專利名稱：：用作糜蛋白酶抑制劑的磺酰胺衍生物的制作方法用作糜蛋白酶抑制劑的磺酰胺衍生物本發(fā)明涉及新的式(I)的磺酰胺衍生物，Y—X—NH(I)其中A是苯環(huán)，或雜芳環(huán)，其是5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，含有一個或兩個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，或雜環(huán)基環(huán)，其是5或6個環(huán)原子的非芳族單環(huán)，含有選自N和S(0)n(其中n是0至2的整數(shù))的一個或兩個環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，所述雜環(huán)基環(huán)的環(huán)碳原子中的一個任選被羰基取代；W和R"獨立地是氫，鹵素，硝基，氰基，氨基，d—6烷基，雜烷基，C3.7環(huán)烷基，02.6鏈烯基，C:6炔基，羥基，C,V烷氧基，-NR，R"，-(Co-6亞烷基)-NR，R"，其中R，和R"獨立地選自氫，Cl6院基，雜烷基，甲?；?，cl6烷基羰基，任選取代的C3.7環(huán)垸基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的雜環(huán)基羰基，CL6烷基磺?；?，任選取代的Cw環(huán)烷基磺酰基，任選取代的芳基磺?；?，任選取代的雜芳基磺?；腿芜x取代的雜環(huán)基磺?；?(0).6亞垸基)"OR，，其中R，是氫，Cl6院基，雜烷基，甲?；駽!-6烷基羰基,或者R"不存在，而只有W可以存在；R2，R2、R"獨立地是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-d.e烷基取代的氨基，C"6垸基，<:2.6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基或d—6垸氧基；X是任選被一個、兩個或三個取代基取代的亞苯基，所述取代基獨立地選自卣素，氰基，硝基，氨基，單-或二-CL6烷基取代的氨基，Cl6院基，&6鏈烯基，。2.6炔基，雜烷基，羥基，C卜6烷氧基，鹵代CL6烷基，鹵代d-6烷氧基，雜垸基氧基，CL6烷基磺酰基，Cw烷基亞磺酰基，CL6烷硫基，d.6烷基磺?；?Q.6垸基，Cw烷基亞磺?；?C,.6垸基，CL6烷硫基CL6烷基，酰基，甲酰基，CL6垸氧基羰基，鹵代CL6垸氧基羰基，雜垸基氧基羰基和雜烷基羰基；Y是任選取代的雜芳基，其中雜芳基是指6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，其含有選自N(O)n(其中n是0或l)、O和S的一個或兩個環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，或任選取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是指六個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基，其中含有的一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子是C;及其前藥和藥用鹽；另外，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法和中間體，含有這些化合物的藥物制劑，這些化合物用于生產(chǎn)藥物制劑的應用以及用于制備所述中間體的方法。式(I)的化合物抑制糜蛋白酶。糜蛋白酶是絲氨酸蛋白酶，其表達模式嚴格局限于肥大細胞的亞群(McT肥大細胞)。只有在肥大細胞活化和脫粒時糜蛋白酶才被活化，這將該酶的活性限制于McT陽性組織。糜蛋白酶特異地切割許多病理學上相關的底物(Raymond，W.W.，S.W.Ruggles，等；JBC2003278(36):34517-34524)，由此它可以活化血管緊張素II，內(nèi)皮縮血管肽，TGFb，111，SCF，膠原酶和降解蛋白質(zhì)如凝血酶，F(xiàn)N，APOA1,2。該模式使得糜蛋白酶成為關于變應性、炎性和纖維變性疾病的有吸引力的標耙。實際上，使用糜蛋白酶抑制劑的許多成功的動物研究已經(jīng)證明在特應性動物、血管損傷和動脈粥樣硬化中顯示功效(DoggrdlSA，WanstallJC加拿大生理藥學雜志(CanJPhysiolPharmacol.)2005年2月；83(2):123-30;LindstedtKA，KovanenPT.當代脂醇評論(CmrOpinLipidol.)2004年10月；15(5):567-73;ReedCE，KitaH.J變態(tài)臨床免疫學(AllergyClinImmunol.)2004年11月；114(5):997-100STakaiS，等，歐洲藥學雜志(EurJPharmacol.)2004年10月65501(1-3):l-STakaiS，等，藥物科學趨勢(TrendsPharmacolSci.)2004年10月；25(10):518-22TakaiS，MiyazakiM.當代血管藥學(CurrVasePharmacol.)2003年6月；1(2):217-24)。因此，糜蛋白酶的抑制在以下疾病中顯示出有效的治療方式變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，傷口愈合(在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍)。本發(fā)明提供新的式(I)化合物，其為糜蛋白酶抑制劑。除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術語的含義和范圍。術語"卣素"或"鹵代"是指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和氟。術語"Cw垸基"，單獨或與其它基團組合，是指具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈一價垸基。該術語進一步例舉為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基團。更優(yōu)選CM烷基。術語"鹵代CL6垸基"，單獨或與其它基團組合，是指其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的CL6烷基，如-CH2C1，-CH2CF3，三氟甲基。作為鹵素，優(yōu)選氯，氟或溴，更優(yōu)選氯或氟。術語"鹵代CL6烷氧基"，單獨或與其它基團組合，是指其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的CL6垸氧基。作為鹵素，優(yōu)選氯，氟或溴，更優(yōu)選氯或氟。術語"?；?，單獨或與其它基團組合，是指-CO-d-6烷基。術語"雜垸基"是指被一個或多個取代基取代的C"6烷基，所述取代基獨立地選自硝基，羥基，鹵素，氰基，C,—6烷氧基，甲?；?，Cw烷基羰基，羧基，Cw烷硫基，d—6烷基亞磺?；琧,v烷基磺?；被蛦?或二-d.6垸基取代的氨基。該術語進一步例舉為諸如2-羥基乙基，全氟甲基的基團。術語"CV7環(huán)垸基"，單獨或與其它基團組合，是指3至7個環(huán)碳的飽和一價環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基。術語"d-6烷氧基"，單獨或與其它基團組合，是指基團R'-O-，其中R'是C"6焼基o術語"C2-6鏈烯基"，單獨或與其它基團組合，是指具有2至6個碳原子的包含烯鍵的直鏈或支鏈烴基，如例如乙烯基，2-丙烯基。術語"C2-6-炔基"，單獨或與其它基團組合，是指具有2至6個碳原子的包含三鍵的直鏈或支鏈烴基，如例如乙炔基，2-丙炔基。術語"0)_6亞垸基"是指一個鍵或1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族烴基。Co亞烷基是指一個鍵。術語"芳基"，單獨或與其它基團組合，是指苯基或萘基，優(yōu)選苯基。術語"雜環(huán)基"，單獨或與其它基團組合，是指3至8個環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。術語"雜芳基"是指具有至少一個芳環(huán)的5至12個環(huán)原子的單-或二-環(huán)基團，其含有一個、兩個、或三個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C。優(yōu)選地，雜芳基的連接點將在芳環(huán)上。術語"任選取代的芳基"、"任選取代的雜芳基"、"任選取代的雜環(huán)基"和"任選取代的C3.7環(huán)垸基"分別是指任選地被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基和C3.7環(huán)垸基鹵素，硝基，氰基，氨基，Cw烷基，C2—6鏈烯基，02.6炔基，羥基，CL6烷氧基，雜垸基氧基，單-或二-CL6垸基取代的氨基，酰基，甲?；?，雜垸基羰基，d—6烷氧基羰基，雜烷基氧基羰基和雜垸基。以上給出定義的這些化學基團的優(yōu)選基團是在實施例中具體例舉的那些。式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。該藥用鹽的實例有式(I)化合物與生理上相容的無機酸或與有機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，硫酸，亞硫酸或磷酸，所述有機酸如甲磺酸，對甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸。術語"藥用鹽"是指這些鹽。其中存在COOH基團的式(I)化合物可以進一步與堿形成鹽。這些鹽的實例有堿金屬鹽，堿土金屬鹽和銨鹽，如例如Na-，K-，Ca-和三甲銨鹽。術語"藥用鹽"還指這些鹽。優(yōu)選上述酸加成鹽。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情況可能但不必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如，"任選被烷基取代的芳基"是指垸基可以但不必須存在，并且該描述包括其中芳基被垸基取代的情形和其中芳基沒有被烷基取代的情形。"藥用賦形劑"是指用于制備藥物組合物的、通常安全的、非毒性的和在生物學和其它方面都不是不合需要的賦形劑，并且包括對于獸醫(yī)應用和人類藥用可接受的賦形劑。說明書和權利要求書中使用的"藥用賦形劑"包括一種和超過一種該賦形劑。具有相同分子式但是在它們原子的鍵合性質(zhì)或順序上或在它們原子的空間排列上不同的化合物被稱為"異構(gòu)體"。差異在于它們的原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為"立體異構(gòu)體"。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對映異構(gòu)體"，而彼此非可重疊的鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"對映體"。當化合物具有不對稱中心時，例如，如果碳原子與四個不同基團鍵合，一對對映體是可能的。對映體可以通過它的不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征并且通過Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序法則描述，或者通過其中分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述并且命名為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨的對映體或作為其混合物存在。含有相等比例的對映體的混合物被稱為"外消旋混合物"。式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱中心。除非另外指出，說明書和權利要求書中的具體化合物的描述或命名意欲包括其兩種單獨的對映體及其混合物，外消旋的或其它，以及單獨的差向異構(gòu)體及其混合物。用于確定立體化學和分離立體異構(gòu)體的方法是本領域公知的。盡管以上描述了A，W至R"，X和Y的最廣泛定義，但是優(yōu)選某些基團。i)在式(I)化合物中，A優(yōu)選為苯環(huán)或雜芳環(huán)。作為A的雜芳環(huán)優(yōu)選為5元環(huán)。ii)在式(I)化合物中，更優(yōu)選(c)，其中R1和R"獨立地是氫或d—6垸基，還更優(yōu)選(c)其中R2，R"和R"'獨立地是氫或鹵素。iii)在式(I)化合物中，Y優(yōu)選相對于-NH-S02-基團在作為X的亞苯基的對位。iv)在式(I)化合物中，X優(yōu)選為任選被一個、兩個或三個取代基取代的亞苯基，所述取代基獨立地選自鹵素，6烷基，CL6烷氧基，鹵代Cl6院基，鹵代CL6垸氧基，C,—6垸基磺酰基，CL6烷基亞磺酰基，Cl6院硫基，CL6垸基磺?；?CL6烷基，CL6垸基亞磺?；?CL6垸基，CL6烷硫基C,-6垸基和CL6烷氧基羰基，更優(yōu)選X是在相對于-NH-S02-基團的鄰位被鹵代d—6烷基或d—6垸基磺?；〈膩啽交?，還更優(yōu)選X在相對于-NH-S02-基團的鄰位被三氟甲基或甲基磺?；〈膩啽交)在式(I)化合物中，Y優(yōu)選位任選取代的雜芳基，其中雜芳基是指6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子，其余的環(huán)原子是C，或任選取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是指6個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子，其余的環(huán)原子是C。更優(yōu)選Y是任選被一個或兩個取代基取代的吡啶基，嘧啶基或哌啶基，所述取代基獨立地選自鹵素，CL6垸氧基和Cw垸氧基羰基。vi)本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(I)化合物，其是5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺。本發(fā)明的化合物可以例如由下面所述的通用合成程序制備:通用合成程序(C)(II)在方案1中，A，R'至R2"，X，Y和Hal如上定義。R4，R"'和R""獨立地是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-CL6垸基取代的氨基，d-6垸基，(^2.6鏈烯基，C2,6炔基，雜烷基，羥基，CL6烷氧基，鹵代Cw烷基，鹵代C"6烷氧基，雜垸基氧基，CL6垸基磺酰基，CL6垸基亞磺?；?，d.6垸硫基，Cw烷基磺?；?d-6垸基，d-6垸基亞磺?；?d-6垸基，CL6烷硫基Cw垸基，?；?，甲?；琩—6烷氧基羰基，鹵代d—6烷氧基羰基，雜烷基氧基羰基或雜烷基羰基。式(I)和(II)的化合物有利地通過在堿存在下磺酰氯(B)與胺(A)或與苯胺(C)反應而制備。所述的堿優(yōu)選為氫化鈉或選自以下的胺堿吡啶，甲基吡啶，三乙胺，二乙胺，二異丙基乙胺和4-N-二甲基氨基吡啶。最優(yōu)選的胺是吡啶和7V，iV-二甲基氨基吡啶(DMAP)。選擇的溶劑是非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選的溶劑選自乙腈，二噁烷，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷，A^V-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，二甲基甲酰胺及其組合。優(yōu)選的溫度在0°C至100。C范圍內(nèi)。使用化合物(n)作為中間體，式(i)的化合物可以通過c-c鍵形成反應如Suzuki反應獲得，其中在堿和鈀催化劑存在下將鹵化物與適當取代的硼酸衍生物反應。磺酰氯(B)或者是可商購的，或者可以采用現(xiàn)有技術方法由萘或雙環(huán)雜芳族化合物或其衍生物合成。特別是，可以通過以下方法引入磺酰氯基團由芳基鋰鹽開始，與二氧化硫反應，接著用例如磺酰氯或7V-氯琥珀酰亞胺氧化/氯化。備選地，可以將活化的芳族位置與氯磺酸或三氧化硫配合物如S03.DMF或SOy吡啶反應，接著用例如亞硫酰二氯氯化。苯胺化合物(A)或者是可商購的，或者可以采用現(xiàn)有技術的方法合成。一種選擇是在C-C鍵形成反應如Suzuki反應中采用鹵化的化合物(C)，其中在堿和鈀催化劑存在下將鹵化物與適當取代的硼酸衍生物反應。鹵化的苯胺衍生物(C)或者是可商購的，或者可以采用現(xiàn)有技術的方法合成。如上所述，式(I)化合物是活性化合物并且抑制糜蛋白酶。這些化合物因此抑制血管緊張素II，內(nèi)皮縮血管肽，TGFb，111,SCF，膠原酶的活化和蛋白質(zhì)如凝血酶，F(xiàn)N，APOAl,2的降解。它們因此可以用于治療和/或預防變應性、炎性和/或纖維變性疾病，如變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血(criticallimbischemia),易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。預防和/或治療變應性、炎性或纖維變性疾病，特別是動脈粥樣化血栓形成或哮喘，是優(yōu)選的適應癥。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用賦形劑。本發(fā)明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預防變應性、炎性和/或纖維變性疾病的治療活性物質(zhì)，具體地作為用于治療和/或預防以下疾病的治療活性物質(zhì)變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。本發(fā)明還涉及如上所述的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療性和/或預防性治療變應性、炎性和/或纖維變性疾病，特別是用于治療性和/或預防性治療變態(tài)反應，哮喘，外周動脈阻塞性疾病，嚴重肢體缺血，易損動脈粥樣硬化斑塊患者，不穩(wěn)定心絞痛，充血性心力衰竭，左心室肥大，局部缺血性再灌注損傷，中風，心肌病，再狹窄，類風濕性關節(jié)炎，糖尿病腎病，腸易激疾病，局限性回腸炎，動脈粥樣化血栓形成和/或在糖尿病/CLI中的燒傷/潰瘍。該藥物包含如上所述的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備式(I)化合物的方法和中間體以及用于制備中間體的方法。本發(fā)明化合物對糜蛋白酶的抑制可以通過下文所述的肽底物測定來證明。對于糜蛋白酶的底物，選擇含有4個氨基酸的肽AAPF作為胰凝乳蛋白酶樣化合物的標準底物(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-[7-氨基-4-甲基香豆素];LockhartBE，等，"重組人肥大細胞糜蛋白酶一種在畢赤酵母(Pichiapastoris)中表達和純化高活性酶的改進方法"生物技術應用生物化學(歷o&c/z"o/^p/歷oc/^w)，作為中間出版物，2004年5月26日作為原稿BA20040074出版))。