專利名稱：具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的咪唑并喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑并喹啉衍生物，它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。

背景技術(shù)：
免疫系統(tǒng)由先天免疫和獲得性免疫構(gòu)成，這兩種免疫協(xié)作工作以保護(hù)宿主免受微生物感染。已經(jīng)證明，先天免疫可通過表達(dá)在免疫細(xì)胞的細(xì)胞表面上的toll-樣受體(TLRs)識別保守的病原體相關(guān)性分子圖式(conservedpathogen-associated molecular patterns)。識別侵入性病原體，然后觸發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生(包括干擾素α(IFNα))和上調(diào)吞噬細(xì)胞上的共刺激分子，導(dǎo)致T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)。因此，先天免疫與獲得性免疫緊密聯(lián)系，并可影響獲得性應(yīng)答的發(fā)展和調(diào)節(jié)。
TLRs是I型跨膜受體家族，所述家族的特征為NH2-末端細(xì)胞外富亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域(LRR)和COOH-末端細(xì)胞內(nèi)尾部(tail)(含有保守的區(qū)域，稱作Toll/IL-1受體(TIR)同源結(jié)構(gòu)域)。所述細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域含有不同數(shù)目的LRR，這些不同數(shù)目的LRR被認(rèn)為牽涉在配體結(jié)合中。目前已經(jīng)在人類和小鼠中描述了十一種TLRs。它們彼此之間在配體特異性、表達(dá)方式(expressionpattern)和它們能夠誘導(dǎo)的靶基因方面不同。
已經(jīng)開發(fā)出通過TLRs(也稱為免疫應(yīng)答修飾因子(immune responsemodifier，IRMS)起作用的配體，例如在美國專利4689338中描述的咪唑并喹啉衍生物，其包括用于治療生殖器疣的產(chǎn)物Imiquimod，和在WO 98/01448和WO 99/28321中描述的腺嘌呤衍生物。
本專利申請描述了具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的、通過TLR7起作用的一類咪唑并喹啉化合物，其用于治療病毒性疾病或變應(yīng)性疾病和癌癥(viral orallergic diseases and cancers)。


發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，其因此提供式(I)化合物或其藥用鹽，
其中 R1表示直鏈C1-C6烷基，所述直鏈C1-C6烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基和C1-C3烷氧基的取代基取代； Z1表示C2-C6亞烷基或C3-C8亞環(huán)烷基； X1表示NR5、＞N-COR5、CONR5、NR5CO、SO2NR5、＞N-SO2R5、NR5SO2、NR5CONR6、NR6CONR5、S(O)p或O； Y1表示單鍵或C1-C6亞烷基； 每個R2獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、巰基(thiol)、C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基亞磺?；?； R3表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被C1-6烷氧基取代； 每個Ra獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基亞磺酰基； R5表示氫、含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自NR7R8或R9的取代基取代， 或者，R5為C1-C6亞烷基，所述C1-C6亞烷基可與C2-C6亞烷基團(tuán)Z1中的碳原子相連，從而形成飽和的4-7元含氮環(huán)； 條件是，當(dāng)X1為＞N-SO2R5時，R5不表示氫； R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10a的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，所述C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素、氰基、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13或含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10b的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)， 或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含有環(huán)氮原子和任選一個或多個獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?；念~外雜原子的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的取代基取代，所述取代基為鹵素、氰基、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、雜芳基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基，其中所述C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自氰基、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19或NR18R19的基團(tuán)取代； R9表示鹵素、氰基、CO2R20、S(O)qR20、OR20、SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、NR20COR22或含有環(huán)成員NR10c的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)； R10、R10a、R10b和R10c獨(dú)立表示氫、CO2R23、S(O)qR23、COR24、或C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，這些基團(tuán)各自可任選被一個或多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、OR25或NR25R26的取代基取代； R6、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R22、R24、R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； R14、R17、R21和R23各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基； m、n、p和q各自獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；以及 A表示單環(huán)C6-C10芳基或二環(huán)C6-C10芳基或含有1-3個雜原子的單環(huán)C5-C12雜芳基或含有1-3個雜原子的二環(huán)C5-C12雜芳基。
在本發(fā)明說明書的上下文中，除非另有說明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直鏈的或支鏈的。它們可以例如含有1至6個碳原子。C1-C6烷基/部分的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。類似地，亞烷基/部分可以是直鏈的或支鏈的。C1-C6亞烷基/部分的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基(n-propylene)、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1-、2-或3-甲基亞丙基和1-，2-或3-乙基亞丙基。烯基或炔基是不飽和的直鏈或直鏈基團(tuán)，含有例如2至6個碳原子。應(yīng)當(dāng)理解的是，在式(I)中，如果不止一個基團(tuán)含有基團(tuán)或部分即S(O)p或S(O)q，或者如果取代基含有兩個或多個S(O)p或S(O)q，則每個“p”或每個“q”獨(dú)立表示整數(shù)0、1或2。例如，如果R7表示被兩個基團(tuán)S(O)qR11取代的C3-C6環(huán)烷基，則每個“q”可以相同或不同。同樣，當(dāng)有不止一個“R11”時，每個“R11”可以相同或不同。
環(huán)烷基或碳環(huán)基是含有例如3至8個碳原子并且為飽和的環(huán)基團(tuán)。
雜環(huán)基是如下所述的環(huán)基團(tuán)，所述環(huán)基團(tuán)可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，并且含有3至20個原子，至少一個原子并且合適地1至4個原子為選自氧、硫和氮的雜原子。環(huán)可以是單環(huán)雜環(huán)體系、稠合雜環(huán)體系、橋接雜環(huán)體系或螺二環(huán)雜環(huán)體系。單環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有約3至12個環(huán)原子，且具有1至5個選自N、O和S的雜原子，并且合適地為3至7元原子。二環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有7至17元原子，合適地含有7至12元原子。二環(huán)雜環(huán)含有約7至約17個環(huán)原子，合適地含有7至12個環(huán)原子。二環(huán)雜環(huán)可以是稠合的環(huán)系、螺環(huán)系或橋接環(huán)系。
飽和或部分飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)醚(環(huán)氧烷類(oxirane))例如環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、二噁烷和飽和的環(huán)醚。含氮雜環(huán)包括例如，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑等。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩、二氫-1，3-二硫雜環(huán)戊二烯-2-基(dihydro-1，3-dithiol-2-yl)和六氫噻庚英-4-基(hcxahydrothiepin-4-yl)。其它雜環(huán)包括二氫-氧雜硫雜環(huán)戊二烯-4-基(dihydro-oxathiol-4-yl)、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、四氫二噁唑基、四氫-噁噻唑基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫嘧啶基、二氧雜環(huán)戊二烯基(dioxolinyl)、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫苯并咪噻唑基。對于含硫雜環(huán)，也包括含有SO或SO2基團(tuán)的氧化硫雜環(huán)。實(shí)例包括四氫噻吩的亞砜形式和砜形式。對于帶有1或2個氧代或硫酮(thioxo)取代基的雜環(huán)，合適的基團(tuán)為例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫酮吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫酮咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
性質(zhì)上為芳香性的雜環(huán)基團(tuán)指的是“雜芳基”基團(tuán)。這些基團(tuán)是含有一個或多個(例如，1-4個)選自N、O和S雜原子的芳族單-、二-或多環(huán)雜環(huán)。術(shù)語雜芳基即包括單價種類又包括二價種類。雜芳基的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、二氮雜萘基、咔唑基、吩嗪基、苯并異喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]噠嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基?！半s芳基”也包括其中至少一個環(huán)是含有1個或多個選自O(shè)、S和N雜原子的芳族環(huán)的環(huán)系，并且其它環(huán)中的一個或多個是任選含有一個或多個選自O(shè)、S和N的雜原子的非芳族的、飽和的或部分不飽和的環(huán)，例如1，2，3，4-四氫-1，8-二氮雜萘基、1，2，3，4-四氫吡啶并[2，3-b]吡嗪基和3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基。
優(yōu)選的雜芳基為含有一個或多個選自N、S、O雜原子的5-7元芳族環(huán)基或6，6-或6，5-稠合二環(huán)基。實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、吡咯基、異噻唑基和薁基、萘基、茚基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲嗪基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基和喹諾酮基。
優(yōu)選地，R1表示直鏈C1-6烷基，所述直鏈C1-6烷基任選被C1-3烷氧基取代，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基或甲氧基乙基。在一個具體的實(shí)施方案中，R1為甲基。
在一個具體的實(shí)施方案中，Z1為C2-6亞烷基，特別是直鏈C2-6亞烷基，例如直鏈C2-4亞烷基。Z1的具體實(shí)例是亞正丙基。
在一個具體的實(shí)施方案中，X1表示NR5、＞N-COR5、NR5CO、NR5SO2或＞N-SO2R5。(為了避免引起疑慮，在X1的定義中出現(xiàn)的第一個原子與Z1基團(tuán)相連。因此，當(dāng)X1為SO2NR5時，所述硫原子與Z1基團(tuán)相連，以及所述氮原子與Y1基團(tuán)相連)。
在另一個實(shí)施方案中，X1表示NR5或＞N-COR5。
其中R6存在于任意基團(tuán)X1中，R6合適地選自氫或C1-6烷基例如甲基。
X1的具體實(shí)例為基團(tuán)NR5。
X1基團(tuán)的另一個具體實(shí)例為＞N-COR5。
R5基團(tuán)的具體實(shí)例包括氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自NR7R8或R9的取代基取代，其中R7、R8和R9如上所定義。
例如，R5表示C1-C6烷基或C1-C4烷基，其任選被一個或多個獨(dú)立選自NR7R8或R9的取代基取代，其中R7、R8和R9如上所定義。
具體地，R5為C1-C6烷基，特別是C1-C3烷基，例如甲基、乙基或正丙基，所述基團(tuán)任選被一個或多個獨(dú)立選自NR7R8的取代基取代，其中R7和R8如上所定義。
在另一個實(shí)施方案中，R5為C1-C6亞烷基，其可與C2-C6亞烷基Z1中的碳原子相連，從而形成飽和的4-7元含氮環(huán)。具體地，R5與Z1鏈中的碳原子相連，從而形成例如，其中X1為基團(tuán)NR5的哌啶環(huán)。
在一個具體的實(shí)施方案中，Y1表示C1-C6亞烷基，例如CH2基團(tuán)。
在另一個實(shí)施方案中，其中A為雜芳基，其合適地為含有6個原子，其中一個或兩個為氮的單環(huán)。因此，雜芳基的具體實(shí)例包括吡啶基和嘧啶基，合適地為吡啶基。
環(huán)A的具體實(shí)例為苯基。
當(dāng)存在時，R2合適地為鹵素，例如氟或氯、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基例如甲基、羥基C1-C3烷基例如羥基甲基、鹵代C1-C3烷基例如三氟甲基、C1-C3烷氧基例如甲氧基或乙氧基、鹵代C1-C3烷氧基例如三氟甲氧基、C1-3烷基硫基例如甲基硫基、C1-3烷基磺?；缂谆酋；駽1-3烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?br> 然而，優(yōu)選的是n為0。
在一個具體的實(shí)施方案中，R3表示C1-6烷基，其任選被C1-4烷氧基取代。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基和正丁基。R3的具體實(shí)例為正丁基。烷氧基取代的烷基R3的具體實(shí)例為乙氧基甲基和甲氧基乙基。
當(dāng)存在時，每個Ra合適地獨(dú)立表示鹵素例如氯或氟、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基例如甲基、羥基C1-C3烷基例如羥基甲基、鹵代C1-C3烷基例如三氟甲基、C1-C3烷氧基例如甲氧基或乙氧基、鹵代C1-C3烷氧基例如三氟甲氧基、C1-3烷基硫基例如甲基硫基、C1-3烷基磺?；缂谆酋；駽1-3烷基亞磺?；缂谆鶃喕酋；?。
然而合適地，m為0。
R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10a的3-至8-或5-至6-元飽和雜環(huán)，C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或C3-C6或C5-C6環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)為鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13或含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10b的3-至8-或5-至6-元飽和雜環(huán)。
或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含有環(huán)氮原子和任選一個或多個(例如，一個、兩個或三個)獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?；念~外雜原子的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)(例如，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或吡咯烷基)，所述雜環(huán)任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自如下的取代基取代，所述取代基為鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、雜芳基(特別是嘧啶基)、鹵代C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(例如，三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基)、C3-C8或C5-C6環(huán)烷基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，所述環(huán)烷基或烷基任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自氰基、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19或NR18R19的基團(tuán)取代。
在一個實(shí)施方案中，R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、含有環(huán)成員O或NR10a的5-至6-元飽和雜環(huán)或任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代的C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，所述基團(tuán)為鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13、或含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10b的3-至8-或5-至6-元飽和雜環(huán)。
在另一個實(shí)施方案中，R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、含有環(huán)成員O或NR10a的5-至6-元飽和雜環(huán)或任選被取代一個或兩個獨(dú)立選自如下基團(tuán)取代的C1-C4烷基，所述基團(tuán)為鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13或3-至8-或5-至6-元含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10b的飽和雜環(huán)。
在另一個實(shí)施方案中，R7和R8各自獨(dú)立地表示含有環(huán)成員O或NR10a的5-至6-元飽和雜環(huán)(例如，四氫吡喃基或N-乙?；哙せ?或任選被OR12取代的C1-C4烷基。
在可選擇的實(shí)施方案中，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成3-至8-元，特別是4-至7-或5-至6-元含有環(huán)氮原子和任選一個或多個獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?；念~外雜原子的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自如下的取代基取代，所述取代基為鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、CONR15R16、NR15CO2R16、雜芳基和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，所述烷基任選被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨(dú)立選自氰基、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19或NR18R19的基團(tuán)取代。
根據(jù)另一個實(shí)施方案，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含有氮原子和任選一個其它選自氮和氧的雜原子的4-至7-元飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的取代基取代，所述取代基為S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、CONR15R16、NR15CO2R16、嘧啶基和C1-C2烷基，所述烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自O(shè)R18和CO2R18的基團(tuán)取代。
本發(fā)明化合物的實(shí)例包括如下化合物和它們中任意一個的藥用鹽 2-(4-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((4-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二-三氟乙酸鹽， [4-({[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(乙基(甲基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基磺?；?乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((2-(4-乙?；哙?1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， (R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 4-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸乙酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)乙酸乙酯， 1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-(((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， (S)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， (R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(丁基(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二丙基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， (R)-2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(二甲基氨基甲?；?哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((2-(4-乙?；哙?1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基氨基甲?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((2-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((2-((1-乙?；哙?4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯， 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯。
