專利名稱：：用作腺苷a1受體配體的嘌呤衍生物的制作方法用作腺苷A1受體配體的嘌呤衍生物本發(fā)明涉及有機化合物、其制備和作為藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及腺苷受體配體化合物及其作為腺苷A1受體配體、特別是作為腺苷A1受體激動劑(具有高和低內(nèi)在效力)在治療疾病如睡眠障礙、高血壓、心肌缺血、癲癇、慢性炎性痛、腸易激惹綜合征、惡心、肥胖和/或2型糖尿病中的用途，優(yōu)選當(dāng)通過口服途徑施用時。在一個方面，本發(fā)明提供了游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>X表示-NHC(0)R1、-NHC(0)OR2、-N-鍵合的HET1或NHC(0)-NR3R4，其中R1和R2獨立地選自Hj1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基和C3-C8環(huán)烷基，其中R1和R2的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自NH2、OH和OR5的取代基取代，且其中R5是C1-C3烷基；其中R3和R4獨立地選自H和C1-C4烷基；其中所述HET1基團是含有1-4個氮原子的N-鍵合的4_至6_元雜環(huán)基團并且可以任選是苯并稠合的，并且其中HET1可以任選被一個或多個獨立地選自Hj1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-C(O)的基團取代，并且其中所述的烷基和烷氧基可以任選進(jìn)一步被-NH2或-OH取代；Y表示-NH2、-NHR6、-N(R6)2,-NHR6(芳基)、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基或C3-C8環(huán)烷基，并且其中所述環(huán)烷基可以是飽和或不飽和的、稠合或橋連的，并且其中R6的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自0H、鹵素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-0-芳基和-S-(S-HET)雜環(huán)基的基團取代，并且其中-(S-HET)是具有一個或兩個選自0、N和S的雜原子的C-鍵合的5-至8-元環(huán)系，并且其中-(S-HET)可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素和C1-C8烷基的取代基取代；其中-NHR7OlET2)的雜環(huán)基團是含有一個或兩個選自0、N和S的雜原子的C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET2可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基和-C(0)C1-C6烷基的取代基取代；并且其中R7a是可以任選被C1-C3烷基取代的C1-C8烷基；其中-NH(HET3)的雜環(huán)基團是含有一個或兩個選自0、N和S的雜原子的C-或N-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET3可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、-C1-C6烷基、-C(O)CKC1-C6烷基)、-S-芳基和含有一個或兩個N雜原子的-C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團(C-HET1)的取代基取代，其中C-HET1任選被一個或多個CF3取代基取代；其中R8是芳基；其中-NHR8的芳基被-0H、鹵素或-C1-C6烷基所單取代，或者被兩個獨立地選自-0H、鹵素、-C1-C6烷基、-M-C1-C6烷基)2和-NH(HET4)的基團所二取代；或者被三個獨立地選自-0H、鹵素和-C1-C6烷基的基團所三取代；其中所述HET4基團是含有一個或兩個選自0、N和S的雜原子的C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET4可以任選被一個或多個獨立地選自H、鹵素、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-C1-C6烷氧基、-0-芳基、-N(C1-C6烷基)、-N(芳基)和_N(雜芳基)的基團取代；其中-NHC(O)R8的芳基可以任選被一個或多個芳基取代；Z是H、鹵素、HET5或-N=N-NHC(0)-NH-芳基，其中所述HET5基團是含有1-4個N雜原子的5-或6-元環(huán)，并且其中HET5可以任選被一個或多個獨立地選自-C1-C6烷基-C(0)Rx、-C(0)Rx、-C(0)NHRy、-NHC(0)Rx、含有1或2個N雜原子的C-鍵合的5-或6-元環(huán)(HET5)和芳基的基團取代；其中Rx選自H、OH、C「C6烷基、-(KC1-C6烷基)和芳基，其中所述芳基可以任選被鹵素或C1-C3烷基取代；且其中Ry選自H、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基(芳基)，其中所述芳基可以任選被一個或多個CF3取代。根據(jù)本發(fā)明的一項實施方案，提供了具有如下條件的如上文所定義的式(I)化合物(a)當(dāng)X是-NHC(O)Me且Y是_3_碘芐基氨基時，Z不是Cl或H；和(b)當(dāng)X是-N-鍵合的[1，2，3]三唑-2-基且Y是-3-碘芐基氨基時，Z不是Cl。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物或立體異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是-NHC(0)R1、-NHC(0)OR2、N-鍵合的(HET1)或-NHC(0)-NR3R4；其中R1和R2獨立地選自C1-C4烷基、C1-C3烷氧基和C3-C4環(huán)烷基，并且其中所述烷基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自NH2和OH的取代基取代；其中R3和R4獨立地選自H和甲基；其中HET1是含有1-4個N雜原子的任選苯并稠合的、N-鍵合的5_至6_元雜環(huán)基團，并且其中HET1可以任選被一個或多個獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、-CH2OH、-OCH3>-CH2CH2OH,-CH2NH2,-CH(CH3)OH和-C(0)的基團取代；并且其中Y是-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(0)R8或-NH(HET3)，其中R6是C1-C4烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以是飽和的、稠合的或橋連的；并且其中，當(dāng)Y是-NHR6時，R6選自Me、Et、iPr、nPr、iBu、nBu、tBu和C3-C8環(huán)烷基，或者R6是被-S-(S-HET)或-0-芳基取代的C1-C4烷基；和其中，當(dāng)Y是-N(R6)2時，R6是C3-C5環(huán)烷基，和其中，NHR6和N(R6)2的所述烷基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基、-0-芳基和-S-(S-HET)的基團取代，和其中，當(dāng)Y是-NHR7(HET2)時，R7是C1-C4烷基，且HET2是含有1個選自0、S或N的雜原子的C-鍵合的5-元雜環(huán)基團，并且其中HET2可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F、Me和Et的基團取代，并且其中-NHR7(HET2)的烷基任選被C1-C3烷基取代；和其中，-NH(HET3)的5_至6_元雜環(huán)基團是C-或N-鍵合的并且含有1或2個選自0和N的雜原子，可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F、-C1-C3烷基、-C(0)0(C1-C3烷基)、-S-苯基和-C-HET1的取代基取代，其中-C-HET1是含有1個N雜原子的C-鍵合的6-元雜環(huán)基團并且其中-C-HET1任選被一個或多個-CF3取代基取代，優(yōu)選-HET3是包括0雜原子的C-鍵合的5-或6_元雜環(huán)基團，其中R8是苯基；且其中-NHR8的苯基被-0H、F、Cl、-C1-C3烷基或-CH2C(0)NH-苯基-C(0)NH-CH2NH2所單取代；或者被兩個獨立地選自_0H、F、C1和-C1-C3烷基的基團所二取代；或者被三個獨立地選自-CH3、F和Cl的基團所三取代，并且其中-NHC(O)R8的苯基可以任選被一個或多個芳基取代；并且其中Z是H、Cl、F或HET5，其中HET5是含有1或2個N雜原子的_N_鍵合的5_元雜環(huán)基團，并且其中HET5任選被一個或多個獨立地選自-C(O)Rx、-C(O)NHRy和含有1或2個N雜原子的-C-鍵合的6-元雜環(huán)基團(HET6)的基團取代；且其中Rx是-OMe、-OEt、OH或苯基，且其中Ry是H、Me、Et、被CF3取代的苯基或被C02H、Me或CF3取代的C1-C3烷基苯基。根據(jù)另一項實施方案，本發(fā)明提供了如下定義的式(I)化合物，其中X適宜地為-NHC(0)R1或N-鍵合的(HET1)基團，其中R1選自Me、Et、-EtOH和-MeOH，且其中HET1是N-鍵合的四唑基、吡唑基、三唑基、吲唑基(苯并吡唑基)、2，4_二酮基_咪唑基或2-酮基-吡啶基，且其中HET1適宜地為N-鍵合的四唑基、吡唑基或三唑基，并且其中所述R1或HET1基團可以被獨立地選自O(shè)H、Me、Et、MeOH和EtOH的取代基所單取代；并且其中Y適宜地為-NHR6、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(0)R8或-NH(HET3)，其中R6是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片烷(雙環(huán)[2.2.1]庚烷)，和R6適宜地為乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片烷(雙環(huán)[2.2.1]庚烷)，其中-NHR6的所述R6烷基可以獨立地任選被一個或多個獨立地選自C1-C3烷基、-S-(S-HET)、-0-苯基和NH(C5-C7)環(huán)烷基的基團取代，任選地，-NHR6的烷基是被一個或多個獨立地選自C1-C2烷基、-S-(S-HET)、-O-苯基和NH(C5-C7)環(huán)烷基的基團取代的乙基，其中-NHR6的所述R6環(huán)烷基可以獨立地任選被一個或多個獨立地選自-OH、-0CH3、-0-芳基和-S-苯并噻唑(苯并噻唑)的基團取代；且其中HET2是任選被一個或多個獨立地選自Cl和F的取代基取代的噻吩，并且其中其中HET3是四氫吡喃、四氫呋喃或吡咯烷，它們各自可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F和吡啶基的取代基取代，其中所述吡啶基可以是吡啶-2-基和任選被一個或多個獨立地選自CF3、Cl和F的取代基取代，且其中R8是苯基，其中-NHR8的苯基被-0H、F、Cl或-C1-C3烷基所單取代，或者被兩個獨立地選自-OH、F和Cl的基團所二取代；且其中-NHC(O)R8的苯基可以任選被苯基取代；并且其中Z適宜地是H、Cl或IH-吡唑基(HET5)，其中所述HET5基團可以任選被-C(O)NHRy或HET6取代，其中Ry是H、Me或-CH2-苯基-CO2H,并且其中HET6是C-鍵合的吡啶_2_基。適用于本發(fā)明的X基團選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羥基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑。任選地，適用于本發(fā)明的X基團可以選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺和4-羥基甲基吡唑。而且，適用于本發(fā)明的X基團可以選自丙酰胺和2-羥基-乙酰胺。因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了其中X如上文任意部分所定義的式(I)化合物。適用于本發(fā)明的Y基團選自環(huán)戊基氨基、四氫吡喃-4-基氨基、(S)-2_甲氧基-環(huán)戊基氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)]、(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、四氫-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(R)_(四氫-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、⑶-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲?；?_甲基]_苯基氨甲?；鶀_甲基)_苯基氨基、環(huán)己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、聯(lián)苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺?；?哌啶-1-基氨基。任選地，適用于本發(fā)明的Y基團可以選自環(huán)戊基氨基、(S)-2_甲氧基-環(huán)戊基氨基、(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)、(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基和(R)-l_(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基。而且，適用于本發(fā)明的Y基團可以選自環(huán)戊基氨基。因此，根據(jù)另一項實施方案，本發(fā)明提供了其中Y如上文任意部分所定義的式(I)化合物。適用于本發(fā)明的Z基團選自H、C1、1H-吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑_4_甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、卩比唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。任選地，適用于本發(fā)明的Z基團選自H、C1、1H_吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑_4_甲酸和IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺。而且，適用于本發(fā)明的Z基團可以選自H、Cl和IH-吡唑-4-甲酸酰胺。因此，根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了其中Z如上文任意部分所定義的式(I)化合物。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式(IA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中X和Z如上文所定義，并且其中Y是NH(Ra)，其中Ra是R6、R6(芳基)、R7(HET2)或HET3，并且其中R6、R7>HET2和HET3如上文所定義。