專利名稱：用作腺苷受體調(diào)節(jié)劑的苯并噻吩化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者是-NR1R2，其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成選自下列的雜環(huán)嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基團可任選被-(CH2)n-羥基、低級烷基或低級烷氧基取代；n是0、1或2。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體的配體。具體來說，本發(fā)明化合物對A2A-受體具有良好親和性，并且對A1-和A3受體具有高選擇性。
腺苷通過與特定的細胞表面受體相互作用來調(diào)節(jié)多種生理學(xué)功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點的可能性。腺苷同時在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物活性的核苷酸三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；并且同時在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；其在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；并且與RNA有關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起對于調(diào)節(jié)細胞代謝的許多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性具有重要意義。
腺苷受體被分類成A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發(fā)信號傳導(dǎo)機制。這些機制依賴于與G蛋白結(jié)合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)進行分類表征，該系統(tǒng)使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個氨基酸)，在哺乳動物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對能量供給的調(diào)節(jié)中起補充作用。腺苷是一種ATP的代謝產(chǎn)物，它從細胞擴散并局部地產(chǎn)生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復(fù)組織內(nèi)能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，并使細胞免受因短時間的氧失衡所引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個重要功能是防止創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作過程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動劑與表達大鼠A3受體的肥大細胞的結(jié)合導(dǎo)致三磷酸肌醇和胞內(nèi)鈣濃度增高，這增強了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過敏反應(yīng)中起作用。
腺苷是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它能夠調(diào)節(jié)腦生理功能的多個方面。內(nèi)源性腺苷—能量代謝與神經(jīng)元活性之間的中樞連接物—隨著行為狀態(tài)和(病)生理狀況而改變。在能量需求增加和能量利用降低的條件下(例如組織缺氧、低血糖和/或過度神經(jīng)元活性)，腺苷提供有力的保護反饋機制。在很多神經(jīng)和精神疾病例如癲癇、睡眠、運動障礙(帕金森病或亨廷頓舞蹈病)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、精神分裂癥或成癮中，與腺苷受體的相互作用代表著治療干預(yù)的有希望的靶點。在創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作之后，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終引起神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡，這會引起腦損傷或個體死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動劑可用作神經(jīng)保護劑。有人提出腺苷是一種內(nèi)源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經(jīng)元釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，并且已證實其可用作認知促進劑。選擇性A2a拮抗劑在治療各種形式的癡呆，例如在阿爾茨海默氏病中的癡呆，和神經(jīng)變性病癥例如中風(fēng)中具有潛在治療作用。腺苷A2a受體拮抗劑調(diào)節(jié)紋狀體GABA能神經(jīng)元的活性，并調(diào)節(jié)平滑肌和良好協(xié)調(diào)的運動，從而給帕金森病癥狀提供了可能的治療。腺苷還參與鎮(zhèn)靜、催眠狀態(tài)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物成癮(安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素)所涉及的生理學(xué)過程。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥、抗抑郁藥和治療藥物濫用的潛在治療價值。它們還可用于治療ADHD(注意力缺陷-多動癥)。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個重要作用是作為心臟保護劑。內(nèi)源性腺苷水平會在局部缺血和組織缺氧時增加，并在創(chuàng)傷期間和之后(預(yù)適應(yīng))保護心臟組織。通過作用于A1受體，腺苷A1激動劑可保護心臟不受心肌缺血和再灌注引起的損傷。A2a受體對腎上腺素能功能的調(diào)節(jié)影響可涉及多種病癥例如冠狀動脈疾病和心力衰竭。對于希望提高抗腎上腺素能反應(yīng)的情形，例如在急性心肌缺血期間，A2a拮抗劑可以有治療價值。作用于A2a受體的選擇性拮抗劑還可以提高腺苷在終止室上性心律失常方面的有效性。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球濾過率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過敏反應(yīng)，或者可用于治療糖尿病和肥胖。
