專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為腺苷受體活化劑的嘌呤衍生物的制作方法作為腺苷受體活化劑的嘌呤衍生物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、它們的制備和作為藥物的用途。本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽,其中R1、112和113定義如下R1~<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>鹽和異構(gòu)體式(I)表示的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是可藥用酸加成鹽。式I化合物的可藥用^口成鹽包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，所述的無(wú)機(jī)酸例如氬卣酸(例如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；以及有機(jī)酸加成鹽，所述的有機(jī)酸例如脂肪族一元羧酸(例如曱酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羥酸(例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋(píng)果酸)、二元羧酸(例如馬來(lái)酸或琥珀酸)、芳族羧酸(例如苯曱酸、對(duì)-氯苯甲酸、二苯基乙酸、對(duì)-聯(lián)苯基苯曱酸或三苯基乙酸)、芳族羥酸(例如鄰-羥基苯甲酸、對(duì)-羥基苯曱酸、l-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-曱酸)、肉桂酸(例如3-(2-萘基)丙烯酸、對(duì)-甲氧基肉桂酸或?qū)?甲基肉桂酸)以及磺酸(例如甲磺酸或M酸)。這些鹽可以通過(guò)已知的鹽形成方法由式I化合物制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>立體異構(gòu)體是那些具有不對(duì)稱(chēng)碳原子的化合物。這些化合物以單個(gè)旋光活性異構(gòu)體形式或作為它們的混合物(例如作為非對(duì)映異構(gòu)體混合物)存在。本發(fā)明包括單個(gè)旋光活性R和S異構(gòu)體以及它們的混合物。單個(gè)異構(gòu)體可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法分離，所述的方法例如手性高效液相色鐠法(HPLC)。互變異構(gòu)體是平衡存在的兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種并且易于由一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化為另一種異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式存在。本文所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"用于描述包含本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用溶劑分子(例如乙醇)的分子絡(luò)合物。當(dāng)所述的溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了制備游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括以下步驟(i)將式(II)化合物其中R1和R"如權(quán)利要求1中所定義的;Z是H或保護(hù)基；并且X是離去基團(tuán)，與式(III)化合物反應(yīng)其中RS如權(quán)利要求1中所定義的；并且除去任何保護(hù)基并且將產(chǎn)生的游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物回合成式(III)化合物可以通過(guò)將式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R1和Z如權(quán)利要求1中所定義的；并且L表示離去基團(tuán)或其被保護(hù)的衍生物，與2,6-二卣噤呤，例如2，6-二氯嘌呤反應(yīng)，得到式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R1和Z如權(quán)利要求1中所定義的；并且X和XZ是鹵素。式(V)化合物可以在常規(guī)條件下與R2NH2反應(yīng)得到式(II)化合物。式(I)化合物可以例如應(yīng)用下文和實(shí)施例中描述的反應(yīng)和技術(shù)來(lái)制備。式(I)化合物可以通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2005/011344中描述的方法制備。該反應(yīng)可以在適于所用的試劑和物質(zhì)并且適于實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是分子中存在的官能度應(yīng)該與預(yù)期的轉(zhuǎn)化一致。有時(shí)需要判斷以修改合成步驟的順序或選擇特別的方法流程替換另一個(gè)，以便獲得所需的本發(fā)明化合物。下列反應(yīng)流程圖中所示的合成中間體和終產(chǎn)物上的多種取代基可以以其完整的加工形式存在(如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的在需要的地方存在適合的保護(hù)基)，或者以前體形式存在(該前體形式隨后可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法加工成其最終形式)。還可以在合成順序的不同階段或合成順序結(jié)束后加上取代基。在很多情況中，通常使用的官能團(tuán)處理方法可以用其中于將一種中間體轉(zhuǎn)化為另一種中間體，或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。這些處理方法的實(shí)例是將酯或酮轉(zhuǎn)化為醇；將酯轉(zhuǎn)化為酮；酯、酸和酰胺的相互轉(zhuǎn)化；醇和胺的烷基化、酰化和磺?；灰约昂芏嗥渌幚矸椒?。還可以應(yīng)用常規(guī)反應(yīng)加入取代基，所述的反應(yīng)例如烷基化、酰化、卣化或氧化。此類(lèi)處理方法是本領(lǐng)域眾所周知的，并JM艮多參考文獻(xiàn)概述了這些處理的操作和方法。給出用于很多官能團(tuán)處理以及通常用于文獻(xiàn)是Marc/r，51Org"w/cOr柳/s^，第五版,Wiley和Chichester編寫(xiě)(2001);Co附/;re/refis/veOrgflwicTVwi^/b/TwaftVww,Larock編寫(xiě)，VCH(1989);0附/"^^ws/veOrg朋/cF"w"i》wa/Gro"/7y朋s/bi7Wflr,/o朋，Katritzky等人(叢書(shū)編輯)，Pergamon(1995);以及0附p/^e"5iVeC^gwi/ciS"幼esis1，Trost和Fleming(叢書(shū)編輯)，Pergamon(1991)。還應(yīng)意識(shí)到的是該領(lǐng)域中任何合成線路的設(shè)計(jì)中的另一個(gè)主要考慮是用于保護(hù)本發(fā)明描述的化合物中存在的活性官能團(tuán)的保護(hù)基的正確選擇?？梢赃x擇相同分子內(nèi)的多種保護(hù)基以便或者可以將這些保護(hù)基中的每個(gè)除去而不除去同一分子中的其他保護(hù)基，或者使用同一反應(yīng)步驟將數(shù)個(gè)保護(hù)基除去，這取決于所需的結(jié)果。對(duì)于受過(guò)培訓(xùn)的從業(yè)人員來(lái)說(shuō)，描述很多供選方案的權(quán)威書(shū)目是/Vote"/veG>om/w/wOrg做/cGreene和Wuts編寫(xiě)，Wiley和Sons(1999)。藥物用途式I化合物及其可藥用鹽用作藥物。特別是它們激活腺苷A2a受體活化，即它們用作A2a受體激動(dòng)劑。作為A2a激動(dòng)劑，它們的性質(zhì)可以應(yīng)用LJ.Murphree等人在Mo/ec"/ari^a/7mico/柳61,455-462(2002)中描述的方法證明。在上述方法中，下文實(shí)施例化合物的Ki值低于1.0^M。例如，實(shí)施例6、10和15的化合物的Kj值分別是0.004、0.005和0.009^M。關(guān)于腺普A2a受體的活化，游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物(下文也稱(chēng)為"本發(fā)明的藥物")用于治療由對(duì)腺苷A2a受體活化的響應(yīng)介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過(guò)敏性病癥。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥或預(yù)防性的治療。因此，本發(fā)明的藥物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進(jìn)程的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括'艮性支氣管炎或與4^目關(guān)的呼吸困難、肺氣肺和其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類(lèi)型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁pM性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。另外，本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括支氣管擴(kuò)張、任何類(lèi)型或起因的肺塵埃沉著病(是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病，無(wú)論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)PA^塵埃引起)，包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著病、>^、煙末沉著病和棉塵肺。