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(IA)化合物，其中X選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羥基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑；并且其中Y選自環(huán)戊基氨基、四氫吡喃-4-基氨基、(S)-2_甲氧基-環(huán)戊基氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、四氫-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、⑶-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)_吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2_氨基-乙基氨甲酰基)-甲基]-苯基氨甲?；鶀_甲基)_苯基氨基、環(huán)己基氨基、(R)"I"(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、聯(lián)苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺?；?哌啶-1-基氨基；并且其中Z選自H、ClUH-吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑_4_甲酸、(1H-吡唑_4_羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、卩比唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(IA)化合物，其中X選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺和4-羥基甲基吡唑；并且其中Y選自環(huán)戊基氨基、(S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基、(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)、(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、(R)_(四氫-呋喃_3_基)氨基和(R)-I-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基；并且其中Z選自H、ClUH-吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑_4_甲酸和IH-吡唑_4_甲酸甲基酰胺。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或(IA)化合物，其中X選自丙酰胺和2-羥基-乙酰胺，并且其中Y選自環(huán)戊基氨基；并且其中Z選自H、Cl和IH-吡唑-4-甲酸酰胺。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了獨立地選自如下的式(I)化合物N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)~4~(2~氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)~4~(2~氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺，鹽酸鹽；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基_4-[6_(四氫-吡喃_4_基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3_二羥基_4_[6_((S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6_(3_氟_4_羥基-苯基氨基)_嘌呤_9_基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}_丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}_丙酰胺，(lR，2S，3R，5S)-3_[2-氯-6-[(lS，2S)_2-甲氧基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；(1R，2S，3R，5S)_3_[6_[(1S，2S)_2_羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤_9_基]_5_(4_羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；1-[6-{四氫-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被鵢環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸四氫-2H-吡喃-4-胺4-[({l-[6-[(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]_9_((1R，2S，3R，4S)_2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；l-[9_[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基_4_(2_羥基-乙酰基氨基)-環(huán)戊基]-6-(3-氟-4-羥基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；l-{6-[(lS，2S)_2-甲氧基環(huán)戊基氨基]_9_[(1R，2S，3R，4S)_2，3-二羥基-4-(5-甲基-四唑-2-基)環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(lR，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚燒_2_氨基-2-吡唑-1-基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；(1R，2S，3R，5S)_3_[6_((1S，2S)_2_羥基-環(huán)戊基氨基)~2~(4~吡啶-2-基-吡唑-1-基)_嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇；l-{9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基_4-(2_羥基-乙?；被?_環(huán)戊基]-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-1Η-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；l-[9_[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基_4-(2_羥基-乙?；被?_環(huán)戊基]-6-((lS，2S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_[(R)(3_氯-噻吩_2_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺；(lS，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1,2,3]三唑_2_基)-5-{6_[(S)(5-三氟甲基_吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷-1，2-二醇；^((化，2札35，410-4-{6-[4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲?；?-甲基]-苯基氨甲酰基}_甲基)_苯基氨基]“嘌呤-9-基}_2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_氨基)-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)~4~(6_環(huán)己基氨基-嘌呤-9-基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_[(R)(4_氯-噻吩_3_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺；^((化，21，35，410-2，3-二羥基-4-{6--嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1_甲基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)_丙酰胺；N-{(lS，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-((lS，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；聯(lián)苯-4-甲酸[9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺；N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((R)-l-甲基_2_苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-氯_6-(4_苯基硫基-哌啶-1-基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2_[(IE)-3-[(苯基氨基)羰基]三氮烯基]_6_環(huán)戊基氨基_嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；1-[6_((1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)_9_((1R，2S，3R，4S)-2，3_二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙?；被?環(huán)戊基)_6_[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；及其可藥用鹽。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了獨立地選自如下的式(I)化合物N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2_氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N_[(1S，2R，3S，4R)_4_(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2_氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺，鹽酸鹽；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3_二羥基_4_[6_((S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}_丙酰胺；(1R，2S，3R，5S)_3_[6_[(1S，2S)_2_羥基環(huán)戊基氨基]_嘌呤_9_基]_5_(4_羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；l-[9-[(lR，2S，3R，4S)_2，3-二羥基_4-(2_羥基-乙酰基氨基)_環(huán)戊基]-6-(3-氟-4-羥基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_[(R)(3_氯-噻吩_2_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_[(R)(4_氯-噻吩_3_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺；^((化，21，35，410-2，3-二羥基-4-{6--嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3_二羥基_4_[6_((1S，2S)_2_羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；1-[6_((1R，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)_9_((1R，2S，3R，4S)-2，3_二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；1-{9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙?；被鵢環(huán)戊基)_6_[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；及其可藥用鹽。^X本說明書中使用的術(shù)語具有如下含義；“任選取代”指所涉及的基團可以在一個或多個位置上被之后列出的基團中的任一個或任意組合所取代。本文所用的“鹵代”或“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。本文所用的“羥基”是0H。本文所用的"C1-C8-烷基”表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選C1-C8-烷基是C1-C4-烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。本文所用的"C1-C8-烷氧基”表示具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如O-C1-C8-烷基。優(yōu)選C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。本文所用的"C1-C8-烷基氨基”和“二-C1-C8-烷基-氨基”(例如，當(dāng)R3、R4或R6是烷基時，-NHR6,-N(R6)2或NR3R4)表示分別被1或2個可以相同或不同的、如上文所定義的C1-C8-烷基所取代。本文所用的"C1-C8-烷基羰基”和"C1-C8-烷氧基羰基”(例如，當(dāng)R1或R2是烷基或烷氧基時，C(0)OR2或者-NHC(0)OR2或-NHC(0)OR1的R1部分)分別表示通過碳原子與羰基連接的如上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。本文所用的“芳基”指“(C6-C10)芳基”，表示含有6-10個碳原子的一價碳環(huán)芳族基團，其可以是例如單環(huán)基團，如苯基；或者雙環(huán)基團，如萘基。優(yōu)選“芳基”是苯基。本文所用的"C7-C14-芳烷基”表示被如上文所定義的C6-Cicr芳基所取代的如上文所定義的烷基如C1-C4-烷基(例如，當(dāng)R6是烷基時，-NHR6(芳基)的R6(芳基)部分)。優(yōu)選C7-C14-芳烷基是C7-Cltl-芳烷基，例如苯基-C1-C4-烷基。本文所用的"C1-C8-烷基氨基羰基”和"C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基”分別表示通過碳原子與羰基連接的如上文所定義的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-環(huán)烷基氨基。