許多文獻描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識，例如下列出版物Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身，式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療涉及腺苷A2受體的疾病的藥物中的應(yīng)用，其制備方法，基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病中的應(yīng)用，這些疾病是例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)保護、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、藥物成癮例如安非他明、可卡因、阿片樣物質(zhì)、酒精、煙堿、大麻素成癮，或哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和用于病癥例如冠狀動脈疾病和心力衰竭的心臟保護劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如阿爾茨海默氏病、某些抑郁癥、藥物成癮、神經(jīng)保護和帕金森病以及ADHD的治療或預(yù)防。
本文中所用的術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術(shù)語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“低級烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接的烷基，其中烷基如上所定義。
術(shù)語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R是硫代嗎啉基的式I化合物，例如下述化合物硫代嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是嗎啉基的式I化合物也是優(yōu)選的，例如下述化合物嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是任選被羥基、甲氧基或-CH2OH取代的哌啶基的化合物也是優(yōu)選的，例如下列化合物哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-羥基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺或4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
其中R是被甲基取代的哌嗪基的化合物也是優(yōu)選的，例如下述化合物4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
一組優(yōu)選的化合物是其中R是任選被鹵素取代的苯基或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基的化合物，例如下列化合物N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-煙酰胺，N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-異煙酰胺或4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法制得，例如通過下述方法制得，該方法包括a)將式(2)化合物 與式(3)化合物反應(yīng)RC(O)Cl(3)以生成式IA化合物
其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者b)將式(5)化合物 與式HNR1R2化合物反應(yīng)，以生成式IB化合物 其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成選自下列的雜環(huán)嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基團可任選被-(CH2)n-羥基、低級烷基或低級烷氧基取代；并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
式I化合物可依據(jù)方法a)和b)，并且采用下列反應(yīng)方案1制得。10個實施例更詳細地作了進一步描述。
反應(yīng)方案1 R、R1和R2如上所定義，DPPA是二苯基磷酰疊氮，DMF是二甲基甲酰胺，且DMAP是4-二甲基氨基吡啶。
依據(jù)反應(yīng)方案1，如下所述制備式IA和IB化合物4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(7)是依據(jù)下述文獻中描述的方法，由3-氟茴香胺在兩個步驟中制得的Tetrahedron Lett.(1992)，33(49)，7499-7502。7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(6)是依據(jù)文獻(Eur.Pat.Appl.(1993)，72pp.EP 568289，CAN 120298461)，通過在氯仿中用溴于0℃-20℃處理4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯而制得的。式(4)化合物4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸是如下所述制得的將7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(6)、氯化二(三苯基膦)鈀(II)和K2CO3在二氧雜環(huán)己烷中的懸浮液在氬氣氛下于20℃攪拌約60分鐘。然后加入苯基硼酸和Na2CO3，將該混合物在約100℃加熱過夜。冷卻后，過濾，用鹽酸酸化至pH 1，式(4)化合物沉淀出來，將其過濾出來并真空干燥。此外，在氬氣氛下于20℃，將4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(4)分批加到亞硫酰氯的攪拌著的溶液中。將該反應(yīng)加熱回流1小時，然后冷卻并蒸發(fā)至干。將殘余物粗品懸浮在少量丙酮中，在0℃加入疊氮化鈉，攪拌1小時。然后將該反應(yīng)液倒在冰上，用乙醚萃取2次，用MgSO4干燥，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將該?；B氮置于1，2-二氯乙烷中，加入苯甲醇，將該混合物在85℃加熱過夜。冷卻后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過快速硅膠色譜純化。得到純的(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯(5)。式(2)化合物(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺是如下所述制得的將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯(5)在乙二醇和二氧雜環(huán)己烷中的攪拌著的溶液與NaOH一起加熱回流約4小時。冷卻并加入水后，用EtOAc萃取該混合物，將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。然后通過硅膠色譜純化殘余物粗品。
