專利名稱：：具有大麻素-CB₁拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用組合的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物和有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，并提供了具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥羥色胺再攝取抑制作用組合的化合物、中間體、制劑和方法。
背景技術(shù)：
：還原論者的‘一個(gè)靶向-一種疾病，的方法統(tǒng)領(lǐng)了醫(yī)藥工業(yè)近幾十年。使用這個(gè)策略發(fā)現(xiàn)了許多成功的藥物。然而盡管如此，許多疾病還是沒有被適當(dāng)?shù)闹委煛＿@些發(fā)現(xiàn)闡釋了另外一種方法，其中開發(fā)了能同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶向的化學(xué)實(shí)體。這種藥物可能具有有利的性質(zhì)例如提高臨床功效，或沒有不希望出現(xiàn)的藥動(dòng)學(xué)上的藥物-藥物相互作用，或沒有不利的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)。后者可能在患者個(gè)體間產(chǎn)生不可預(yù)知的差異性。為了使不同的治療機(jī)理聯(lián)合起來(lái)，在臨床實(shí)踐中仍然使用了兩種或多種藥物的組合?；蛘呤?，使用了多組份藥物，其中兩個(gè)或多個(gè)藥學(xué)活性成分被制成一個(gè)片劑或膠囊以便改善患者的順應(yīng)性。另一種方法運(yùn)用了用能同時(shí)調(diào)節(jié)一種以上的生物學(xué)靶向的化學(xué)實(shí)體進(jìn)行藥物治療。我們很清楚，這種“單一實(shí)體_多靶向方法”提供了這樣一種好處，即與藥物的組合或多組份藥物相比，其降低了出現(xiàn)不希望的藥物-藥物相互作用的危險(xiǎn)性。已知有幾個(gè)多靶向配體。大多數(shù)是溯及以往或偶然被發(fā)現(xiàn)的。只有很少幾個(gè)是通過(guò)合理設(shè)計(jì)得到的。大麻素受體是內(nèi)-大麻素系統(tǒng)的一部分，與許多疾病有關(guān)。有關(guān)大麻素受體、CB1受體調(diào)節(jié)劑及其藥理學(xué)的詳細(xì)信息很多，并且是近期綜述的主題(Landsman，1997；Lichtman,2002；DePetrocellis,2004；DiMarzo,2004；Hertzog,2004；Lange,2004,2005；Smith,2005；Thakur,2005；Padgett,2005；Muccioli,2005；Lambert,2005；Vandevoorde,2005)。公開在引用綜述中的CB1受體調(diào)節(jié)劑的潛在治療應(yīng)用包括作為治療以下疾病的藥物精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、記憶障礙、認(rèn)知障礙、食欲障礙、肥胖、成癮、欲望(appetence)、藥物依賴、神經(jīng)變性疾病、癡呆、肌張力障礙、肌肉強(qiáng)直、震顫、癲癇、多發(fā)性硬化、外傷性腦損傷、中風(fēng)、帕金森病、阿爾次海默病、癲癇、亨廷頓氏病、Tourette綜合征、大腦局部缺血、大腦卒中、顱腦創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)炎性疾病、斑硬化、病毒性腦炎、與脫髓鞘作用有關(guān)的疾病，以及疼痛疾病，這包括神經(jīng)性疼痛疾病、敗血癥性休克、青光眼、糖尿病、癌癥、嘔吐、惡心、胃腸道疾病、胃潰瘍、腹瀉、性功能障礙、沖動(dòng)控制障礙和心血管疾病。心境障礙和焦慮癥產(chǎn)生了巨大的痛苦。二十幾年前引入的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑已經(jīng)在發(fā)展更安全抗抑郁藥方面邁出了主要的一步。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的代表性實(shí)例是氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、齊美定、氯米帕明、吲達(dá)品和茚達(dá)曲林。盡管選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑間存在顯著的結(jié)構(gòu)差異，但是大多數(shù)抑制劑都基于單胺結(jié)構(gòu)它們包含堿性氮原子(PaCher，2004)?？茖W(xué)文章、專利和專利申請(qǐng)給出了5-羥色胺再攝取抑制劑的以下治療應(yīng)用酒精中毒、阿爾茨海默病、神經(jīng)性厭食癥、焦慮障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、化療引起的嘔吐、可卡因成癮、認(rèn)知障礙、糖尿病性神經(jīng)病、藥物依賴、進(jìn)食障礙、女性性功能障礙、功能性腸紊亂、一般焦慮癥、頭疼、炎癥、過(guò)敏性腸綜合癥、男性性功能障礙、嚴(yán)重的抑郁疾病、更年期、偏頭痛、肌痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)性疼痛、肥胖、強(qiáng)制性障礙、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、驚恐性障礙、帕金森病、早泄、月經(jīng)前期綜合征、性心理障礙、精神病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥、睡眠障礙和尿失禁。