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基-氨基羰基分別是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基?！半s芳基”指環(huán)內(nèi)具有2-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的芳族基團。該雜芳基可以具有單環(huán)(例如吡啶基或呋喃基)或多個稠合的環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠合環(huán)可以是或可以不是芳族的并且可以含有或可以不含有雜原子，條件是連接點是通過芳族雜芳基的原子的。在一項實施方案中，雜芳基的氮和/或硫環(huán)原子可以任選被氧化以提供N-氧化物(N—0)、亞磺?；蚧酋；糠?。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基?！昂兄辽僖粋€選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的4-至8-元雜環(huán)”可以任選是苯并稠合的，如本文所用的那樣，可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、苯并噻唑、噻吩、三嗪、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉(代)基、三嗪、噁嗪或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括吡唑、四唑、三唑、吡啶、呋喃、噻吩、三嗪、四氫吡喃、苯并噻唑和吡喃。4-至-8-元雜環(huán)可以是未取代的或取代的。在本說明書通篇和隨后的權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，否則術(shù)語“包含”將被理解為意味著包括所指整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合，但是不排除任何其它整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的集合。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，僅化學(xué)上可能的取代基的組合是本發(fā)明的實施方案。上文任意部分中所定義的變量的所有組合均被視為屬于本發(fā)明的范圍。因此，本發(fā)明包括其中X如本文任意部分中所定義、Y如本文任意部分中所定義和Z如本文任意部分中所定義的化合物。式(I)或(Ia)的適宜的具體化合物是下文實施例中述及的那些化合物。含有堿性中心的本發(fā)明化合物(即式(I)或(Ia)化合物)能夠形成酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽。本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸例如有氫商酸，如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；所述的有機酸例如有脂族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、馬尿酸，脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸，如馬來酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富馬酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸，如苯甲酸、對氯苯甲酸、煙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥基酸，如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，和磺酸，如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羥基-乙磺酸、(+)樟腦-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或?qū)妆交撬?。這些鹽可以通過已知的成鹽方法由本發(fā)明的化合物制得?？伤幱玫娜軇┖衔锿ǔＪ撬衔?。含有酸性基團如羧基的本發(fā)明化合物還能夠與堿、特別是可藥用堿、例如本領(lǐng)域眾所周知的那些堿成鹽；適宜的這類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或者與氨或可藥用有機胺或雜環(huán)堿如乙醇胺、芐胺或吡啶、精氨酸、苯乙芐胺、二芐乙二胺(benzathine)、二乙醇胺、4-(2_羥基-乙基)嗎啉、1_(2_羥基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇的鹽。這些鹽可以通過已知的成鹽方法由本發(fā)明的化合物制得。含有酸性基團如羧基的本發(fā)明化合物還可以作為具有季銨中心的兩性離子存在。游離形式的本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑合物形式得到?？梢詮姆磻?yīng)混合物中回收并按照常規(guī)方式純化本發(fā)明的化合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式獲得異構(gòu)體如對映異構(gòu)體，例如通過分級結(jié)晶或由相應(yīng)地不對稱取代的、例如具有旋光活性的原料進(jìn)行不對稱合成。一些本發(fā)明化合物含有至少一個不對稱碳原子，因此它們以單獨地具有旋光活性的異構(gòu)體形式或作為其混合物、例如作為外消旋混合物而存在。當(dāng)存在另外的不對稱中心時，本發(fā)明還包括各自的具有旋光活性的異構(gòu)體及其混合物、例如非對映異構(gòu)混合物。本發(fā)明包括所有這些形式、特別是純的異構(gòu)體形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法分離或拆分不同的異構(gòu)體形式，或者可以通過常規(guī)合成方法或通過立體特異性或不對稱合成得到任意給定的對映異構(gòu)體。由于本發(fā)明的化合物意欲用于藥物組合物，所以容易理解它們各自優(yōu)選以基本上純的形式、例如至少60%純、更適宜地至少75%純、優(yōu)選至少85%、尤其是至少98%純被提供(％基于重量/重量)?；衔锏牟患冎破房梢杂糜谥苽湓谒幬锝M合物中使用的更純的形式；化合物的這些純度較低的制品應(yīng)含有至少1%、更適宜地至少5%、優(yōu)選10-59%的本發(fā)明化合物。本發(fā)明包括所有可藥用的同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數(shù)、但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子數(shù)的原子所替代。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素如2H和3H,碳的同位素如"C、13C和14C,氯的同位素如36Cl,氟的同位素如18F,碘的同位素如123I和1251，氮的同位素如13N和15N,氧的同位素如150、170和180，和硫的同位素如35S。本發(fā)明的一些同位素標(biāo)記的化合物、例如摻入有放射性同位素的那些化合物可用于藥物和/或底物組織分布研究。鑒于它們易于摻入和易于檢測，放射性同位素氚(3H)和碳-H(14C)可特別用于此目的。被較重的同位素如氘(2H)取代可以提供一些治療優(yōu)勢，這是由于代謝穩(wěn)定性較高所致，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量需求減少，因此在一些情況中是優(yōu)選的。被正電子發(fā)射同位素如"C、18F、150和13N取代可以用于檢查底物受體占據(jù)時間的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者通過與所附實施例類似的方法、采用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替以前使用的未標(biāo)記的試劑來制得。本發(fā)明的可藥用溶劑合物包括其中結(jié)晶溶劑可以以同位素方式被替換、如D20、d6-丙酮或d6-DMS0的那些。本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語“溶劑合物”在本文中用于描述包含本發(fā)明化合物和一個或多個可藥用溶劑分子如乙醇的分子配合物。當(dāng)所述溶劑為水時，使用術(shù)語“水合物”。合成下文描述了制備式(I)化合物的通用途徑。流程1說明了由中間體化合物A(其中P=芐基)制備式⑴化合物的合成路線，其中R1和Ra如上文所定義。當(dāng)以化合物A的類似物(其中P=叔丁基)為原料時也可以使用該路線。當(dāng)X=芐基時，通過氫解脫保護也可以除去2-氯取代基，從而在2-位給化合物提供氫原子。流稈1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>根據(jù)一個方面，本發(fā)明提供了基本上如流程1中所說明的式(IA)化合物的制備方法，該方法包括(a)使中間體A或其叔丁基類似物與式Ra-NH2化合物反應(yīng)，得到中間體化合物A’；(b)使中間體化合物A’脫保護，得到中間體化合物A”;和(c)使中間體化合物A”?；?，得到式(IA)化合物。本發(fā)明另外地和獨立地提供了中間體式㈧、(A’)和(A”)化合物。流程2說明了由中間體化合物A(其中X=芐基)制備具有供選的2-取代基的其它式(I)化合物的合成路線，其中R1和Ra如上文所定義。流稈2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在另一個方面，本發(fā)明還提供了制備游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括(i)(A)對于制備式(I)化合物，使其中Z和Ra如上文所定義的式(Ib)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與乙酰氯在堿的存在下反應(yīng)；(B)對于制備式⑴化合物，⑴使其中X和Z如上文所定義；且L是離去基的式(Ic)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>與式H2N-Ra化合物在堿的存在下反應(yīng)，其中Ra如上文所定義；和(ii)以游離或可藥用鹽形式回收所得的式(I)化合物；(C)對于制備式⑴化合物，(i)使其中X和Ra如上文所定義且L是離去基的式(Id)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>與式Z-H化合物在堿的存在下反應(yīng)，其中Z如上文所定義；和(ii)以游離或可藥用鹽形式回收所得的式(I)化合物。式(I)化合物可以例如采用上文和實施例中所述的通用反應(yīng)和技術(shù)制得。反應(yīng)可以在適合于所用試劑和物質(zhì)以及適合于所進(jìn)行的轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機合成領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，分子上存在的官能團應(yīng)當(dāng)符合所提出的轉(zhuǎn)化。這有時需要作出判斷來改變合成步驟的序列或者相對于其它方法流程選擇出一種具體的方法流程來獲得預(yù)期的本發(fā)明化合物。下述反應(yīng)流程中所示的合成中間體和終產(chǎn)物上的各種取代基可以以其完全加工的形式存在，如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的那樣，酌情帶有適宜的保護基；或者以前體形式存在，前體隨后可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法被加工成其最終形式。取代基也可以在整個合成序列的各個階段或在合成序列完成后加入。在許多情況中，常用的官能團操作可以用于將一種中間體轉(zhuǎn)化為另一種中間體，或者將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。這種操作的實例有將酯或酮轉(zhuǎn)化為醇；將酯轉(zhuǎn)化為酮；酯、酸和酰胺的互變；醇和胺的烷基化、酰化和磺?；?；以及其它操作。還可以采用常規(guī)反應(yīng)如烷基化、?；Ⅺu化或氧化來添加取代基。這類操作是本領(lǐng)域眾所周知的，很多參考書綜述了用于這類操作的程序和方法。對多種官能團操作以及有機合成領(lǐng)域中常用的其它轉(zhuǎn)化給出有機合成的實例和主要文獻(xiàn)參考的一些參考書有March’SOrganicChemistry，第5版，Wiley禾口Chichester編輯(2001)；ComprehensiveOrganicTransformations,Larock^m輯，VCH(1989)；ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations,Katritzky等人(系列編輯)，Pergamon(1995)；禾口ComprehensiveOrganicSynthesis,Trost禾口Fleming(系列編輯)，Pergamon(1991)。還將認(rèn)可在本領(lǐng)域設(shè)計任意合成路線中的另一個主要考慮是明智地選擇用于保護在本發(fā)明所述的化合物中存在的反應(yīng)活性官能團的保護基?？梢詫ν粋€分子內(nèi)的多個保護基進(jìn)行選擇，以便這些保護基各自可能在不除去同一分子中其它保護基的情況下北除去，或者可以采用同一反應(yīng)步驟除去數(shù)個保護基，這取決于預(yù)期的結(jié)果。描述了很多對于富有經(jīng)驗的從業(yè)者而言可供選的選項的權(quán)威說明有ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，Greene禾口Wuts編輯，WileyandSons(1999)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，僅化學(xué)上可行的取代基組合是本發(fā)明的實施方案。游離形式的式(I)和(IA)化合物可以按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑合物形式得到?？梢詮姆磻?yīng)混合物中回收并按照常規(guī)方式純化式(I)和(IA)化合物?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式獲得異構(gòu)體如對映異構(gòu)體，例如通過分級結(jié)晶或由相應(yīng)地不對稱取代的、例如具有旋光活性的原料進(jìn)行不對稱合成。在其中存在不對稱碳原子的那些化合物中，化合物以單獨地具有旋光活性的異構(gòu)體形式或作為其混合物、例如作為外消旋或非對映異構(gòu)體混合物而存在。本發(fā)明包括單獨地具有旋光活性的R和S異構(gòu)體及其混合物、例如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。