本發(fā)明還提供制備如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽的方法，所述方法包括 a)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5時，使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， 式(II)化合物為
其中，Z1、R3、Ra和m如在式(I)中所定義，L1為離去基團(tuán)， 式(III)化合物為
其中，Y1、R1、R2、R5、A和n如在式(I)中所定義；或者 (b)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5以及Y1為C1-C6亞烷基時，在合適的還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)， 式(IV)化合物為
其中，Ra、R3、R5、Z1和m如在式(I)中所定義， 式(V)化合物為
其中R1、R2、A和n如在式(I)中所定義，以及Y2為鍵或C1-5亞烷基； 或者 (c)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5、O或S時，使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)， 式(VI)化合物為
其中，X3為基團(tuán)NR5、O或S，以及Z1、R3、R5、Ra和m如在式(I)中所定義， 式(VII)化合物為
其中，Y1、R1、R2、A和n如在式(I)中所定義，以及L2為離去基團(tuán)；或者 (d)當(dāng)X1為基團(tuán)S(O)p，其中p為1或2時，氧化其中X1為S的式(I)化合物；或者 (e)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5CO、NR5SO2、NR5CONR6或NR6CONR5時，使式(IVA)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)， 式(IVA)化合物為
其中，Ra、R3、Z1和m如對式(I)所定義，以及R5a為如對式(I)所定義的基團(tuán)R5或R6， 式(VIII)化合物為
其中，L3為離去基團(tuán)，例如鹵素，X2分別為CO、SO2、CONR6或CONR5，以及Y1、R1、R2、A和n如對式(I)所定義；或者 (f)當(dāng)X1為CONR5或SO2NR5時，使式(IX)化合物與如上定義的式(III)化合物反應(yīng)， 式(IX)化合物為
其中X4為活化酸(activated acid)例如酰氯或SO2Cl，Ra、R3、Z1和m如在式(I)中所定義；或者 (h)當(dāng)X1為＞N-COR5或＞N-SO2R5時，使式(I)化合物與式(X)或式(XI)化合物分別反應(yīng)，其中X1為NR5，R5為氫， L4-COR5 (X) L4-SO2R5 (XI) 其中L4為離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)，以及R5如對式(I)所定義； 以及隨后，如果需要或有必要，進(jìn)行如下的一個或多個步驟 ●將得到的化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物， ●除去任何保護(hù)基， ●形成所述化合物的藥用鹽。
在上述反應(yīng)(a)和(c)中，合適的離去基團(tuán)L1和L2為鹵素原子例如溴或氯，以及為活化醇例如甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)。所述反應(yīng)可便利地在有機(jī)溶劑(例如乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺)中在例如0至150℃溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可通過存在堿(例如，碳酸鈉或碳酸鉀)而被合適地進(jìn)行。
在方法(b)中，所述反應(yīng)可便利地在有機(jī)溶劑(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二氯乙烷或四氫呋喃)中在例如0至100℃溫度范圍進(jìn)行。
式(II)化合物可如在反應(yīng)方案A中所示的那樣制備
方案A 其中，Ra、m、R3和Z1如對式(I)所定義，以及P為保護(hù)基。
通過式(A)化合物的硝化制備式(B)化合物。合適的硝化劑包括硝酸。反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如有機(jī)酸(例如丙酸)中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在高溫進(jìn)行，例如從室溫至150℃。
式(C)化合物可通過如下方式制備，所述方式為式(B)化合物與亞硫酰氯和DMF的混合物反應(yīng)，得到芳基氯化物，所述芳基氯化物然后被用氨基烷醇置換。所述氯化合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行，優(yōu)選在高溫進(jìn)行。氯化物用氨基烷醇的置換反應(yīng)合適地在堿(例如三乙胺或Hunigs堿)存在下和在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中在0至40℃溫度范圍進(jìn)行。
通過向羥基末端基團(tuán)加入合適的保護(hù)基制備式(D)化合物。這可使用常規(guī)化學(xué)如在‘Protective Groups in Organic Synthesis’by TheodoraGreen(publisherJohn Wiley & Sons)中所描述的那樣進(jìn)行。針對羥基的保護(hù)基P為例如，烷酰基(例如乙?；?，芳?；?例如苯甲酰基)，或芳基甲基(例如芐基)，或甲硅烷基例如叔丁基(二甲基)甲硅烷基。
式(D)化合物也可通過向式(B)化合物加入經(jīng)保護(hù)的氨基烷醇制備，使用與上面相同的條件。
然后將式(D)化合物還原形成式(E)化合物。合適的還原劑包括在合適溶劑(例如乙酸)中的鐵粉，或在合適溶劑(例如甲醇)中在合適催化劑(例如15％氯化鎳)存在下的硼氫化鈉，或者氫化。合適的氫化條件包括在高壓使用氫氣，例如在合適催化劑(例如1％鉑/炭催化劑)存在下在2-5巴進(jìn)行。反應(yīng)合適地在室溫進(jìn)行。
然后對式(E)化合物進(jìn)行環(huán)化，形成式(F)化合物。合適的環(huán)化條件包括在堿例如三乙胺存在下在合適的溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中與酰氯反應(yīng)，或者在偶聯(lián)劑例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽(HATU)存在下和在堿(例如三乙胺)存在下在合適溶劑(例如N-甲基吡咯烷)中與酸反應(yīng)?？蛇x擇地，所述式(F)化合物可通過在合適溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中在合適催化劑例如10摩爾％甲苯磺酸存在下與原酸酯發(fā)生環(huán)化反應(yīng)制備。所述反應(yīng)合適地在高溫實(shí)現(xiàn)，例如從30-150℃的溫度。
式(F)化合物也可通過與氧化劑例如間氯過氧苯甲酸或過氧化氫反應(yīng)而被氧化成式(G)化合物。所述反應(yīng)合適在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或乙醇中在低溫例如-10℃至室溫范圍進(jìn)行。
隨后，使所述式(G)化合物與對甲苯磺酰氯和氨水反應(yīng)，使其轉(zhuǎn)化成式(H)化合物。所述反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。合適地采用0-40℃溫度范圍，并且便利地采用在室溫進(jìn)行。
對所得式(H)化合物脫保護(hù)得到式(J)化合物。針對上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必然地隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，酰基例如烷?；蛲檠趸驶蚍减；衫?，通過用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉))水解而除去?？蛇x擇地，芐基可通過例如經(jīng)催化劑例如鈀/炭氫化而被除去。
然后通過形成合適的離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯或溴)或活化醇例如甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基將式(J)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成式(II)化合物。例如，所述氯化物可通過式(J)化合物與亞硫酰氯反應(yīng)形成。優(yōu)選地，在溶劑例如二氯甲烷中在20-40℃的溫度進(jìn)行。
式(IV)和式(IVA)化合物可通過與方案B中所示的路線類似的路線制備。

方案B 其中，Ra、m、R3和Z1如關(guān)于式(I)中所定義，R5a如關(guān)于式(IVA)中所定義，以及P1為氨基保護(hù)基。
式(K)或式(L)化合物可通過式(B)化合物與亞硫酰氯和DMF的混合物反應(yīng)制備，得到芳基氯化物，所述芳基氯化物然后可被用二氨基烷烴或其經(jīng)保護(hù)形式置換。所述氯化合適地在溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行，優(yōu)選在高溫進(jìn)行。所述氯化物用二氨基烷烴或其經(jīng)保護(hù)形式的置換反應(yīng)合適地在堿(例如三乙胺或Hunigs堿)存在下在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中在0至40℃溫度范圍進(jìn)行。
當(dāng)使用二氨基烷烴時，制備了式(K)化合物，所述式(K)化合物隨后使用常規(guī)方法被保護(hù)，形成式(L)化合物。
合適的保護(hù)基P1為例如，基團(tuán)例如烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)。針對伯胺的合適的可選擇保護(hù)劑為例如，鄰苯二甲酰基。
使用例如與上述用于式(D)化合物還原的條件類似的條件還原產(chǎn)物式(L)將得到式(M)化合物。該化合物隨之可使用與上述用于式(E)化合物環(huán)化的那些條件類似的條件被環(huán)化成式(N)化合物，使用與上述用于式(F)化合物氧化的那些條件類似的條件氧化成式(Q)化合物，并且使用與上述用于制備式(H)化合物的那些條件類似的條件使所述產(chǎn)物與對甲苯磺酰氯和氨水反應(yīng)，形成式(S)化合物。
對所得式(S)化合物脫保護(hù)，得到式(IV)化合物。針對上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必要地隨保護(hù)基的選擇而變化。因此，例如，烷氧基羰基可通過例如用合適的堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解而被脫除?？蛇x擇地，烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基可通過例如用合適的酸例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而被脫除，以及芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可通過例如經(jīng)由催化劑例如鈀/炭氫化而被脫除，或通過用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)化硼(boron tris(trifluoroacetate))處理而被脫除。鄰苯二甲?；Ｗo(hù)基通過用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)處理或用肼處理而被脫除。
合適地，在方案B中，R5為氫，其隨后可被轉(zhuǎn)化成不同的R5基團(tuán)，例如，一旦所述式(IV)化合物已經(jīng)被轉(zhuǎn)化成式(I)化合物。
式(VI)化合物(其中X1為NR5)可通過式(II)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)制備 R5NH2 (XII) 偶聯(lián)條件與上述用于反應(yīng)(a)和(c)的那些條件類似。
使用常規(guī)方法，式(I)化合物可被轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物。例如，在上述方法(h)中，化合物(其中R5為氫)可與式(X)化合物或式(XI)化合物反應(yīng)； L4-COR5 或 L4-SO2R5 (X)(XI) 其中，L4為離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)，以及R5關(guān)于式(I)中所定義。所述反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑(例如乙腈、二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷)中在堿(例如三乙胺)存在下進(jìn)行。合適地采用0至150℃溫度范圍。
類似地，式(I)化合物在上述方法(d)中的氧化可在常規(guī)條件下進(jìn)行，例如通過與氧化劑例如間氯過氧苯甲酸或過氧化氫反應(yīng)進(jìn)行。所述反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或乙醇中在例如0-40℃溫度范圍進(jìn)行。
上述式(IX)化合物(其中X4為活化酸例如酰氯)合適地通過在方案C中所列的反應(yīng)制備。

方案C 用于方案C中所示的反應(yīng)的條件大體上與在方案B類似步驟中使用的那些條件相似?？捎脡A例如氫氧化鋰或氫氧化鈉在合適的溶劑例如四氫呋喃或甲醇和水將式化合物Y轉(zhuǎn)化成式Z化合物?？蛇x擇地，所述醚可在酸條件(例如HCl水溶液)下被水解，優(yōu)選在高溫被水解。式(I)化合物可由式(Z)化合物通過如下方式制備，所述方式為用試劑例如亞硫酰氯將酸活化成酰鹵例如酰氯，然后用式(III)化合物處理。酰氯的形成可便利地間接進(jìn)行或在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中在例如0至80℃溫度范圍進(jìn)行。所述活化酸然后用式(III)化合物處理，所述反應(yīng)可便利地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中使用堿例如三乙胺在0至80℃溫度范圍進(jìn)行。可選擇地，所述酸可用偶聯(lián)劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽活化。
上述式(IX)化合物(其中X4為SO2Cl)可通過式(II)化合物與亞硫酸鈉反應(yīng)制備，然后用氯化劑例如亞硫酰氯或五氯化磷處理磺酸酯，得到磺酰氯。所述磺酰氯然后可與式(III)化合物反應(yīng)，得到式(I)化合物。所述反應(yīng)可便利地在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中用堿例如三乙胺在0至80℃溫度范圍進(jìn)行。
式(I)化合物(其中，X1為NR5，以及R5為氫)可通過與氯乙酰氯反應(yīng)，然后與式R7R8NH(其中R7和R8如上所定義)的胺反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)化合物(其中，R5為-COCH2NR7R8)。第一階段合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行，使用一當(dāng)量的氯乙酰氯。合適地采用0℃至50℃溫度范圍。在第二階段，所述反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行，使用過量的胺R7R8NH。合適地采用0℃至100℃溫度范圍。
式(I)化合物(其中X1為NR5，以及R5為氫)也可通過與式(XX)化合物L(fēng)10-R5(其中，L10為離去基團(tuán)例如鹵素(例如氯)，以及R5如上定義)反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I)化合物(其中，R5為被NR7R8取代的C1-C6烷基(例如，丙基))。所述反應(yīng)合適地在有機(jī)溶劑例如二甲基甲醛或乙腈中進(jìn)行，優(yōu)選使用一當(dāng)量的式(XX)化合物，任選在堿例如三乙胺和鹽例如碘化鈉或碘化鉀存在下進(jìn)行。合適地采用0℃至100℃溫度范圍。
式(I)化合物(其中，X1為NR5，以及R5為被NR7R8取代的C1-C6烷基(例如，丙基)也可通過式(XIII)化合物與式(XXI)的胺R7R8NH(其中，R7和R8如上所定義)反應(yīng)制備， 式(XIII)化合物為
其中L5為離去基團(tuán)，例如L5為氯或甲磺酸酯基，以及m、Ra、R1、n、R2、R3、A、Z1和Y1如上所定義。所述反應(yīng)可在有機(jī)溶劑例如DMF或二噁烷中在例如40℃-150℃溫度范圍使用過量的胺R7R8NH進(jìn)行，可使用碘化鈉作為反應(yīng)中的添加劑。
式(XIII)化合物可以由相應(yīng)的式(XIV)化合物制備， 式(XIV)化合物為
可使用常規(guī)方法即將所述醇轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如，通過在合適的溶劑例如DCM中在20-100℃溫度與亞硫酰氯反應(yīng)。
式(XIV)化合物可使用方案A中的路線和上述化學(xué)物質(zhì)形成。
式(III)、(V)、(VII)、(VIII)、A、(XII)、(XX)和(XXI)化合物是已知的化合物，或者可通過常規(guī)方法由已知化合物制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，在本發(fā)明的方法中，試劑中的某些官能團(tuán)例如羥基或氨基可能需要用保護(hù)基保護(hù)。因此，式(I)的化合物的制備可包括在合適階段除去一種或多種保護(hù)基。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)在′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)and′Protective Groups in OrganicSynthesis′，3rd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述。
上述式(I)化合物可被轉(zhuǎn)化成其藥用鹽，優(yōu)選轉(zhuǎn)化成酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。優(yōu)選的鹽包括二甲磺酸鹽、單糖精(monosaccharin)鹽、二糖精(disaccharin)鹽、二(1-羥基-2-萘甲酸)鹽(二-昔萘酸鹽)、二苯磺酸鹽(二-苯磺酸鹽(di-besylate))、扁桃酸鹽和富馬酸鹽。
式(I)化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和它們的混合物(包括外消旋體)的用途。互變異構(gòu)體和它們的混合物的用途也形成了本發(fā)明的一個方面。特別期望的是對映異構(gòu)體純的形式。
所述式(I)化合物和它們的藥用鹽具有藥物活性，特別是作為toll-樣受體(特別是TLR7)活性的調(diào)節(jié)劑，并因此用在治療如下疾病中 1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)??；農(nóng)民肺及相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動性鼻炎；常年性(perennial)變應(yīng)性鼻炎和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染； 2.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹； 3.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染； 4.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie’s disease)；勃起機(jī)能障礙(男性和女性)； 5.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主?。? 6.其它自身免疫性和變應(yīng)性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征和Sazary綜合征； 7.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和 8.感染性疾病病毒性疾病例如生殖器疣、尋常疣(common wart)、足拓疣(plantar wart)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、單純性皰疹病毒(herpes simplex virus)、傳染性軟疣(molluscum contagiosum)、天花(variola)、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)(HIV)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus)(HPV)、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus)(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus)(VZV)、鼻病毒(rhinovirus)、腺病毒(adenovirus)、冠狀病毒(coronavirus)、流感(influenza)、副流感(para-influenza)；細(xì)菌性疾病例如結(jié)核病(tuberculosis)和鳥分枝桿菌(mycobacterium avium)、麻風(fēng)病(leprosy)；其它感染性疾病，例如真菌性疾病(fungal disease)、衣原體感染(chlamydia)、念珠菌性腹膜炎(candida)、曲霉感染(aspergillus)、隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis)、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、組織胞漿菌病(histoplasmosis)、弓形蟲病(toxoplasmosis)、錐蟲感染(trypanosome infection)和利什曼病(leishmaniasis)。
所述式(I)化合物和它們的藥用鹽具有前藥(antedrug)性質(zhì)。前藥定義為如下活性合成衍生物，所述活性合成衍生物被設(shè)計(jì)成一旦進(jìn)入體循環(huán)就經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化，成為可容易排泄的較小活性形式，從而使全身性副反應(yīng)最小化。因此，一旦給藥，本發(fā)明化合物被快速酶降解，得到具有醫(yī)學(xué)作用(medical effect)被相當(dāng)大程度減少的降解產(chǎn)物。本文定義的醫(yī)學(xué)作用是指本發(fā)明化合物的藥理活性，包括特異性干擾素誘導(dǎo)活性和/或抑制IL-4/IL-5產(chǎn)生的活性。
降解產(chǎn)物的醫(yī)學(xué)作用優(yōu)選比本發(fā)明化合物(即，母體化合物)的醫(yī)學(xué)作用低10倍，更優(yōu)選低100倍。
所述藥理活性可使用本領(lǐng)域已知方法測量，優(yōu)選使用體外評估方法例如購得的ELISA試劑盒或在本說明書實(shí)施例7描述的生物測定。
因此，本發(fā)明提供前述定義的式(I)化合物或其藥用鹽，用于治療。
另一方面，本發(fā)明提供本前述定義的式(I)化合物或其藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”也包括“預(yù)防”，除非存在相反的具體的說明。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應(yīng)相應(yīng)解釋。
預(yù)防應(yīng)該與人員的治療特別相關(guān)，這些人員已經(jīng)遭受先前發(fā)作，或者被認(rèn)為患上所述疾病或病癥的危險增加。面臨將發(fā)展成特定疾病或病癥的風(fēng)險的人員通常包括具有所述疾病或病癥家族史的那些人員，或者已由遺傳試驗(yàn)或篩選確定為特別易于發(fā)展成所述疾病或病癥的那些人員。
具體地，本發(fā)明化合物可用在治療哮喘、COPD、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細(xì)菌感染和皮膚病中。