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類(lèi)型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏性)哞喘和外源性(過(guò)敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哞喘、重度孝喘、支氣管孝喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哞喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。對(duì)哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對(duì)例如小于4歲或5歲的個(gè)體的治療，這些個(gè)體表現(xiàn)出喘鳴癥狀并且凈皮診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)",這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類(lèi)別，并且目前通常鑒定為初期或早期哞喘。(為方使爽見(jiàn)，將這種特別的孝喘病癥稱(chēng)作"喘鳴嬰兒綜合征"。)哮喘治療中的預(yù)防有效性可以通過(guò)例如急性哞喘或支氣管收縮等癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實(shí)。這種有效性可以進(jìn)一步通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥療法的需求的減少得以證實(shí)，所述的其它對(duì)癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時(shí)限制癥狀發(fā)作或^"吏其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類(lèi)固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。哞喘預(yù)防的有益作用可以是在傾向于"早間發(fā)作(morningdipping)"的個(gè)體中特別明顯。"早間發(fā)作"是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哞喘中非常常見(jiàn)并且特征在于在例如約早上4至6點(diǎn)的幾小時(shí)之間哮喘發(fā)作，即哞喘在通常離任何預(yù)先施用的對(duì)癥哞喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時(shí)間點(diǎn)發(fā)作?？紤]到它們的抗炎活性，特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的藥物還適用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的氣道障礙(例如包括嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)肺組織的病態(tài)浸潤(rùn))，包括影響氣道和/或肺的嗜酸細(xì)胞過(guò)多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(chóng)(特別是后生動(dòng)物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽胂的結(jié)果或與之并發(fā)的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的氣道障礙，以及因藥物反應(yīng)引起的影響氣道的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙。本發(fā)明的藥物還可用于治療炎性或過(guò)敏性皮膚病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形紅斑、皰瘆樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻瘆、大皰性類(lèi)天皰疳、紅斑狼疳、天皰瘡(pemphisus)、獲得性大皰性表皮松解以及其它炎性或過(guò)敏性皮趺病癥。本發(fā)明的藥物還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、千燥性角結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻部的疾病，包括過(guò)敏性鼻炎；和其中涉及自身免疫性反應(yīng)或有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液障礙(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血和特發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、系統(tǒng)性硬化病(sclerodoma)、韋格納肉芽腫、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無(wú)力、斯-約綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過(guò)敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝石更化、(前或后)目艮色素層炎、干燥性角結(jié)膜炎和春季角結(jié)膜炎、肺間質(zhì)纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(有和無(wú)腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或礦物質(zhì)改變性腎病(minalchangenephropathy)),另外，本發(fā)明的藥物還可以用于治療嚢性纖維化、肺動(dòng)脈高壓、肺纖維化、炎性腸綜合征、傷口愈合、WO05/107463中描述的糖尿病腎病、US2005/182018中描述的移植組織中的炎癥減退、WO03/086408中描述本發(fā)明的藥物還可以用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度，如WO00/078774中描述的，并且與放射顯像劑結(jié)合用于冠脈活性成像，以及用于血管成形術(shù)的輔助治療，如WO00/78779中描述的。本發(fā)明的藥物也用于與蛋白酶抑制劑組合而預(yù)防器官缺血和再灌注損傷，如WO05/003150中描述的，以及與整合素拮抗劑組合用于治療血小板聚集，如WO03/090733中描述的。本發(fā)明的藥物也用于促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞的傷口愈合，如AW，-丄"wg290:849-855中描述的?？梢杂帽景l(fā)明的藥物治療的其它疾病或病癥包括糖尿病(例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病)、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病變(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變)、具有眼內(nèi)壓升高或眼睛房水分泌物特征的病癥(例如青光眼)、再灌注引起的局部缺血組織/器官損傷、褥齊，作為藥物用于促進(jìn)睡眠，作為藥物用于治療脫髓鞘疾病(例如多發(fā)性硬化)以及作為神經(jīng)保護(hù)劑用于例如腦出血損傷和脊髓局部缺血再灌注損傷。本發(fā)明的藥物在抑制炎性病癥中(例如在炎性氣道疾病中)的功效可以通過(guò)氣道炎癥或其它炎性病癥(例如Szarka等人，/./w附"wo/.Af"/^必(1997)202:49-57;Renzi等人，J肌及ev.及e印,r.D/s.(1993)148:932-939;Tsuyuki等人，/CY/"./"ve"(1995)96:2924-2931;Cernadas等人(1999)/i附./及m/7/z".20:1-8;以及Fozard等人(2002)五"ro/7eff"o/TVr/WTWtf"tog/cfl/438,183-188描述的病癥)的動(dòng)物才莫型(例如小鼠和大鼠模型)來(lái)證明。本發(fā)明的藥物還用作共治療劑與其它藥物(例如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或止咳藥)組合特別用于治療阻塞性或炎性氣道疾病(例如上文提到的那些疾病)，例如作為這些藥物的治療活性的增效劑或作為降>(氐此類(lèi)藥物的所需劑量或潛在副作用的工具。本發(fā)明的藥物可以在固定的藥物組合物中與其它藥物混合或者它可以單獨(dú)施用、在其他藥品之前施用、與其他藥物同時(shí)施用或在其他藥物之后施用。因此，本發(fā)明包括前述本發(fā)明的藥物與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或止咳藥組合，所述的本發(fā)明的藥物和所述的藥物存在于相同和不同的藥物組合物中。