式IA化合物的制備將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(2)在THF中的溶液與二乙基異丙基胺在氬氣氛下于約-10℃一起攪拌。向其中緩慢地加入在二氯甲烷內(nèi)的式RC(O)Cl化合物，其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基，將該混合物在20℃攪拌過夜。再將該反應(yīng)冷卻至0℃，然后加入甲醇，將該混合物在20℃攪拌30分鐘。然后將該混合物蒸發(fā)至干，通過硅膠色譜純化。
式IB化合物的制備依據(jù)反應(yīng)方案1，通過如下方法制備式IB化合物將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯(5)在二氧雜環(huán)己烷中的攪拌著的溶液與式HNR1R2化合物一起在氬氣氛下加熱回流約68小時，其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成選自下列的雜環(huán)嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基團可任選被-(CH2)n-羥基、低級烷基或低級烷氧基取代。將該反應(yīng)液冷卻后，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化殘余物。然后將產(chǎn)物級份合并，蒸發(fā)并真空干燥。得到式IB化合物。
分離和純化化合物如果需要的話，可通過任意合適的分離或純化方法進行本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述方法有例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些方法的組合。關(guān)于合適的分離和純化方法的具體舉例說明可參見下文中的制備和實施例。然而，當(dāng)然也可以使用其它等同的分離或純化方法。
式I化合物的鹽式I化合物可以是堿性的，例如當(dāng)殘基R含有堿性基團例如脂族或芳族胺基團時，式I化合物是堿性的。在這樣的情況下，可將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸加成鹽。
轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計算量的合適的酸處理來進行，所述酸有例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。通常是將游離堿形式的本發(fā)明化合物溶解在惰性有機溶劑例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并將酸加到類似溶劑中。將溫度保持在0℃-50℃。所形成的鹽自發(fā)地沉淀出來，或者可用極性較弱的溶劑使其從溶液中沉淀出來。
可通過用至少化學(xué)計算量的合適的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氨等處理來將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體，并且對腺苷A2A受體具有高親和性，對A1和A3受體具有良好選擇性。
按照下文中給出的試驗對化合物進行研究。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達系統(tǒng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中重組表達人腺苷A2A受體。收獲細胞，通過離心洗滌兩次，勻化并再次通過離心進行洗滌。將最后洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩沖液中，所述緩沖液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(緩沖液A)。在96孔培養(yǎng)板中進行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353；1nM)結(jié)合試驗，試驗在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-l-賴氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩沖液A中進行。用黃嘌呤胺同類物(XAC；2μM)測定非特異性結(jié)合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對化合物進行測定。所有試驗均一式兩份地進行并且重復(fù)至少兩次。將測定培養(yǎng)板在室溫下保溫1小時，然后離心并用Packard Topcount閃爍計數(shù)器測定結(jié)合的配體。用非線性曲線擬合程序計算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計算Ki值。
如下表所示，本發(fā)明化合物對A2A受體具有良好親和性。優(yōu)選的化合物表現(xiàn)出pKi＞6.4。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無機或有機載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森病、神經(jīng)保護、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和物質(zhì)濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護劑以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，最優(yōu)選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護和帕金森病的治療或預(yù)防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個體需求進行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時，劑量也可超過上限。
片劑(濕法制粒)項成分mg/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物 5 25 100 5002.無水乳糖DTG 125105 30 1503.Sta-Rx 1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂1 1 11總計167167167831制備方法1.混合1、2、3和4項并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設(shè)備使該顆粒過篩。
4.加入第5項并混合3分鐘；在適宜的壓片機上壓片。
膠囊制劑項成分mg/膠囊5mg25mg 100mg 500mg1.式I化合物 5 25 100 5002.含水乳糖 159 123 148 ---3.玉米淀粉 25 35 40 704.滑石粉10 15 10 255.硬脂酸鎂 1 2 2 5總計200200300600