本文前述定義的所述抗-癌治療可作為單一療法施用或可除本發(fā)明化合物外包括常規(guī)外科手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。所述化學(xué)療法可包括一種或多種如下種類的抗腫瘤劑 (i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的其它抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺或亞硝基脲)；抗代謝物(例如吉西他濱和抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，和紫杉烷類，如紫杉醇和泰索帝和polokinase抑制劑)；或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵岛拖矘鋲A類)； (ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抗入侵劑(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2，3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請WO01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他，尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑或類肝素酶抗體)； (iv)生長因子功能抑制劑，例如所述抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如抗-erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]、抗EGFR抗體panitumumab、抗-erbB1抗體西妥昔單抗[Erbitux，C225])和由Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)披露的任意生長因子或生長因子受體抗體；所述抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制劑例如lapatinib、肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑、血小板衍生生長因子抑制劑例如伊馬替尼(imatinib)、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號抑制劑例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如sorafenib(BAY 43-9006))、經(jīng)由MEK和/或AKT激酶的細(xì)胞信號傳導(dǎo)抑制劑、肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；aurora激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑例如CDK2和/或CDK4抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的實(shí)施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的實(shí)施例240)、vatalanib(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(sunitinib；WO01/60814)、例如在國際專利申請WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑或血管生長抑素)； (vi)脈管損壞劑如考布他汀A4或國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公開的化合物； (vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物； (viii)基因治療方法，包括例如代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
本發(fā)明還提供治療或減少阻塞性氣道疾病或病癥(例如，哮喘或COPD)的風(fēng)險的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的上述定義的式化合物(I)或其藥用鹽。
對于上述治療用途，所給予的劑量當(dāng)然會隨所采用的化合物、給藥模式、所期望的治療和所指示的紊亂而變化。例如，如果吸入給藥，本發(fā)明化合物的日劑量可以是在0.05微克/千克體重(μg/kg)至100微克/千克體重(μg/kg)范圍內(nèi)。可選擇地，如果化合物口服給藥，則本發(fā)明化合物的日劑量可以在0.01微克/千克體重(μg/kg)至100毫克/千克體重(mg/kg)范圍內(nèi)。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以獨(dú)自使用，但通常以藥物組合物的形式給藥，在藥物組合物中，式(I)化合物/鹽(活性成分)與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體相結(jié)合。例如，在″Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs″，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中描述了選擇并且制備適當(dāng)藥物制劑的常規(guī)方法。
根據(jù)給藥方式的不同，所述藥物組合物優(yōu)選包含0.05至99w％(重量百分比)的活性成分，更優(yōu)選0.05至80w％，仍然更優(yōu)選0.10至70w％，并且甚至更優(yōu)選0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都以組合物的總重量計(jì)。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物含有如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽，及含有藥用助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括將如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽與藥用助劑、稀釋劑或載體混合。
藥物組合物可以采用如下形式局部給藥(例如給藥至皮膚或肺和/或氣道)例如，乳膏劑、溶液、懸浮劑、七氟烷烴(HFA)氣霧劑和干粉制劑，例如，在稱為

的吸入裝置中的制劑；或者全身給藥，例如采用如下形式口服給藥片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑或顆粒劑；或者以用于注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或灌注)的無菌溶液、混懸劑或乳劑的形式非腸道給藥；或者以栓劑的形式直腸給藥。
本發(fā)明化合物(包括藥用鹽)的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可以通過口服或鼻吸入來給藥。對于吸入而言，希望將化合物精細(xì)粉碎(finely divided)。經(jīng)精細(xì)粉碎的化合物優(yōu)選具有小于10微米(μm)的質(zhì)量中值直徑，并且可借助于分散劑懸浮在推進(jìn)劑混合物中，所述分散劑例如C8-C20脂肪酸或其鹽(例如，油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖(alkyl saccharide)、全氟化表面活性劑或聚乙氧基化表面活性劑或其它藥用分散劑。
本發(fā)明化合物也可以通過干粉吸入器來給藥。所述吸入器可以是單劑量吸入器或多劑量吸入器，并且可以是呼吸驅(qū)動的干粉吸入器。
一種可能性是將精細(xì)粉碎的本發(fā)明化合物和載體物質(zhì)混合，所述載體物質(zhì)為例如，單-、二-或多糖、糖醇或另一種多元醇。合適的載體為糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；以及淀粉?？蛇x擇地，可以用另一種物質(zhì)對精細(xì)粉碎的化合物包衣。也可以將粉末混合物分裝在硬膠囊中，每個都含有所需劑量的活性化合物。
另一可能性是將精細(xì)粉碎的粉末加工成球體，其在吸入步驟期間破碎?？蓪⑦@種球化粉末填入多劑量吸入器的藥物存儲器中，例如，填入已知為

的吸入器中，其中定量加料器(dosing unit)計(jì)量出所需劑量，然后由患者吸入。使用這種系統(tǒng)，活性成分在有或沒有載體物質(zhì)的情況下都能被傳遞至患者。
就口服而言，本發(fā)明化合物可與如下物質(zhì)混合助劑或載體，例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇；淀粉，例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如，明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟，等等，然后壓制成片。如果需要包衣片，可用濃縮的糖液對如上所述制備的片芯進(jìn)行包衣，所述糖液可以包含，例如，阿拉伯膠、明膠、滑石以及二氧化鈦?？蛇x擇地，也可以用溶于易揮發(fā)有機(jī)溶劑中的合適聚合物對片劑進(jìn)行包衣。
就制備軟膠囊劑而言，可以將本發(fā)明的化合物與例如植物油或聚乙二醇混合。硬膠囊劑可以含有化合物的顆粒，使用上述用于片劑的賦形劑。也可將本發(fā)明化合物的液體或半固體制劑填入硬膠囊劑中。
用于口服的液體制劑可以是糖漿或混懸劑的形式，例如，是包含本發(fā)明化合物的溶液，余量是糖和如下物質(zhì)的混合物乙醇、水、甘油和丙二醇。任選地，這種液體制劑可以包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或者其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。
本發(fā)明化合物也可以與其它用于治療上述病癥的化合物聯(lián)合給藥。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療法，其中將本發(fā)明化合物或含有本發(fā)明化合物的藥物組合物或藥物制劑與另一種或多種治療劑同時或順序給藥，或者以聯(lián)合制劑的形式給藥，用于治療一種或多種所列病癥。
特別地，就炎性疾病COPD、哮喘和變應(yīng)性鼻炎的治療而言，本發(fā)明化合物可以與例如下列試劑聯(lián)用腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗TNF單克隆抗體(例如Remicade、CDP-870和阿達(dá)木單抗(adalimumab))和TNF受體免疫球蛋白分子(例如依那西普(Enbrel))；非選擇性的環(huán)氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身應(yīng)用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)，COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來考昔和依托考昔)；糖皮質(zhì)類固醇(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它非腸道的或口服的黃金制劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物聯(lián)用白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886和BAY x 1005。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與選自下列的白細(xì)胞三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)的受體拮抗劑的組合吩噻嗪-3-酮(phenothiazin-3-1s)例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，或PDE5的抑制劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯丁、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、撲爾敏、普魯米近、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非腸道施用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)組胺2型受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與組胺4型受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用α-1/α-2腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃堿、假麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥劑的組合，所述抗膽堿能藥劑包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、格隆溴銨、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)，例如異丙腎上腺素、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、特布他林(terbutaline)、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)或吡布特羅。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與色酮例如色甘酸二鈉或奈多羅米鈉的聯(lián)用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-1)模擬物的聯(lián)用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫美松。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列抑制劑的聯(lián)用基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與下列趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能激動劑調(diào)節(jié)劑的聯(lián)用包括α-、β-和γ-干擾素；白介素(IL)，包括IL1至15，和白介素拮抗劑或抑制劑，包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)途徑的藥物。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與其它系統(tǒng)的或局部施用的抗炎劑例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類視黃醇、蒽三酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的聯(lián)用。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用抗菌劑，如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；利托那韋；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉夫米定、司他夫定(stavudine)、扎西他濱或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明的化合物還可以與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑聯(lián)用，例如合適的治療劑包括 (i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛或長春瑞濱，或紫杉烷類，如紫杉醇或多西他賽)；或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵祷蛳矘鋲A類)； (ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)； (iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗或抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生的生長因子家族的抑制劑或肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗，在WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)或者以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑或血管生長抑素)； (vi)脈管損壞劑如考布他汀A4或國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公開的化合物； (vii)用在反義療法中的治療劑，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物； (viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者 (ix)用在以下免疫治療方法中的藥物，例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
將參照以下說明性實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明。

具體實(shí)施例方式 除非另有說明，有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥。RPHPLC是指反相制備性HPLC，其使用Waters Symmetry C8、Xterra、Xbridge或Phenomenex Gemini柱(適宜地使用乙腈和乙酸銨水溶液、氨、甲酸或三氟乙酸作為緩沖液)。柱色譜法在硅膠上進(jìn)行。用SCX處理是指將混合物吸收在SCX上，用合適溶劑例如甲醇或乙腈洗脫，然后游離堿形式的產(chǎn)物用氨水/甲醇洗脫。
使用下列縮寫 EtOAc 乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷 NMP N-甲基吡咯烷酮 NBS N-溴代琥珀酰亞胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 THF 四氫呋喃 MeOH甲醇 TFA 三氟乙酸 HCl 氯化氫 K2CO3 碳酸鉀 NaHCO3 碳酸氫鈉 TEA 三乙胺 MeCN乙腈 HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基甲基

六氟磷酸鹽 EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽 HOBt1-羥基苯并三唑 rt 室溫 h 小時 min分鐘 M 摩爾 MS 質(zhì)譜 PyBop 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽 APCI 大氣化學(xué)電離法(atmospheric chemical ionisation method) ESI電噴霧離子化法(electron spray ionisation method) NMR核磁共振 設(shè)備細(xì)節(jié) XRPD-

構(gòu)造的PANalytical CubiX PRO機(jī)器，在2°至40°2

的掃描范圍內(nèi)，100-秒暴露/0.02°增量。通過在45kV和40mA操作的銅制長-細(xì)聚焦管(long-fine focus tube)產(chǎn)生X-射線。銅X-射線的波長為1.5418

將數(shù)據(jù)收集到零背景支持器(zero background holder)上，其上放置～2mg化合物。所述支持器由單晶硅制成，已經(jīng)沿非衍射平面對其進(jìn)行切割，然后在光學(xué)平的面漆(optically flat finish)上進(jìn)行拋光。入射在該表面上的X-射線被Bragg消散(extinction)抵消。
DSC熱分析圖是使用TA Q1000差示掃描量熱計(jì)(具有鋁盤和經(jīng)穿孔的蓋子(pierced lid))測量的。樣品重量在0.3至5mg之間變化。所述方法在氮?dú)饬?50ml/min)中進(jìn)行，研究的溫度以10℃/分鐘的恒定溫度增加速率從25℃增加至300℃。
實(shí)施例1 2-(4-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)3-硝基喹啉-4-醇 將4-羥基喹啉(22.2g)和丙酸(200mL)合并，并加熱至125℃。歷時1.5小時滴加硝酸(21.5mL)。將反應(yīng)混合物在回流溫度再攪拌15分鐘并冷卻至室溫?；旌衔镉靡掖枷疵?，通過真空過濾收集固體。固體依次用乙醇、水和乙醇洗滌。殘余物在乙醇中回流，過濾熱混合物并干燥，得到副標(biāo)題化合物。收率22g。
1H NMRδ(DMSO-d6)13.00(1H，s)，9.19(1H，s)，8.26(1H，m)，7.81(1H，ddd)，7.75-7.71(1H，m)，7.53(1H，ddd) (ii){3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯 向攪拌的3-硝基喹啉-4-醇(8.15g)于DCM(100mL)中的溶液中加入DMF(3.33mL)和亞硫酰氯(3.47mL)，將反應(yīng)混合物回流2.5小時，此時所有固體都溶解。將溶液冷卻至0℃，滴加(3-氨基丙基)-氨基甲酸叔丁酯(8.3g)和Et3N(6.5mL)于DCM(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，產(chǎn)物用DCM萃取。合并的有機(jī)層用鹽水、水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物(13g)。
1H NMRδ(CDCl3)9.66(1H，s)，9.36(1H，s)，8.32(1H，d)，8.00(1H，d)，7.77(1H，t)，7.49(1H，ddd)，4.65(1H，s)，4.01(2H，dd)，3.33(2H，q)，2.02(2H，quintet)，1.40(9H，s) MSAPCI(+ve)347 (iii){3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯 將來自步驟(ii)的產(chǎn)物(12g)溶解在無水THF(250mL)中，加入1％Pt/C催化劑(3g)，將反應(yīng)混合物在室溫氫化(H2壓力3巴)72小時。將產(chǎn)物過濾通過玻璃纖維濾紙，并通過中性氧化鋁柱純化(用4％MeOH/DCM洗脫)，通過RPHPLC進(jìn)一步純化，得到副標(biāo)題化合物，收率1.3g。
1H NMRδ(CD3OD)8.34(1H，s)，8.09-8.02(1H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.44-7.38(2H ，m)，3.34-3.30(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，1.78-1.67(2H，m)，1.42(9H，s) (iv)[3-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯 將來自步驟(iii)的產(chǎn)物(1.23g)溶解在NMP(25mL)中，滴加戊酰氯(0.46mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時，加熱至50℃，持續(xù)24小時，然后加熱至80℃，持續(xù)2天。蒸發(fā)溶劑，將反應(yīng)混合物倒入DCM中。過濾出固體沉淀物，濾液在硅膠上純化(用10％MeOH/DCM洗脫)，得到副標(biāo)題化合物(0.9g)。
1H NMRδ(CDCl3)9.29(1H，s)，8.28(1H，dd)，8.20(1H，d)，7.72-7.59(2H，m)，4.80-4.69(1H，m)，4.60(2H，t)，3.03-2.92(2H，m)，2.72(1H，s)，2.21-2.09(2H，m)，1.57-1.50(2H，m)，1.48(9H，s)，1.02(3H，t)NMP峰下2H MSAPCI(+ve)383 (v)[3-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯 將來自步驟(iv)的產(chǎn)物(0.9g)溶解在DCM(25mL)中，冷卻至5℃。加入3-氯過氧苯甲酸(0.203g)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)混合物攪拌2小時，加入更多的3-氯過氧苯甲酸(0.30g)，將反應(yīng)混合物再攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和亞硫酸氫鈉溶液中，用DCM萃取，干燥，過濾并蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物(0.9g)。
MSAPCI(+ve)399 (vi)[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃，將對甲苯磺酰氯(0.43g)逐份加入到于DCM(25mL)中的來自步驟(v)的產(chǎn)物(0.9g)和氫氧化銨溶液(35％，2.5mL)的劇烈攪拌混合物中。使所述混合物歷時2小時溫?zé)嶂潦覝?，然后在?DCM之間分配，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。固體產(chǎn)物用乙醚研磨，得到副標(biāo)題化合物(0.6g)。
MSAPCI(+ve)398 (vii)1-(3-氨基丙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 將來自步驟(vi)的產(chǎn)物(0.6g)溶解在DCM(5mL)中，加入TFA(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過SCX樹脂純化(用氨/MeOH溶液(3.5％)洗脫)，收率380mg。
1H NMRδ(CDCl3)8.06(1H，d)，7.83(1H，d)，7.50(1H，t)，7.33(1H，t)，4.59(2H，t)，3.02-2.80(4H，m)，2.15-1.97(2H，m)，1.96-1.77(2H，m)，1.60-1.41(2H ，m)，1.01(3H，t). MSAPCI(+ve)298 (viii)2-(4-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 將來自步驟(vii)的產(chǎn)物(55mg)與(4-甲?；交?乙酸甲酯(0.0329g)合并，在THF(15mL)中攪拌16小時。先后加入硼氫化鈉(0.015g)和MeOH(3滴)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。所述反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，并通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物。收率17mg。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.12(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(1H，t)，7.30(2H，d)，7.23-7.16(3H，m)，6.41(2H，s)，4.58(2H，t)，3.71-3.63(4H，m)，3.60(3H，s)，2.93(2H，t)，2.63-2.57(2H，m)，2.02-1.92(2H，m)，1.83-1.73(2H，m)，1.47-1.37(2H，m)，1.00-0.89(3H，m). MSAPCI(+ve)460 實(shí)施例2 2-(3-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例1的方法使用(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(34mg)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物，13mg，其為白色固體。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.13(1H，d)，7.60(1H，d)，7.40(1H，t)，7.28-7.23(3H，m)，7.21-7.16(1H，m)，7.15-7.11(1H，m)，6.41(2H，s)，4.62-4.54(2H，m)，3.69(2H，s)，3.65(2H，s)，3.60(3H，s)，2.94(2H，t)，2.63-2.58(2H，m)，2.02-1.91(2H，m)，1.84-1.73(2H，m)，1.44(2H，q)，0.95(3H，t) MSAPCI(+ve)460 實(shí)施例3 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