適合的抗炎藥包括類(lèi)固醇，特別是糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松糠酸酯，或WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03〃2592、WO04/39827和WO04/66920中描述的類(lèi)固醇；非類(lèi)固醇類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中描述的那些；LTB4拮抗劑，例如BIIL284、CP195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228和US5451700中描述的那些；LTD4拮抗劑，其包括孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、安可來(lái)、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;PDE4抑制劑，例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH畫(huà)351591(Schering誦Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke畫(huà)Davis)、AWD-12國(guó)281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T畫(huà)440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo),以及WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中公開(kāi)的那些；腺苷A2B受體拮抗劑，例如WO02/42298中描述的那些；以及P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如沙丁胺醇、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅以及特別是福莫特羅、卡莫特羅及其可藥用鹽，以及WO0075114的式I化合物(游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，該文獻(xiàn)并入本文作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式化合物及其可藥用鹽，以及WO04/16601的式I化合物(游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，以及還有EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03〃2539、WO03/91204、WO03/93219、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/07908、US2005/5159448、US2005/171147、WO05/077361、WO05/084640、WO05/089760、WO05/090287、WO05/090288、WO05/092860、WO05/092887、US2005/182091、US2005/209227、US2005/215542、US2005/215590、EP1574501、US05/256115、WO05/102350和US05/277632的4t合物。適合的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能藥或抗毒覃堿藥，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噢托溴銨和CHF4226(Chiesi)，以及格隆溴銨，還有EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中描述的那些藥物。適合的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重P-2腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒萆堿拮抗劑，例如US2004/0167167、US2004/0242622、US2005/182092、WO04/74246、WO04〃4812、WO04/089892和US05/256114中>^開(kāi)的那些藥物。適合的抗組胺藥包括鹽酸西替利溱、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中公開(kāi)的那些藥物。本發(fā)明的藥物與抗炎藥的其他有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，所述的趨化因子受體拮抗劑例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR陽(yáng)6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，例如先靈葆雅(Schering-Plough)拮抗劑SC國(guó)351125、SCH-55700和SCH-D,Takeda拮抗劑，例如N-[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基l羰基絲苯基-甲基四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)，以及US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中描述的CCR-5拮抗劑。根據(jù)上述內(nèi)容，本發(fā)明還提供了治療對(duì)腺苷A2a受體活化的響應(yīng)介導(dǎo)的病癥(例如炎性或過(guò)敏性病癥，特別是炎性或阻塞性氣道疾病)的方法，該方法包括給需要的個(gè)體(特別是人個(gè)體)施用游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物。另一方面，本發(fā)明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式II化合物，其用于制備治療對(duì)腺苷A2a受體活化的響應(yīng)介導(dǎo)的病癥(特別是炎性或阻塞性氣道疾病)的藥物。制劑和施用本發(fā)明的藥物可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)耐緩绞┯茫缈诜┯?，例如以片劑或膠嚢劑形式；非腸道施用，例如靜脈內(nèi)施用；例如在治療炎性或阻塞性氣道疾病中通過(guò)吸入施用；例如在治療過(guò)敏性鼻炎中的鼻內(nèi)施用；例如在治療特應(yīng)性皮炎中的皮膚局部施用；或例如在治療炎性腸病中的直腸施用。另一方面，本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述的藥物組合物包含游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物，任選包含可藥用稀釋劑或栽體。該組合物可以包含共治療劑，例如上文描述的抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或止咳藥。該組合物可以應(yīng)用常規(guī)的稀釋劑或賦形劑以及蓋倫領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)制備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠嚢劑。局部施用的制劑可以采取乳骨劑、軟骨劑、凝膠劑或經(jīng)皮吸收制劑(例如貼劑)的形式。用于吸入的組合物可以包括氣霧劑或其他可霧化的制劑或干粉制劑。當(dāng)組合物包含氣霧劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如氫-氟-烷(HFA)拋射劑例如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的共溶劑例如乙醇(至多20%重量)，和/或一種或多種表面活性劑例如油酸或失水山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種膨脹劑例如乳糖。當(dāng)組合物包含干粉制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如粒徑至多IO微米的式II化合物，任選包含所需粒度分布的稀釋劑或載體(例如乳糖)，以及有助于保護(hù)產(chǎn)物免受濕氣破壞的化合物例如硬脂酸鎂。當(dāng)組合物包含霧化制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如溶于或懸浮于含水載體中的式(I)化合物、共溶劑(例如乙醇或丙二醇)以及穩(wěn)定劑(其可以^:表面活性劑)。本發(fā)明包括(A)可p及入形式的式(I)化合物，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可piU^顆粒，例如孩M立化形式，(B)可吸入藥物，其包含可pA^形式的式(I)化合物；(C)藥物產(chǎn)品，其包含可吸入形式的式(I)化合物與可吸入裝置組合；以及(D)包含可吸入形式的式(I)化合物的吸入裝置。在實(shí)踐本發(fā)明中應(yīng)用的式(I)化合物的劑量將當(dāng)然取決于例如治療的特別病癥、預(yù)期的療效和施用方式而不同。通常，適合^U^施用的日劑量從0.005至10mg數(shù)量級(jí)，而適合口服施用的日劑量從0.05至100mg數(shù)量級(jí)。本發(fā)明通過(guò)下面式(I)的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>如下表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>中間體化合物的制備所用的縮略語(yǔ)如下CDI是l，l，-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙基胺，DMAP是4-二甲基氨基吡咬，DMF是二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亞砜，LCMS是液相色語(yǔ)質(zhì)語(yǔ)法，TEA是三乙胺，TFA是三氟乙酸，THF是四氫呋喃，EtOH是乙醇，IPA是異丙醇以及TLC是薄層色鐠法。中間體A00-3-氨基-吡咯烷-1-曱酸(3,4,5,6-四氫-2H-『l,2，l聯(lián)吡啶-4-基V酰胺三氟乙酸鹽Al:咪哇-l曙甲酸(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺歷經(jīng)5分鐘，將包含CDI(2.29g，14mmol)和三乙胺(3.8mL，27mmol)在干燥的DCM(20mL)中的懸浮液用3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-4-基胺二鹽酸鹽(應(yīng)用國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO01/94368中描述的方法制備)(2.88g，13mmol)分批處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為0.43M的DCM溶液。