67(m展開峰，1H) 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝477；[M-H]-m/z＝475 b){6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯根據(jù)在實施例10b描述的方法但使用2g 6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺和3.91g氯甲酸苯酯進行制備。由此獲得2.1g呈乳白色粉末形式的{6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}氨基甲酸苯酯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.23[洗脫劑二氯甲烷] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 441 c)6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺根據(jù)在實施例20d描述的方法但使用3.5g 4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺、5.2g硫氰酸鉀和0.681cm3二溴進行制備。獲得4.2g呈棕色固體形式的6-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.14[洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2] 質(zhì)譜UPLC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z＝321 d)4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺根據(jù)在實施例20e描述的方法但使用0.31g氧化鉑和4g 1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯進行制備。由此獲得3.6g呈棕色油狀物形式的4-[1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙氧基]苯胺，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.22[洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯75/25] 質(zhì)譜LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z 264；[M+CH3CN+H]+m/z305(基峰) e)1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯根據(jù)在實施例20f描述的方法但使用1.28g氫化鈉(為60％在油中)、5g 1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇和1.49g 2-甲基-1-氟代-4-硝基苯進行制備。由此獲得4.63g呈乳白色粉末形式的1，3-二氟代-4-甲基-2-[1-(4-硝基苯氧基)乙基]苯，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.38[洗脫劑乙醚/乙酸乙酯95/5] 質(zhì)譜SM-EIEl[M]+m/z 293；m/z 155(基峰) f)1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇根據(jù)在實施例3e描述的方法但使用5g 1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)-乙酮和30.4cm3在四氫呋喃中的1M氫化鋁鋰溶液進行制備。由此獲得5g呈油狀物形式的1-(2，6-二氟代-3-甲基苯基)乙醇，其特征如下 Rf CCM二氧化硅＝0.54[洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2] 質(zhì)譜SM-EIEl[M]+m/z 172；m/z157(基峰) 實施例132.藥物組合物 制備對應于以下配方的片劑 實施例1產(chǎn)物.....................................0.2g 用于成品片劑的賦形劑至.................1g (賦形劑細節(jié)乳糖、云母、淀粉、硬脂酸鎂)。
實施例133藥物組合物 制備對應于以下配方的片劑 實施例4的產(chǎn)物....................................0.2g 用于成品片劑的賦形劑至....................1g (賦形劑細節(jié)乳糖、云母、淀粉、硬脂酸鎂)。
作為實例，將實施例1和4用于藥物制備，必要時可以在本申請的實施例中的其它產(chǎn)物進行這種制備。
藥理學部分 實驗方案 I)MET的表達和純化，胞質(zhì)區(qū)域 在桿狀病毒中的表達 將在pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重組DNA轉(zhuǎn)染到昆蟲細胞中，并且在多個病毒擴增步驟后，對最終桿狀病毒原種(stock)進行測試以表達所考慮的蛋白。
在27℃用重組病毒感染72h后，通過離心收獲SF21細胞培養(yǎng)物并且在-80℃儲存細胞沉淀(culots)。
純化 將細胞沉淀再懸浮在裂解緩沖液(緩沖液A[50mM HEPES，pH7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制劑混合物，Roche Diagnostics，不含EDTA，參考號1873580)中，在4℃攪拌直到均勻，然后使用“Dounce”類型設(shè)備進行機械裂解。
在離心后，在4℃用Nichel Chelate樹脂(His-Trap 6 Fast FlowTM，GEHealthCare)溫育該裂解上清液2h。在用20體積Tp A洗滌后，將懸浮液裝入柱中，蛋白用緩沖液B(TpA+290mM咪唑)梯度洗脫。
合并包含用于電泳分析(SDS PAGE)目的目標蛋白(protéine

)的級分，通過超過濾濃縮(10kDa截止)并且注入在排阻色譜法柱上(SuperdexTM 200，GE HealthCare)，該柱在緩沖液A中進行平衡。
在組氨酸標記物的酶切割后，蛋白被再注入在新的IMAC NichelChelate層析柱上(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE HealthCare)，該柱用緩沖液A進行平衡。用緩沖液B梯度洗脫的并且在電泳后(SDS PAGE)包含目標蛋白的級分，最后被合并并且在-80℃保存。