由Bachem，Bubendorf，瑞士以95%的純度合成該肽)。從Calbiochem(默克生物科學，圣地亞哥，加利福尼亞，USA)獲得從人皮膚肥大細胞純化的糜蛋白酶。該測定緩沖液是0.15MNaCl，0.05M，TrisHC1，0.05%CHAPS(3-[(3-膽(Chol)酰氨基丙基)-二甲基氨基]-l-丙垸磺酸鹽)，0.1mg/ml肝素(肝素鈉，Sigma，豬腸粘膜)，0.02mMAAPF-底物，lnM糜蛋白酶，pH7.4。該測定在96-孔板(PackardOptiplate)中進行，室溫下使用0.05ml體積。通過來自從底物釋放的游離7-氨基-4-甲基香豆素的在340/440nm(激發(fā)/發(fā)射)下熒光增加的初始速率來指示糜蛋白酶活性。在與糜蛋白酶在室溫下在沒有AAPF-底物的測定緩沖液中預溫育30分鐘后讀取抑制性化合物的抑制活性。然后通過加入指示濃度的AAPF-底物來開始測定。本發(fā)明活性化合物的IC50值優(yōu)選地折合約1000至1nM，特別是約30至1nM。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>式(I)化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如以用于腸內(nèi)、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們可以例如如下給藥例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如以栓劑的形式直腸給藥，例如以注射液或混懸劑或輸注液形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的生產(chǎn)可以以本領域技術人員熟悉的方式進行，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽、任選地與其它治療上有價值的物質(zhì)組合，與適當?shù)?、非毒性的、惰性的、治療上相容的固體或液體載體物質(zhì)和常用藥物輔劑(如果需要)一起制成蓋侖制劑給藥形式。適當?shù)妮d體物質(zhì)不僅有無機載體物質(zhì)，也有有機載體物質(zhì)。因此，例如，可以將乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽用作片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。軟明膠膠囊的適當?shù)妮d體物質(zhì)有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情形中可能不需要載體)。用于制備溶液和糖漿的適當?shù)妮d體物質(zhì)例如有水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖。用于注射液的適當?shù)妮d體物質(zhì)有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓劑的適當載體物質(zhì)有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的適當?shù)妮d體物質(zhì)有甘油酯，半合成和合成甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，.聚乙二醇和纖維素衍生物。考慮常規(guī)的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、風味改善劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。取決于待控制的疾病，患者的年齡和個體狀況和給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬范圍內(nèi)改變，并且當然可以在每個具體病例中適合于個體要求。對于成人患者，考慮約1至1000mg、特別是約1至300mg的日劑量。取決于疾病的嚴重性和精確的藥代動力學曲線，可以以一個或數(shù)個日劑量單位，例如以1至3個日劑量單位給藥所述化合物。藥物制劑便利地含有約1-500mg，優(yōu)選地1-100mg的式(I)化合物。實施例下列實施例用于更詳細地舉例說明本發(fā)明。然而，它們不意欲以任何方式限制其范圍。實施例l5-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺向冰冷卻的4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(CAS445-02-3，18g)在吡啶(25ml)中的溶液中加入5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(CAS:404964-34-7，2.0g)。將反應混合物在rt攪拌72h，真空下濃縮，并且將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/氯仿作為洗脫劑，獲得5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩畫2匿磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(2.35g)，為無色固體。MS(ISN):465.9，468.0(M-H)國實施例25-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯萄-酰胺將5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.5g)和4-吡啶硼酸(0.197g)在1,2-二甲氧基乙烷(6ml)，乙醇(2ml)和2M碳酸鈉水溶液(4.0ml)中的懸浮液脫氣3-4次以除去氧，然后加入四(三苯膦)鈀(0.065g)。將反應混合物80°C攪拌3h，用冰/水猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機層洗滌，干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得標題化合物(0.35g)，為淡黃色固體。MS(ISP):467.3(M+H)+實施例35-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(2，6-二氟-卩比啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[13]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2,6-二氟吡啶-4-硼酸(0.063g)與四(三苯膦)鈀(0.055g)開始，獲得標題化合物(0.055g)，為淡褐色固體。MS(ISP):520.2(M+NH4)+實施例45-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(3-氟-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基卜酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[13]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和水合3-氟吡啶-4-硼酸(0.061g)與四(三苯膦)鈀(0.050g)開始，獲得標題化合物(0.025g)，為淡黃色泡沫。MS(ISP):485.3(M+H)+實施例55-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(2-氟-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2-氟吡啶-4-硼酸(0.072g)與四(三苯膦)鈀(0.065g)開始，獲得標題化合物(0.085g)，為無色泡沫。MS(ISN):483.4(M-町實施例65-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-3-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[13]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和3-吡啶硼酸(0.052g)與四(三苯膦)鈀(0.050g)開始，獲得標題化合物(0.086g)，為無色固體。MS(ISP):467.0(M+H)+實施例75國氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基國苯基-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(0.065g)與四(三苯膦)鈀(0.012g)開始，獲得標題化合物(0.081g)，為無色固體。MS(ISP):497.3(M+H)+5-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(4-嘧錠-5-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.8ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和嘧啶-5-硼酸(0.053g)與四(三苯膦)鈀(0.012g)開始，獲得標題化合物(0.045g)，為無色固體。