4i^(R)-l-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基]-氨基曱酸叔丁酯三氟乙酸鹽向(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，6.45mmol)的甲苯/異丙醇(30mL的2:1混合物)的溶液中加入咪唑-l-甲酸(3，4，5，6-四氬-2H-[l，2，聯(lián)吡啶-4-基)-酰胺(A1)(25mL的0.43M溶液，10.75mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后將溶劑真空除去。通過(guò)C-18反相柱色鐠法純化，用乙腈:水:TFA(0.1。/。)(梯度為0至100%乙腈)洗脫，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e390.3(MH+)。A3:(R)-3-氨基-吡咯烷-l-甲酸(3，4，5，6-四氫-2H畫(huà)[l，2，聯(lián)吡咬-4曙基)-酰胺三氟乙酸鹽將(R)-l-(3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-4-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基卜氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽(2.13g，4.24mmol)的DCM(IOmL)溶液用TFA(4mL)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將溶劑除去。將產(chǎn)生的粗品通過(guò)C-18反相柱色鐠法純化，用乙腈:水:TFA(0.1。/。)(梯度為0至100。/。乙腈)洗脫，得到標(biāo)題化合物。中間體C咪唑-l-曱酸(3,4,5,6-四氫-2H-l,2，l聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺歷經(jīng)30分鐘，將攪拌的CDI(l.lg，6.77mmol)的DCM(IOOmL)溶液用3，4，5，6陽(yáng)四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡咬畫(huà)4國(guó)基胺(WO9965895EP21973)(1g，5.64mmol，在50mLDCM中)滴加處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，得到標(biāo)題化合物，為10mg/mL的DCM溶液。將化合物以溶液形式用在隨后的反應(yīng)中。該溶液包含咪喳-脲中間體(C)以及不同量的相應(yīng)的異氰酸酯和咪唑。將該溶液用在隨后步驟中，因?yàn)檫溥?脲中間體和異氰酸酯中間體作為脲的前體是同樣適合的。中間體JN-faS,2R,3S,4R)-442-氯-6V2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2.3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺Jl:aS,4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇將2，6-二氯嘌呤(10g，52.90mmol)、(1S，4R)-順-4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-I畫(huà)醇(IOg，70.40mmol)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(0)(3.20g，3.50mmol)和聚合物支持的三苯膦(3mmol/g，11.60g，35.00mmol)在氬氣氣氛下;^V烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(80mL)并且將反應(yīng)混合物輕微攪拌5分鐘。加入三乙胺(20mL)并且將反應(yīng)混合物在50n下攪拌。l小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾并且將溶劑真空除去。通過(guò)快速柱色譜法(硅膠，二氯甲烷/甲醇25:1)純化后得到標(biāo)題化合物。NMR(CDC13，400MHz);8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)，5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS(ES+)m/e271(MH,。J2:碳酸(lS,4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯將(lS，4R)-4-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(9.5g，35.05mmol)在氬氣氣氛下^烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥的THF(200mL)，隨后加入干燥的吡啶(5.54g，70.1mmol)。將氯甲酸乙酯(15.21g，140.2mmol)緩慢加入以便溫度不會(huì)升高超過(guò)4or;并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。1小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空除去并且將殘留物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之間分配。將有機(jī)層用7jC(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且將溶劑真空除去。從甲醇中結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13,400MHz);8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m，1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS(ES+)m/e343(MH+)。J3:二-Boc4(lS,4RV4-(2,6-二氯-噪呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基l畫(huà)胺將碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯(2.5g，7.29mmol)、亞^J^二甲酸二-叔丁基酯(1.74g,8.02mmol)、三(二亞千基丙酮)二4巴(0)(0.33g，0.36mmol)和三苯膦(0.29g，1.09mmol)在氬氣氣氛下^L^烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(30mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。3小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成，將溶劑真空除去并且通過(guò)快速柱色鐠法(硅膠，乙酸乙酯/異己烷4:1)純化后得到標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13，400MHz);8.70(s，1H)，6.20(m，IH)，5.85(m，IH)，5.80(m，1H)5.40(m,IH)，3.20(m，IH)，2.15(m，1H)，l'55(s，18H),MS(ES+)m/e470(MH+)。;HL(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2國(guó)二醇標(biāo)題化合物是應(yīng)用類(lèi)似制備(111，28，311，58)-3-(6-{[二-(4-曱氧基-苯基)-甲基-氨基卜2-氯-嘌呤-9-基)-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(制備中間體ZA的中間體)中應(yīng)用的方法，由二-Boc-(lS，4R)-4-(2，6-二氯-噪呤-9-基)-環(huán)戊國(guó)2畫(huà)烯基誦胺制備。NMR(CDC13，400MHz);8.35(s，1H)，4.80(m，1H),4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3.85(m，1H),3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(s，18H),MS(ES+)m/e504(MH+)。KlS，2R，3S，5R)-3-^J^-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽將(lS，2R,3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2畫(huà)二醇(0.550g，1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)處理并且在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑真空除去并且得到標(biāo)題產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。MS(ES+)m/e304(MH+)。IN-[(lS,2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基-丙酰胺將(lS，2R,3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-噤呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇三氟乙酸鹽(0.304g，1.00mmol)的THF(IOmL)溶液用DIPEA(0.387g，3.00mmol)處理，然后用丙酰氯(0.093g,l.OOmmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑真空除去并且通過(guò)反相柱色傳法(IsohiteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1。