為了制備自磷酸化的蛋白，在環(huán)境溫度下，在加入2mM ATP，2mMMgCl2，和4mM Na3VO4后，溫育前面的級分1h。在用5mM EDTA停止該反應后，將反應混合物注入到HiPrep脫鹽柱(GE HealthCare)中，該柱在緩沖液A+4mM Na3VO4中預先進行平衡，合并包含目標蛋白的級分(SDS PAGE分析)并且在-80℃儲存。磷酸化度通過質(zhì)譜(LC-MS)和通過作肽圖進行驗證。
II)測試A、B、C、D A)96孔格式的HTRF Met分析 在待測試分子(終濃度范圍為0.17nM-10μM，終濃度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS緩沖液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使終濃度5nM的c-MET在50μl的酶促反應的最終體積中進行溫育。用底物溶液啟動反應以獲得1μg/ml聚-(GAT)，10μM ATP和5mMMgCl2終濃度。在環(huán)境溫度下溫育10分鐘后，用30μl混合物停止該反應，以獲得50mM Hepes pH 7.5、500mM氟化鉀、0.1％BSA和133mMEDTA的最終溶液(在每孔80ng抗生蛋白鏈菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-Europium Cryptate存在下)。在環(huán)境溫度下溫育2小時后，在用于TRACE/HTRF技術(shù)的讀數(shù)器上在2個波長620nm和665nm進行讀取，并且抑制百分比根據(jù)665/620比率進行計算。
通過對于在實驗部分中的實施例的式(I)產(chǎn)物通過測試A得到的結(jié)果為如IC50低于5μM。
B)96孔格式的HTRF RON分析 分子對激酶RON的磷酸化作用酶活性的抑制效力(CI50)通過HTRF技術(shù)進行測定。激酶的活性通過在ATP存在時測量通過酶的底物聚-GAT的磷酸化作用進行評價。
終濃度5nM RON在緩沖液MOPS 10mM pH 7、DTT 1mM、Tween20 0.01％中的待試驗分子(在0.17nM-10μM的終濃度范圍，終濃度3％DMSO)存在時進行溫育。這種預溫育在96半量孔黑色板(plaques noires96 demi-puits)中以35μl體積在室溫下進行30分鐘。
對于50μl最終體積，在MgCl25mM(終濃度)存在下，該反應通過加入15μl底物混合物開始，該混合物由生物素?；木?(GAT)1μg/ml(終濃度)和ATP 10μM(終濃度)構(gòu)成。
在室溫下溫育30分鐘后，在每孔80ng抗體抗生蛋白鏈菌素SA-XL665 Cis-Bio Int.和每孔18ng銪穴狀化合物標記的抗磷酸酪氨酸用PT66存在下，用30μl混合物停止該反應，該混合物為終濃度100mM的Hepes pH 7、終濃度400mM氟化鉀、0.1％BSA和133mM EDTA的混合物。
在環(huán)境溫度下溫育2小時后，在用于TRACE/HTRF技術(shù)的GeniosTECAN讀數(shù)器上在2個波長620nm和665nm進行讀取，并且抑制百分比根據(jù)665/620比率進行計算。
C)MET自磷酸化的抑制；ELISA技術(shù)(pppY1230、1234、1235) a)細胞裂解物將MKN45細胞以200μl(在RPMI+10％SVF+1％L-谷氨酸培養(yǎng)基中)以20000細胞/孔接種在96孔平板中(Cell coat BD聚賴氨酸)。在恒溫箱中使其粘附24小時。
在接種的第二天，一式兩份地用6個濃度的產(chǎn)品處理細胞1h。至少3個對照孔用相同的量的最終DMSO進行處理。
產(chǎn)物稀釋在純DMSO中的10mM的原種-在純DMSO中10mM至30μM范圍，稀釋步長(pas)為3-在培養(yǎng)基中1/50中間稀釋度然后取出10μl直接加入到細胞(200μl)中最終范圍為10000-30nM。
在溫育結(jié)束時，小心地除去上清液并且用200μl PBS沖洗。然后，在冰上的孔中直接放置100μl裂解緩沖液并且在4℃溫育30分鐘。裂解緩沖液10mM Tris、HCl pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、1mMEGTA、1％Triton X-100、10％甘油、0.1％SDS、0.5％脫氧膽酸鹽、20mM NaF、2mM Na3VO4、1mM PMSF和抗蛋白酶混合物(cocktail)。
將100μl裂解產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到V形底聚丙烯平板中，并立即進行ELISA或者平板在-80℃進行冷凍。
b)磷酸MET ELISA BioSource Kit KHO0281 在該試劑盒平板的每個孔中，加入70μl試劑盒稀釋緩沖液+30μL細胞裂解產(chǎn)物或者30μl裂解緩沖液作為空白。在溫和的攪拌下在環(huán)境溫度溫育2h。
用400μl試劑盒洗滌緩沖液沖洗所述孔4次。在環(huán)境溫度用100μl抗磷酸基MET抗體溫育1小時。
用400μl試劑盒洗滌緩沖液沖洗所述孔4次。在環(huán)境溫度用100μl抗兔HRP抗體溫育30分鐘(但除了只有色原的孔)。
用400μl試劑盒洗滌緩沖液沖洗所述孔4次。引入100μl色原并且在環(huán)境溫度下在黑暗中溫育30分鐘。
用100μl停止溶液停止該反應。在450nM、0.1秒在WallacVictor平板讀出器上立即讀取。
如上所定義的式(I)產(chǎn)物在10nM至10μM的測試中顯示出細胞活性。
D)通過14C-胸腺嘧啶脫氧核苷脈沖測量細胞增殖 在37℃和5％CO2下，將細胞接種在Cytostar96-孔平板中的180μl中HCT116細胞以2500細胞每孔的比率在DMEM培養(yǎng)基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺和MKN45細胞以7500細胞每孔的比率在RPMI培養(yǎng)基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在培養(yǎng)4小時后，根據(jù)對于ELISA提到的稀釋法，將產(chǎn)物作為20倍濃溶液加入在10μl中。產(chǎn)物一式兩份地從10000nM至0.3nM在10個濃度下進行測試，稀釋步長(pas)為3。
處理72h后，加入10μl 14C-胸腺嘧啶脫氧核苷為10μCi/ml以獲得0.1μCi每孔。在24小時脈沖和96h處理之后，在MicrO-Beta機器(Perkin-Elmer)上測量摻入的14C-胸腺嘧啶脫氧核苷。
所有分析步驟在BIOMEK 2000或者TECAN站上自動操作。
對于作為實驗部分中的實施例的產(chǎn)物獲得的結(jié)果在下面的藥理學結(jié)果表中給出，如下 對于測試A，符號+對應于低于10μM和符號++對應于低于100nM； 對于測試B、C、D，符號+對應于低于10μM和符號++對應于低于500nM； 藥理學結(jié)果表
權(quán)利要求
1.式(I)產(chǎn)物
其中
R代表氫原子、鹵素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基；