制備方法1.將1、2和3項在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
下列制備和實施例用來舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實施例1硫代嗎-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯(200mg，0.513mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5ml)中的攪拌著的溶液與硫代嗎啉(10當(dāng)量，5.13mmol)在氬氣氛下加熱回流68小時。將該反應(yīng)液冷卻后，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化殘余物，用庚烷/EtOAc(1∶2)洗脫。然后將產(chǎn)物級份合并，蒸發(fā)，在60℃真空干燥，得到純的本標(biāo)題產(chǎn)物(94mg，產(chǎn)率為47％)，為淺棕色固體。MS m/e＝383.2(M-H)。
實施例2嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將嗎啉與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝369.3(M+H+)，為淺棕色固體(產(chǎn)率為58％)。
實施例3哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將哌啶與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝365.1(M-H)，為淺棕色固體(產(chǎn)率為62％)。
實施例44-羥基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將4-羥基-哌啶與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝381.2(M-H)，為淺棕色固體(產(chǎn)率為54％)。
實施例54-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將4-甲氧基-哌啶與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝395.3(M-H)，為淺棕色固體(產(chǎn)率為54％)。
實施例64-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將4-哌啶-甲醇與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝395.2(M-H)，為淺黃色固體(產(chǎn)率為53％)。
實施例74-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺按照上面實施例1中描述的方法，通過將N-甲基-哌嗪與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝380.2(M-H)，為淺黃色泡沫狀物(產(chǎn)率為46％)。
實施例8N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-煙酰胺將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(100mg，0.392mmol)在THF(8ml)中的溶液與二乙基異丙基胺(0.147ml，2.2當(dāng)量)在氬氣氛下于-10℃一起攪拌。向其中緩慢地加入在二氯甲烷(5ml)內(nèi)的6-甲基-煙酰氯鹽酸鹽(83mg，0.431mmol，1.1當(dāng)量)，將該混合物在20℃攪拌過夜。將該反應(yīng)液冷卻至0℃，然后加入甲醇(1.2ml)，將該混合物在20℃攪拌30分鐘。將該混合物蒸發(fā)至干，通過硅膠色譜純化，用庚烷/EtOAc(1∶1-1∶8)進行梯度洗脫。將產(chǎn)物級份合并，蒸發(fā)，得到本標(biāo)題化合物(83mg，產(chǎn)率為57％)，為黃色固體MSm/e＝375.4(M+H+)。
實施例9N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-異煙酰胺按照上面實施例8中描述的方法，通過將2-甲基-異煙酰氯鹽酸鹽與(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺反應(yīng)，得到本標(biāo)題化合物MSm/e＝375.4(M+H+)，為淺黃色固體(產(chǎn)率為27％)。
實施例104-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺(100mg，392mmol)在THF(5ml)中的溶液與三乙胺(0.049ml，0.9當(dāng)量)和DMAP(5mg，0.1當(dāng)量)一起在氬氣氛下于0℃攪拌。向其中緩慢地加入4-氟苯甲酰氯(0.038ml，314mmol，0.8當(dāng)量)，將該混合物在20℃攪拌2小時。然后將該混合物蒸發(fā)至干，通過硅膠色譜純化，用庚烷/EtOAc(6∶1-2∶1)進行梯度洗脫。將產(chǎn)物級份合并，蒸發(fā)，得到本標(biāo)題化合物(74mg，產(chǎn)率為50％)，為黃色固體MSm/e＝378.3(M+H+)。
中間體實施例11(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-胺將(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯(1.7g，4.36mmol)在乙二醇和二氧雜環(huán)己烷中的攪拌著的溶液與2N NaOH(20ml，9.1當(dāng)量)一起加熱回流4小時。冷卻并加入水(20ml)后，用EtOAc(3×25ml)萃取該混合物，將合并的萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化該殘余物粗品，用二氯甲烷/2N NH3的MeOH溶液(99∶1)洗脫。得到本標(biāo)題化合物(668mg，產(chǎn)率為60％)，為紅色樹膠狀物。MSm/e＝256.2(M+)。
實施例12(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-氨基甲酸芐酯在氬氣氛下于20℃，將4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸(300mg，1.06mmol)分批加到亞硫酰氯(1.3ml)的攪拌著的溶液中。將該反應(yīng)液加熱回流1小時，然后冷卻，蒸發(fā)至干。將該殘余物粗品懸浮在少量丙酮中，在0℃加入疊氮化鈉(75mg，1.15mmol，1.1當(dāng)量)，攪拌1小時。然后將該反應(yīng)液倒在冰上，用乙醚萃取2次，用MgSO4干燥，過濾，將溶劑蒸發(fā)。然后將該?；B氮置于1，2-二氯乙烷中，加入苯甲醇，將該混合物在85℃加熱過夜。冷卻后，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，通過快速硅膠色譜純化，用二氯甲烷/庚烷(3∶1)洗脫。得到純的本標(biāo)題化合物(332mg，產(chǎn)率為81％)，為黃色油狀物。MS m/e＝390.3(M+H+)。