/。TFA)純化后得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e360(MH+)。121_]\-{[(18，211，38，41^)-4-2-氯-6-(2，2畫(huà)二苯基陽(yáng)乙基絲)-嘌呤畫(huà)9-基1國(guó)2,3-二羥基-環(huán)戊基-丙酰胺將N-[(lS,2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(160mg，0.44mmol)在氬氣氣氛下溶于THF(5mL)中。加入二異丙基胺(69mg，0.53mmol),然后加入2，2-二苯基乙基胺(96mg，0.49mmol)并且將反應(yīng)混合物在50X:下攪拌。2小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空除去并且通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1。/。TFA)純化后得到標(biāo)題化合物。&NMR(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40畫(huà)7.15(m，IOH)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H),4.50(m,1H),4.20(m,3H),3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2'40(q，2H)，2,10(m，1H)，1.20(t，3H)，MS(ES+)m/e521(MH+)。最終的中間體J化合物還可以應(yīng)用以下方法制備JJ1:{2-氯-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-噪呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺將(lS，2R，3S,5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(13.0g，27.66mmol)在氬氣氣氛下溶于THF(250mL)中。加入二異丙基胺(4.28g，33.19mmol),然后加入2，2-二苯基乙基胺(6.0g，30.43mmol)并且將反應(yīng)混合物在50"C下攪拌。18小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空除去并且將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(250mL)和O.lMHC1(250mL)之間分配。將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且將溶劑真空除去，得到標(biāo)題化合物。NMR(CDC13，400MHz);8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，IOH)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)，5.60(m，1H)，5.20(m,1H)，430(m，1H)，4.20(m，1H),3.65(m，1H)，3.05(m,1H)，2.00(m，1H),1.70(m，1H)，1.40(s，18H),MS(ES+)m/e631(MH"。JJ^(lR，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(二-Boc-tJO-環(huán)戊烷-1，2-二醇將{2-氯-9-(111，48)-4-(二-800氨基)-環(huán)戊-2-烯基-911-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺(2.9g，4.6mmol)的THF(60mL)溶液用4-曱基嗎啉N-氧化物(l.lg，9.3mmol)和四氧化鋨(4。/。的水溶液)(6mL)處理，并且將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑在減壓下除去并且將殘留物通過(guò)硅膠柱色鐠法純化，用梯度系統(tǒng)洗脫，曱醇:二氯甲烷(0:100體積)逐漸變?yōu)榧状?二氯甲烷(4:96體積)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(電噴霧)m/z[MH+665.34。:1111_(18，21^38，510-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤國(guó)9-基-環(huán)戊烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽將(lR，2S，3R,5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(10.3g，15.50mmol)溶于二氯曱烷(50mL)中。加入TFA(25mL)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。2小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空除去，得到標(biāo)題化合物。力NMR(MeOD，400MHz);7.90(s，IH)，7.30-7.10(m，IOH)，4.65(m，1H)，4.50(m，IH)，4.40(m，1H),4.20(m，IH)，4.10(m,2H)，3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2'15(m，IH)，MS(ES+)m/e465(MH+)。JJ4:N-K1S,2R,3S,4R)畫(huà)4陽(yáng)2畫(huà)氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基I-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(9.50g，16.42mmol)和二異丙基乙基胺(6.36g，49.27mmol)方"裝有干燥的THF(150mL)的燒瓶中。滴加丙酰氯(1.52g，16.42mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。1小時(shí)后通過(guò)LCMS顯示反應(yīng)完成。將溶劑真空除去并且將殘留物在二氯甲烷(250mL)和水(250mL)之間分配。將有機(jī)層用水(200mL)和鹽7JC(200mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并且將溶劑真空除去。將固體用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。NMR(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40畫(huà)7.15(m，IOH)，4.75(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m,1H)，4.20(m，3H)，3.95(m,1H),2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m,1H)，1.20(t,3H)，MS(ES+)m/e521(MH+)。中間體K環(huán)丁烷曱酸{(18，211,38,410-4-2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺將(lS，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噪呤-9-基-環(huán)戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽(100mg，0.2mmol)的干燥的THF(lmL)溶液用二異丙基乙基胺(0.17mL,1mmol)和環(huán)丁烷甲酰氯(0.023mL，0.2mmol)處理并且將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將溶劑在減壓下除去。將殘留物通過(guò)反相色語(yǔ)法純化，用梯度系統(tǒng)系統(tǒng)，乙腈(0.1。/。TFA):水(0.1。/oTFA)(0:100體積)逐漸變?yōu)橐译?0.1。/oTFA):水(0.:T/。TFA)(100:0體積)，得到標(biāo)題化合物(51mg)。LCMS(電噴霧)m/zMH+]547.26.NMR(MeOD，400MHz);8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7.20-7.15(m，2H),4.70(m，1H)，4.50(m,2H)，4.20(m,2H)，3.95(m,1H)，2.85(m，1H)，2.30(m，2H)，2.20(m，2H),2.05(m，2H),1.90(m，1H)。中間體L"lS,2R,3S,4R)-4-『2-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基y嘌吟-9-基p2，3-二羥基-環(huán)戊基V氨基甲酸芐基酯Ll:中間體L1的制備歷經(jīng)10分鐘，將^J^甲酸爺基酯(4.0g，27mmol)的THF(IOOmL)的冷(0r)溶液在氬氣惰性氣氛下用碘化鉀(3.2g的35%w/w介軟在油中，28mmol)分批處理。歷經(jīng)30分鐘將反應(yīng)混合物溫至室溫，然后加入氯甲酸節(jié)基酯(5.0g，29mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)用7JC(20mL)猝滅。將THF真空除去并且將產(chǎn)生的混合物在EtOAc和2MHC1之間分配。將有機(jī)部分分離并且用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且真空濃縮。