由于不同疾病常常出現(xiàn)癥狀的聯(lián)合發(fā)病，因此具有5-羥色胺再攝取抑制作用和大麻素_CBi拮抗作用組合的化合物能用于治療以下疾病，其中大麻素CBi拮抗劑或5-羥色胺再攝取抑制劑的治療是潛在有效的。這樣，本發(fā)明的化合物就能用于治療以下疾病成癮、酒精中毒、阿爾茨海默病、神經(jīng)性厭食癥、焦慮障礙、食欲障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食癥、癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、大腦缺血、大腦卒中、化療引起的嘔吐、可卡因成癮、認(rèn)知障礙、癡呆、與脫髓鞘作用有關(guān)的疾病、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病、腹瀉、藥物依賴、肌張力障礙、進(jìn)食障礙疾患、嘔吐、癲癇、女性性功能障礙、功能性腸紊亂、胃腸道疾病、胃潰瘍、一般焦慮癥、青光眼、頭疼、亨廷頓氏病、沖動(dòng)控制障礙、炎癥、過(guò)敏性腸綜合癥、男性性功能障礙、嚴(yán)重的抑郁疾病、記憶障礙、更年期、偏頭痛、肌肉痙攣、多發(fā)性硬化、肌痛、惡心、神經(jīng)痛、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎性疾病、神經(jīng)性疼痛、肥胖、強(qiáng)制性障礙、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、驚恐性障礙、帕金森病、斑硬化、早泄、月經(jīng)前期綜合征、性心理障礙、精神病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、精神分裂癥、性功能障礙、睡眠障礙、脊髓損傷、中風(fēng)、Tourette綜合征、外傷性腦損傷、震顫、尿失禁和病毒性腦炎。特別的價(jià)值是使用本發(fā)明的化合物治療通過(guò)大麻素CBi拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑能夠治療的疾病。通過(guò)兩種不同的作用機(jī)制對(duì)這種疾病同時(shí)進(jìn)行攻擊能夠產(chǎn)生協(xié)同作用。這樣，本發(fā)明的化合物就能特別用于治療以下疾病精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、認(rèn)知障礙、肥胖、藥物依賴、帕金森病、阿爾次海默病、疼痛疾病、神經(jīng)性疼痛疾病和性功能障礙。有幾篇綜述的主題是關(guān)于大多數(shù)大麻素CBi受體拮抗劑的藥效團(tuán)(Lange，2005；Reggio，2003)。見方案1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>方案1:CBi受體拮抗劑的藥效團(tuán)，以及與CBi受體的一個(gè)假定的主要相互作用在方案1中，Ari和Ar2表示任選被一個(gè)或兩個(gè)鹵原子、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。在方案1中，‘間隔物(spacer)’包含五元雜環(huán)基團(tuán)例如4，5_二氫吡唑、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩或吡咯，或者是間隔物包含苯基或六元雜環(huán)基團(tuán)例如吡啶、嘧啶或吡嗪。間隔物還能包含吖丁啶部分、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯部分或烷基部分，像MK-0364中的一樣(見下)。此外，一個(gè)芳基能與間隔物稠合，或能與間隔物通過(guò)其它環(huán)相連所謂的構(gòu)象約束。在這個(gè)藥效團(tuán)模式中，已經(jīng)成功得到了幾類構(gòu)象約束。H-鍵受體(H-bondacceptor)表示羰基、磺?；虻樱渲械涌赡芮度氲诫s環(huán)結(jié)構(gòu)例如咪唑環(huán)中。在方案1中，‘月旨(Lip)，表示親脂部分，例如哌啶-1-基氨基、吡咯烷基-1-氨基、環(huán)烷基氨基、苯基氨基、芳氨基、芐基氨基或烷基氨基。構(gòu)建分子模型的研究表明，氫鍵受體的存在是至關(guān)重要的據(jù)認(rèn)為它與CB1受體的Lys-192氨基酸殘基側(cè)鏈相互作用，由此穩(wěn)定了其無(wú)活性的狀態(tài)。為了說(shuō)明CB1受體拮抗劑的藥效團(tuán)模型，以下描述了一些CB1受體的具體實(shí)例。假定氫鍵受體原子(來(lái)自羰基的氧原子，來(lái)自磺?；难踉踊螂s芳環(huán)中的N原子)是所示的粗體部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>5-羥色胺再攝取抑制劑的藥效團(tuán)模型已經(jīng)被報(bào)導(dǎo)了(Bureau，2002)。見方案2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方案2=SRI藥效團(tuán)的圖示概況其特征在于有堿性氮原子(N)、延伸的親脂芳香區(qū)域(Ar1)和親脂部分(Lip-SRI)。