實施例134-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酸將7-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(5g，16.6mmol)與氯化二(三苯基膦)鈀(II)(350mg，0.496mmol，0.03當(dāng)量)和K2CO3(4.88g，49.8mmol，3當(dāng)量)在二氧雜環(huán)己烷(40ml)中的懸浮液在氬氣氛下于20℃攪拌60分鐘。然后加入苯基硼酸(2.16g，17.4mmol，1.05當(dāng)量)和2N Na2CO3(80ml)，將該混合物在約100℃加熱過夜。冷卻后，過濾，用濃鹽酸酸化至pH 1，產(chǎn)物沉淀出來，將其過濾出來，在50℃真空干燥，得到本標(biāo)題化合物(3.16g，產(chǎn)率為67％)，為淺棕色固體。MS m/z＝282.9(M-H)。
實施例147-溴-4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯按照文獻記載的方法，通過在氯仿中用溴于0℃-20℃處理4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，制得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(m.p.112℃)。
參考文獻Bridges，Alexander；Schwarz，C.Eric；Littlefield，Bruce A.Eur.Pat.Appl.(1993)，72 pp.EP 568289，CAN 120298461。
實施例154-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯按照文獻記載的方法，在兩個步驟中由3-氟茴香胺制得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(m.p.74℃)。
參考文獻Bridges，Alexander J.；Lee，Arthur；Maduakor，Emmanuel C.；Schwarz，C.Eric.；Tetrahedron Lett.(1992)，33(49)，7499-7502。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用酸加成鹽 其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者是-NR1R2，其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成選自下列的雜環(huán)嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基團可任選被-(CH2)n-羥基、低級烷基或低級烷氧基取代；n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是硫代嗎啉基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中所述化合物是硫代嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R是嗎啉基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是嗎啉-4-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R是任選被羥基、甲氧基或-CH2OH取代的哌啶基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-羥基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺，4-甲氧基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺或4-羥基甲基-哌啶-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R是被甲基取代的哌嗪基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-酰胺。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R是任選被鹵素取代的苯基或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-6-甲基-煙酰胺，N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-異煙酰胺或4-氟-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-苯甲酰胺。
12.制備權(quán)利要求1-11的式I化合物的方法，所述方法包括a)將式(2)化合物 與式(3)化合物反應(yīng)RC(O)Cl (3)以生成式IA化合物 其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶-3-或-4-基，或者b)將式(5)化合物 與式HNR1R2化合物反應(yīng)，以生成式IB化合物 其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成選自下列的雜環(huán)嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，所述雜環(huán)基團可任選被-(CH2)n-羥基、低級烷基或低級烷氧基取代；并且如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
13.通過權(quán)利要求12的方法或等同的方法制備的權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物。
14.包含一種或多種權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
15.用于治療涉及腺苷受體的疾病的權(quán)利要求14的藥物。
16.權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物在治療疾病中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1-11任一項所述的化合物在制備用于治療涉及腺苷A2A受體的疾病的相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
18.前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽，其中R是任選被鹵素取代的苯基，或者是任選被低級烷基取代的吡啶－3－或－4－基，或者是－NR
文檔編號C07D409/12GK1602309SQ02824846
公開日2005年3月30日 申請日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者A·阿蘭因, A·弗洛爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司