式(I)化合物的可藥用鹽可以是酸或堿加成鹽，包括無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸例如有氫商酸，如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有機酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、三苯基乙酸、1-羥基萘-2-甲酸、3-羥基萘-2-甲酸，脂族羥基酸，如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二元羧酸，如富馬酸、馬來酸或琥珀酸，和磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。適宜的堿鹽是由形成無毒鹽的堿形成的。實例包括鋁鹽、精氨酸鹽、二芐乙二胺鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。這些鹽可以通過已知的成鹽技術(shù)由式(I)化合物制得?？伤幱名}通常是水合物。也可以形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。關(guān)于適宜鹽的綜述，參見Stahl和Wermuth的《藥用鹽手冊性質(zhì)、選擇和使用》(HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,SelectionandUse)(Wiley-VCH，2002)。藥理活性和用途式(I)化合物及其可藥用鹽可用作藥物。具體而言，它們是腺苷受體配體，特別是腺苷A1受體激動劑?？梢圆捎帽景l(fā)明的方法治療的疾病包括但不限于失眠、睡眠呼吸暫停、室上性心動過速(包括心房纖維性顫動和心房撲動)、充血性心力衰竭、中風(fēng)、糖尿病、肥胖、癲癇、局部缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、腸易激惹綜合征、惡心和心肌梗塞。本發(fā)明的方法還可用于治療高脂血癥，因此可用于治療代謝疾病，包括II型糖尿病、高甘油三酯血癥和代謝綜合征。本發(fā)明的方法還用于保護組織使之維持用于移植。本發(fā)明的方法還可用作緩解病癥中的疼痛的鎮(zhèn)痛措施，所述病癥包括但不限于神經(jīng)性疾病如纖維肌痛(fibomyalgia)和皰疹后神經(jīng)痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎(osteaoarthritis)、三叉神經(jīng)痛、與癌癥相關(guān)的神經(jīng)病和與偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛、功能性腸病、非心臟性胸痛和非潰瘍性消化不良相關(guān)的疼痛。本發(fā)明的方法還可用作CNS藥，例如用作安眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥和抗驚厥藥。本發(fā)明的化合物在下述分析中具有低于1.0.XΙΟ"6的作為激動劑的PEC5tl值?；诖碳Sl-GTPYS結(jié)合的人A1警體的體外功能活件簡言之，該分析基于[LorenzenA，GuerraL，VogtH等人(1996)("A1腺苷受體的完全激動劑和部分激動劑與大鼠腦膜中的受體/G蛋白復(fù)合物的相互作用”(InteractionoffullandpartialagonistsoftheA1adenosinereceptorwithacceptor/Gproteincomplexesinratbrainmembranes).MolPharmacol.49(5)；915-26)所述的常規(guī)GTPγS結(jié)合分析。該分析如SPA分析那樣進(jìn)行，其中A1膜用麥胚凝集素(WGA)SPA珠通過WGA和膜表面上糖蛋白的碳水化合物殘基之間的相互作用來捕獲。通過受體刺激，[35SJ-GTPyS特異性地結(jié)合G-蛋白的α亞單位，由此使[35S]-GTPYS與SPA珠緊密靠近。來自[35S]-GTPγS的所發(fā)射的β粒子在珠中激發(fā)閃爍并發(fā)光。溶液中游離的[35S]-GTPYS不與SPA珠緊密靠近，因此不會激活閃爍并因此不會發(fā)光。該分析在白色非結(jié)合表面96-孔光學(xué)板(Optiplates)中以250μL/孔的終體積進(jìn)行，可以以激動劑模式或拮抗劑模式(與適當(dāng)受體激動劑的EC5tl濃度一起預(yù)孵育)進(jìn)行。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在所述分析中具有低于1.OX10-7的pEC50值。Al分析方案縮略語列表A3腺苷A3受體I-AB-MECAΝ6-(4-氨基-3-碘芐BSA牛血清白蛋白基)-5’-yV-曱基氨曱酰CHO中國倉鼠卵巢基-腺苷DMSO二甲亞砜Kd解離常數(shù)EDTA乙二腰四乙酸MgCl2氯化鎂FCS胎牛血清NaCl氯化鈉HEPES4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺Tris-HCl三(羥基曱基)-氨基曱酸烷鹽酸鹽腺苷，一種具有寬范圍生物功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，與至少四種細(xì)胞表面受體亞型相互作用，這四種亞型為Ai、A2A、A2B*A3，它們均與G蛋白偶聯(lián)。參見Linden，ArmuRevPharmacolToxicol，第41卷，第775-787頁(2001)和Jacobsen和Gao,NatureReviewsDrugDiscovery，第5卷，第247-264頁(2006)。因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療受腺苷A1受體的活化所介導(dǎo)的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療諸如2型糖尿病、心律失常、疼痛和失眠的疾病。優(yōu)選本發(fā)明的化合物用于治療2型糖尿病、疼痛和睡眠障礙。腺苷A1受體激動劑在治療睡眠障礙中的效用已經(jīng)在下述參考文獻(xiàn)中被突出指出:Blanco-Centurion等人，Adenosineandsleephomeostasisinthebasalforebrain,JournalofNeuroscience(2006)，26(31)，8092-8100；Marks入，AdenosineAlreceptorsmediateinhibitionofcAMPformationinvitrointhepontine,REMsleepinductionzone,BrainResearch(2005),1061(2),124-127；Thakkarφ人，Adenosinergicinhibitionofbasalforebrainwakefulness-activeneuronsasimultaneousunitrecordingandmicrodialysisstudyinfreelybehavingcatsNeuroscience(2003)，122(4)，1107-1113。在一項實施方案中，本發(fā)明涉及在人受試者中治療疼痛、睡眠障礙和/或2型糖尿病的方法，該方法包括給需要該治療的個體施用有效量的A3RAg。本發(fā)明的激動劑是腺苷A1受體的完全或部分激動劑。如本文中所用，如果化合物能夠完全抑制腺苷酸環(huán)化酶，則該化合物是腺苷A1受體的“完全激動劑”，如果化合物能夠部分抑制腺苷酸環(huán)化酶，則該化合物是腺苷A1受體的“部分激動劑”。本發(fā)明的方法可以具有特定的體內(nèi)有用性。本發(fā)明的活性劑可以通過任意適當(dāng)?shù)耐緩绞┯茫缈诜?，如以片劑或膠囊劑的形式；胃腸道外，如靜脈內(nèi)；通過吸入，或者如WO01/23399、WO95/02604、WO05/063246、WO02/055085和WO06/011130中所述。優(yōu)選本發(fā)明的活性劑通過口服、鼻內(nèi)、吸入或舌下途徑施用，更優(yōu)選通過口服途徑施用。在另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述組合物含有游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物和任選地含有可藥用稀釋劑或載體。組合物可以含有共用治療劑。所述組合物可以采用蓋倫領(lǐng)域已知的常規(guī)稀釋劑或賦形劑和技術(shù)來制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊劑。用于局部施用的制劑可以采取霜劑、軟膏劑、凝膠或透皮遞送系統(tǒng)如貼劑的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其它可霧化制劑或干粉制劑。其它制劑可以如WO01/23399,WO95/02604,WO05/063246,WO02/055085和WO06/011130中所述。在實施本發(fā)明中使用的式(I)化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)例如所治療的具體病癥、預(yù)期效果和施用方式而異，如WO01/23399,WO95/02604,WO05/063246,WO02/055085和WO06/011130中所述。通過式I化合物的下述實施例說明了本發(fā)明。γ〈/Ν:ιHOOHι下表1說明了實施例1-34。該化合物的制備方法如下文所述?？?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在實驗部分中使用了如下縮寫RT室溫DMF二甲基甲酰胺DIPEA二異丙基乙胺NMPN-甲基吡咯烷THF四氫呋喃MeOH甲醇DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇LCMS液相色譜質(zhì)譜法TEA三乙胺HPLC高效液相色譜法HCl鹽酸使用了熟練化學(xué)人員的公知常識范圍內(nèi)的下列標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)試劑=Himig氏堿。這類化合物的制備方法是熟知的。此外，使用了各種可獲得的商標(biāo)試劑和材料。這類試劑和材料包括Isolute(可獲自百特基公司(Biotage))，可以容易地從所示供應(yīng)商處獲得。質(zhì)譜采用電噴霧電離在開放路徑LCMS系統(tǒng)上運行。它們是AgilentllOOHPLC/MicromassPlatformMassSpectrometer聯(lián)合或者帶有SQD質(zhì)譜儀的WatersAcquityUPLC。[M+H]+指單同位素分子量。匪R譜采用ICON-WR在開放路徑BrukerAVANCE400NMR光譜儀上運行。在298K處測定光譜，采用溶劑峰作為參比。實施例1N-「(IS,2R,3S,4R)土(6~環(huán)戊基氨基二嘌呤土基)-2,3_二羥基二環(huán)戊基1二丙酰胺于室溫用DIPEA(250iU)處理(1S，2R，3S，5R)_3_氨基_5_(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體D)(102mg)在DMF(lml)中的攪拌溶液。用丙酰氯(25yl)處理所得混懸液，于室溫攪拌18小時。通過反相柱色譜法純化所得混合物(IsoluteC18，0-100%乙腈的水溶液-0.1%HC1)，得到標(biāo)題化合物，為白色玻璃狀固體。[M+H]+375。實施例2N-「(IS,2R,3S,4R)~4~(2~氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)-2,3_二羥基-環(huán)戊基1-丙酰胺類似于實施例1，通過用(13，2札35，51)-3-氨基-5-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體E)代替(15，2札35，51)-3-氨基-5-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體D)制備該化合物，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體。[M+H]+409和411。實施例3N-「(lS,2R,3S,4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)-2,3_二羥基-環(huán)戊基1-2-羥基-乙酰胺于室溫將DIPEA(147u1)加入到(1S，2R，3S，5R)_3_氨基_5_(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體D)(60mg)在DMF(0.5ml)中的溶液中，攪拌2分鐘。用乙酰氧基乙酰氯(18iU)處理所得混懸液，于室溫攪拌18小時。然后將MeOH(lml)加入到該混合物中，然后加入碳酸鉀(120mg)，于室溫繼續(xù)攪拌18小時。用水稀釋該混合物以限制溶解度，通過反相柱色譜法純化(IsoluteC18，0-100%乙腈的水溶液-0.HC1)，得到標(biāo)題化合物，為無色玻璃狀固體。[M+H]+377。實施例4N~「(1S，2R,3S,4R)土(2~氯_6_環(huán)戊基氨基二嘌呤_9_基)_2，3_二羥基二環(huán)戊基1-2-羥基-乙酉糾安類似于實施例3，通過用(13，2札35，51)-3-氨基-5-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體E)代替(15，2札35，51)-3-氨基-5-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體D)制備該化合物，得到標(biāo)題化合物，為非晶形固體。[M+H]+411和413。實施例51-「6-環(huán)戊基氨基-9-((1R,2S,3R,4S)_2，3_二羥基丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基1-1H-吡嗶-4-甲酸酰胺鹽酸鹽步驟11-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-環(huán)戊基氨基-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽。用碳酸鉀(284mg)處理(1S，2R，3S，4R)_4_(2_氯_6_(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氨甲酸酯(中間體C)(200mg)和1H-吡唑-4-甲酸酰胺(中間體F)(183mg)在NMP(822iil)中的溶液，在氬氣氣氛中密封。于180°C使用微波照射將混合物加熱30分鐘，然后用HC1水溶液稀釋。通過反相柱色譜法純化粗混合物(IsoluteC18，0-100%乙腈的水溶液-0.1%HC1)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。[M+H]+428。步驟21-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽類似于實施例1，通過用l-[9-((lR，2S，3R，4S)_4-氨基-2，3_二羥基-環(huán)戊基)_6_環(huán)戊基氨基-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽(實施例5步驟1)代替(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(中間體D)制備該化合物，得到白色非晶形固體。[M+H]+484。