MS(ISN):466.1(M-H)-實施例8實施例95-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-苯基-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙垸(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[13]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(0.066g)與四(三苯膦)鈀(0.012g)開始，獲得標題化合物(0.064g)，為無色固體。MS(ISP):498.4(M+H)+實施例105-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(5-氟-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-苯基l-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在l，2-二甲氧基乙垸(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和5-氟吡啶-3-硼酸(0.072g)與四(三苯膦)鈀(0.015g)開始，獲得標題化合物(0.065g)，為無色固體。MS(ISP):485.3(M+H)+實施例115-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[4-(6-氟-吡啶-3-萄-2-三氟甲基-苯基]-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1，2-二甲氧基乙垸(1.5ml)，乙醇(0.32ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-3-甲基-苯并問噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.12g)和2-氟吡啶-5-硼酸(0.072g)與四(三苯膦)鈀(0.015g)開始，獲得標題化合物(0.070g)，為無色固體。MS(ISP):485.3(M+H)+實施例125-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸[4-(1-氧基-卩比啶-4-基)-2-三氟甲基-苯基]-酰胺向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(參見實施例2，0.27g)的氯仿(5.0ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸85%(0.195g)。將反應混合物在rt攪拌4h并且用碳酸氫鹽溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠柱(IOg)上進行色譜分離，使用二氯甲垸/甲醇作為洗脫劑，獲得標題化合物(0.065g)，為黃色泡沫。MS(ISP):483.4(M+H)+實施例135-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(2-甲硫基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺類似于實施例1制備該化合物由4-溴-2-甲硫基甲基-苯基胺(Allen，DavidGeorge;Eldred，ColinDavid;Judkins，BrianDavid;Mitchell,WilliamLeonard,WO9749699，4.6g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(1.06g)開始，獲得所需的化合物(1.3g)，為淡褐色固體。MS(ISN):458.1，460.0(M-H)-b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲硫基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.類似于實施例2制備該化合物由在l,2-二甲氧基乙垸(lOml)，乙醇(2ml)和2M碳酸鈉水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4隱溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.23g)和4-吡啶硼酸(0.092g)與四(三苯膦)鈀(0.058g)開始，獲得標題化合物(0.153g)，為淡褐色泡沫(0.153g)。MS(ISN):457.2CM-H)國實施例145-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(2-甲基亞磺酰基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亞磺?；谆?苯基)-酰胺.向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.46g)(參見實施例13a)的氯仿(25ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸85%(0.272g)。將反應混合物在rt攪拌18h，濃縮，并且將粗殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(0.31g)，為灰白色固體。MS(ISN):473.9，476.0(M-H)'b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亞磺酰基甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>類似于實施例2制備該化合物由在l,2-二甲氧基乙垸(10ml)，乙醇(2ml)和2M碳酸鈉水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲基亞磺酰基甲基-苯基)-酰胺(0.238g)和4-吡啶硼酸(0.092g)與四(三苯膦)鈀(0.058g)開始，獲得標題化合物(0.077g)，為淡黃色泡沫。MS(ISN):473.3(M畫H)-實施例155-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲磺酰基甲基-苯基)-酰胺向5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲硫基甲基-苯基)-酰胺(0.46g)(參見實施例13a)的氯仿(25ml)溶液中加入85%間-氯過苯甲酸(0.272g)。將反應混合物在rt攪拌18h，濃縮，并且將粗殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(0.138g)，為淡褐色固體。MS(ISN):490.0，492.0(M-H)—b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；谆?4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在l，2-二甲氧基乙烷(5ml)，乙醇(1ml)和2M碳酸鈉水溶液(2ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-甲磺酰基甲基-苯基)-酰胺(0.123g)和4-吡啶硼酸(0.0462g)與四(三苯膦)鈀(0.035g)開始，獲得標題化合物(0.029g)，為淡黃色泡沫。MS(ISN):489.1(M鄰實施例165-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-乙基-4-吡啶-4-基-苯萄-酰胺.a)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-乙基-苯基)-酰胺.類似于實施例1制備該化合物由4-溴-2-乙基苯胺(CAS:45762-41-2，2.0g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)的吡啶(2.0ml)溶液開始，反應4h，獲得所需的化合物(0.20g)，為無色固體。MS(ISP):445.0，447.0(M+NH4)+b)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-乙基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺.類似于實施例2制備該產(chǎn)物由在1,2-二甲氧基乙垸(1.5ml)，乙醇(0.25ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.9ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-乙基-苯基)-酰胺(0.10g)和4-吡啶硼酸(0.043g)與四(三苯膦)鈀(0.013g)開始，獲得標題化合物(0.025g)，為淡黃色泡沫。MS(ISP):427.3(M+H)+實施例175-氟-3-甲基-苯并[W噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺.類似于實施例1制備該化合物由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(CAS:175278-09-8，2.82g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)的吡啶(2.0ml)溶液開始，反應18h，獲得所需的化合物(0.12g)，為無色泡沬。