將產(chǎn)生的油狀物通過(guò)硅膠色譜法純化，用l:3EtOAc/異己烷洗脫，得到產(chǎn)物，將其用DCM/異己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物。L2:中間體L2的制備將包含碳酸(lS，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯(J2)(2.0g,5.83mmol)、中間體Ll(2.2g，7.58mmol)和三苯膦(229mg，0.9mmol)的THF(20mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(238mg，0.3mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將溶劑真空除去并且將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠色i普法純化，用MeOH/DCM(梯度為0至1。/。MeOH)洗脫，得到標(biāo)題化合物。L3:中間體L3的制備該化合物類(lèi)似(2-氯-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基l-9H-噤呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺(JJ1)制備，用中間體L2替代(lS，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(中間體J4)。L4:中間體L4的制備該化合物類(lèi)似(lR，2S，3R，5S)-3誦[2-氯畫(huà)6-(2，2國(guó)二苯基-乙基氨基)-嘌呤誦9畫(huà)基-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-l，2-二醇(JJ2)制備，用中間體L3替代{2-氯畫(huà)9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基-9H-嘌呤-6-基H2，2-二苯基-乙基)畫(huà)胺。LiLj(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-4-節(jié)基氧基羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯將中間體L4(1.03g，1.4mmol)和(3R)-(+)國(guó)3-(Boc-氨基)吡咯烷(1.03g，5.5mmol)在乙腈(2mL)中的懸浮液用碟化納(約2mg)處理，然后在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer孩"儀應(yīng)器中使用孩"皮輻射在160C下加熱。1小時(shí)后，將溶劑真空除去并且將粗殘留物在DCM和0.2MHC1之間分配。將有機(jī)層分離并且將水部分用DCM萃取。將合并的有機(jī)萃取物用飽和的碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，干燥(MgS04)并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色油狀物。MS(ES+)m/e745(MH+)。L^((lS，2R，3S，4R)畫(huà)4-[2-((R)-3-tJ^吡咯烷-l國(guó)基)-6國(guó)(2,2國(guó)二苯基-乙基絲)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-絲甲酸千基酯將{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-4-芐基氧基羰基氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基l-吡咯烷-3-基V氨基曱酸叔丁酯(中間體L5)(1.24g，1.7mmol)的MeOH(3mL)溶液用在二惡烷(5mL)中的4MHC1處理并且在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶劑真空除去并且通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1%11(:1)進(jìn)行純化。將級(jí)分收集并且將MeCN真空除去。將剩余的7jC部分用飽和的碳酸氬鈉溶液堿化并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04)并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e649(MH+)。中間體V2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙胺該化合物通過(guò)RahulJain和LouisA.CohenTetrahedron1996,52，5363的方法由2-異丙基-5-氧代-5，6，7，8-四氫-咪唑并[l，5-c嘧咬-2-錄碘化物制備。！HNMR(MeOD，400MHz);7'60(s，IH)，6'95(s，IH)，4.40(m，IH)，2"0(t，2H)，2.70(t，2H)，1.45(d，6H)。實(shí)施例的制備實(shí)施例1吡咯烷-l-基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V丙酰胺步驟1:{(10-1-9-"1議,28,311,48)-2.3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基卜氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽將包含>[-{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤畫(huà)9-基-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體J)(2.5g，4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-"iL&)p比略坑(2.5g，13.6mmol)在DMSO(8mL)中的反應(yīng)混合物在100"C下加熱過(guò)夜。將產(chǎn)生的混合物通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18，0-100。/o在水中的MeOH-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟2:N-RlS,2R,3S,4R)-4-『2-"RV3-絲-吡咯烷-l-基V642.2-二茉泉-乙基#^)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將{(議)-1-[9-((111,28，311,48)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基卜氨基曱酸叔丁酯三氟乙酸鹽(3.22g，4.80mmol)溶于在MeOH(60mL，75mmol)中的1.25MHC1中并且在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑真空除去并且將粗產(chǎn)物溶于最小體積的EtOH/飽和的碳酸鈉溶液中，并且通過(guò)反相柱色鐠法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的MeOH)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。步驟3:^"18,211,38,410誦4-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)曙2畫(huà)((11)畫(huà)3-甲磺?；鵡J^-吡咯烷-l-基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺將包含N陽(yáng)((lS,2R,3S，4R)-4畫(huà)[2誦((R)-3訓(xùn)絲-吡咯烷-l誦基)-6陽(yáng)(2，2-二苯基畫(huà)乙基氨基)-嘌呤-9-基卜2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(0.03g，0.04mmol)的DCM(lmL)溶液用TEA(0.012mL，0.088mmol)處理，然后用曱磺酰氯((MBmL，(MMmmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下放置過(guò)夜后，將溶劑真空除去。通過(guò)反相柱色i脊法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1%11^)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例2環(huán)丁烷甲酸(aS,2R,3S，4R)-4-〖6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((R)-吡咯烷-3-基^^V嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜酰胺三氟乙酸鹽步驟1:環(huán)丁烷曱酸((lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-l-節(jié)基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基^)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺三氟乙酸鹽將包含環(huán)丁烷甲酸KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(中間體K)(80mg，0.15mmol)的NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)的溶液用(R)-l-千基-3-氨基吡咯烷(129mg，0.73mmol)處理，然后用珙化納(22mg，0.15mmol)處理。將反應(yīng)混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微i^A應(yīng)器中使用微波輻射在200*€下加熱135分鐘。