將來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(15mg)溶解在DMF∶DCM(1∶1(5mL))混合物中，加入N，N-二甲基氨基乙酰氯·鹽酸鹽(8mg)和Et3N(0.01mL)。將反應(yīng)混合物攪拌72小時。加入更多的N，N-二甲基氨基乙酰氯·鹽酸鹽(0.050g)和Et3N(0.06mL)，將混合物再攪拌16小時。產(chǎn)物通過RPHPLC純化。
1H NMRδ(CD3OD)8.05-7.96(1H，m)，7.73-7.66(1H，m)，7.54-7.45(1H，m)，7.38-7.29(1H，m)，7.17-7.01(4H，m)，4.63-4.45(4H，m)，3.63(3H，s)，3.56(2H，s)，3.51-3.33(2H，m)，3.01(1H，s)，2.94-2.85(2H，m)，2.28(3H，s)，2.22-2.13(1H，m)，2.04(4H，s)，1.88-1.78(2H，m)，1.52-1.42(2H，m)，1.35-1.25(1H，m)，1.00(3H，s) MSAPCI(+ve)545 實(shí)施例4 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例3的方法使用來自實(shí)施例2的產(chǎn)物(27mg)制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物3，其為無色膠狀物。
1H NMRδ(CD3OD)8.04-7.95(1H，m)，7.73-7.65(1H，m)，7.53-7.44(1H，m)，7.37-7.30(1H，m)，7.20-7.13(1H，m)，7.11-6.98(3H，m)，4.62(1H，s)，4.57-4.44(3H，m)，3.63-3.55(2H，m)，3.55-3.39(3H，m)，3.26(1H，s)，3.01(1H，s)，2.94-2.83(2H，m)，2.28(3H，s)，2.22-2.11(1H，m)，2.07-1.95(4H，m)，1.88-1.77(2H ，m)，1.52-1.41(2H，m)，1.35-1.24(2H，m)，1.02-0.91(3H，m) MSAPCI(+ve)545 實(shí)施例5 2-(3-((4-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯二-三氟乙酸鹽
(i)2-(乙氧基甲基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，二·三氟乙酸鹽 通過實(shí)施例1步驟(i)-(vii)，使用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和乙氧基乙酰氯制備副標(biāo)題化合物。
MSAPCI(+ve)340 (ii)2-(3-((4-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二-三氟乙酸鹽 將來自步驟(i)的產(chǎn)物(0.14g)、[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.07g)和K2CO3(0.25g)于DMF(5mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?8小時。過濾混合物，然后通過RPHPLC純化。將產(chǎn)物溶解在甲醇/TFA混合物(4mL 10/1)中，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研磨，收率25mg。
1H NMRδ(DMSO-d6)14.06(1H，brs)；9.69(1H，brs)；8.25(1H，d)；7.83(1H，d)；7.75(1H，t)；7.58(1H，t)；7.44-7.34(4H，m)；4.79(2H，s)；4.65(2H，s)；4.21(2H，s)；3.70(2H，s)；3.63-3.55(5H，m)；3.33(2H，d)；2.90-2.75(2H，m)；2.18(1H，brs)；1.79-1.62(4H，m)；1.18(3H，t) MSAPCI(+ve)502 實(shí)施例6 [4-({[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯
(i)N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-3-硝基喹啉-4-胺向攪拌的3-硝基-喹啉-4-醇(5g)于DCM(70mL)中的溶液中加入DMF(2.3mL)，然后加入亞硫酰氯(2.1mL)，將反應(yīng)混合物回流3小時。溶液冷卻至0℃，加入3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-1-胺(6g)，然后滴加Et3N(12mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后在DCM和飽和NaHCO3溶液之間分配。有機(jī)層用水洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用異己烷研磨，得到副標(biāo)題化合物(8.7g)。
MSESI(+ve)362 (ii)N4-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)喹啉基-3，4-二胺 將來自步驟(i)的產(chǎn)物(8.5g)、鐵粉(14g)于乙酸中的混合物在室溫?cái)嚢?小時，并在EtOAc/水之間分配。分離有機(jī)物，用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，收率4.85g。
MSESI(+ve)332 (iii)戊酸(3-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)酯 在室溫，將戊酰氯加入到來自步驟(ii)的產(chǎn)物(4.85g)于NMP中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，在100℃加熱6小時，冷卻，并在EtOAc/飽和NaHCO3溶液之間分配。分離有機(jī)物，用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化(用EtOAc洗脫)，收率2.15g. MSESI(+ve)368 (iv)戊酸(3-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)酯 在5℃，將3-氯過氧苯甲酸(1.6g)加入到來自步驟(iii)的產(chǎn)物(2.15g)于DCM(30mL)中的溶液中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時，并在DCM/飽和亞硫酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)物，用飽和NaHCO3溶液、水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。收率1.77g。
MSESI(+ve)384 (v)3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-醇 在室溫，將對甲苯磺酰氯(0.93g)逐份加入到劇烈攪拌的于DCM(50mL)中的來自步驟(iv)的產(chǎn)物(1.77g)和氫氧化銨溶液(35％，5mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后在水/DCM之間分配。有機(jī)物用飽和NaHCO3溶液、水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶解在MeOH(40mL)中，先后加入水(20mL)和濃度為6M的NaOH溶液(2mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?8小時。過濾出形成的固體，用水洗滌并干燥，收率965mg。
MSESI(+ve)299 (vi)N′-[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]-N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺 將來自步驟(v)的產(chǎn)物(0.96g)和亞硫酰氯(10mL)于DCM(20mL)中的混合物回流加熱6小時，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在乙腈(20mL)中，然后加入N，N-二甲基亞乙基二胺(10mL)，混合物回流加熱24小時。減壓除去溶劑，殘余物通過RPHPLC純化，收率0.512g。
MSAPCI(+ve)369 (vii)[4-({[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯 將來自步驟(vi)的產(chǎn)物(0.25g)、(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯(0.15g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2g)于NMP(10mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?8小時，然后在45℃加熱3小時。加熱另一份(4-甲?；交?乙酸甲酯(0.1g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.2g)，然后在45℃攪拌6小時?；旌衔锿ㄟ^RPHPLC純化，收率0.035g。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.02(1H，d)；7.62(1H，d)；7.40(1H，t)；7.28(2H，d)；7.21(2H，d)；7.13(1H，t)；6.47(2H，s)；4.49-4.45(2H，m)；3.66(2H，s)；3.60(2H，s)；3.59(2H，s)；2.89(2H，t)；2.61(2H，t)；2.35(2H，t)；2.07(6H，s)；1.96-1.90(2H，m)；1.82-1.74(2H，m)；1.47-1.38(2H，m)；0.94(3H，t) MSAPCI(+ve)531 實(shí)施例7 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)[3-(2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁基酯 將來自實(shí)施例1步驟(iii)的產(chǎn)物(790mg)溶解在NMP(5mL)中，然后加入EDCI(1.44g)、HOBt(1g)、甲氧基乙酸(0.71mL)和Et3N(1mL)。將混合物在40℃攪拌15小時，然后在60℃加熱5小時。冷卻至室溫后，將粗制混合物溶解在乙醚中，用鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)，由此得到600mg標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve385 (ii)[3-(2-乙氧基甲基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例1步驟(v)的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve401 (iii)[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例1步驟(vi)的方法，使用來自步驟(ii)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve400 (iv)1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 通過實(shí)施例1步驟(vii)的方法，使用來自步驟(iii)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve300 (v)2-(3-((3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在25℃和氮?dú)鈿夥罩校瑢?-(3-甲?；交?乙酸甲酯(199mg)加入到于THF(20mL)中的來自步驟(iv)的產(chǎn)物(334mg)中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時。在室溫和氮?dú)鈿夥罩校蚍磻?yīng)混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1183mg)，將混合物在室溫?cái)嚢?5小時。反應(yīng)混合物用水淬滅，并溶解在MeOH中。產(chǎn)物通過RPHPLC純化，由此得到25mg所期望的產(chǎn)物，其為白色固體。
MS APCI+ve462 (vi)2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-氯乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在室溫和氮?dú)鈿夥罩?，將氯乙酰?0.059mL)加入到于MeCN(2mL)中的來自步驟(v)的產(chǎn)物(25mg)中。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時，然后真空濃縮并與甲苯共沸，收率30mg。
MS APCI+ve538 (vii)(3-{[[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基](N，N-二甲基氨基乙?；?氨基]甲基}苯基)乙酸甲酯 在室溫和氮?dú)鈿夥罩校瑢碜圆襟E(vi)的產(chǎn)物(30mg)溶解在DMF(2mL)中，然后加入二甲基胺(濃度為2M的THF溶液，0.279mL)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?6小時?；旌衔锿ㄟ^RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物，收率4.5mg。
1H NMRδ(CD3OD)8.05-7.95(1H，m)，7.75-7.65(1H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.39-7.35(1H，m)，7.20-7.15(1H，m)，7.14-7.07(3H，m)，4.87-4.57(8H，m)，3.64-3.54(6H，m)，3.33-3.05(4H，m)，2.31-2.05(7H，m)，1.26-1.00(3H，m) MS APCI+ve547 實(shí)施例8 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)2-丁基-1-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 在室溫，將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.07g)加入到攪拌的來自實(shí)施例1步驟(vii)的產(chǎn)物(502mg)和1-甲基哌啶-4-酮(0.21mL)于NMP(2mL)中的混合物中。將所得溶液在50℃攪拌3小時，然后通過SCX純化，收率335mg。
MSAPCI(+ve)395 (ii)2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在室溫，將溶解在NMP(10mL)中的2-(3-甲?；交?乙酸甲酯(0.15g)溶液加入到攪拌的來自步驟(i)的產(chǎn)物(0.36g)于NMP(10mL)中的溶液中。向混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.90g)，溫度增加至50℃，將反應(yīng)混合物攪拌24小時。將所得溶液溶解在甲醇(0.5mL)中，用乙酸(0.5mL)酸化并通過SCX純化。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，收率22mg。
1H NMRδ(DMSO-d6)7.95(1H，d)；7.59(1H，d)；7.38(1H，m)；7.27-7.04(5H，m)；6.41(2H，brs)；4.34(2H，m)；3.62(3H，m)；3.50(2H，s)；3.29(3H，s)；2.90-2.65(4H，m)；2.30-2.40(4H，m)；1.85-1.24(9H，m)；0.92(3H，t) MSAPCI(+ve)557 實(shí)施例9 2-(4-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)2-(4-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸 在室溫，將溶解在NMP(10mL)中的2-(4-甲酰基苯基)乙酸(0.14g)溶液加入到攪拌的來自實(shí)施例8步驟(i)的產(chǎn)物(0.34g)于NMP(10mL)中的溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.90g)，將混合物在50℃加熱24小時。將所得溶液溶解在甲醇(0.5mL)中，用乙酸(0.5mL)酸化，通過SCX純化。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC進(jìn)一步純化，得到小標(biāo)題產(chǎn)物，收率0.25g。
MSAPCI(+ve)543 (ii)2-(4-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 將硫酸(1mL)加入到于MeOH(10mL)中的來自步驟(i)的產(chǎn)物(250mg)中。將混合物在室溫?cái)嚢?5小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物，收率6.2mg。
1H NMRδ(CD3OD)8.05(1H，d)；7.72(1H，d)；7.45(1H，m)；7.25-7.20(5H，m)；3.70-3.62(5H，m)；3.35-2.70(8H，m)；2.29(3H，s)；2.15-1.24(13H，m)；0.92(3H，t) MSAPCI(+ve)557 實(shí)施例10 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物和甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.05(1H，m)，7.65(1H，m)，7.45(1H，m)，7.15-7.05(5H，m)，4.65-4.40(7H，m)，3.71-3.60(5H，m)，3.45-2.20(15H，m)，2.00-1.25(5H，m)，0.95(3H，t) MSAPCI(+ve)600 實(shí)施例11 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)3-(3-硝基喹啉-4-基氨基)丙烷-1-醇 將亞硫酰氯(6.3mL)加入到3-硝基喹啉-4-醇(15g)和DMF(6.9mL)于DCM(200mL)中的混合物中。將混合物回流加熱3小時，然后冷卻至0℃。緩慢加入3-氨基-1-丙醇(7.3mL)，然后滴加TEA(36mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時。過濾沉淀物，先后用DCM和水洗滌。DCM濾液用水洗滌并減壓蒸發(fā)，然后與過濾的固體混合。合并的固體用乙醚(ether)研磨并過濾，得到黃色固體，19.2g。
MSAPCI(+ve)248 (ii)N-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3-硝基喹啉-4-胺 將叔丁基二甲基氯硅烷(18g)加入到來自步驟(ii)的產(chǎn)物(19.2g)和咪唑(15g)于DMF(200mL)中的混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?6小時，然后在乙醚和水之間分配。分離有機(jī)物，用水洗滌，減壓蒸發(fā)。殘余物用異己烷研磨并過濾，得到21.8g黃色固體。
MSAPCI(+ve)362 (iii)N4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)喹啉基-3，4-二胺 將鐵粉(10g)加入到來自步驟(ii)的產(chǎn)物(20g)于乙酸(200mL)和MeOH(100mL)中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓蒸發(fā)。殘余物在DCM和水之間分配，分離有機(jī)物，用NaHCO3水溶液、水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化(用3-5％MeOH/DCM洗脫)，得到棕色油狀物，10.1g。
MSAPCI(+ve)332 (iv)2-丁基-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉 在室溫和氮?dú)鈿夥罩?，將戊酰?Pentanoyl chloride)(3.7mL)滴加到攪拌的來自步驟(iii)的產(chǎn)物(10g)和TEA(5mL)于NMP(110mL)中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后加熱至100℃，持續(xù)6小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物在乙醚/水之間分配，分離有機(jī)物，用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化(用50-70％EtOAc/異己烷洗脫)，收率6.58g。
1H NMRδ(CDCl3)9.29(s，1H)；8.34-8.26(m，2H)；7.69-7.58(m，2H)；4.68(t，2H)；3.78(t，2H)；3.00(t，2H)；2.20-2.11(m，2H)；2.00-1.90(m，2H)；1.59-1.47(m，2H)；1.02(H，3H)；0.99(s，9H)；0.14(s，6H) (v)2-丁基-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 在0-5℃，將3-氯過氧苯甲酸(4g)逐份加入到來自步驟(iv)的產(chǎn)物(6.5g)于DCM(100mL)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后在DCM和焦亞硫酸鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)物，用NaHCO3水溶液、水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解在DCM(100mL)中，然后加入0.88氨水(12mL)，接著在劇烈攪拌下歷時5分鐘逐份加入對甲苯磺酰氯(3.24g)。將混合物攪拌3小時，然后在DCM和水之間分配，分離有機(jī)物，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。收率6.7g。
MSAPCI(+ve)414 (vi)3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙烷-1-醇·二氯化氫 將濃度為4M的HCl/二噁烷(12mL)溶液加入到來自步驟(v)的產(chǎn)物(6.7g)于MeOH(100mL)中的溶液中，在室溫?cái)嚢?8小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚研磨，過濾并干燥。收率5.53g。
MSAPCI(+ve)299 (vii)3-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)丙烷-1-醇 將來自步驟(vi)的產(chǎn)物(5.53g)和亞硫酰氯(15mL)于DCM(100mL)中的混合物回流加熱3小時，然后減壓蒸發(fā)。向殘余物中加入DMSO(10mL)、乙腈(80mL)和3-氨基-1-丙醇(25mL)，將混合物回流加熱4小時。冷卻混合物，在水和EtOAc之間分配，水層用EtOAc(4×400mL)萃取，合并有機(jī)物，干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物用乙醚研磨并過濾，收率4.21g。
MSAPCI(+ve)356 (viii)2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-羥基丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在室溫和氮?dú)鈿夥罩校瑢碜圆襟E(vii)的產(chǎn)物(2g)、2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸甲酯(1.4g)和碳酸鉀(2.1g)于DMF(20mL)中的混合物攪拌24小時?；旌衔镌贒CM/水之間分配，分離有機(jī)物，用水洗滌，干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化(用DCM/MeOH/Et3N(1000/50/3)洗脫)。收率2.43g固體。
MSAPCI(+ve)518 (ix)2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-氯丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 將來自步驟(viii)的產(chǎn)物(2.43g)和亞硫酰氯(10mL)于DCM(30mL)中的混合物在室溫?cái)嚢?小時，然后減壓蒸發(fā)，得到副標(biāo)題化合物。以粗品形式用在下一步驟中。