MS(ISP):501.0，503.0(M+NH4)+實施例185-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(1.5ml)，乙醇(0.25ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.6ml)中的5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺(0.075g)和4-吡啶硼酸(0.029g)與四(三苯膦)鈀(0.009g)開始，獲得標題化合物(0.055g)，為無色固體。MS(ISP):483.0(M+H)+實施例195-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺向(4-P比啶-4-基)苯胺(CAS:13296-04-3，0.290g)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中加入5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.440g)和DMAP(0.305g)。將反應混合物在rt攪拌16h，用二氯甲垸(12ml)稀釋，并且使用庚垸/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜分離，獲得標題化合物(0.205g)，為灰白色固體。MS(ISN):397.1(M-H)—實施例205-氟-3-甲基-苯并bl噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸HHCIa)4-(4-氯-3-甲磺?；?苯基)-吡啶將l-溴-4-氯苯(12.25g)分批加入到5-10。C的氯磺酸(56g)中。將得到的混合物加熱到130°C16h。在冷卻后，將混合物以慢流方式加入到充分攪拌的冰/水(500ml)中，并且繼續(xù)攪拌另外的30分鐘。通過過濾收集無色沉淀物。將濕的濾餅置于二氯甲垸中，與水分離，將有機相干燥并且蒸發(fā)至干(14.1g)。將2種異構(gòu)體的干燥混合物溶解在THF(20ml)中并且加入到亞硫酸鈉(15.3g)在水(100ml)中的溶液中。反應是放熱的，pH下降。加入冰和濃NaOH以將溫度保持在20-30。C并且將pH保持在約9。然后將反應混合物在rt和pH9攪拌過夜，用濃HCl酸化到pHl，并且冷卻。將沉淀物濾出，用冷水洗滌并且用P205在高真空下干燥過夜，獲得無色的亞磺酸衍生物(10.5g)。將該酸溶解在DMF(100ml)中，加入甲基碘(13g)，接著加入碳酸鉀(14.0g)。將反應混合物在rt攪拌過夜，并且在高真空下濃縮。向殘余物中加入水并且用叔丁基甲基醚萃取。將有機物洗滌，干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用環(huán)己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到甲基磺?；苌?9.1g)，其仍然是2個異構(gòu)體的混合物。將該混合物(9.0g)溶解在二甲氧基乙烷(400ml)和乙醇(90ml)中并且用2M碳酸鈉水溶液(200ml)置換。將反應混合物脫氣幾次，并且加入四(三苯膦)鈀(3.0g)。將混合物加熱到80。C16h并且濃縮至干。將殘余物置于二氯甲烷/水中，萃取，干燥并且濃縮。將固體殘余物置于乙醚中，過濾，洗滌并且干燥，獲得所需的化合物(5.54g)，為灰白色晶體。MS(EI):267.1(M)b)芐基-(2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基)-胺將4_(4_氯_3-甲磺酰基-苯基)-吡啶(5.5g)在芐胺(23ml)中的懸浮液加熱到160。C4h，在高真空下濃縮。將殘余物用冰/水猝滅并且用乙酸乙酯萃取。將有機層洗滌，干燥并且濃縮；將殘余物在硅膠上用庚垸/乙酸乙酯進行色譜分離。將含有該化合物的部分蒸發(fā)，并且將殘余物從甲醇/乙醚中結(jié)晶，獲得所需的化合物(5.75g)，為灰白色固體。MS(ISP):339.1(M+H)+c)2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向芐基-(2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基)-胺(2.0g)的二噁烷/甲醇1:1(100ml)溶液中加入2NHC1(5ml)和鈀黑(1.0g)。將反應混合物在1.1巴和rt氫化18h。將催化劑用微過濾器濾出并且用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，獲得所需的化合物(1.45g)，為淡黃色固體。MS(ISP):249.1(M+H)+d)2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基胺；與乙酸的復合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基胺(0.70g)和氧化鉑(0.70g)在乙酸(15ml)中的懸浮液在1.1巴和80°C氫化8h。將反應混合物冷卻到rt，愛微過濾器上過濾，用乙酸洗滌，并且濃縮至干，獲得標題化合物(0.89g)，為淡黃色無定形粉末。MS(ISP):255.4(M+H)+e)4-(4-氨基-3-甲磺酰基-苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯向2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基胺；與乙酸的復合物(1.5g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(1.15g)和飽和碳酸鈉水溶液(10ml)。將反應混合物在rt攪拌3h并且用二氯甲垸萃取。將有機相干燥并且濃縮，并且將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚垸/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(0.64g)，為灰白色固體。MS(ISP):355.1(M+H)+f)4-[4-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；被?-3-甲磺?；?苯基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯向冰冷卻的氫化鈉(60-65%，在礦物油中，0.030g)在無水DMSO(3ml)中的懸浮液中加入4-(4-氨基-3-甲磺?；?苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.106g)。將混合物在0-5。C攪拌30分鐘，并且滴加5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.237g)在無水DMSO(1ml)中的溶液。將反應混合物在rt攪拌5h，用冰/水/lNHCl猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機相洗滌，干燥且濃縮，并且將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(0.0.025g)，甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.237g)，獲得所需的化合物(0.025g)，為淡黃色泡沫。MS(ISN):581.3(M-H)一g)5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽將4-[4-(5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基氨基)-3-甲磺?；?苯基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.025g)在乙酸乙酯(lml)中的溶液用2.5NHCl/乙酸乙酯(2ml)處理。將反應混合物在rt攪拌2h。加入乙醚(20ml)，將沉淀物濾出，用乙醚洗滌并且在高真空下用P20s干燥，以獲得標題化合物(0.020g)，為淡黃色粉末。MS(ISP):483.3(M+H)+實施例215-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺用乙腈/水/甲酸使5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽(參見實施例20g，6mg)通過HPLC柱，獲得標題化合物(3mg)，為灰白色泡沫。MS(ISP):483.3(M+H)+實施例22萘-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺向2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基胺(參見實施例20c，0.046g)的吡啶(0.5ml)溶液中加入萘-2-磺酰氯(0,051g)。將反應混合物在70°C攪拌6h，二氯甲烷稀釋并且使用二氯甲烷/甲醇/氨水在硅膠上進行色譜分離，獲得標題化合物(0.025g)，為灰白色固體。