將溶劑真空除去，并且通過(guò)C-18反相柱色i普法純化，用乙腈:水:TFA(0.1。/。)洗脫(梯度為0至100%乙腈)，得到標(biāo)題化合物oi^l^環(huán)丁烷甲酸((lS，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2陽(yáng)二苯基-乙基^J^)-2畫(huà)((R)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺三氟乙酸鹽將環(huán)丁烷甲酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-l-節(jié)基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺三氟乙酸鹽(52mg，0.06mmol)的EtOH(2mL)溶液用氫氧化鈀(20%在炭上)(47mg，卯mol。/o)處理，然后用甲酸銨(20mg，0.32mmol)處理并且在回流下加熱4小時(shí)。將溶劑真空除去并且通過(guò)C-18反相柱色鐠法純化，用乙腈水:TFA(0.1。/。)洗脫(梯度為0至100%乙腈)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例3N4(lS,2R,3S,4R)-4-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((RV吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺三氟乙酸鹽標(biāo)題化合物類(lèi)似實(shí)施例2制備，用N-KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體J)替代環(huán)丁烷甲酸{(18，211，38，410-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜酰胺(中間體K)。實(shí)施例4(R)-3-9-"lR,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基l-吡咯烷-l-甲酸(3,4,5,6-四氫-2H-l,2，l聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺三氟乙酸鹽向包含N-((lS，2R，3S，4R)-4-[6曙(2，2-二苯基-乙基^J^)畫(huà)2畫(huà)((R)-吡咯烷-3畫(huà)基#^)-嘌呤-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例3)(0.693g，1.01mmol)的異丙醇(5mL)溶液中加入TEA(0.282mL，2.02mmol),然后加入咪唑-l-甲酸(3，4，5，6-四氬-2H-[l，2，]聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺(中間體C)(30mL的10mg/mLDCM溶液，1.11mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后，將溶劑真空除去并且將粗品通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1。/oTFA)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。實(shí)施例51^4(18,2^38,410-4-『2-環(huán)戊基氨基-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜丙酰胺三氟乙酸鹽該化合物類(lèi)似環(huán)丁烷甲酸"lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-l-節(jié)基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基#^)-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例2步驟l)制備，用N-((lS，2R,3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體J)替代環(huán)丁烷甲酸((1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(中間體K)并且用環(huán)戊基胺替代(R)-l-千基-3-氨基吡咯烷。實(shí)施例6環(huán)丁烷甲酸"lS,2R,3S,4R)-4-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基^J^)-嘌呤-9-基l-2,3-二羥基-環(huán)戊基V酰胺鹽酸鹽步驟1:(S)-3-『9-(lR,2S,3R,4S)-4-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基]-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基^J+吡咯烷-l-甲酸叔丁酯三氟乙酸鹽將包含環(huán)丁烷曱酸KlS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-噤呤畫(huà)9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(中間體K)(120mg，0.22mmol)、(S)-3-氨基-lN-Boc-吡咯烷(408mg，2.2mmol)、珙化鈉(33mg，0.22mmol)和NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)的反應(yīng)混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微^L^應(yīng)器中使用微波輻射在160C下加熱195分鐘。通過(guò)C-18反相柱色i普法純化，用乙腈:水:TFA(0.1。/。)(梯度為0至100%乙腈)洗脫，得到標(biāo)題化合物。步驟2:環(huán)丁烷曱酸{(18，2議，38，4議)畫(huà)4國(guó)[6-(2,2-二苯基-乙基^J^)畫(huà)2-((S)曙吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺鹽酸鹽將(S)-3-[9-(lR，2S，3R，4S)-4-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基1-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-911-噪呤-2-基^-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯三氟乙酸鹽(55mg，0.07mmol)溶于在MeOH(lmL)中的1.25MHC1中，并且在室溫下放置2天。將溶劑真空除去得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例7(S)-3-『9-(lR,2S,3R,4S)-4-(環(huán)丁烷羰基-氨基)-2,3-二鞋基-環(huán)戊基1-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基氨基1-吡咯烷-1-甲酸(3,4,5,6-四氫-2H-l,2，l聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺三氟乙酸鹽將在IPA(0.5mL)中的環(huán)丁烷曱酸((lS，2R,3S，4R)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基卜酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例27)(20mg，0.03mmol)和TEA(9jiL，0.06mmol)用p米喳-l-曱酸(3，4，5，6-四氫-2H-[l,2，]聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺(中間體C)(1.41mL的10mg/mLDCM溶液)處理并且在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑真空除去并且通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18，0-100%在水中的乙腈-0.1。/。TFA)純化，得到標(biāo)題/ft合物。實(shí)施例8N-"lS,2R,3S,4R)-446-(2,2-二苯基-乙基^J0-2-(R)-3-f3陽(yáng)吡吱-3-基陽(yáng)脲基)-吡咯烷-l-基卜嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺鹽酸鹽步驟1:(18,2議,38,410-4-{6-0,2-二苯基-乙基絲、-2-『00-3國(guó)(3國(guó)吡咬國(guó)3-基-脲基)-吡咯烷-1-基-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基曱酸節(jié)基酯三氟乙酸鹽將包含{(18，211,38，411)-4-[2-((11)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基^J0-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基曱酸芐基酯(中間體L)(O.lg,0.15mmol)、吡咬國(guó)3-異氰酸酯(0.02g，0.17mmol)和TEA(0.017g，0.17mmol)的THF(2mL)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶劑真空除去并且通過(guò)反相柱色譜法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1。/oTFA)進(jìn)行純化。將級(jí)分收集并且將MeCN真空除去。將剩余的7JC部分用飽和的碳酸氫鈉溶液堿化并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(MgS04)并且真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/e769(MH+)。