MSAPCI(+ve)536/8 (x)2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在室溫，將二甲基胺于THF(2M，6mL)中的溶液加入到來自步驟(ix)的產(chǎn)物(1.17mmol)和碘化鈉(250mg)于DMF(5mL)中的混合物中。將混合物在密封容器中在55℃加熱24小時，冷卻，過濾，濾液通過RPHPLC純化。蒸干含有所期望化合物的餾分，殘余物用乙醚/異己烷研磨，270mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.00(d，1H)；7.60(d，1H)；7.38(t，1H)；7.29-7.21(m，3H)；7.15-7.09(m，2H)；6.42(s，2H)；4.46(t，1H)；3.64(s，2H)；3.58(s，2H)；3.54(s，3H)；2.89(t，2H)；2.58(t，2H)；2.42(t，2H)；2.16(t，2H)；2.05(s，6H)；1.96-1.91(m，2H)；1.81-1.73(m，2H)；1.63-1.56(m，2H)；1.46-1.37(m，2H)；0.93(t，3H). MS多模式+545。
實(shí)施例12 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例11步驟(x)的方法，使用來自實(shí)施例11步驟(ix)的產(chǎn)物(627mg)和嗎啉(1ml)制備標(biāo)題化合物，得到產(chǎn)物，其為白色固體165mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.01(d，1H)；7.60(d，1H)；7.39(t，1H)；7.27-7.12(m，5H)；6.46(s，2H)；4.47(t，2H)；3.64(s，2H)；3.57(s，2H)；3.55(s，3H)；3.47-3.45(t，4H)；2.89(t，2H)；2.58(t，2H)；2.42(t，2H)；2.23-2.19(m，6H)；1.99-1.91(m，2H)；1.81-1.74(m，2H)；1.63-1.56(m，2H)；1.46-1.37(m，2H)；0.93(t，3H). MS多模式+587 實(shí)施例13 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(乙基(甲基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例11步驟(x)的方法，使用實(shí)施例11步驟(ix)的產(chǎn)物(627mg)和N-乙基甲基胺(1ml)制備標(biāo)題化合物，其為白色固體65mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.01(d，1H)；7.60(d，1H)；7.39(t，1H)；7.29-7.09(m，5H)；6.43(s，2H)；4.45(t，2H)；3.64(s，2H)；3.57(s，2H)；3.54(s，3H)；2.89(t，2H)；2.58(t，2H)；2.41(t，2H)；2.28-2.21(m，4H)；2.04(s，3H)；1.96-1.92(m，2H)；1.81-1.74(m，2H)；1.63-1.56(m，2H)；1.44-1.39(m，2H)；0.93(t，3H)；0.89(t，3H). MS多模式+559 實(shí)施例14 2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例11步驟(x)的方法，使用來自實(shí)施例11步驟(ix)的產(chǎn)物(627mg)和N-甲基哌嗪(1ml)制備標(biāo)題化合物，其為無色膠狀物120mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.00(d，1H)；7.60(d，1H)；7.38(t，1H)；7.29-7.10(m，5H)；6.42(s，2H)；4.46(t，2H)；3.64(s，2H)；3.57(s，2H)；3.54(s，3H)；2.89(t，2H)；2.58(t，2H)；2.41(t，2H)；2.33-2.13(brm，10H)；2.08(s，3H)；1.98-1.90(m，2H)；1.81-1.73(m，2H)；1.63-1.55(m，2H)；1.46-1.37(m，2H)；0.94(t，3H). MS多模式+600 實(shí)施例15 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基磺?；?乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
向來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(221mg)于DCM(10mL)中的溶液中加入2-(甲基磺?；?乙酸(66.4mg)，然后加入TEA(0.201mL)和HATU(201mg)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時，然后蒸發(fā)溶劑。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(120mg)，其為白色固體。
1H NMR DMSO-d6δ8.07-7.93(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.29-7.04(m，5H)，6.43(s，2H)，4.71(s，1H)，4.59-4.37(m，5H)，3.67-3.55(m，5H)，3.15(s，3H)，2.93-2.80(m，2H)，2.72(s，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.49-1.32(m，2H)，1.30-1.19(m，1H)，0.95(t，3H) MS580 ES+ 實(shí)施例16 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
將來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(142mg)溶解在DCM(5mL)中，加入TEA(0.065mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入乙酰氯(0.029mL)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物吸收在MeOH中，通過RPHPLC純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)，其為白色固體。
1H NMR DMSO-d6δ8.02-7.91(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.47-7.36(m，1H )，7.28-7.18(m，2H)，7.17-7.07(m，3H)，6.43(d，2H)，4.58(s，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.65(s，1H)，3.62-3.56(m，3H)，3.49-3.40(m，2H)，3.17(d，1H)，2.92-2.81(m，2H)，2.07(d，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.47-1.39(m，2H)，1.26-1.22(m，2H)，0.95(t，3H) MS502 ES+ 實(shí)施例17 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(500mg)和嗎啉(0.9ml)制備標(biāo)題化合物，得到黃色膠狀物(102mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.06-7.93(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.16(d，2H)，7.11-7.05(m，1H)，6.43(d，2H)，4.67(s，1H)，4.59-4.50(m，1H)，4.48-4.38(m，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.66-3.61(m，2H)，3.60(s，3H)，3.51-3.37(m，8H)，2.90-2.81(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.79-1.72(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.29-1.21(m，2H)，0.98-0.90(m，3H) MS587 ES+ 實(shí)施例18 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(500mg)和N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.97mg)制備標(biāo)題化合物，得到黃色膠狀物(62mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.93(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.29-7.19(m，2H)，7.19-7.07(m，3H)，6.43(s，2H)，4.70(s，1H)，4.54-4.37(m，3H)，3.67-3.55(m，5H)，3.52-3.37(m，2H)，3.31-3.17(m，3H)，3.16-3.07(m，3H)，2.86(td，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.24(s，2H)，2.14-2.02(m，3H)，2.00-1.88(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，1.29-1.18(m，1H)，0.94(t，3H) MS589 ES+ 實(shí)施例19 2-(4-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(500mg)和1-乙?；哙?1.2g)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(152mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.06-7.92(m，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.28-7.13(m，4H)，7.12-7.04(m，1H)，6.48-6.40(m，2H)，4.69-4.61(m，1H)，4.59-4.52(m，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.60(s，3H)，3.49-3.38(m，2H)，3.28-3.23(m，4H)，2.91-2.81(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，2.45-2.33(m，2H)，2.23(d，2H)，1.98(s，3H)，1.77(s，2H)，1.43(t，2H)，0.94(m，3H) MS多模式+628 實(shí)施例20 (R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(500mg)和R-(+)-吡咯烷-3-醇(813mg)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體(25mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.02-7.93(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.12-7.08(m，1H)，6.46-6.41(m，2H)，4.69-4.64(m，1H)，4.55-4.50(m，1H)，4.45-4.39(m，2H)，3.62(s，3H)，3.50-3.35(m，2H)，3.25-3.13(m，4H)，2.89-2.83(m，2H)，2.79-2.77(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.42-2.24(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.56-1.35(m，3H)，0.98-0.91(m，3H) MS多模式+587 實(shí)施例21 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(1.06mg)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.32mg)制備標(biāo)題化合物，得到40mg，其為白色固體。
1H NMR DMSO-d6δ8.34(dd，2H)，8.05-7.94(m，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.30-7.16(m，3H)，7.11-7.07(m，1H)，6.66-6.57(m，1H)，6.50-6.41(m，2H)，4.74-4.66(m，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.50-4.39(m，2H)，3.66-3.50(m，3H)，3.53-3.30(m，6H)，3.27(s，3H)，3.13(s，2H)，2.86(t，2H)，2.39-2.28(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.82-1.72(m，2H)，1.47-1.35(m，2H)，1.29-1.18(m，1H)，0.99-0.85(m，3H) MS多模式+664 實(shí)施例22 4-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸乙酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和哌嗪-1-甲酸乙酯(339mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙酸乙酯∶乙醚的1∶1混合物研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(74mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.04-7.94(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.18-7.12(m，3H)，7.07(d，1H)，6.46-6.40(m，2H)，4.66(s，1H )，4.54(s，1H)，4.47-4.38(m，2H)，4.07-3.95(m，3H)，3.64-3.58(m，4H)，3.47-3.37(m，3H)，3.25-3.20(m，3H)，3.05-3.02(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)，1.16(dt，3H)，0.94(td，3H) MS多模式+658 實(shí)施例23 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和1-(乙基磺酰基)哌嗪(382mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物如實(shí)施例22中所描述的那樣純化，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(72mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.00(dd，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.21-7.12(m，3H)，7.13-7.04(m，1H)，6.51-6.39(m，2H)，4.69-4.60(m，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.47-4.38(m，2H)，3.68-3.56(m，5H)，3.48-3.38(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.11-3.00(m，4H)，2.99-2.91(m，4H)，2.89-2.82(m，2H)，2.36-2.30(m，3H)，2.15-1.92(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.20-1.12(m，3H)，0.98-0.90(m，3H) MS多模式+678 實(shí)施例24 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和哌啶(183mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(25mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.92(m，1H)，7.60(d，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，7.11-7.03(m，1H)，6.45-6.40(m，1H)，4.72-4.66(m，1H)，4.57-4.51(m，1H)，4.48-4.37(m，2H)，3.65-3.58(m，5H)，3.53-3.35(m，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.90-2.78(m，3H)，2.38-2.30(m，2H)，2.16-1.87(m，2H)，1.84-1.72(m，3H)，1.49-1.19(m，8H)，0.94(td，3H). MS多模式+585 實(shí)施例25 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(430mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(87mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.05-7.93(m，1H)，7.66-7.54(m，1H)，7.48-7.36(m，1H)，7.27-7.14(m，3H)，7.08-7.03(m，1H)，6.75-6.63(m，1H)，6.46-6.40(m，2H)，4.65-4.60(m，1H)，4.58-4.48(m，1H)，4.47-4.36(m，2H)，3.65-3.58(m，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，2.89-2.81(m，3H)，2.80-2.73(m，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.11-2.01(m，4H)，1.97-1.87(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.67-1.56(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.37(t，9H)，1.30-1.23(m，3H)，0.94(t，3H). MS多模式+700 實(shí)施例26 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和(哌啶-4-基)氨基(甲基)甲酸酯(440mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(40mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.05-7.94(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.19-7.14(m，3H)，7.10-7.06(m，1H)，6.45-6.40(m，2H)，4.70-4.66(m，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.48-4.38(m，2H)，3.65(s，3H)，3.61(s，3H)，3.51-3.38(m，3H)，3.18-3.14(m，1H)，2.98-2.95(m，1H)，2.89-2.81(m，3H)，2.68-2.59(m，2H)，2.16-1.86(m，6H)，1.85-1.71(m，2H)，1.53-1.38(m，6H)，1.39-1.34(m，9H)，0.94(td，3H). MS多模式+714 實(shí)施例27 2-(1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(75mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(25mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.92(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.42(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，7.09-7.05(m，1H)，6.44-6.40(m，2H)，4.69-4.64(m，1H)，4.56-4.50(m，1H)，4.46-4.38(m，2H)，4.03(q，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.61-3.59(m，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.14(s，1H)，2.97(s，1H)，2.88-2.82(m，2H )，2.80-2.75(m，2H)，2.16-2.06(m，3H)，2.04-1.91(m，3H)，1.89-1.72(m，3H)，1.60-1.47(m，3H)，1.46-1.38(m，2H)，1.20-1.12(m，4H)，1.12-1.07(m，2H)，0.94(td，3H). MS多模式+671 實(shí)施例28 1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c ]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸甲酯
通過實(shí)施例7步驟(vi)-(vii)的方法，使用來自實(shí)施例1的產(chǎn)物(230mg)和哌啶-4-甲酸甲酯(61mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(16mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.02-7.92(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07-7.05(m，1H)，6.44-6.40(m，2H)，4.69-4.66(m，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.64-3.62(m，2H)，3.60-3.58(m，3H)，3.48-3.37(m，2H)，3.29-3.28(m，3H)，3.17-3.10(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.89-2.82(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.63-2.58(m，2H)，2.29-2.18(m，1H)，2.14-1.89(m，4H)，1.82-1.69(m，4H)，1.54-1.37(m，4H)，0.94(td，3H). MS多模式+643 實(shí)施例29 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
i)3-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯. 向于NMP(25mL)中的實(shí)施例1步驟(iii)的產(chǎn)物(1.9g)中加入3-甲氧基丙酸(0.678mL，7.21mmol)，然后在氮?dú)鈿夥罩屑尤際ATU(2.74g)和TEA(0.837mL)。將所得溶液在60℃攪拌15小時。反應(yīng)混合物用乙醚(300mL)和EtOAc(300mL)稀釋，并用水(300mL)、飽和NaHCO3溶液(200mL)和飽和鹽水(200mL)洗滌。干燥有機(jī)物，過濾并蒸發(fā)，得到小標(biāo)題產(chǎn)物(3.5g)。
MS APCI+ve 385 ii)1-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉基5-氧化物 通過實(shí)施例1步驟(v)的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve401 iii)3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯 通過實(shí)施例1步驟(vi)的方法，使用來自步驟(ii)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve400 iv)1-(3-氨基丙基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺 通過實(shí)施例1步驟(vii)的方法，使用步驟(iii)的產(chǎn)物制備副標(biāo)題化合物。
MS APCI+ve300 2-(4-((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 向于THF(100mL)中的來自步驟(iv)的產(chǎn)物(1.25g)中加入2-(4-甲?；交?乙酸甲酯(0.818g)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.885g)和乙酸(3滴)，在室溫?cái)嚢?6小時。反應(yīng)混合物用水淬滅，用DCM萃取，用飽和NaHCO3溶液(200mL)洗滌，干燥并除去溶劑。將所得殘余物溶解在甲醇中，在SCX上純化，得到副標(biāo)題化合物(0.73g)。