實施例6-9N-{(lS,2R,3S,4R)-2,3-二羥基_4-「6_(四氫-吡喃_4_基氨基)-嘌呤-9-基1-環(huán)戊基丨-丙酰胺(實施例6)，N-{(lS,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-「6-((S)_2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基1-環(huán)戊基丨-丙酰胺(實施例7)，N-{(IS,2R,3S,4R)土「6_(3~氟土羥基二苯基氨基)二嘌呤土基1_2,3_二羥基_環(huán)戊基丨-丙酰胺(實施例8)和N-{(lS,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-「6-((lR,2S,4S)_雙環(huán)「2.2.1]庚烷氨某)-卩票呤-9-某]-環(huán)戊某丨-(t施例9)類似于實施例1，通過用下列胺代替環(huán)戊胺，由中間體B和C制得這些化合物(實施例6)四氫-2H-吡喃-4-胺；(實施例7)(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊胺，按照W02002/074780第39頁實施例24中所述的方法制備；(實施例8)4-氨基-2-氟苯酚；和(實施例8)(1R，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺，按照EP2911051第10頁制備VI制備。實施例10(lR，2S，3R，5S)-3_「2-氯-6lS，2S)_2-甲氧基環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四嗶-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟12，6-二氯-9-「(1R，4S)土(5~乙基-四嗶基)-環(huán)戊_2_烯基J~9H~嘌驗在氬氣氣氛中將碳酸(1S，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基酯乙基酯(根據(jù)W02006/074925第37頁中間體AC中所述的方法制備)(3g，8.75mmol)、5-乙基-2H-四唑(0.94g.9.62mmol)、三(雙苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.40g,0.44mmol)和三苯膦(0.35g，1.32mmol)放入烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(40ml)，于室溫將反應(yīng)混合物緩慢攪拌5分鐘。加入三乙胺(20ml)，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘余物加入MeOH(50ml)，過濾收集標(biāo)題化合物。咕nmr(CDC13，400MHz)；8.55(s,1H)，6.35(m,1H)，6.25(m,1H)，6.05(m,1H)，5.90(m,1H)，3.45(m,1H)，2.85(q,2H)，2.30(m,1H)，1.30(t，3H)，[M+H]+351。步驟2:{2-氯-9-「(1札45)-4-(5_乙基-四嗶_2_基)-環(huán)戊_2_烯基1_9H_嘌呤-6-基丨-「(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基1-胺在氬氣氣氛中將2，6-二氯-9-[(1札45)-4-(5-乙基-四唑_2_基)-環(huán)戊_2_烯基]-9H-嘌呤(步驟1)溶于THF。加入(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊胺(根據(jù)W02002/074780第39頁實施例24中示例的方法制備)，將反應(yīng)混合物在50°C下攪拌4小時。真空除去溶劑，殘余物在二氯甲烷與2MHC1之間分配。用飽和NaHC03、水和鹽水洗滌有機層，用MgS04干燥，過濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。步驟3(1R,2S,3R,5S)~3~「2_氯_6_「(IS,2S)_2_甲氧基環(huán)戊基氨基1-嘌呤-9-基1-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇將{2-氯-9-[(lR，4S)-4_(5-乙基-四唑_2_基)-環(huán)戊_2_烯基]_9H_嘌呤-6-基}-[(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基]-胺(步驟2)溶于THF。加入N-甲基嗎啉N-氧化物，然后加入四氧化鋨。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌至反應(yīng)完全。真空除去溶劑，在通過反相柱色譜法純化后得到標(biāo)題化合物。實施例11(1R,2S,3R,5S)~3~「6_「(IS,2S)~2~羥基環(huán)戊基氨基1二嘌呤土基1~5~(4~羥基甲某-吡啤-1-某)-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1丨1_「(IS,4R)-4-(2,6_二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基1-1H-吡唑-4-基丨-甲醇在氬氣惰性氣氛中用三(雙苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.13g，0.15mmol)處理包含碳酸(1S，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙基酯(根據(jù)W02006/074925第37頁中間體AC中所述的方法制備)(1.00g，2.92mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(中間體G)(0.34g，3.50mmol)和三苯膦(0.115g，0.44mmol)在脫氧的THF(lOml)中的攪拌混合物，然后在50°C下攪拌1小時。真空除去溶劑，通過硅膠色譜法用MeOH/DCM(l；25)洗脫純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。步驟2:(1_丨(lS,4R)-4_「2-氯_6_「(IS,2S)_2_羥基環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基1-環(huán)戊-2-烯基丨-1H-吡唑-4-基)-甲醇將包含{1-[(15，4幻-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-111-吡唑-4-基}-甲醇(步驟1)和(lS，2S)-2-氨基-環(huán)戊醇在干THF中的混合物在35°C下攪拌3天。真空除去溶劑，使所得粗殘余物在DCM與0.1MHC1之間分配。分離有機部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟3:(lR，2S，3R，5S)-3_「2-氯_6_「(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡嗶-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇用四氧化鋨(2ml的4%水溶液)處理在THF中的(1_{(1S，4R)_4-[2_氯_6_[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-環(huán)戊-2-烯基}-1H-吡唑-4-基)-甲醇(步驟2)和4-甲基嗎啉-N-氧化物，于室溫攪拌過夜。真空除去溶劑，使所得粗殘余物在DCM與0.1MHC1之間分配。干燥有機部分(MgS04)，真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟4:(lR，2S，3R，5S)-3-「6-「(lS，2S)-2-羥基環(huán)戊基氨基嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡嗶-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇類似于用于制備中間體D和E的方式，使(1R，2S，3R，5S)_3_[6_[(1S，2S)_2_羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(步驟3)氫化，得到標(biāo)題化合物。實施例121-「6-1四氫-2H-吡喃土氨基I-9-((1R,2S,3R,4S)_2，3~二羥基土丙酰基氨基_環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基1-1H-吡嗶-4-甲酸四氫-2H-吡喃-4-胺32步驟1:N-「(lS,2R,3S,4R)-4-(2-氯_6_「四氫_2H_吡喃土氨基嘌呤-9-某)2，3-二羥某-環(huán)戊,某]-丙酰胺類似于用于制備實施例1的序列，通過用四氫-2H-吡喃-4-胺代替環(huán)戊胺由中間體A制得該化合物。步驟2:N-「(lS,2R,3S,4R)-4-(6-「四氫_2H_吡喃土氨基1_2_肼基-嘌呤-9-某)-2,3-二羥某-環(huán)戊,某]-丙酰胺將包含N-[(lS，2R，3S，4R)_4-(2-氯_6_[四氫_2H_批喃_4_氨基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺和-水合胼的混合物于室溫攪拌72小時。然后加入異丙醇，潷析出溶劑，得到樹膠狀混合物，將其溶于水，攪拌12小時。過濾所得固體細(xì)粉，用水洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物。步驟31-「6-「四氫-2H-吡喃土氨基1((1R,2S,3R,4S)_2,3~二羥基土丙酰某氡某-環(huán)戊,某)-9H-嘌呤-2-某1-1H-吡卩半-4-甲酸乙酯向N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氫_2H_吡喃_4_氨基]_2_胼基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺在干乙醇中的溶液中加入2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯(根據(jù)BertzS.H.,DabbaghG.和CotteP.;J.Org.Chem.1982，47，2216-2217，第2217頁中間體1中示例的方法制備)。將反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下加熱8小時，然后真空濃縮。通過硅膠色譜法純化粗殘余物，用MeOH的氯仿溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟41-「6-丨四氫-2H-吡喃土氨基丨((1R,2S,3R,4S)_2,3~二羥基土丙酰某氡某-環(huán)戊,某)-9H-嘌呤-2-某1-1H-吡啤-4-甲酸根據(jù)Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，161-166第163頁流程4中間體6中所述的方法，使N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-[四氫-2H-吡喃-4-氨基]-2-胼基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺水解，得到標(biāo)題化合物。實施例134-「(U-「6-「(lS,2S)_2-甲氧基環(huán)戊基氨基1((1R,2S,3R,4S)-2,3_二羥某-4-mmmM-環(huán)戊某)-冊-卩票呤-2-某]-IH-吡卩半-4-羰某丨-氡某)-甲某]-苯甲酸步驟1:l-「6-「(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基1((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基1-1H-吡嗶-4-甲酸類似于1-[6-[四氫-211-吡喃-4-氨基]-9-((11，25，31，45)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸(實施例12)的方式制得標(biāo)題化合物。步驟2:4_「(丨1-「6-「(1S，2S)~2~甲氧基環(huán)戊基氨基]_9_((1R,2S,3R,4S)_2，3_二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基1-1H-吡嗶-4-羰基丨-氨基)-甲基1-苯甲酸如Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，161-166第163頁流程3中所述，用l-[6-[(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]-9-((1札25，31，45)-2，3-二羥基-4-丙?；被鵢環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸進(jìn)行酰胺鍵形成。實施例14l-「9-「(lR，2S，3R，4S)_2，3-二羥基_4-(2_羥基-乙?；被?_環(huán)戊某1-6-(3-氟-4-羥某-苯某氨某)-9H-嘌呤-2-某1-1H-吡卩半-4-甲酸酰胺類似于1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽(實施例5)的方式制得標(biāo)題化合物。實施例15l-{6~r(lS,2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基1_9_「(1R,2S,3R,4S)-2,3_二羥基-4-(5-甲基-四唑-2-基)環(huán)戊基19H-嘌呤-2-基丨-1H-吡唑-4-甲酸酰胺步驟1:(lR,2S,3R,5S)-3-(6-「(lS,2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基1_2_氯-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇類似于(lR，2S，3R，5S)-3_[2-氯-6-[(lS，2S)_2-甲氧基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(實施例10)，使用5-甲基-2H-四唑代替5-乙基-2H-四唑制得標(biāo)題化合物。步驟2:!-{6-r(lS,2S)~2~甲氧基環(huán)戊基氨基1_9_「(1R,2S,3R,4S)-2,3_二羥基-4-(5-甲基-四唑-2-基)環(huán)戊基1-9H-嘌呤-2-基丨-1H-吡唑-4-甲酸酰胺類似于制備1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽(實施例5)的方式，將吡唑甲酰胺引入(lR，2S，3R，5S)-3-(6-[(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]_2_氯-嘌呤-9-基)-5-(5_甲基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇中。實施例l6(ex_Pll)N-「(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(lR，2S，4S)_雙環(huán)「2.2.11庚燒_2_氨基-2-吡嗶-1-基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基1-2-羥基-乙酰胺類似于1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽(實施例5)的方式制得標(biāo)題化合物。