MS(ISP):439.1(M+H)+實施例235-氟-3-甲基-苯并[b噻吩-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-吡啶-4-基-苯萄-酰胺類似于實施例20f制備該化合物由在四氫呋喃(10ml)中的2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基胺(參見實施例20c，0.27g)和5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.265g)與氫化鈉(O.lOg)開始，在rt反應18h，獲得標題化合物(0.025g)，為黃色泡沫。MS(ISN):475.0(M-H)-實施例244誦3-甲磺酰基-4-(l-甲基-lH-吲哚-2-磺?；被?-苯基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯向4-(4-氨基-3-甲磺?；?苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(參見實施例20e，0.050g)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入l-甲基-lH-吲哚-2-磺酰氯(0.036g;參見Chan，MingFai;Wu，Chengde;Raju，BoreGowda;Kogan，Timothy;Kois，Adam;Verner，ErikJoel;Castillo,RosarioSilvestre;Yalamorri，Venkatachalapathi;Balaji，VitukudiNarayanaiyengar,US5962490)禾卩DMAP(0.021g)。將反應混合物在80。C攪拌18h，冷卻并且直接在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得標題化合物(0.048g)，為淡黃色泡沫。MS(ISN):546.5(M-H)-實施例25;U甲基-lH-H引哚-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽將4-[3-甲磺?；?4-(l-甲基-lH-吲哚-2-磺?；被?-苯基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.038g)的溶液用2.5NHCl/乙酸乙酯(2.5ml)處理。將反應混合物在rt攪拌2h，然后加入乙醚(20ml)。將沉淀物收集，用乙醚洗滌并且在高真空下用P20s干燥，得到標題化合物(0.032g)，為灰白色粉末。MS(ISN):446,4(M-H)-實施例266畫氟-萘-2-磺酸(2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺向2-甲磺?；?4-吡啶-4-基-苯基胺(參見實施例20c，0.27g)和6-氟-萘-2-磺酰氯(0.148g;參見Brown，GeorgeRobert;Stokes，ElaineSophieElisabeth;Waterson，David;Wood,Robin.WO9706802)的二氯甲烷(l.Oml)溶液中加入DMAP(0.037g)。將反應混合物在rt攪拌2h，并且直接在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，得到標題化合物(0.098g)，為無色泡沫。MS(ISP):457.3(M+H)+實施例271H-剛哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽a)2-(4-吡啶-4-基-苯基氨磺酰基)』引哚-l-羧酸叔丁酯向(4-卩比啶-4-基)苯胺(CAS:13296-04-3，0.054g)和2-氯磺酰基』引哚-l-羧酸叔丁酯(0.120g;參見Shankar，BandarpalleB.;Gilbert,Eric;Rizvi，RaziaK.;Huang,Chunli;Kozlowski,JosephA.;McCombie，Stuart;Shih，Neng-Yang.WO2006002133)的l，2-二氯乙烷(5.0ml)溶液中加入DMAP(0.047g)。將反應混合物在50。C攪拌3h并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜分離，獲得所需的化合物(0.070g)，為無色粉末。MS(ISP):450,4(M+H)+b)1H-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽向2-(4-吡啶-4-基-苯基氨磺?；?-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.030g)的乙酸乙酯(1.0ml)溶液中加入3.5NHCl/乙酸乙酯(2.0ml)。將反應混合物在45。C攪拌8h，然后用乙醚(40ml)稀釋。將沉淀物收集，用乙醚洗滌并且在高真空下用P20s干燥，獲得標題化合物(0.025g)，為無色無定形粉末。MS(ISP):350.4(M+H)+實施例285-氟-l-甲基-lH-吲哚-2-磺酸(2-甲磺?；?4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸鹽a)5-氟-l-甲基-lH』引哚-2-磺酰氯在-78。C，向l-甲基-5-氟B引哚(CAS:116176-92-2，1.98g)的無水乙醚(100ml)溶液中滴加叔丁基鋰(1.7N，在戊垸中，12.4ml)。將反應混合物在該溫度攪拌60分鐘，然后將二氧化硫在溶劑表面上方通過，直至放熱反應停止。將混合物在rt進一步攪拌30分鐘并且濃縮至干。將粗殘余物懸浮在二氯甲烷(IOOml)中并且加入NCS(2.94g)。將反應混合物在rt攪拌4h，用冰/水猝滅，并且用二氯甲烷萃取。將有機相洗滌，干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的產(chǎn)物(0.405g)，為淡黃色固體。MS(EI):247.1(M)b)4-[4-(5-氟-l-甲基-lH』引哚-2-磺?；被?-3-甲磺?；?苯基]哌啶-l-羧酸叔丁酯向4-(4-氨基-3-甲磺?；?苯基)-哌啶-l-羧酸叔丁酯(參見實施例24e，0.048g)的1,2-二氯乙烷(3.0ml)溶液中加入5-氟-l-甲基-lH-吲哚-2-磺酰氯(0.035g)和DMAP(0.025g)。將反應混合物在80°C攪拌72h，用二氯甲烷(2ml)稀釋并且使用二氯甲垸/乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上進行色譜分離，獲得標題化合物(0.019g)，為灰白色泡沫。MS(ISN):564.3(M-H)一c)5-氟-l-甲基-lH-吲哚-2-磺酸(2-甲磺酰基-4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺鹽酸±卜將4-[4-(5-氟-l-甲基-lH-吲哚-2-磺?；被?-3-甲磺?；?苯基]-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.019g)的溶液用2.5NHCl/乙酸乙酯(2.5ml)處理。將反應混合物在rt攪拌3h，然后加入乙醚(20ml)。將沉淀物收集，用乙醚洗滌并且在高真空下用P205干燥，得到標題化合物(0.014g)，為灰白色無定形粉末。MS(ISN):464.0(M-H)-實施例295-氟-3-甲基-lH』引哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽a)5-氟-3-甲基』引哚-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在0-5。C，向5-氟-3-甲基』引哚(CAS:392-13-2，2.5g)的THF(25ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(4.02g)和DMAP(0.205g)。將反應混合物在rt攪拌4h，濃縮，并且將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(3.15g)，為無色固體。MS(ISP):250.1(M+H)+b)2-氯磺酰基-5-氟-3-甲基』引哚-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>類似于實施例28a制備該化合物由在乙醚/THF1:2(15ml)中的5-氟-3-甲基』引哚-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，1.7N叔丁基鋰(2.85ml)，S02-氣體禾口NCS(0.59g)開始，獲得標題化合物(0.80g)，為無色固體。MS(EI):347.2，247.1(M和M畫Boc)c)2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨磺?；?-5-氟-3-甲基-卩引哚-l-羧酸叔丁酯類似于實施例l制備該化合物由在吡啶(5ml)中的2-氯磺?；?5-氟-3-甲基』引哚-1-羧酸叔丁酯(0.29g)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(2.0g)開始，通過在rt攪拌7天，獲得標題化合物(0.095g)，為無色泡沫。MS(ISN):551.4，549.3(M-H)'d)5-氟-3-甲基-2-(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-吲哚-l-羧酸叔丁酯類似于實施例2制備該化合物由在1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml)，乙醇(0.4ml)和2M碳酸鈉水溶液(0.8ml)中的2-(4-溴-2-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-5-氟-3-甲基』引哚-l-羧酸叔丁酯(0.108g)，4-吡啶硼酸(0.036g)與四(三苯膦)鈀(0.023g)開始，獲得所需的化合物(0.058g)，為淡褐色泡沫。