步驟2:1-{(議)-1畫(huà)『9-((1仏28,311,48)畫(huà)4-氨基畫(huà)2,3-二幾基曙環(huán)戊基)畫(huà)6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基-吡咯烷-3-基卜3-吡咬-3-基-脲在氬氣惰性氣氛下，向((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡咬-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基-噪呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-氨基甲酸節(jié)基酯三氟乙酸鹽(35mg，46pmol)的乙醇(lmL)溶液中加入10%把炭(10mg)。將反應(yīng)混合物用氬氣吹掃并且在正壓氫氣下放置過(guò)夜，然后將混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并且將催化劑用乙醇洗滌。將有機(jī)部分合并并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e635(MH+)。步驟3:N陽(yáng)((lS,2R,3S,4R)-4-(6-G,2-二苯基國(guó)乙基^J^-2-(R)-3畫(huà)G畫(huà)吡咬-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺鹽酸鹽將l-KR)-l-[9-((lR，2S,3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基^J^)-9H-噤呤-2-基-吡咯烷-3-基)-3-吡咬-3-基-脲(11mg，17|nmol)和DIPEA(7mg，54mmol)的THF(0.5mL)和NMP(O.lmL)溶液用在THF(0.15mL)中的乙酰氯(1.5mg，19nmol)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將溶劑真空除去并且將粗產(chǎn)物溶于MeOH中。加入飽和的碳酸氫鈉溶液并且將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)反相柱色鐠法(IsoluteTMC18,0-100%在水中的乙腈-0.1。/。HCl)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/e678(MH+)。實(shí)施例9和10這些化合物，即環(huán)丙烷甲酸((18，211，38，411)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基]-嘌呤-9-基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺(實(shí)施例9)和環(huán)丁烷甲酸((lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基]-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-酰胺(實(shí)施例10),類(lèi)似N-((lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-l-基l-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-乙酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例8)制備，用適當(dāng)?shù)孽Ｂ忍娲阴Ｂ取?shí)施例11N陽(yáng)((lS,2R,3S,4R)-4-『2畫(huà)"R)-3-氨基-吡咯烷誦l-基)畫(huà)6-(2,2-二苯基-乙基氨基>嘌吟-9-基1-2,3-二羥基-環(huán)戊基卜2,2-二甲基-丙酰胺步驟1:1\-{(18,2議,38,410-4-『2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2,2-二曱基-丙酰胺該化合物類(lèi)似1^-{(18，211，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基^J+嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(JJ4)制備，用三甲基乙酰氯替代丙酰氯。步驟2:N-"lS,2R,3S,4R)畫(huà)4-2-(YR)-3-tJ^-吡咯烷-l-基)-6-(2,2-二苯基國(guó)乙基絲)-噪呤-9畫(huà)基]-2，3畫(huà)二羥基-環(huán)戊基}-2，2-二甲基畫(huà)丙酰胺將]\-{(18,211，38，411)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基l-2，3國(guó)二羥基-環(huán)戊基}-2，2-二甲基-丙酰胺(20mg，0.04mmol)的NMP/MeCN(0.5mL的1:1混合物)溶液用珙化納(6mg，0.04mmol)和(R)-吡咯烷-3-基胺(34mg，0.4mmol)處理。將反應(yīng)混合物在PersonalChemistryEmrysTMOptimizer微波反應(yīng)器中使用微波輻射在200'C下加熱30分鐘。將溶劑真空除去并且通過(guò)C-18反相柱色鐠法純化，用乙腈:水TFA(0.1。/。)(梯度為0至100%乙腈)洗脫，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例12-14這些化合物，即N-((lS，2R，3S，4R)-4國(guó)[6-(2，2-二苯基-乙基^J0-2-(2-咪咬-l-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2，2-二甲基-丙酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例12)、]\-((18,21^，38，411)-4-{6畫(huà)(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-異丙基-111-咪唑-4-基)-乙基氨基-嘌呤-9-基}-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-2，2-二甲基-丙酰胺(實(shí)施例13)和環(huán)丙烷甲酸KlS，2R，3S，4R)-4-[6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-噤呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺(實(shí)施例14)類(lèi)似實(shí)施例11制備，用適當(dāng)?shù)陌诽娲?R)-吡咯烷-3-基胺。實(shí)施例15(R)畫(huà)3-『9-『(lR,2S,3R,4SV4"環(huán)丁烷羰基-氨基)-2,3-二羥基-環(huán)戊基1-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-911-嘌呤-2-基氨基1-吡咯烷-1-曱酸(3,4,5,6-四氫-2H-l,2，l聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺三氟乙酸鹽該化合物類(lèi)似環(huán)丁烷甲酸"lS，2R，3S，4R)-4-2-((R)-l-千基-吡咯烷-3-基氨基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-酰胺三氟乙酸鹽(實(shí)施例2步驟l)制備，用(R)-3-氨基-吡咯烷-l-甲酸(3，4，5，6-四氬-2H-[l，2，聯(lián)吡咬-4-基)-酰胺(中間體A)替代(R)-l-千基-3-tJ^吡咯烷。權(quán)利要求1.游離或鹽形式的式(I)化合物，其中R1、R2和R3是2.權(quán)利要求l的化合物，其用作藥物。3.權(quán)利要求l的化合物，其與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或止咳藥組合，所述的化合物和所述的藥物在相同或不同的藥物組合物中。4.藥物組合物，該藥物組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求l的化合物，任選包含可藥用稀釋劑或載體。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其進(jìn)一步包含抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或止咳藥。6.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療腺苷A2a受體活化介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。7.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。8.制備權(quán)利要求l中定義的游離或鹽形式的式(I)化合物的方法，該方法包括(i)將式(II)化合物HNW和W如權(quán)利要求1中所定義的;Z是H或保護(hù)基；并且X是離去基團(tuán)，與式(III)化合物反應(yīng)其中RS如權(quán)利要求1中所定義的；并且(ii)除去任何保護(hù)基并且將產(chǎn)生的游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物回收。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其制備以及作為藥物的用途，其中R¹、R²和R³如本文所定義的。文檔編號(hào)A61P29/00GK101421271SQ200780013674公開(kāi)日2009年4月29日申請(qǐng)日期2007年4月19日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者R·A·費(fèi)爾赫斯特,R·J·泰勒申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司