實施例17(1R,2S,3R,5S)~3~「6_((IS,2S)~2~羥基二環(huán)戊基氨基)~2~(4-吡啶土基二吡嗶-1-基)_嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡嗶-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1(1R，2S,3R,5S)_3-「2_肼基_6_((IS,2S)羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡嗶-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇類似于N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-[四氫_2H_吡喃_4_氨基]_2_胼基-嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實施例12，步驟2)的方式由(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤_9_基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇制得標(biāo)題化合物。步驟2:(lR，2S，3R，5S)-3-「6-((lS，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)-2-(4_吡啶-2-基-吡嗶-1-基)-嘌呤-9-基1-5-(4-羥基甲基-吡嗶-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二塵用(lR，2S，3R，5S)-3_[2-胼基_6_((1S，2S)_2_羥基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇和2-吡啶基取代的丙二醛(按照Elzein等人在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，第161—166頁的第162頁流程1中所述方法制備)進(jìn)行吡唑的形成，得到標(biāo)題化合物。實施例18l-{9-「(lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基_4-(2_羥基-乙?；被?_環(huán)戊某1-6-「(R)-(四氫--3-某)氡某1-9H-P票呤-2-某1-1H-吡P半~4~甲酸甲某酰胺類似于4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]_9_((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸(實施例13)的方式，使用(3R)-四氫-呋喃胺代替環(huán)戊胺制得標(biāo)題化合物。實施例19l-「9-「(lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基_4-(2_羥基-乙酰基氨基)_環(huán)戊某1-6-((IS,2S)-2-甲氧某-環(huán)戊,某氡某)-9H-P票呤-2-某1-1H-吡啤~4~甲酸酰胺類似于1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺鹽酸鹽(實施例5)的方式制得標(biāo)題化合物。實施例20N-((IS,2R,3S,4R)土{6~「(R)土(3~氯-噻吩_2_基甲基)-丙基氨基1-嘌呤-9-某丨-2，3-二羥某-環(huán)戊某)-乙酰胺類似于N-[(1S,2R，3S，4R)_4_(6_環(huán)戊基氨基_嘌呤_9_基)_2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實施例1)的方式，使用(R)_(3_氯-2-噻吩基)-2-丁基胺代替環(huán)戊胺(根據(jù)“有效A1選擇性腺苷激動劑N6-[l-R-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]腺苷(RG14718(-))的合成，，，F(xiàn)ink等人，NucleosidesandNucleotides1992，11，1077-1088中示例的方法制備)制得標(biāo)題化合物。實施例21(lS，2R，3S，5R)-3_(4-甲基-「1，2，31三嗶_2_基)|6_「(S)(5_三氟甲基_吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基1-嘌呤-9-基丨-環(huán)戊烷-1，2-二醇步驟1:(lR，2S，3R，5S)-3-{2-氯_6-「1-(5_三氟甲基-吡啶_2_基)-吡咯烷-3-基氨基1-嘌呤-9-基丨-5-(4-甲基-「1，2，31三嗶-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇類似于W02006/074925的第41頁制備(1R，2S，3R，5S)_3-[2_氯_6_(2，2_二苯基_乙基氨基)_嘌呤-9-基]-4-甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇的中間體BA1中示例的方法，通過用4-甲基-1，2，3-三唑代替4-甲基吡唑和用(3S)-l-[5-(三氟甲基)_2_吡啶基]-3-吡咯烷胺(根據(jù)W01998/001426第35頁實施例3步驟4中示例的方法制備)代替2，2二苯基乙胺制得標(biāo)題化合物。步驟2:(lS，2R，3S，5R)-3_(4-甲基-「1，2，31三嗶基)|6_「(S)(5_三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基1-嘌呤-9-基丨-環(huán)戊烷-1，2-二醇類似于下文示例的用于制備中間體D和E的方式，使(1R，2S，3R，5S)-3-{2-氯-6-[l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇?xì)浠?，得到?biāo)題化合物。實施例22N~((IS,2R,3S,4R)土|6~「4_(|4~「(2~氨基二乙基氨甲?；?_甲基1_苯基氨甲酰基丨-甲基)-苯基氨基1-嘌呤-9-基丨-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺按照用于制備N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實施例1)的方法并結(jié)合Jacobsen等人(J.Med.Chem.1988，28，1341-1346)報道的那些方法，由中間體B和C制得標(biāo)題化合物。實施例23-26N-「(lS,2R,3S,4R)-4-(6-((lR,2S,4S)-雙環(huán)「2.2.11庚烷_2_氨基)-嘌呤-9-某)-2,3-二羥某-環(huán)戊某]-丙酰胺(實施例23)，N-「(IS,2R,3S,4R)~4~(6~環(huán)己基氨基-嘌呤_9_基)_2,3_二羥基-環(huán)戊基1-丙酰胺(實施例24)，N-((IS,2R,3S,4R)土{6~「(R)土(4~氯-噻吩_3_基甲基)-丙基氨基1-嘌呤-9-某-2，3-二羥某-環(huán)戊某)-丙酰胺(實施例25)和N-((lS,2R,3S,4R)-2,3-二羥基-4-{6-「(R)_(四氫-呋喃基)氨基嘌呤-9-基丨-環(huán)戊基)-丙酰胺(實施例26)類似于用于制備實施例1的序列，按照所需通過用下列胺代替環(huán)戊胺由中間體B和C制得這些化合物(實施例23)(1R，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_胺(根據(jù)EP2911051第10頁制備VI中示例的方法制備)；(實施例24)環(huán)己胺；(實施例25)(R)-(3-氯-2-噻吩基)_2_丁基胺(根據(jù)“有效A1選擇性腺苷激動劑N6-[l-R-[(3-氯-2-噻吩基)甲基]丙基]腺苷(RG14718(-))的合成”，F(xiàn)ink等人，NucleosidesandNucleotides1992，11，1077-1088中示例的方法制備)；和(實施例26)(3R)-四氫-呋喃胺。實施例27N~((IS,2R,3S,4R)~4~|6~「(R)(苯并噻嗶_2_基硫基)甲基-乙基氨基1-2-氯-嘌呤-9-基丨-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺類似于制備N-[(1S，2R，3S，4R)_4_(2_氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實施例1)的方式，如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制備化合物12流程2中所述，通過用(S)-1-(2-苯并噻唑基硫基)-2-丙胺代替環(huán)戊胺制得標(biāo)題化合物。實施例28N~1(IS,2R,3S,4R)_2，3_二羥基土「6_((IS,2S)羥基-環(huán)戊基氨基)-嘌呤-9-基1-環(huán)戊基丨-丙酰胺類似于用于制備實施例1的序列，通過用(1S，2S)_2-氨基-環(huán)戊醇代替環(huán)戊胺，由中間體B和C制備該化合物。實施例29聯(lián)苯-4-甲酸「9-((1R，2S，3R,4S)_2，3~二羥基_4_丙?；被鵢環(huán)戊基)~9H~嘌呤-6-基1-酰胺步驟1聯(lián)苯-4-甲酸「2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3~二羥基丙酰基氨基_環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基1-酰胺按照用于制備Baraldi等人(J.Med.Chem.1998，41，3174-3185)的化合物9的方法，通過使N-[(1S,2R，3S，4R)-4-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)_2，3-二羥基環(huán)戊基]-丙酰胺(W02006/045552)酰化制得標(biāo)題化合物。步驟2聯(lián)苯-4-甲酸「9-((lR，2S，3R，4S)_2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊36某)-9H-卩票呤-6-某1-酰胺類似于用于制備中間體D和E的方式，使聯(lián)苯-4-甲酸[2-氯_9_((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺氫化，得到標(biāo)題化合物。實施例30N-i(lS,2R,3S,4R)-4-「2-氯_6-((R)-l_甲基_2_苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9-某1-2,3-二羥某-環(huán)戊,某丨-丙酰胺如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制備化合物1流程1中所述，類似于制備N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]_丙酰胺(實施例1)的方法，采用(R)-I-苯氧基-2-丙胺，通過用1-甲基-2-苯氧基_乙胺代替環(huán)戊胺制得標(biāo)題化合物。實施例31N-{(lS,2R,3S,4R)-4~r2-氯_6-(4_苯基硫基-哌啶-1-基氨基)-嘌呤-9-某1-2,3-二羥某-環(huán)戊,某丨-丙酰胺如Knutsen等人J.Med.Chem.1999，42，3463-3477中制備化合物13流程3中所述，類似于制備N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺的方法，通過用4-(苯基硫基)-1_哌啶胺代替環(huán)戊胺制得標(biāo)題化合物。實施例32N-「(IS,2R,3S,4R)土(2-「(IE)「(苯基氨基)羰基J土三氮烯基J環(huán)戊基氨基_嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基1-丙酰胺按照Beukers等人(J.Med.Chem.2003，46，1492-1503)的方法并結(jié)合用于制備N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(實施例1)的?；磻?yīng)，由中間體D制得標(biāo)題化合物。實施例331-「6_((1R，2S，4S)-雙環(huán)「2.2.Il庚基氨基)((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基1-IH-吡嗶-4-甲酸類似于1-[6-{四氫-2!1-吡喃-4-氨基}-9-((11，25，31，45)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸(如EP2911051第10頁制備VI中示例)，通過用(1R，2S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺替代四氫-2H-吡喃-4-胺制得標(biāo)題化合物。實施例341-{9-(IlR12S,3R,4S)_2，3~二羥基土丙酰基氨基_環(huán)戊基)「(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基1-9H-嘌呤-2-基丨-IH-吡嗶-4-甲酸酰胺類似于1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)_2，3_二羥基_4_丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺，通過用(3R)-四氫-呋喃胺替代環(huán)戊胺制得標(biāo)題化合物。中間體化合物的制備中間體A(IS,2R,3S,4R)~4~(2，6_二氯_9H_嘌呤基)_2，3_二羥基環(huán)戊基亞氨基二碳酸二芐基酯Al亞氨基二碳酸二芐基酯在氬氣惰性氣氛中，歷經(jīng)10分鐘分批用碘化鉀(3.2g的35%w/w油分散液，28mmol)處理氨甲酸芐酯(4.0g，27mmol)在THF(IOOml)中的冷卻(0°C)溶液。將反應(yīng)混合物歷經(jīng)30分鐘溫?zé)嶂罵T，然后加入氯甲酸芐酯(5.0g，29mmol)。于RT攪拌2小時后，用水(20ml)淬滅反應(yīng)。真空除去THF，將所得混合物在EtOAc與2MHCl之間分配。分離有機部分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4),真空濃縮。通過二氧化硅色譜法用13EtOAc/異己烷洗脫純化所得油狀物，得到產(chǎn)物，使其從DCM/異己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物。[M+H]+286。A2:(1S,4R)~4~(2,6-二氯_9H_嘌呤基)環(huán)戊_2_烯基亞氨基二碳酸二芐基塵將在THF(20ml)中包含碳酸(1S，4R)_4_(2，6_二氯-嘌呤_9_基)-環(huán)戊_2_烯基酯乙基酯(如WO2006/045552的第54頁實施例4步驟2中所示例)(2.Og,5.83mmol)、亞氨基二碳酸二芐基酯(Al)(2.2g，7.58mmol)和三苯膦(229mg，0.9mmol)的溶液于室溫攪拌30分鐘。加入三(雙苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(238mg,0.3mmol)，將所得混合物于室溫攪拌1.5小時。真空除去溶劑，通過二氧化硅色譜法用MeOH/DCM(0-1%MeOH的梯度)洗脫純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+538。