MS APCI+ve 462 2-(4-((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在0℃，向于MeCN(5mL)中的來自步驟(v)的產(chǎn)物(180mg)中加入2-氯乙酰氯(44.0mg)，攪拌7小時。加入哌啶(332mg)，在室溫?cái)嚢?5小時。除去溶劑，粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化。所得殘余物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(22mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.93(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.20(m，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.11-7.07(m，1H)，6.47-6.43(m，2H)，4.70(s，1H)，4.61-4.55(m，1H)，4.45(d，2H)，3.80(q，2H)，3.63(d，2H)，3.60(d，3H)，3.52-3.46(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，3.16-3.08(m，3H)，2.97(s，1H)，2.39-2.31(m，3H)，2.23-2.17(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.46-1.39(m，3H)，1.36-1.23(m，7H). MS多模式+587 實(shí)施例30 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，用實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(180mg)和濃度為2M的二甲基胺的THF溶液(0.2ml)制備標(biāo)題化合物，其為白色固體(15mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.04-7.94(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，7.19-7.09(m，3H)，6.48-6.42(m，2H)，4.70-4.67(m，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.61(s，3H)，3.49-3.38(m，2H)，3.28(s，3H)，3.17-3.09(m，3H)，3.01-2.98(m，1H)，2.21(s，3H)，2.15-2.07(m，2H)，2.02(s，3H)，1.98-1.94(m，2H). MS多模式+547 實(shí)施例31 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·糖精鹽
2-(3-((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 通過實(shí)施例29步驟(v)的方法，使用2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲酯制備副標(biāo)題化合物。得到副標(biāo)題化合物，其為白色固體。
MS APCI+ve 462 ii)2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·糖精鹽 通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(95mg)和哌啶(18mg)制備標(biāo)題化合物。粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，得到游離堿，其為膠狀物(44mg)，將所述膠狀物溶解在1ml MeOH中。加入糖精(13.9mg)于1ml MeOH中的溶液，蒸干，加入EtOAc(2ml)，將懸浮液在室溫?cái)嚢?天。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(22mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.17-8.13(m，1H)，7.85-7.83(m，1H)，7.70-7.06(m，10H)，4.64-4.55(m，6H)，4.31-4.10(brm，2H)，3.86-3.80(m，2H)，3.64(s，2H)，3.58(s，3H)，3.50-3.46(m，2H)，3.32-3.17(m，9H)，2.07-1.71(m，6H). MS多模式+587 實(shí)施例32 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺(455mg)和實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(549mg)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(52mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.96(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.44(m，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.46(brs，2H)，4.72-4.67(m，4H)，3.80(q，2H)，3.63(m，2H)，3.51(s，3H)，3.42-3.11(m，13H)，2.58-2.50(m，2H)，2.25-1.98(m，4H)，1.11(t，2H). MS多模式+591 實(shí)施例33 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
在室溫，向于DMF(5mL)中的來自實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(480mg，1.04mmol)中加入3-(哌啶-1-基)丙酸(196mg，1.25mmol)和HATU(475mg，1.25mmol)，攪拌2小時。加入1mL甲醇后，粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙醚∶EtOAc(5∶1)研磨。過濾懸浮液得到標(biāo)題化合物，其為白色固體(72mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.96(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.28-7.10(m，5H)，6.46(brs，2H)，4.63-4.47(m，4H)，3.80(t，2H)，3.65-3.59(m，5H)，3.48(m，2H)，3.29-3.27(m，7H)，3.15(q，2H)，2.27-2.00(m，6H)，1.39-1.31(m，6H). MS多模式+601 實(shí)施例34 2-(4-(((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
在室溫，將來自實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(360mg，0.78mmol)溶解在MeCN(10mL)中，加入4-(3-氯丙基)嗎啉·鹽酸鹽(187mg，0.94mmol)。加入無水K2CO3(323mg，2.34mmol)和碘化鈉(117mg，0.78mmol)。將混合物回流15小時。冷卻至室溫后，粗制產(chǎn)物通過RPHPLC純化，所得殘余物用乙醚∶EtOAc(5∶1)在0℃研磨。過濾懸浮液，得到標(biāo)題化合物，其為黃色固體(31mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-8.00(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，6.45(brs，2H)，4.52(m，2H)，3.79(t，2H)，3.66-3.56(m，5H)，3.45(m，4H)，3.32-3.27(m，5H)，3.16(t，2H)，2.58-2.36(m，6H)，2.27-2.18(m，4H)，1.99-1.59(m，4H). MS多模式+589。
實(shí)施例35 (S)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(235mg)和來自實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(549mg)制備標(biāo)題化合物，得到游離堿，其為膠狀物(97mg)。將該膠狀物溶解在MeOH(1ml)中，加入糖精(59mg)于MeOH(1ml)中的溶液，蒸干，加入乙醚(2ml)并在室溫?cái)嚢?5小時。過濾收集固體，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體22mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.17-8.22(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.74-7.56(m，10H )，7.26-7.13(m，4H)，4.64-4.55(m，6H)，4.31-4.10(brm，2H)，3.86-3.80(m，4H )，3.61-3.14(m，18H)，2.32-1.71(m，6H). MS多模式+617 實(shí)施例36 (R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(117mg)和來自實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(549mg)制備標(biāo)題化合物，得到游離堿，其為膠狀物。如實(shí)施例35所述形成二糖精鹽，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體68mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.17-8.22(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.74-7.56(m，10H)，7.26-7.13(m，4H)，4.64-4.55(m，6H)，3.86-3.80(m，4H)，3.61-3.14(m，18H)，2.42-1.71(m，6H). MS多模式+617 實(shí)施例37 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用吡咯烷(73mg)和實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(55mg)制備標(biāo)題化合物，得到游離堿，其為膠狀物。如實(shí)施例35所述形成二糖精鹽，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體29mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.18-8.22(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.75-7.60(m，10H )，7.23-7.13(m，4H)，4.64-4.40(m，6H)，3.82(m，4H)，3.61-3.14(m，14H)，2.44-1.82(m，6H). MS多模式+573 實(shí)施例38 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(549mg)和2-(甲基氨基)乙醇(81mg)制備標(biāo)題化合物，得到游離堿，其為膠狀物。如實(shí)施例35所述形成二糖精鹽，得到標(biāo)題化合物，其為白色固體27mg。
1H NMR DMSO-d6δ8.17-8.22(m，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.90-7.56(m，10H)，7.26-7.13(m，4H)，4.64-4.55(m，6H)，3.86-3.80(m，4H)，3.61-3.14(m，13H)，2.32-1.71(m，6H). MS多模式+573 實(shí)施例39 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
(i)2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)2-氯乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在0℃，將氯乙酰氯(0.434mL，5.44mmol)加入到于CHCl3(75mL)中的實(shí)施例2的產(chǎn)物(2.50g)中。將所得溶液在0℃攪拌1小時，然后加入0.2NHCl水溶液(100mL)，用CHCl3(100mL)萃取。有機(jī)層真空干燥并濃縮。
1H NMR(CDCl3)δ8.00(1H，d)，7.96(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.33(1H)，7.23(1H，d)，7.12(1H，s)，7.08(1H，d)，4.70(2H，s)，4.51(2H，dd)，4.16(2H，s)，3.70(3H，s)，3.66-3.62(2H，m)，3.62(2H，s)，2.88(2H，dd)，2.18-2.10(2H，m)，1.93-1.85(2H，m)，1.57-1.48(2H，m)，1.03(3H，t). (ii)2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在0℃，將乙腈(75ml)加入到殘余物中，然后加入過量的2-甲氧基乙基(甲基)胺。將所得溶液在室溫?cái)嚢?小時。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入0.2NHCl水溶液(100mL)，用CHCl3/MeOH＝20/1(100mL)萃取。水層用NH3水溶液中和，然后用EtOAc/己烷＝2/1(100ml)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(266mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(0.5H，d)，8.00(0.5H，d)，7.66(1H，dd)，7.45-7.39(1H，m)，7.27-7.20(2H，m)，7.16-7.00(3H，m)，6.46(2H，brs)，4.72(1H，s)，4.52-4.38(3H，m)，3.64(1H，s)，3.60(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.56(1.5H，s)，3.51(1H，t)，3.42(1H，t)，3.33-3.28(2H，m)，3.23(1H，s)，3.19(1H，s)，3.13(1.5H，s)，3.09(1.5H，s)，2.90-2.81(2H，m)，2.55(1H，t)，2.47(1H，t)，2.22(1.5H，s)，2.12(1.5H，s)，2.12-2.05(1H，m)，2.01-1.92(1H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.46-1.38(2H，m)，0.94(3H，t). MSESI 589(M+1) 實(shí)施例40 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(丁基(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(312mg)和正丁基-N-甲基胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(276mg)其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(0.5H，d)，7.96(0.5H，d)，7.60(1H，dd)，7.42(1H，dd)，7.27-7.22(2H，m)，7.15-7.02(3H，m)，6.45(2H，brs)，4.71(1H，s)，4.50(1H，t)，4.47(1H，s)，4.42(1H，t)，3.64(1H，s)，3.60(1H，s)，3.58(1.5H，s)，3.57(1.5H，s)，3.51(1H，t)，3.42(1H，t)，3.15(1H，s)，3.06(1H，s)，2.85(2H，t)，2.32(1H，t)，2.24-2.16(1H，m)，2.17(1.5H，s)，2.13-2.05(1H，m)，2.01(1.5H，s)，2.00-1.91(1H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.47-1.38(2H，m)，1.31-1.10(4H，m)，0.94(3H，t)，0.78(3H，m). MSESI 587(M+1) 實(shí)施例41 3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二丙基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(308mg)和二丙基胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(250mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00-7.94(1H，m)，7.60(1H，dd)，7.45-7.40(1H，m)，7.27-7.20(2H，m)，7.18-7.02(3H，m)，6.46(2H，brs)，4.73(1H，s)，4.49-4.38(3H，m)，3.64(1H，s)，3.59(1H，s)，3.58(1.5H，s)，3.57(1.5H，s)，3.55-3.51(1H，m)，3.42(1H，t)，3.22(1H，s)，3.20(1H，s)，2.85(2H，t)，2.38(2H，t)，2.27(2H，t)，2.20-2.10(1H，m)，2.03-1.92(1H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.45-1.38(2H，m)，1.31-1.22(4H，m)，0.94(3H，t)，0.73(6H，m) MSESI 601(M+1) 實(shí)施例42 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(240mg)和二乙醇胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(130mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，6.93-7.31(5H，m)，5.79(2H，brs)，4.40-4.53(3H，m)，3.68(3H，s)，3.53-3.58(7H，m)，3.40(1H，m)，2.82-2.85(5H，m)，2.57-2.59(1H，m)，2.08-2.13(4H，m)，1.79-1.85(3H，m)，1.45-1.50(2H，m)，1.25(2H，m)，0.98(3H，t). MSESI 605(M+1) 實(shí)施例43 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(260mg)和N-甲基-N-四氫-2H-吡喃-4-基胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(180mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(2H，t，)，7.52(1H，m)，6.83-7.26(5H，m)，5.65(2H，brs)，4.71(2H，s)，4.38-4.57(2H，m)，3.96-4.00(2H，m)，3.68(3H，s)，3.50-3.58(4H，m)，3.35(3H，s)，2.83-2.87(2H，m)，2.60(1H，m)，2.07(2H，m)，1.80-1.87(6H，m)，1.67(2H，m)，1.46-1.57(4H，m)，1.25(2H，m)，0.99(3H，t) MSESI 615(M+1) 實(shí)施例44 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(267mg)和氮雜環(huán)丁烷制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(107mg)，其為固體. 1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(1/2H，d)，7.96(1/2H，d，J)，7.61-7.56(1H，m)，7.43(1H，dd，7.2，7.9)，7.31-7.21(2H，m)，7.17-7.01(3H，m)，6.47(1H，brd)，4.63(1H，s)，4.52(1H，brt)，4.44(1H，s)，4.45-4.38(1H，m)，3.66(1H，s)，3.61(1H，s)，3.58(3H，s)，3.45-3.35(2H，m)，3.24(1H，s)，3.17(2H，t)，3.08(1H，s)，3.02(2H，t)，2.89-2.83(2H，m)，2.11-2.02(1H，m)，1.99-1.91(2H，m)，1.86-1.73(3H，m)，1.43(2H，q)，0.95(3H，t). MSESI 557(M+1) 實(shí)施例45 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(202mg)和3-氮雜環(huán)丁醇制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(193mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.83(2H，m)，7.54-7.50(1H，m)，7.36-7.32(1H，m)，7.26-7.23(1H，m)，7.17-7.13(1H，m)，7.05-7.03(1H，m)，7.00-6.97(1H，m)，5.61-5.57(2H，m)，4.54-4.41(4H，m)，3.82-3.78(2H，m)，3.68(3H，s)，3.57-3.50(4H，m)，3.41(2H，s)，3.20-3.16(0.5H，m)，3.09-3.06(1.5H，m)，2.86-2.83(2H，m)，2.20-2.15(0.5H，m)，2.11-2.04(1.5H，m)，1.85-1.74(4H，m)，1.51-1.45(2H，m)，0.99(3H，t). MSESI 573(M+1) 實(shí)施例46 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和吡咯烷制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(289mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(0.5H，d)，7.95(0.5H，d)，7.62-7.59(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.29-7.20(2H，m)，7.15-7.05(3H，m)，6.45(2H，d)，4.69(1H，s)，4.52(1H，t)，4.48(1H，s)，4.41(1H，t)，3.63(1H，s)，3.61(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.56(1.5H，s)，3.51-3.46(1H，m)，3.42(1H，t)，3.28(1H，s)，3.12(1H，s)，2.84(2H，t)，2.51-2.45(2H，m)，2.34-2.28(2H，m)，2.12-2.03(1H，m)，2.02-1.91(1H，m)，1.81-1.72(2H，m)，1.66-1.60(2H，m)，1.54-1.48(2H，m)，0.94(1.5H)，0.93(1.5H，t). MSESI 571(M+1) 實(shí)施例47 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和DL-3-吡咯醇制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(300mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(0.5H，d)，7.94(0.5H，d)，7.60(1H，dd)，7.43-7.39(1H，m)，7.28-7.20(2H，m)，7.14-7.02(3H，m)，6.45(2H，brs)，4.68-4.66(2H，m)，4.65-4.39(3H，m)，4.15-4.00(1H，m)，3.63(1H，s)，3.59(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，3.52-3.32(2H，m)，3.26(1H，s)，3.22-3.11(1H，m)，2.85-2.74(2.5H，m)，2.70-2.62(0.5H，m)，2.58-2.49(0.5H，m)，2.37-2.24(1.5H，m)，2.10-2.00(1H，m)，1.98-1.72(4H，m)，1.54-1.37(3H，m)，0.93(3H，t). MSESI 587(M+1) 實(shí)施例48 (R)-2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和(R)-3-吡咯烷醇制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(169mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(0.5H，d)，7.94(0.5H，d)，7.60(1H，dd)，7.43-7.39(1H，m)，7.28-7.20(2H，m)，7.14-7.02(3H，m)，6.45(2H，brs)，4.68-4.66(2H，m)，4.65-4.39(3H，m)，4.15-4.00(1H，m)，3.63(1H，s)，3.59(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，3.52-3.32(2H，m)，3.26(1H，s)，3.22-3.11(1H，m)，2.85-2.74(2.5H，m)，2.70-2.62(0.5H，m)，2.58-2.49(0.5H，m)，2.37-2.24(1.5H，m)，2.10-2.00(1H，m)，1.98-1.72(4H，m)，1.54-1.37(3H，m)，0.93(3H，t). MSESI 587(M+1) 實(shí)施例49 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和哌啶制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(300mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(0.5H，d)，7.95(0.5H，d)，7.63-7.59(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.29-7.20(2H，m)，7.15-7.09(2H，m)，7.04-7.01(1H，m)，6.46(2H，brs)，4.69(1H，s)，4.53(1H，t)，4.48(1H，s)，4.40(1H，t)，3.63(1H，s)，3.60(1H，s)，3.58(1.5H，s)，3.56(1.5H，s)，3.50(1H，t)，3.40(1H)，3.10(1H，s)，2.93(1H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.38-2.32(2H，m)，2.21-2.14(2H，m)，2.14-2.06(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.82-1.71(2H，m)，1.47-1.31(8H，m)，0.94(1.5H，t)，0.93(1.5H). MSESI 585(M+1) 實(shí)施例50 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(600mg)和4-羥基哌啶制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(660mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.01(0.5H，d)，7.93(0.5H，d)，7.60(1H，dd)，7.43-7.38(1H，m)，7.26-7.19(2H，m)，7.13-7.10(2H，m)，7.00(1H，brs)，6.45(2H，brs)，4.68(1H，s)，4.54-4.50(2H，m)，4.46(1H，s)，4.41-4.37(1H，m)，3.63(1H，s)，3.59(1H，s)，3.56(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，3.52-3.43(1H，m)，3.41-3.28(1H，m)，3.11(1H，s)，2.95(1H，s)，2.85-2.80(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，2.51-2.47(1H，m)，2.16-2.12(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.79-1.68(2H，m)，1.65-1.53(2H，m)，1.48-1.33(2H，m)，1.32-1.23(2H，m)，0.95-0.90(3H，m). MSESI 601(M+1) 實(shí)施例51 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和4-甲氧基哌啶制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(230mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(0.5H，d)，7.93(0.5H，d)，7.61-7.58(1H，m)，7.43-7.37(1H，m)，7.26-7.19(2H，m)，7.13-7.09(2H，m)，7.00(1H，brs)，6.45(2H，brd)，4.67(1H，s)，4.54-4.50(1H，m)，4.46(1H，s)，4.41-4.37(1H，m)，3.62(1H，s)，3.59(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，3.52-3.36(2H，m)，3.17(1.5H，s)，3.16(1.5H，s)，3.13(1H，s)，3.12-3.00(1H，m)，2.94(1H，s)，2.86-2.81(2H，m)，2.68-2.63(1H，m)，2.53-2.49(1H，m)，2.18-2.00(2H，m)，1.98-1.88(2H，m)，1.80-1.63(4H，m)，1.44-1.25(4H，m)，0.95-0.90(3H，m). MSESI 615(M+1) 實(shí)施例52 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(二甲基氨基甲?