MS(ISN):548.3(M匿H)-e)5-氟-3-甲基-lH-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽類似于實施例27b制備該化合物由5-氟-3-甲基-2-(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基氨磺?；?-吲哚-l-羧酸叔丁酯(0.052g)，2.5NHCl/乙酸乙酯(10.0ml)開始，獲得標題化合物(0.041g)，為淡褐色無定形粉末。MS(ISN):448.4(M鄰實施例305-氟-1，3-二甲基-lH』引哚-:2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺a)5-氟-l,3-二甲基-lH-吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向5-氟-3-甲基』引哚(CAS:392-13-2，2.5g)的DMF(20ml)溶液中加入氫氧化鉀(1.41g)。將懸浮液在rt攪拌lh，并且在0-5。C滴加碘甲垸(2.85g)。將反應混合物在rt攪拌18h并且在高真空下濃縮。將殘余物用水猝滅并且用乙酸乙酯萃取。將有機物洗滌，干燥并且濃縮。將粗殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得所需的化合物(2.15g)，為無色液體。MS(EI):163.1(M)b)5-氟-l,3-二甲基-lH』引哚-2-磺酰氯類似于實施例28a制備該化合物由在乙醚/THF1:2(15ml)中的5-氟-l,3-二甲基-lH-吲哚(1.0g)，1.7N叔丁基鋰(4.33ml)，S02氣體和NCS(0.90g)開始，獲得標題化合物(0.27g)，為淡黃色固體。MS(ISN):241.9(M-F)c)5-氟-l,3-二甲基-lH-吲哚-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺類似于實施例l制備該化合物由在吡啶(5ml)中的5-氟-l,3-二甲基-lH-吲哚-2-磺酰氯(0.25g)和2-氨基-5-溴三氟甲苯(2.3g)開始，在35。C反應18h，獲得標題化合物(0.293g)，為黃色固體。MS(ISN):551.4，549.3(M鄰陽d)5-氟-l，3-二甲基-lH-吲哚-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該產(chǎn)物由在1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml)，乙醇(1.0ml)和2M碳酸鈉水溶液(1.0ml)中的5-氟-l,3-二甲基-lH-吲哚-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.100g)，4-吡啶硼酸(0.040g)與四(三苯膦)鈀(0.025g)開始，獲得標題化合物(0.058g)，為淡褐色泡沫。MS(ISN):462.4(M畫H)國實施例315-氟-3-異丁基苯并[b噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺.a)5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩向3-溴甲基-5-氟苯并噻吩(2.0g;參見Raga，Manuel;Palacin，Celia;Castello，JosepMaria;Ortiz，JoseA.;Cuberes，MariaRosa;Moreno-Manas,Marcial，Eur.J.Med.Chem.(1986)，21(4)，329-32)的THF(30ml)溶液中在5分鐘內(nèi)加入異丙基溴化鎂(1.0M，16.6ml)。將反應混合物在50°C攪拌5h，冷卻，用冰/水和氯化銨溶液猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌，干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚垸/二氯甲烷作為洗脫劑，獲得標題化合物(1.35g)，為淡黃色油狀物。MS(EI):208.3(M)b)5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯向5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩0.55g)的氯仿(10ml)溶液中加入氯磺酸(1.54g)，并且將得到的混合物在rt攪拌3h，用冰/水猝滅，并且用二氯甲烷萃取。將有機相用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并且濃縮。將殘余物在硅膠上進行色譜分離，使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑，獲得標題化合物(0.49g)，為無色油狀物。MS(EI):306.8(M)c)5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺Br類似于實施例l制備該化合物由在吡啶(5ml)中的5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(044g)，2-氨基-5-溴三氟甲苯(3.44g)開始，在rt反應18h，獲得所需的化合物(0.24g)，為無色固體。MS(ISN):508.2，510.3(M-H)-d)5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺類似于實施例2制備該化合物由在l,2-二甲氧基乙烷(7ml)，乙醇(1ml)和2摩爾碳酸鈉(2.0ml)中的5-氟-3-異丁基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-酰胺(0.10g)和4-吡啶硼酸(0.036g)與四(三苯膦)鈀(0.027g)開始，獲得標題化合物(0.47g)，為淡黃色固體。MS(ISN):507.1實施例A含有下列組分的薄膜包衣片劑可以以常規(guī)方式制備:組分每片核式(I)的化合物10.0mg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg無水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15,0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg將活性成分篩分并與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。將該顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合，并壓制，獲得分別為120或350mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/混懸液包衣。實施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊組分每膠囊式(I)的化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg將各組分篩分和混合，并裝填到2號膠囊中。實施例c注射液可以具有下列組成式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量調(diào)節(jié)至pH5.0注射液用水添加至1.0ml將活性組分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過加入殘余量的水將體積調(diào)節(jié)至l.Oml。將溶液過濾，使用適當?shù)倪^量裝入小瓶中并滅菌。實施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的軟明膠膠囊:膠囊內(nèi)容物式(I)的化合物5,0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化植物油34,0mg大豆油110.0mg膠囊內(nèi)容物的重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性組分溶解在其它組分的溫熱熔融體中，將混合物過濾到適當大小的軟明膠膠囊中。將過濾的軟明膠膠囊按照通常步驟處理。實施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列組分的小藥囊式(I)的化合物50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性組分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將該顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合，并填充到小藥囊中。權利要求1.