A3(IS,2R,3S,4R)-4-(2,6-二氯_9H_嘌呤基)-2,3_二羥基環(huán)戊基亞氨基二碳酸二芐基酯用高碘酸鈉(5.33g)處理(lS，4R)-4_(2，6-二氯_9H_嘌呤_9_基)環(huán)戊_2_烯基亞氨基二碳酸二芐基酯(A2)(8.96g)在EtOAc(150ml)、MeCN(150ml)和水(50ml)中的快速攪拌的冷卻(4°C)溶液。將混合物溫?zé)嶂?5°C以幫助高碘酸鈉溶解，然后再冷卻至4°C。一次性加入三氯化釕，將反應(yīng)混合物于4°C攪拌10分鐘。加入亞硫酸氫鈉(45g在90ml水中)，將混合物快速攪拌1.5小時，使其溫?zé)嶂罵T。然后用EtOAc(2X250ml)萃取混合物，有機萃取物用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4),真空濃縮。將所得泡沫溶于MeOH中，過濾，真空濃縮濾液。將所得泡沫用異己烷(150ml)、然后用乙醚(150ml)—起研制，得到標(biāo)題化合物。[M+H]+572。中間體B和C(IS,2R,3S,4R)土(2_氯(環(huán)戊基氨基)~9H~嘌呤基)_2，3_二羥基環(huán)戊基氨甲酸二芐基酯(中間體B)和(lS,2R,3S,4R)-4-(2-氯-6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌^-9-g)-2,3-二羥基環(huán)戊基氨用Il芐基酉旨(中丨旬體C)于室溫用環(huán)戊胺(247μ1)處理(lS，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯_9H_嘌呤-9-基)-2，3_二羥基環(huán)戊基亞氨基二碳酸二芐基酯(中間體A)巧了？??！^在！“冊丨加丨)中的溶液，攪拌過夜。使所得混合物在0.5MHCl與DCM之間分配，分離有機層。將水部分再用DCM(3X)萃取，合并有機萃取物，干燥(MgSO4),真空濃縮。粗殘余物包含產(chǎn)物的混合物，將混合物通過二氧化硅色譜法用2%MeOH的DCM溶液洗脫進(jìn)行分離，得到(中間體B)，為淡棕色玻璃狀固體。將溶劑梯度增加至4%MeOH的DCM溶液，得到第二種產(chǎn)物(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氨甲酸芐基酯(中間體C)，為棕色/白色非晶形固體。中間體D和E(IS,2R,3S,5R)~3~氨基(6_環(huán)戊基氨基-嘌呤基)-環(huán)戊烷,2_二醇-(中間體D)和(lS,2R,3S,5R)-3-氨基-5-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1,2-二醇(中間體E)在氬氣惰性氣氛中，用鈀(在活性炭上，10%)(37mg)處理(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基環(huán)戊基氨甲酸二芐基酯(中間體B)和(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)_2，3-二羥基環(huán)戊基氨甲酸芐基酯(中間體C)的11混合物(370mg)在EtOH(IOml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物置于氫氣氣氛中，于室溫攪拌。6小時后，過濾混合物，將殘余物用112MHCl/MeOH洗滌。真空濃縮濾液，通過反相柱色譜法純化粗殘余物(IsoluteC18，0_60%乙腈的水溶液-0.1%HCl)，得到(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽[Μ+ΗΓ319禾口(13，2札35，51)-3-氨基-5-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽。中間體FIH-吡唑-4-甲酸酰胺將吡唑-4-甲酸乙酯(1.OOg)在880氨(IOml的1.4mmol/ml溶液)中的混合物于室溫靜置3天。過濾所得混懸液，溶于MeOH(IOml)中，于室溫靜置直到溶劑的體積減少，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。中間體G(1H-吡嗶-4-基)_甲醇的制備在氬氣氣氛中將4-乙基吡唑甲酸酯(10g，71.40mmol)放入烘干的燒瓶中。加入干THF(IOOml)，然后滴加氫化鋁鋰(1M的THF溶液，100ml，IOOmmol)。一旦添加完成，將反應(yīng)混合物于50°C攪拌。4小時后通過NMR顯示反應(yīng)完全。用冰浴冷卻反應(yīng)混合物，用水(3.8ml)、然后用15%氫氧化鈉(3.8ml)、最終再次用水(11.4ml)使反應(yīng)混合物淬滅。真空除去溶劑，將固體放入索氏裝置中。通過該系統(tǒng)回流THF達(dá)24小時。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H匪R(MeOD，400MHz):7·60(s，2H)，4.55(s，2H)。數(shù)據(jù)表2示例了本發(fā)明化合物的PEC5tl數(shù)據(jù)。所列的PEC5tl數(shù)字表示了大于2次測定的平均值，其中根據(jù)上文所述的方法獲得數(shù)據(jù)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>權(quán)利要求游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體，其中X表示-NHC(O)R1、-NHC(O)OR2、-N-鍵合的HET1或NHC(O)-NR3R4，其中R1和R2獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基和C3-C8環(huán)烷基，其中R1和R2的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自NH2、OH和OR5的取代基取代，且其中R5是C1-C3烷基；其中R3和R4獨立地選自H和C1-C4烷基；其中所述HET1基團是含有1-4個氮原子的N-鍵合的4-至6-元雜環(huán)基團并且可以任選是苯并稠合的，并且其中HET1可以任選被一個或多個獨立地選自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和-C(O)的基團取代，并且其中所述的烷基和烷氧基可以任選進(jìn)一步被-NH2或-OH取代；Y表示-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHR6(芳基)、-NHR7(HET2)、-NHR8、-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基或C3-C8環(huán)烷基，并且其中所述環(huán)烷基可以是飽和或不飽和的、稠合或橋連的，并且其中R6的所述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自O(shè)H、鹵素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-O-芳基和-S-(S-HET)雜環(huán)基的基團取代，并且其中-(S-HET)是具有一個或兩個選自O(shè)、N和S的雜原子的C-鍵合的5-至8-元環(huán)系，并且其中-(S-HET)可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素和C1-C8烷基的取代基取代；其中-NHR7(HET2)的HET2基團是含有一個或兩個選自O(shè)、N和S的雜原子的C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET2可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的取代基取代；其中R7是可以任選被C1-C3烷基取代的C1-C8烷基；其中-NH(HET3)的HET3基團是含有一個或兩個選自O(shè)、N和S的雜原子的C-或N-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET3可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、-C1-C6烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-S-芳基和含有一個或兩個N雜原子的-C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團(C-HET1)的取代基取代，其中C-HET1任選被一個或多個CF3取代基取代；其中R8是芳基；其中-NHR8的芳基被-OH、鹵素或-C1-C6烷基所單取代，或者被兩個獨立地選自-OH、鹵素、-C1-C6烷基、-N(-C1-C6烷基)2和-NH(HET4)的基團所二取代；或者被三個獨立地選自-OH、鹵素和-C1-C6烷基的基團所三取代；其中所述HET4基團是含有一個或兩個選自O(shè)、N和S的雜原子的C-鍵合的5-或6-元雜環(huán)基團，并且其中HET4可以任選被一個或多個獨立地選自H、鹵素、-C1-C6烷基、芳基、雜芳基、-C1-C6烷氧基、-O-芳基、-N(C1-C6烷基)、-N(芳基)和-N(雜芳基)的基團取代；其中-NHC(O)R8的芳基可以任選被一個或多個芳基取代；Z是H、鹵素、HET5或-N＝N-NHC(O)-NH-芳基，其中所述HET5基團是含有1-4個N雜原子的5-或6-元環(huán)，并且其中HET5可以任選被一個或多個獨立地選自-C1-C6烷基-C(O)Rx、-C(O)Rx、-C(O)NHRy、-NHC(O)Rx、含有1或2個N雜原子的C-鍵合的5-或6-元環(huán)(HET5)和芳基的基團取代；其中Rx選自H、OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和芳基，其中所述芳基可以任選被鹵素或C1-C3烷基取代；且其中Ry選自H、C1-C6烷基、芳基和C1-C6烷基(芳基)，其中所述芳基可以任選被一個或多個CF3取代。FPA00001099109900011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NHC(0)R\-NHC(0)OR2、N-鍵合的HET1或-NHC(0)-NR3R4；其中R1和R2獨立地選自C1-C4烷基、C1-C3烷氧基和C3-C4環(huán)烷基，并且其中所述烷基、烷氧基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自NH2和OH的取代基取代；其中R3和R4獨立地選自H和甲基；其中HET1是含有1-4個N雜原子的任選苯并稠合的、N-鍵合的5-至6-元雜環(huán)基團，并且其中HET1可以任選被一個或多個獨立地選自H、甲基、乙基、異丙基、正丙基、-CH20H、-0CH3>-CH2CH2OH,-CH2NH2,-CH(CH3)OH和-C(O)的基團取代；并且其中Y是-NH2、-NHR6,-N(R6)2,-NHR7(HET2)、-NHR8,-NHC(0)R8或-NH(HET3)，其中R6是C「C4烷基或C3-C8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以是飽和的、稠合的或橋連的；并且其中，當(dāng)Y是-NHR6時，R6選自Me、Et、iPr、nPr、iBu、nBu、tBu和C3-C8環(huán)烷基，或者R6是被-S-(S-HET)或-0-芳基取代的C1-C4烷基；和其中，當(dāng)Y是-N(R6)2時，R6是C3-C5環(huán)烷基，和其中，NHR6和N(R6)2的所述烷基或環(huán)烷基可以任選被一個或多個獨立地選自鹵素、-C1-C3烷氧基、-C1-C3烷基、-0-芳基和-S-(S-HET)的基團取代，和其中，當(dāng)Y是-NHR7(HET2)時，R7是C1-C4烷基，且HET2是含有1個選自0、S或N的雜原子的C-鍵合的5-元雜環(huán)基團，并且其中HET2可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F、Me和Et的基團取代，并且其中-NHR7(HET2)的烷基任選被C1-C3烷基取代；和其中，-NH(HET3)的5-至6-元雜環(huán)基團是C-或N-鍵合的并且含有1或2個選自0和N的雜原子，可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F、-C1-C3烷基、-C(O)O(C1-C3烷基)、-S-苯基和-C-HET1的取代基取代，其中-C-HET1是含有1個N雜原子的C-鍵合的6-元雜環(huán)基團并且其中-C-HET1任選被一個或多個-CF3取代基取代，其中R8是苯基；且其中-NHR8的苯基被-0H、F、Cl、-C1-C3烷基或-CH2C(0)NH-苯基-C(0)NH-CH2NH2所單取代；或者被兩個獨立地選自_0H、F、C1和-C1-C3烷基的基團所二取代；或者被三個獨立地選自-CH3、F和Cl的基團所三取代，并且其中-NHC(O)R8的苯基可以任選被一個或多個芳基取代；并且其中Z是H、Cl、F或HET5，其中HET5是含有1或2個N雜原子的-N-鍵合的5-元雜環(huán)基團，并且其中HET5任選被一個或多個獨立地選自-C(0)R\-C(0)NHRy和含有1或2個N雜原子的-C-鍵合的6-元雜環(huán)基團(HET6)的基團取代；且其中Rx是-OMe、-OEt,OH或苯基，且其中Ry是H、Me、Et、被CF3取代的苯基或被C02H、Me或CF3取代的C1-C3烷基苯基。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為-NHC(0)R1或N-鍵合的HET1基團，其中R1選自Me、Et、-EtOH和-MeOH，且其中HET1是N-鍵合的四唑基、吡唑基、三唑基、吲唑基(苯并吡唑基)、2，4-二酮基-咪唑基或2-酮基-吡啶基，且其中所述R1或HET1基團可以被獨立地選自O(shè)H、Me、Et、MeOH和EtOH的取代基所單取代；并且其中Y為-NHR6、-NHR7(HET2)、-NHR8,-NHC(O)R8或-NH(HET3)，其中R6是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或降冰片烷(雙環(huán)[2.2.1]庚烷)，其中-NHR6的所述R6烷基可以獨立地任選被一個或多個獨立地選自C1-C3烷基、-S-(S-HET)、-0-苯基和NH(C5-C7)環(huán)烷基的基團取代，其中-NHR6的所述R6環(huán)烷基可以獨立地任選被一個或多個獨立地選自-OH、-OCH3、-O-芳基和-S-苯并噻唑(苯并噻唑)的基團取代；且其中HET2是任選被一個或多個獨立地選自Cl和F的取代基取代的噻吩，并且其中其中HET3是四氫吡喃、四氫呋喃或吡咯烷，它們各自可以任選被一個或多個獨立地選自Cl、F和吡啶基的取代基取代，其中所述吡啶基任選被一個或多個獨立地選自CF3、Cl和F的取代基取代，且其中R8是苯基，其中-NHR8的苯基被-0H、F、C1或-C1-C3烷基所單取代，或者被兩個獨立地選自_0H、F和Cl的基團所二取代；且其中-NHC(O)R8的苯基可以任選被苯基取代；并且其中Z是H、Cl或IH-吡唑基(HET5)，其中所述HET5基團可以任選被-C(0)NHRy或HET6取代，其中Ry是H、Me或-CH2-苯基-CO2H,并且其中HET6是C-鍵合的吡啶_2_基。4.權(quán)利要求1-3任一項的式I化合物，其中X選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羥基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2，3]三唑。5.