；?哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(265mg)，其為膠狀物. 1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(0.5H，d)，7.93(0.5H，d)，7.61-7.58(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.27-7.19(2H，m)，7.16-7.09(2H，m)，7.00-6.99(1H，m)，6.45(2H，brs)，4.67(1H，s)，4.54-4.50(1H，m)，4.46(1H，s)，4.41-4.37(1H，m)，3.64(1H，s)，3.58(1H，s)，3.57(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，3.50-3.47(1H，m)，3.41-3.37(1H，m)，3.33(1H，s)，3.14(1H，s)，2.98(1.5H，s)，2.95(1.5H，s)，2.93(1H，s)，2.86-2.74(6H，m)，2.68-2.64(1H，m)，2.07-1.84(4H，m)，1.78-1.70(2H，m)，1.55-1.37(6H，m)，0.95-0.90(3H，m MSESI 656(M+1) 實(shí)施例53 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和嗎啉制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(294mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(0.5H，d)，7.95(0.5H，d)，7.63-7.59(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.30-7.20(2H，m)，7.15-7.08(2H，m)，7.04-7.01(1H，m)，6.46(2H，d)，4.68(1H，s)，4.55(1H，t)，4.47(1H，s)，4.41(1H，t)，3.64(1H，s)，3.60(1H，s)，3.58(1.5H，s)，3.57(1.5H，s)，3.51-3.39(6H，m)，3.17(1H，s)，2.98(1H，s)，2.88-2.82(2H，m)，2.41-2.37(2H，m)，2.25-2.20(2H，m)，2.15-2.06(1H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.82-1.72(2H，m)，1.47-1.37(2H，m)，0.94(1.5H，t)，0.93(1.5H，t) MSESI 587(M+1) 實(shí)施例54 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(206mg)和順式-2，6-二甲基嗎啉制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(232mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.84(2H，m)，7.55-7.51(1H，m)，7.35-7.31(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.03-6.99(2H，m)，5.73(1.5H，brs)，5.56(0.5H，brs)，4.63(1.5H，s)，4.57(0.5H，s)，4.42(2H，t)，3.68-3.64(5H，m)，3.58-3.49(4H，m)，3.22(1.5H，s)，2.92(0.5H，s)，2.86-2.75(4H，m)，2.24-2.05(2H，m)，1.89-1.81(4H，m)，1.51-1.45(2H，m)，1.12-1.10(6H，m)，0.99(3H，t). MSESI 615(M+1) 實(shí)施例55 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和1-甲基哌嗪制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(320mg)，其為膠狀物. 1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，m)，7.53(1H，m)，7.36(1H，m)，7.23(2H，m)，7.13(1H，m)，7.04-7.00(2H，m)，5.61(2H，brs)，4.66(2H，s)，4.44(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(3H，s)，3.56(2H，s)，3.51(2H，t)，3.25(2H，s)，2.84(2H，t)，2.67-2.25(6H，m)，2.21(3H，s)，2.20-2.03(4H，m)，1.87-1.79(2H，m)，1.52-1.44(2H，m)，1.00(3H，t). MSESI 600(M+1) 實(shí)施例56 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和哌嗪-1-乙醇制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(337mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，m)，7.54(1H，m)，7.37(1H，m)，7.24(2H，m)，7.13(1H，m)，7.08-6.99(2H，m)，5.81(2H，brs)，4.66(2H，s)，4.45(2H，t)，3.67(3H，s)，3.58(2H，s)，3.52(2H，t)，3.48(1H，brs)，3.26(2H，s)，2.85(2H，t)，2.67-2.03(14H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.00(3H，t). MSESI 630(M+1) 實(shí)施例57 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(354mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(1H，m)，7.54(1H，m)，7.38(1H，m)，7.24(2H，m)，7.14(1H，m)，7.06-6.99(2H，m)，5.93(2H，brs)，4.67(2H，s)，4.43(2H，t)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，3.56-3.46(4H，m)，3.32(3H，s)，3.25(2H，s)，2.84(2H，t)，2.59-2.20(10H，m)，2.12-2.05(2H，m)，1.87-1.80(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.00(3H，t). MSESI 644(M+1) 實(shí)施例58 2-(3-((2-(4-乙?；哙?1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和1-乙酰基哌嗪制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(333mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，m)，7.54(1H，m)，7.33(1H，m)，7.24(2H，m)，7.14(1H，m)，7.04-6.97(2H，m)，5.72(2H，brs)，4.67(2H，s)，4.43(2H，t)，3.67(3H，s)，3.63-3.27(6H，m)，3.56(2H，s)，3.28(2H，s)，2.85(2H，t)，2.56-2.07(6H，m)，2.06(3H，s)，1.86-1.81(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.00(3H，t). MSESI 628(M+1) 實(shí)施例59 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(297mg)和1-甲磺酰基-哌嗪制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(286mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(0.5H，d)，7.96(0.5H，d)，7.61(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.30-7.21(2H，m)，7.15-7.06(2H，m)，7.04-7.02(1H，m)，6.51(1H，brs)，6.48(1H，brs)，4.66(1H，s)，4.55(1H，t)，4.47(1H，s)，4.43(1H，t)，3.66(1H，s)，3.61(1H ，s)，3.58(1.5H，s)，3.57(1.5H，s)，3.50-3.42(2H，m)，3.31(2H，s)，3.25(1H，s)，3.04(1H，s)，2.98-2.90(4H，m)，2.89-2.82(2H，m)，2.78(1.5H，s)，2.77(1.5H，s)，2.36-2.30(2H，m)，2.12-2.05(1H，m)，2.02-1.94(1H，m)，1.82-1.73(2H，m)，1.46-1.38(2H，m)，0.96-0.91(3H，m). MSESI 664(M+1) 實(shí)施例60 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(201mg)和高哌啶制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(221mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87(0.5H，d)，7.84(1.5H，d)，7.54-7.50(1H，m)，7.32-7.30(1H，m)，7.22(1H，d)，7.14-7.12(1H，m)，7.03-7.01(2H，m)，5.59(1.5H，brs)，5.50(0.5H，brs)，4.73(1.5H，s)，4.57(0.5H，s)，4.43(2H，t)，3.67(3H，s)，3.57(2H，s)，3.52(2H，t)，3.38(1.5H，s)，3.23(0.5H，s)，2.87-2.78(2H，m)，2.71(3H，t)，2.57(1H，t)，2.25-2.04(2H，m)，1.85-1.81(2H，m)，1.68-1.53(8H，m)，1.51-1.45(2H，m)，0.99(3H，t). MSESI 599(M+1) 實(shí)施例61 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(257mg)和高嗎啉制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(276mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1/2H，d)，7.96(1/2H，d)，7.63-7.60(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.30-7.21(2H，m)，7.16-7.01(3H，m)，6.46(2H，brs)，4.68(1H，s)，4.57-4.51(1H，m)，4.48(1H，s)，4.44-4.39(1H，m)，3.68-3.29(7H，m)，3.58(3/2H，s)，3.57(3/2H，s)，3.16(1H，s)，2.89-2.81(2H，m)，2.78-2.65(5H，m)，2.17-2.08(1H，m)，2.01-1.92(1H，m)，1.81-1.61(5H，m)，1.48-1.37(2H，m)，0.94(3/2H，t)，0.94(3/2H，t). MSESI 601(M+1) 實(shí)施例62 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(200mg)和N-甲基高哌嗪制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(200mg)，其為膠狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.82(2H，m)，7.53-7.49(1H，m)，7.33-7.31(1H，m)，7.25-7.21(1H，m)，7.14-7.12(1H，m)，7.02-6.99(2H，m)，5.46(2H，brs)，4.65(1.5H，s)，4.56(0.5H，s)，4.43(2H，t)，3.67(3H，s)，3.57-3.49(4H，m)，3.41(1.5H，s)，3.16(0.5H，s)，2.87-2.80(5H，m)，2.66-2.56(5H，m)，2.35(2.25H，s)，2.34(0.75H，s)，2.22-2.04(4H，m)，1.85-1.81(4H，m)，0.99(3H，t). MSESI 614(M+1) 實(shí)施例63 2-(3-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(270mg)和N-乙?；哌哙褐苽錁?biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(290mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.86(2H，m)，7.52(1H，m)，7.15-7.32(4H，m)，6.81-7.00(1H，m)，5.59(2H，brs)，4.60(2H，d)，4.43(2H，t)，3.40-3.69(13H，m)，2.73-2.86(5H，m)，1.81-2.07(12H，m)，1.46-1.52(2H，m)，1.25(2H，m)，0.98-1.01(3H，m). MSESI 642(M+1) 實(shí)施例64 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基氨基甲?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(300mg)和N-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(146mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.83-7.86(2H，m)，7.52(1H，t)，6.97-7.33(5H，m)，5.59(2H，brs)，4.55(2H，s)，4.40-4.45(2H，m)，3.68(3H，d)，3.55-3.59(5H，m)，3.38(4H，m)，3.22-3.25(2H，m)，2.73-2.78(3H，m)，1.81-2.05(9H，m)，1.47-1.49(2H，m)，1.26-1.28(2H，m)，1.10(3H，t)，0.99(3H，t). MSESI 671(M+1) 實(shí)施例65 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用來自步驟(i)的產(chǎn)物(301mg)和1-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物(239mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(0.5H，d)，7.98(0.5H，d)，7.61(1H，d)，7.45-7.40(1H，m)，7.29-7.20(2H，m)，7.15-7.06(2H，m)，7.04-7.01(1H，m)，6.48(1H，brs)，6.46(1H，brs)，4.64(1H，s)，4.53(1H，t)，4.47(1H，s)，4.44(1H，t)，3.65(1H，s)，3.61(1H，s)，3.58(1.5H，s)，3.57(1.5H，s)，3.43-3.40(3H，m)，3.30(1H，s)，3.27-3.21(3H，m)，3.17(1H，t)，3.12-3.08(1H，m)，2.88-2.84(2H，m)，2.83(1.5H，s)，2.82(1.5H，s)，2.75-2.66(2H，m)，2.60-2.51(1H，m)，2.12-2.06(1H，m)，2.00-1.94(1H，m)，1.78-1.72(2H，m)，1.70-1.65(1H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.46-1.38(2H，m)，0.96-0.91(3H，m). MSESI 678(M+1) 實(shí)施例66 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用實(shí)施例1步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物(204mg)與1-(2-甲氧基乙基)哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(223mg)，其為膠狀物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(0.5H，d，7.93(0.5H，d)，7.61-7.59(1H，m)，7.41(1H，t)，7.30-7.14(4H，m)，7.06(1H，d)，6.45(2H，brs)，4.66(1H，s)，4.53(1H，t)，4.44(1H，s)，4.40(1H，t)，3.63(1H，s)，3.62(1H，s)，3.59(3H，s)，3.48-3.37(2H，m)，3.36-3.31(4H，m)，3.19(1.5H，s)，3.17(1.5H，s)，3.13(1H，s)，2.97(1H，s)，2.87-2.81(2H，m)，2.38-2.29(4H，m)，2.27-2.19(4H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.98-1.90(1H，m)，1.80-1.70(2H，m)，1.46-1.37(2H，m)，0.95-0.91(3H，m) MSESI 644(M+1) 實(shí)施例67 2-(4-((2-(4-乙酰基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用實(shí)施例1步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物(290mg)與N-乙?；哌哙悍磻?yīng)，得到標(biāo)題化合物(220mg)，其為固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.83-7.86(2H，m)，7.52(1H，t)，7.18-7.33(3H，m)，7.02-7.08(2H，m)，5.69(2H，brs)，4.59(2H，d)，3.70(3H，s)，3.40-3.64(9H，m)，2.73-2.87(5H，m)，2.05-2.09(5H，m)，1.80-1.87(11H，m)，1.46-1.52(2H，m)，1.26(2H，m)，0.99(3H，t) MSESI 642(M+1) 實(shí)施例68 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用實(shí)施例1步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物(293mg)與1-(甲基磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(291mg)，其為固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(0.5H，d)，7.96(0.5H，d)，7.61(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.27-7.21(2H，m)，7.17-7.13(2H，m)，7.09-7.05(1H，m)，6.51(2H，brs)，4.63(1H，s)，4.54(1H，t)，4.44(1H，s)，4.42(1H，t)，3.64(1H，s)，3.62(1H，s)，3.60(3H，s)，3.43-3.40(3H，m)，3.32(1H，s)，3.27-3.21(3H，m)，3.17(1H，t)，3.12-3.08(1H，m)，2.90-2.83(2H，m)，2.83(3H，s)，2.75-2.66(2H，m)，2.60-2.51(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.78-1.72(2H，m)，1.70-1.65(1H，m)，1.65-1.57(1H，m)，1.46-1.38(2H，m)，0.94(3H，t). MSESI 678(M+1) 實(shí)施例69 2-(4-((2-((1-乙?；哙?4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例39的方法，使用實(shí)施例1步驟(i)的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物(329mg)與1-乙?；?N-甲基哌啶-4-胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(63mg)，其為膠狀物。
1H NMRδ(DMSO-d6)8.00(0.5H，d)，7.94(0.5H，d)，7.62-7.58(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.24-7.08(5H，m)，6.49(2H，brs)，4.66(1H，s)，4.53-4.49(1H，m)，4.46-4.30(3H，m)，3.76-3.70(1H，m)，3.63(1H，s)，3.62(1H，s)，3.58(3H，s)，3.48-3.33(2H，m)，3.27(1H，s)，3.14(1H，s)，2.86-2.81(3H，m)，2.65-2.30(2H，m)，2.18(1.5H ，s)，2.17-2.08(1H，m)，2.00(1.5H，s)，1.99-1.91(4H，m)，1.76-1.72(2H，m)，1.68-1.54(1H，m)，1.52-1.38(3H，m)，1.30-1.02(2H，m)，0.93(3H，t). MSESI 656(M+1) 實(shí)施例70 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用N-甲基哌嗪(193mg)和實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(207mg)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，其為白色固體。51mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03-7.91(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.26-7.07(m，5H)，6.45(brs，2H)，4.68-4.46(m，4H)，3.83-3.78(m，2H)，3.64-3.63(m，2H)，3.60(s，3H)，3.51-3.39(m，2H)，3.31-3.27(m，5H)，3.15-3.01(m，4H)，2.42-1.92(m，11H). MS多模式+602 實(shí)施例71 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(241mg)和實(shí)施例29步驟(v)的產(chǎn)物(180mg)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，其為無色固體。14mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02-7.94(m，1H)，7.62(d，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.29-7.14(m，4H)，7.09(d，1H)，6.46(s，2H)，4.71-4.34(m，4H)，3.86-3.75(m，2H)，3.65-3.62(m，2H)，3.61-3.58(m，3H)，3.53-3.38(m，2H)，3.38-3.25(m，8H)，3.21-3.18(m，3H)，3.17-3.09(m，3H)，2.43-2.17(m，8H)，2.16-1.90(m，2H) MS多模式+646 實(shí)施例72 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用N-甲基哌嗪(125mg)和實(shí)施例31步驟(i)的產(chǎn)物(115mg)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，其為膠狀物。26mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.03-7.92(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，7.03(m，1H)，6.45(brs，2H)，4.68-4.48(m，4H)，3.83-3.77(m，2H)，3.64-3.60(m，2H)，3.59-3.57(m，3H)，3.56-3.39(m，2H)，3.31-3.27(m，5H)，3.16-3.00(m，4H)，2.42-1.94(m，11H). MS多模式+602 實(shí)施例73 2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