式(I)的化合物其中A是苯環(huán)，或雜芳環(huán)，其是5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，含有一個或兩個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，或雜環(huán)基環(huán)，其是5或6個環(huán)原子的非芳族單環(huán)，含有選自N和S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的一個或兩個環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，所述雜環(huán)基環(huán)的環(huán)碳原子中的一個任選被羰基取代；R1和R1’獨立地是氫，鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，雜烷基，C3-7環(huán)烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羥基，C1-6烷氧基，-NR’R”，-(C0-6亞烷基)-NR’R”，其中R’和R”獨立地選自氫，C1-6烷基，雜烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，任選取代的C3-7環(huán)烷基羰基，任選取代的芳基羰基，任選取代的雜芳基羰基，任選取代的雜環(huán)基羰基，C1-6烷基磺?；芜x取代的C3-7環(huán)烷基磺?；芜x取代的芳基磺?；芜x取代的雜芳基磺酰基和任選取代的雜環(huán)基磺?；?(C0-6亞烷基)-OR’，其中R’是氫，C1-6烷基，雜烷基，甲?；駽1-6烷基羰基，或者R1’不存在，而只有R1可以存在；R2，R2’和R2”獨立地是氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基或C1-6烷氧基；X是任選被一個、兩個或三個取代基取代的亞苯基，所述取代基獨立地選自鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，雜烷基，羥基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，鹵代C1-6烷氧基，雜烷基氧基，C1-6烷基磺?；珻1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基，C1-6烷基亞磺酰基-C1-6烷基，C1-6烷硫基C1-6烷基，?；?，甲?；?，C1-6烷氧基羰基，鹵代C1-6烷氧基羰基，雜烷基氧基羰基和雜烷基羰基；Y是任選取代的雜芳基，其中雜芳基是指6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，其含有選自N(O)n(其中n是0或1)、O和S的一個或兩個環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，或任選取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是指六個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基，其中含有的一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子是C；及其前藥和藥用鹽；其中，除非另外指明，術語“雜烷基”是指被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基獨立地選自硝基，羥基，鹵素，氰基，C1-6烷氧基，甲?；珻1-6烷基羰基，羧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨基和單-或二-C1-6烷基氨基；術語“芳基”是指苯基或萘基；術語“雜芳基”是指5至12個環(huán)原子的、具有至少一個芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)基團，所述芳環(huán)含有一個、兩個或三個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，條件是所述雜芳基基團的連接點將在芳環(huán)上；術語“雜環(huán)基”是指3至8個環(huán)原子的非芳族單-或二-環(huán)基團，其中一或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子是C；術語“任選取代的芳基”，“任選取代的雜芳基”，“任選取代的雜環(huán)基”和“任選取代的C3-7環(huán)烷基”分別是指任選被一個或多個取代基取代的芳基，雜芳基，雜環(huán)基和C3-7環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自鹵素，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6炔基，羥基，C1-6烷氧基，雜烷基氧基，單-或二-C1-6烷基取代的氨基，?；?，甲酰基，雜烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，雜烷基氧基羰基和雜烷基。2.根據(jù)權利要求l所述的化合物，其中A是苯環(huán)或雜芳環(huán)。3.根據(jù)權利要求1和2中任何一項所述的化合物，其中R1R'(c)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.根據(jù)權利要求1至3中任何一項所述的化合物，其中(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W和R"獨立地是氫或Q-6烷基。5根據(jù)權利要求1至4中任何一項所述的化合物，其中(C)其中R2，R"和R"'獨立地是氫或鹵素。6.根據(jù)權利要求1至5中任何一項所述的化合物，其中7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的化合物，其中Y相對于-NH-S02-基團在作為X的亞苯基的對位。8.根據(jù)權利要求1至7中任何一項所述的化合物，其中X是任選被一個、兩個或三個取代基取代的亞苯基，所述取代基獨立地選自鹵素，C,.6烷基，cl6垸氧基，鹵代dv烷基，鹵代d-6烷氧基，cl6垸基磺酰基，CL6垸基亞磺酰基，d-6烷硫基，C，—6垸基磺酰基-d-6烷基，C"烷基亞磺酰基-cl6垸基，CL6烷硫基Cl6院基和Cw垸氧基羰基。9.根據(jù)權利要求1至8中任何一項所述的化合物，其中X是在相對于-NH-S02-基團的鄰位被鹵代C,.6烷基或d_6烷基磺酰基取代的亞苯基。10.根據(jù)權利要求1至9中任何一項所述的化合物，其中X是在相對于-:^11-802-基團的鄰位被三氟甲基或甲基磺?；〈膩啽交?1.根據(jù)權利要求1至10中任何一項所述的化合物，其中Y是任選取代的雜芳基，其中雜芳基是指6個環(huán)原子的單環(huán)芳族基團，含有一個或兩個環(huán)氮原子，其余的環(huán)原子是C，或任選取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是指6個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團。含有一個或兩個環(huán)氮原子，其余的環(huán)原子是c。12.根據(jù)權利要求1至11中任何一項所述的化合物，其中y是任選被一個或兩個取代基取代的吡啶基，嘧啶基或哌啶基，所述取代基獨立地選自鹵素，CL6烷氧基和CL6烷氧基羰基。13.5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-酰胺。14.一種用于制備式(l)的化合物的方法，與式(a)化合物反應的步驟，Y—X—NH2(A)其中a，r1，r1',r2，r2'，r2"，x和y如權利要求1中所定義。15.式(II)的化合物該方法包括將式(B)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中a，r1，r1',r2，112'和112"如權利要求1中所定義;Hal表示卣素；R4、W和R4"獨立地選自氫，鹵素，氰基，硝基，氨基，單-或二-d-6烷基取代的氨基，Cl6院基，(:2.6鏈烯基，(:2.6炔基，雜垸基，羥基，C,—6烷氧基，鹵代Cw垸基，鹵代Cw垸氧基，雜烷基氧基，Cw烷基磺?；?，CL6烷基亞磺?；?，d—6烷硫基，CL6垸基磺?；?cl6烷基，d—6垸基亞磺酰基-CL6垸基，CL6垸硫基C"烷基，?；柞；?，CL6烷氧基羰基，鹵代cl6烷氧基羰基，雜烷基氧基羰基和雜垸基羰基。16.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至14中任何一項的化合物和藥用賦形劑。17.根據(jù)權利要求1至14中任何一項所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。18.根據(jù)權利要求1至14中任何一項所述的化合物，其用作治療和/或預防動脈粥樣硬化形成或哮喘的治療活性物質(zhì)。19.根據(jù)權利要求1至14中任何一項的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療與糜蛋白酶相關的疾病。20.根據(jù)權利要求19所述的用途，所述的疾病是動脈粥樣硬化形成或哮喘。21.如上定義的本發(fā)明，特別是關于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(I)的磺酰胺衍生物及其生理上可接受的鹽，其中A、R¹至R^2”、X和Y如說明書和權利要求中所定義。這些化合物抑制糜蛋白酶和可以用作藥物。文檔編號A61K31/4436GK101578265SQ200880001905公開日2009年11月11日申請日期2008年1月3日優(yōu)先權日2007年1月10日發(fā)明者哈拉爾德·莫塞,戴維·班納,漢斯·P·韋塞爾,魯?shù)婪颉·明德申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司