R6代表芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表
-環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4、CONR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任選地被以下基團取代羥基、烷氧基、苯基、雜芳基，NR3R4、CONR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-或基團NR1R2，其中R1和R2使得R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表氫原子、環(huán)烷基或烷基，該環(huán)烷基或烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，所述雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是
-R6攜帶至少一個鹵素原子；
-當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
2.式(I)產(chǎn)物，
其中
R代表氫原子、鹵素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基；
R6代表芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表
-環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任選地被以下基團取代烷氧基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基，和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是
-R6攜帶至少一個鹵素原子；
-當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
3.如在前面權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R代表氫原子、鹵素原子或烷基，
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基；
R6代表芳基或雜芳基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表
-環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代烷氧基、羥基、苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基和任選地如下面所指出地被取代的雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和任選地被一個或多個選自以下的基團取代的雜芳基、雜環(huán)烷基和苯基鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)、S、N和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基，和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、雜芳基、(雜環(huán)烷基)烷基、(苯基)烷基、(雜芳基)烷基、-CO-雜環(huán)烷基、-CO-苯基、-CO-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-O-芳基和-O-雜芳基，其中在這些后面的基團中，所述雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
理解的是
-R6攜帶至少一個鹵素原子；
-當R6代表雜芳基和R5代表氫時，那么R6代表的雜芳基是單環(huán)的
-R7不代表甲氧基
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
4.如在前面權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R代表氫原子、鹵素原子或烷基
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基；
R6代表苯基或雜芳基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、烷氧基、NR3R4和烷基、苯基和苯烷基，該后面三個基團本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表
-環(huán)烷基或烷基，其任選地被以下基團取代苯基、雜芳基、NR3R4或雜環(huán)烷基，它們本身任選地如下面所指出地被取代；
-烷氧基，任選地被NR3R4取代；
-或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表環(huán)烷基或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、環(huán)烷基、CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基和烷氧基；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個選自O(shè)和NH的其它雜原子，該基團，在此包括它可能包含的NH，任選地如下所指出地被取代；
上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基和烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基，這些后面的雜環(huán)烷基、苯基、苯烷基和雜芳基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、氧代、包含1-4個碳原子的烷基和烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
5.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R代表氫原子、鹵素原子或烷基；
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被一個或多個氟原子取代的烷基；
R6代表苯基或吡啶基，它們?nèi)芜x地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或苯基，它們?nèi)芜x地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表環(huán)烷基或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，該烷基任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、苯烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、NR3R4、CONR3R4和苯基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜
基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；
其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、基團CO2Alk或烷基，其任選地被一個或多個相同或不同的選自以下的基團取代羥基、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2和苯基，該苯基任選地如下面所指出地被取代；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜
基、嗎啉代或哌嗪基，它們?nèi)芜x地如下面所指出地被取代；
所有上面定義的雜環(huán)烷基、雜芳基和苯基以及R1和R2或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起可形成的環(huán)狀基團，任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子、羥基、氧代、烷氧基、NH2、NHalk、N(alk)2、游離或酯化的羧基、烷基、苯基和苯烷基，其中該苯基本身任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽，
取代基Ra、X和W選自所有在其它權(quán)利要求任一項對于這些基團所定義的值，所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
6.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R代表氫原子、氟原子或甲基；
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被1-3個氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任選地被1-3個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基，它們本身任選地被一個或多個鹵素原子取代；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表
-環(huán)烷基或烷基，其任選地被NR3R4取代；
-烷氧基，其任選地被烷氧基或NR3R4取代；
-或基團NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，該烷基任選地被選自以下的基團取代羥基；烷氧基；苯烷氧基，其任選地在苯基上被取代；環(huán)烷基烷氧基；CONR3R4；和吡咯基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基，這些基團本身任選地在碳或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任選地被取代；
-其中NR3R4，R3和R4在任何情況下，相同或不同的，使得R3和R4中一個代表氫原子或烷基，和R3和R4中另一個代表氫原子、CO2Alk或烷基，其任選地被苯基取代，該苯基本身任選地被取代；或者R3和R4與跟它們連接的氮原子一起形成選自以下的基團吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮雜
基、嗎啉代或哌嗪基，這些基團本身任選地在碳原子或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中苯基任選地被取代；
上面定義的苯基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷氧基、烷基；NH2、NHalk、N(alk)2和游離或酯化的羧基；
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
7.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中
R代表氫原子或氟原子
A代表NH或S；
R5代表氫原子或任選地被1-3氟原子取代的甲基；
R6代表苯基或吡啶基，其任選地被1-3個相同或不同的選自以下的取代基取代鹵素原子和烷基，所述烷基本身任選地被一個或多個鹵素原子取代；
W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表環(huán)烷基或NR1R2，其中R1和R2為如R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表烷基，其任選地被以下基團取代吡咯基，吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚烷基(azépanyle)，這些基團本身任選地在碳原子或氮原子上被一個或多個選自以下的基團取代氧代＝O、游離或酯化的羧基、烷基或苯烷基，其中該苯基任選地被一個或多個選自以下的基團取代鹵素原子和羥基、烷基、烷氧基、NH2、NHalk和N(alk)2；
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
8.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應于式(Ia)
其中R、A、R6和W具有在上面指出的定義的任一種，
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
9.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其中其對應于式(Ib)
其中R、A和W具有在其它權(quán)利要求任一項所指出的定義的任一種，和X1、X2和X3相同或不同的，使得其中一個代表鹵素原子和其它兩個相同或不同的選自氫原子和如在其它權(quán)利要求任一項所定義的R6的可能的取代基，
所述式(I)產(chǎn)物為所有可能的外消旋、對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的異構(gòu)體形式，以及所述式(I)產(chǎn)物與無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽。
10.如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，其對應下式
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲三氟乙酸鹽
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1H-苯并咪唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