權(quán)利要求1-4任一項的式I化合物，其中Y選自選自環(huán)戊基氨基、四氫吡喃-4-基氨基、⑶-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、⑶-降冰片烷氨基[(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)]、(lS，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、四氫-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、⑶-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2_氨基-乙基氨甲?；?-甲基]-苯基氨甲?；鶀-甲基)-苯基氨基、環(huán)己基氨基、(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基_乙基氨基、聯(lián)苯-4-甲酸-氨基、(R)-I-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺?；?哌啶-1-基氨基。6.權(quán)利要求1-5任一項的式I化合物，其中Z選自H、Cl、IH-吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基-苯甲酸、卩比唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)07.游離或可藥用鹽形式的式IA化合物或其立體異構(gòu)體，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X和Z如上文所定義，并且其中Y是NH(Ra)，其中Ra是R6、R6(芳基)、R7(HET2)或ΗΕΤ3，其中R6、R7、HET2和HET3各自如權(quán)利要求1_3任一項所定義。8.權(quán)利要求1-7任一項的式I或IA化合物，其中X選自丙酰胺、2-羥基-乙酰胺、5-乙基四唑、4-羥基甲基吡唑、乙酰胺和4-甲基-[1，2,3]三唑；并且其中Y選自環(huán)戊基氨基、四氫吡喃-4-基氨基、(S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(S)-降冰片烷氨基[(S)-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷氨基)]、(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基、(1S，2S)羥基環(huán)戊基氨基、四氫-2H-吡喃-4-氨基、3-氟-4-羥基-苯基氨基、(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基、(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基、⑶-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)_吡咯烷-3-基-氨基、4-({4-[(2_氨基-乙基氨甲?；?-甲基]-苯基氨甲?；鶀_甲基)_苯基氨基、環(huán)己基氨基、(R)"I"(4-氯-噻吩-3-基)氨基、(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)-1-甲基-乙基氨基、聯(lián)苯-4-甲酸-氨基、(R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基和4-苯基磺?；?哌啶-1-基氨基；并且其中Z選自H、Cl、IH-吡唑-4-甲酸酰胺、IH-吡唑-4-甲酸、(1H-吡唑-4-羰基-氨基)-甲基_苯甲酸、卩比唑-1-基、4-吡啶-2-基-吡唑-1-基、IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺和[(苯基氨基)羰基]-1-三氮烯基(trizenyl)。9.式I化合物，獨立地選自N-[(1S,2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基_乙酰胺；^[(15，2札35，41)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺，鹽酸鹽；N-{(1S，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-[6-(四氫-吡喃-4-基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}_丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-[6-((S)_2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-(3-氟-4-羥基-苯基氨基)-嘌呤_9_基]_2，3-二羥基-環(huán)戊基}_丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺，(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]_嘌呤_9_基]-5-(5-乙基-四唑-2-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；(1札25，31，55)-3-[6-[(15，25)-2-羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；1-[6-{四氫-2H-吡喃-4-氨基}-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸四氫-2H-吡喃-4-胺4-[({1-[6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被鵢環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸；l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙?；被?_環(huán)戊基]-6-(3-氟-4-羥基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；1-{6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基氨基]-9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基_4-(5_甲基-四唑-2-基)環(huán)戊基]9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(lR，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_氨基-2-吡唑-1-基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；(lR，2S，3R，5S)-3-[6-((lS，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)_2_(4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)_嘌呤-9-基]-5-(4-羥基甲基-吡唑-1-基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇；1-{9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙酰基氨基)_環(huán)戊基]_6_[(R)-(四氫_呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；1-[9-[(1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-(2-羥基-乙?；被?-環(huán)戊基]-6-((1S，2S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-((IS,2R,3S,4R)-4-{6-[(R)-1-(3-氯-噻吩-2-基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}_2，3-二羥基-環(huán)戊基)_乙酰胺；(1S，2R，3S，5R)-3-(4-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)~5~{6-[(S)-1-(5-三氟甲基-批啶-2-基)-吡咯烷-3-基氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊烷-1，2-二醇；^((化，2札35，410-4-{6-[4-({4-[(2-氨基-乙基氨甲?；?-甲基]-苯基氨甲?；鶀-甲基)_苯基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)_丙酰胺；N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2·2.1]庚烷_2_氨基)-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)己基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-1-(4-氯-噻吩-3-基甲基)-丙基氨基]_嘌呤_9_基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-((1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-{6_[(R)-(四氫-呋喃_3_基)氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-2-(苯并噻唑-2-基硫基)_1_甲基-乙基氨基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2，3_二羥基-環(huán)戊基)_丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基_4-[6_((1S，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；聯(lián)苯-4-甲酸[9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基]-酰胺；N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6_((R)-1-甲基_2_苯氧基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(4-苯基硫基-哌啶基氨基)-嘌呤_9_基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺；^[(化，2札35，410-4-(2-[(比)-3-[(苯基氨基)羰基]三氮烯基]_6_環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；l-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；l-{9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；及其可藥用鹽。10.權(quán)利要求1的式I化合物，獨立地選自N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺；N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-環(huán)戊基氨基-嘌呤_9_基)_2，3-二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基_乙酰胺；N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-環(huán)戊基氨基-嘌呤-9-基)-2，3_二羥基-環(huán)戊基]-2-羥基-乙酰胺；1-[6-環(huán)戊基氨基-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺，鹽酸鹽；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基_4-[6_((S)-2-甲氧基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基-4-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚烷_2_氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；(lR，2S，3R，5S)-3-[6-[(lS，2S)-2-羥基環(huán)戊基氨基]-嘌呤-9-基]-5-(4_羥基甲基-吡唑-1-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇；l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基_4-(2_羥基-乙?；被?_環(huán)戊基]-6-(3-氟-4-羥基-苯基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-l-(3-氯-噻吩_2_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺；N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[(R)-l-(4-氯-噻吩_3_基甲基)-丙基氨基]-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-((lS，2R，3S，4R)-2，3-二羥基-4-{6_[(R)-(四氫-呋喃_3_基)氨基]-嘌呤-9-基}-環(huán)戊基)-丙酰胺；N-{(1S，2R，3S，4R)_2，3-二羥基_4-[6_((1S，2S)-2-羥基-環(huán)戊基氨基)_嘌呤-9-基]-環(huán)戊基}-丙酰胺；l-[6-((lR，2S，4S)_雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氨基)-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸；l-{9-((lR，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被鵢環(huán)戊基)_6_[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氨基]-9H-嘌呤-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸酰胺；及其可藥用鹽。11.用作藥物的權(quán)利要求1-10任一項的化合物。12.用于治療受腺苷A1受體的活化所介導(dǎo)的病癥的權(quán)利要求1-10任一項的化合物。13.權(quán)利要求13的化合物，其中所述受腺苷A1受體的活化所介導(dǎo)的病癥是2型糖尿病。14.藥物組合物，含有權(quán)利要求1-10任一項的化合物。全文摘要式(I)化合物、其制備和作為藥物的用途，其中X、Y和Z如本文所定義。文檔編號A61K31/52GK101827847SQ200880112049公開日2010年9月8日申請日期2008年10月15日優(yōu)先權(quán)日2007年10月17日發(fā)明者R·A·費爾赫斯特申請人:諾瓦提斯公司