通過實(shí)施例29步驟(vi)的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(180mg)和實(shí)施例31步驟(i)的產(chǎn)物(115mg)制備標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物，其為膠狀物。34mg 1H NMR(DMSO-d6)δ8.02-7.92(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，7.03(m，1H)，6.45(brs，2H)，4.70-4.41(m，4H)，3.83-3.77(m，2H)，3.64-3.59(m，5H)，3.56-3.39(m，2H)，3.31-3.98(m，9H)，2.41-1.92(m，10H). MS多模式+646 實(shí)施例74 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二甲磺酸鹽 將甲磺酸(0.048mL，0.73mmol)加入到來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.2g)于MeCN(10mL)中的溶液中。將懸浮液攪拌3小時，蒸發(fā)溶劑。所得固體懸浮在MeCN(2mL)中，攪拌7天。使用離心機(jī)過濾混合物，室溫干燥并運(yùn)行XRPD，證實(shí)了形成多晶型物A。
實(shí)施例75 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·單糖精鹽 將于MeOH(1mL)中的糖精(53mg)加入到來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(160mg)于MeOH(1mL)中的溶液中，在室溫?cái)嚢?小時，除去溶劑。將所得殘余物溶解在THF(1mL)中，加入MeCN(1mL)，攪拌9天。使用離心機(jī)過濾出固體，干燥并運(yùn)行XRPD(參見，

圖1A)。當(dāng)在水，MeCN和MeOH中漿化時也形成的相同的多晶型物。
DSC167℃±2℃. 實(shí)施例76 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽 將于MeOH(1mL)中的糖精(106mg)加入到于甲醇(1mL)中的實(shí)施例3的產(chǎn)物(160mg)中。將所得殘余物溶解在THF(2mL)中，攪拌9天。使用離心機(jī)過濾出固體，干燥并運(yùn)行XRPD(參見圖2A)。當(dāng)在二噁烷、EtOAc∶乙醚(1∶1)、MeCN、EtOAc∶MeCN(1∶1)和THF∶MeCN(1∶1)中攪拌時形成相同的多晶型物。
DSC200℃±2℃. 實(shí)施例77 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，二(1-羥基-萘-2-甲酸)鹽 將于MeOH(5mL)中的1-羥基-萘-2-甲酸(138mg)加入到于MeOH(10mL)中的來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(200mg)中，將溶液在室溫?cái)嚢?小時。蒸發(fā)溶劑，加入EtOAc(6mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?0小時。過濾固體并干燥，運(yùn)行XRPD(參見圖3A)。當(dāng)在MeOH和EtOH中漿化時也形成了相同的多晶型物(A)。在丙酮、DCM、水和異己烷中漿化時形成了另一種多晶型物(B)(參見圖3C)。
DSC(多晶型物A)在120℃±5℃(起始)經(jīng)歷相變。所得相C在153℃±2℃(起始)熔化。
DSC(多晶型物B)熔化起始溫度152℃±2℃ 實(shí)施例78 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二苯磺酸鹽 將于MeCN(5mL)中的苯磺酸(116mg)加入到于MeCN(10mL)中的來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(200mg)中。蒸發(fā)溶劑，加入EtOAc(12mL)，將所得溶液在室溫?cái)嚢?天。過濾固體，干燥并運(yùn)行XRPD(參見圖4A)。
實(shí)施例79 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·扁桃酸鹽 將扁桃酸(56mg)加入到于MeCN(5mL)中的來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(200mg)中。蒸發(fā)溶劑，將所得膠狀物在乙醚中漿化4天。過濾固體，干燥并運(yùn)行XRPD(參見圖5A)。
DSC熔化起始溫度104℃±2℃ 實(shí)施例80 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·富馬酸鹽 將溶解在MeOH(10mL)中的富馬酸(85mg)加入到于MeOH(10mL)中的實(shí)施例3的產(chǎn)物中，攪拌20分鐘。除去溶劑，將所得膠狀物在EtOAc(5mL)和THF(5mL)的混合物中攪拌10天，然后過濾并運(yùn)行XRPD(參見圖6A)。
DSC熔化起始溫度175℃±2℃ 實(shí)施例81 2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二甲磺酸鹽 將甲磺酸(0.024mL)加入到于乙腈(10mL)中的來自實(shí)施例3的產(chǎn)物(0.2g)中。將混合物攪拌3小時，過濾固體，干燥并運(yùn)行XRPD，得到多晶型物A(參見圖7A)。在室溫，在EtOAc中漿化該固體2天，得到多晶型物B(參見圖7C)。
DSC(多晶型物A)熔化起始溫度218℃±2℃。
生物測定 人TLR7測定 將人TLR7(由EMBL序列AF240467表示)最常見的變異序列克隆到哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體pUNO中并轉(zhuǎn)染到已經(jīng)穩(wěn)定表達(dá)pNiFty2-SEAP報(bào)道質(zhì)粒的HEK293細(xì)胞系中；通過用抗生素Zeocin選擇來維持所述報(bào)道基因的整合。使用抗生素殺稻瘟素選擇具有穩(wěn)定TLR7表達(dá)的轉(zhuǎn)染子。在該報(bào)道細(xì)胞系中，通過NFkB/ELAM-1復(fù)合啟動子控制分泌的堿性磷酸酶(SEAP)的表達(dá)，所述NFkB/ELAM-1復(fù)合啟動子包含與近端ELAM-1啟動子結(jié)合的5個NFkB位點(diǎn)。TLR信號傳導(dǎo)導(dǎo)致NFkB的易位，以及啟動子的活化引起SEAP基因的表達(dá)。TLR7-特異性活化通過確定SEAP的水平來評估，所述SEAP是在將細(xì)胞在37℃在0.1％(v/v)二甲基亞砜(DMSO)存在下用標(biāo)準(zhǔn)化合物培養(yǎng)過夜產(chǎn)生的。將SEAP經(jīng)由化合物的濃度依賴性誘導(dǎo)產(chǎn)生表達(dá)為產(chǎn)生針對所述化合物的SEAP誘導(dǎo)的最大水平的一半時所述化合物的濃度(pEC50)。
實(shí)施例3化合物在大鼠哮喘模型中對抗原誘導(dǎo)的肺部炎癥的作用 用與Underwood et al(B ritish Journal of Pharmacology 2002；137263-275，2002)描述的方式相似的方式，使大鼠敏化和刺激，產(chǎn)生變應(yīng)性氣道炎癥。在第0天，用卵清蛋白(OVA)和氫氧化鋁使雄性Brown Norway大鼠皮下敏化，并在第14天用霧化OVA溶液刺激。在OVA-刺激前的24小時和OVA-刺激后的24小時，氣管內(nèi)給藥實(shí)施例3化合物兩次，在OVA-刺激后的48小時收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)。然后測量BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞因子(IL-5和IL-13)以評價實(shí)施例3化合物的效力。所得結(jié)果顯示在下表中。
BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞因子 組劑量 嗜酸性粒細(xì)胞 IL-5 IL-13 (pg/ml (pg/ml (n＝8)(mg/kg) (cells/BALF) BALF) BALF) 常規(guī)對照 - 7.5±3.5 3.8±3.8＜4.9 OVA-刺激對照 - 476.7±142.8 418.9±151.0103.2±50.5 實(shí)施例3 0.1 67.2±16.3 18.0±8.7 ＜4.9 實(shí)施例3 1 36.2±11.3 11.3±7.5 ＜4.9 平均值±SE(n＝8)
權(quán)利要求
1.式化合物(I)或其藥用鹽，
其中，
R1表示直鏈C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
Z1表示C2-C6亞烷基或C3-C8亞環(huán)烷基；
X1表示NR5、＞N-COR5、CONR5、NR5CO、SO2NR5、＞N-SO2R5、NR5SO2、NR5CONR6、NR6CONR5、S(O)p或O；
Y1表示單鍵或C1-C6亞烷基；
每個R2獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基亞磺酰基；
R3表示C1-6烷基，所述C1-6烷基任選被C1-6烷氧基取代；
每個Ra獨(dú)立地選自鹵素、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基磺?；虲1-3烷基亞磺?；?；
R5表示氫、含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自NR7R8或R9的取代基取代，
或者，R5為C1-C6亞烷基，所述C1-C6亞烷基任選與C2-C6亞烷基Z1中的碳原子相連，從而形成飽和的4-7元含氮環(huán)；
條件是，當(dāng)X1為＞N-SO2R5時，R5不表示氫；
R7和R8各自獨(dú)立地表示氫、含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10a的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，其中所述C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、S(O)qR11、OR12、CO2R12、OC(O)R12、SO2NR12R13、CONR12R13、NR12R13、NR12SO2R14、NR12COR13或含有環(huán)成員O、S(O)p或NR10b的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，
或者，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成含有環(huán)氮原子和任選一個或多個獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺酰基的額外雜原子的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基任選被一個或多個獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、S(O)qR15、OR15、CO2R15、COR15、OC(O)R15、SO2NR15R16、CONR15R16、NR15R16、NR15SO2R17、NR15COR16、NR15CO2R16、雜芳基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基，其中所述C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基任選被一個或多個獨(dú)立選自氰基、S(O)qR18、OR18、CO2R18、SO2NR18R19、CONR18R19或NR18R19的基團(tuán)取代；
R9表示鹵素、氰基、CO2R20、S(O)qR20、OR20、SO2NR20R22、CONR20R22、NR20SO2R21、NR20CO2R21、NR20COR22或含有環(huán)成員NR10c的3-至8-元飽和雜環(huán)基團(tuán)；
R10、R10a、R10b和R10c獨(dú)立表示氫、CO2R23、S(O)qR23、COR24、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8環(huán)烷基，每個基團(tuán)任選被一個或多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、OR25或NR25R26的取代基取代；
R6、R11、R12、R13、R15、R16、R18、R19、R20、R22、R24、R25和R26各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；
R14、R17、R21和R23各自獨(dú)立地表示C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；
m、n、p和q各自獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；以及
A表示單環(huán)C6-C10芳基或二環(huán)C6-C10芳基，或者表示含有1-3個雜原子的單環(huán)C5-C12雜芳基或含有1-3個雜原子的二環(huán)C5-C12雜芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Z1為亞正丙基。
4.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中X1為基團(tuán)NR5或＞NCOR5。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X1為＞NCOR5。
6.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中R5為氫或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任選被一個或多個選自NR7R8或R9的基團(tuán)取代，其中R7、R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的化合物，其中R5為C1-C6亞烷基，所述C1-C6亞烷基任選與C2-C6亞烷基Z1中的碳原子相連，從而形成飽和的4-7元含氮環(huán)。
8.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中Y1表示C1-C6亞烷基。
9.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中A為苯基。
10.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中n為0。
11.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中R3為正丁基、甲氧基乙基或乙氧基甲基。
12.前述任一權(quán)利要求的化合物，其中m為0。
13.權(quán)利要求1的化合物，其選自
2-(4-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((4-((4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二-三氟乙酸鹽，
[4-({[3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(二甲基氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(乙基(甲基)氨基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-(((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基磺酰基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
4-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸乙酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)乙酸乙酯，
1-(2-((3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-4-甲酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·糖精鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-3-(哌啶-1-基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-(((3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)(3-嗎啉代丙基)氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(S)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽，
(R)-2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(丁基(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二丙基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二(2-羥基乙基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
(R)-2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(二甲基氨基甲?；?哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-嗎啉代乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-((2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-(4-乙?；哙?1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((2-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(乙基氨基甲?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-(4-乙?；?1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(甲基磺?；?-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((2-((1-乙?；哙?4-基)(甲基)氨基)-N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二甲磺酸鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·單糖精鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二糖精鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二(1-羥基-2-萘甲酸)鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·二苯磺酸鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·扁桃酸鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯·富馬酸鹽，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(4-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯，或者
2-(3-((N-(3-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丙基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯。
14.制備如上定義的式(I)化合物或其藥用鹽的方法，所述方法包括
(a)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5時，使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，
式(II)化合物為
其中，Z1、R3、Ra和m如在式(I)中所定義，以及L1為離去基團(tuán)，式(III)化合物為
其中，Y1、R1、R2、R5、A和n如在式(I)中所定義；或者
(b)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5和Y1為C1-C6亞烷基時，在合適的還原劑(例如，三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下，使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，
式(IV)化合物為
其中，Ra、R3、R5、Z1和m如在式(I)中所定義，
式(V)化合物為
其中，R1、R2、A和n如在式(I)中所定義，以及Y2為鍵或C1-5亞烷基；或者
(c)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5、O或S時，使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，
式(VI)化合物為
其中，X3為基團(tuán)NR5、O或S，以及Z1、R3、R5、Ra和m如在式(I)中所定義，
式(VII)化合物為
其中，Y1、R1、R2、A和n如在式(I)中所定義，以及L2為離去基團(tuán)；或者
(d)當(dāng)X1為基團(tuán)S(O)p，其中p為1或2時，對X1為S的式(I)化合物進(jìn)行氧化；或者
(e)當(dāng)X1為基團(tuán)NR5CO、NR5SO2、NR5CONR6或NR6CONR5時，使式(IVA)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng)，
式(IVA)化合物為
其中，Ra、R3、Z1和m如對式(I)所定義，以及R5a為對式(I)所定義的基團(tuán)R5或R6，
式(VIII)化合物為
其中，L3為離去基團(tuán)例如鹵素，X2為CO、SO2、CONR6或CONR5，以及Y1、R1、R2、A和n如對式(I)所定義；或
(f)當(dāng)X1為CONR5或SO2NR5時，使式(IX)化合物與如上定義的式(III)化合物反應(yīng)，
其中，X4為活化酸例如酰氯或SO2Cl，Ra、R3、Z1和m如在式(I)中所定義；或者
(h)當(dāng)X1為分別＞N-COR5或＞N-SO2R5時，使式(I)化合物分別與式(X)化合物或式(XI)化合物反應(yīng)，其中X1為NR5，其中R5為氫，
L4-COR5
(X)
L4-SO2R5
(XI)
其中，L4為離去基團(tuán)例如鹵素例如氯，以及R5如對式(I)所定義；
以及隨后，任選地進(jìn)行如下的一個或多個步驟
●將得到的化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物，
●除去任何保護(hù)基，
●形成所述化合物的藥用鹽。
15.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥用鹽和藥用助劑、稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥用鹽，其用于治療變應(yīng)性或病毒性疾病或癌癥，或用于治療哮喘、COPD、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細(xì)菌感染和皮膚病。
17.一種治療對TLR7活性的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥的方法或減小所述疾病或病癥風(fēng)險的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的式化合物(I)或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)化合物及其藥用鹽，和它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，其中Ra、R1、R2、R3、X1、Y1、Z1、A、n和m如在說明書中所定義。
文檔編號A61P37/02GK101687867SQ200880024050
公開日2010年3月31日 申請日期2008年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月8日
發(fā)明者羅杰·V·邦納特, 托馬斯·麥基納利, 斯蒂芬·湯姆, 和田廣樹 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 大日本住友制藥株式會社