-1-{6-[(1R*)-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-嗎啉-4-基丙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(3-哌啶-1-基丙基)脲
-1-{3-[4-(2-氯代-6-氟芐基)哌嗪-1-基]丙基}-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-1-(3-氮雜環(huán)庚-1-基丙基)-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲
1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-3-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲
-1-{6-[(1 R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-(2-羥基乙基)脲
-1-{6-[1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，6-二氯代-3-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(嗎啉-4-基)乙基]脲
-1-{6-[1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲
-1-{6-[(1R*)-1-(2，3-二氯代-6-氟苯基)乙氧基]-5-氟代-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或無機和有機堿的加成鹽。
11.制備如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物的方法。
12.制備如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其中A代表NH。
13.制備如在其它權(quán)利要求中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物的方法，其中A代表S。
14.作為藥物的如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物，以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或者與無機和有機堿的加成鹽。
15.作為藥物的如在權(quán)利要求10所定義的式(I)產(chǎn)物，以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用的無機和有機酸或者無機和有機堿的加成鹽。
16.藥物組合物，其包含至少一種如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物或者這種產(chǎn)物的可藥用鹽或者這種產(chǎn)物的前體藥物作為活性成分，和可藥用的載體。
17.如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物或者這些產(chǎn)物的可藥用鹽用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于抑制蛋白激酶MET和其突變體形式的活性。
18.如在權(quán)利要求17所定義的用途，其中蛋白激酶是在細胞培養(yǎng)物中。
19.如在權(quán)利要求17或18所定義的用途，其中蛋白激酶是在哺乳動物中。
20.如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療或者預防選自以下的疾病血管增殖異常、纖維變性疾病、“腎小球系膜”細胞增殖異常、代謝失調(diào)、變應性、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉萎縮和癌癥。
21.如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，用于治療實體或液體瘤。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的用途，用于治療抗細胞毒素劑的癌癥。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23中一項或多項的用途，用于原發(fā)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移的治療，特別地在胃癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、惡性膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、膀胱癌、乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或者骨髓造血腫瘤中、在肉瘤中、在腦、喉或者淋巴系統(tǒng)癌癥、骨癌和胰腺癌中的治療。
25.如在權(quán)利要求1-10中所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物用于癌癥化療。
26.如在權(quán)利要求1-10中所定義的式(I)產(chǎn)物用于制備藥物的用途，該藥物單獨或以結(jié)合方式用于癌癥化療。
27.作為激酶抑制劑的如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物。
28.作為MET抑制劑的如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的式(I)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)物其中R代表氫原子、鹵素原子或烷基，A代表NH或S；R5代表氫原子或任選地被一個或多個鹵素原子取代的烷基；R6代表任選地被取代的芳基或雜芳基；W代表氫原子或基團COR7，其中R7代表任選地被取代的環(huán)烷基或烷基，任選地被取代的烷氧基或基團NR1R2，其中R1和R2中一個代表氫原子或烷基，和R1和R2中另一個代表任選地被取代的環(huán)烷基或烷基，或R1和R2與跟它們連接的氮原子一起形成任選地被取代的環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團任選地包含一個或多個O、S、N和NH；這些產(chǎn)物呈所有異構(gòu)體形式和鹽，作為藥物，尤其作為CMET的抑制劑用于治療癌癥。
文檔編號A61K31/4184GK101827827SQ200880112247
公開日2010年9月8日 申請日期2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月19日
發(fā)明者C·尼梅塞克, S·溫茨勒 申請人:賽諾菲-安萬特