堿性氨基官能團(tuán)可以是未被取代的((R1和R2表示氫)，像氟伏沙明中的一樣，或者是被單取代的，像氟西汀、茚達(dá)曲林和舍曲林中的一樣，或者是被二取代，像西酞普蘭、齊美定和氯米帕明中的一樣。堿性氮原子可以是六元環(huán)的一部分，例如像吲達(dá)品和帕羅西汀中的一樣即R1表示氫原子，R2是藥效團(tuán)碳環(huán)構(gòu)架的一部分。許多4-(3-吲哚基-烷基)哌啶衍生物，包括吲達(dá)品和4-(3_吲哚基-烷基)哌嗪衍生物，已經(jīng)顯示出具有潛在的5-羥色胺再攝取抑制劑活性(LeFur,1977；Malleron，1993)。我們知道選擇性CB1受體拮抗劑SR141716A(利莫那班)已經(jīng)不止十年了。隨后發(fā)明了許多其它的選擇性CB1受體拮抗劑。我們知道5-羥色胺再攝取抑制劑已經(jīng)不止二十年了。迄今為止，還沒有公開組合了CB1受體拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用活性的化合物。本發(fā)明的目的是開發(fā)具有CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用組合的化合物。公開內(nèi)容已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，包含已知大麻素-CB1拮抗劑的基本部分和已知5-羥色胺再攝取抑制劑吲達(dá)品或氟伏沙明基本部分的分子，具有來(lái)自大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用這兩種分子的活性。本發(fā)明涉及具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用組合的化合物，特別是在與CB1受體的結(jié)合以及與5-羥色胺再攝取的結(jié)合中，PKi值>6.00的化合物。更特別的是，本發(fā)明涉及式⑴化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記的類似物，或前述任何一個(gè)物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中-A表示任何已知大麻素-CB1拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)部分，其包含至少兩個(gè)苯環(huán)，其各自獨(dú)立地、任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、甲氧基和三氟甲基的取代基取代，所述的基本結(jié)構(gòu)部分與所述大麻素-CB1拮抗劑中的氫鍵受體相連，其中氫鍵受體部分是羰基、磺?；⒒蚪Y(jié)合在雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)中的氮或氧原子，-N表示非堿性氮原子，-T表示具有0-8個(gè)原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個(gè)碳原子可以被氮原子取代(該氮原子任選被(C1-C3)-烷基或CH2CF3基團(tuán)取代)，或者被氧原子或硫原子取代，其中鏈任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或三氟甲基的基團(tuán)取代，-R表示氫原子，或者(C1-C3)-烷基，或者R和與R相連的氮原子，以及和T的一部分一起形成(C4-C7)-雜環(huán)烷基或雜芳基，-B表示任何已知5-羥色胺再攝取抑制劑的基本結(jié)構(gòu)部分。其它的實(shí)施方案提供了一個(gè)或多個(gè)式(1)化合物，其中所述的大麻素-CB1拮抗劑選自11C-JHU-75528,A-796260,ajulemicacid,AM251、AM630,AVE-1625,CP-272871、CP-945598、EMD-68843、GRC-10389、LY-2077855、LY-320135、NIDA-41020、0-2093、SLV319、SLV326、SR-140098、SR-144385、SR-41716A(利莫那班)、舒立納班、V-24343、WIN-54461和WIN-56098，所述的5-HT再攝取抑制劑選自403U76、A-80426、AD-337、阿地唑侖、阿戈美拉汀、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林、ARAK-0029、ARAK-0051、貝非匹坦、貝氟沙通、BGC-20-1259、比西發(fā)定、BMS-505130、溴法羅明、丁氨苯丙酮、布替林、西文氯胺、西酞普蘭、CL:_275838、氯米帕明、氯伏胺、CX-157、達(dá)泊西汀、地文拉法辛、右芬氟拉明、二苯西平、二氯芬辛、度硫平、D0V-21947、D0V-102677、D0V-216303、度洛西汀、DU125530、DuP_631、EN_3215、EpiC印tNP-1、依他普倉(cāng)、非莫西汀、氟西汀、(S)-氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、IDN-5491、丙米嗪、吲達(dá)品、伊普吲哚、L-792239、LI-301、利托西汀、洛非帕明、LU-10134-C、LU-AA21004、蘆巴佐咚、LY-214281、LY-367265、LY-393558、馬普替林、MCI-225、MCL-0042、McN_5652、美利曲辛、米安色林、米那普侖、米氮平、嗎氯貝胺、莫達(dá)非尼、奈法唑酮、6-硝基喹哌嗪、去甲替林、NR-200S、NS-2381、NS-2389、NS-2463、NS-4194、NS-23459、奧米西汀、0PC-14523、奧匹哌醇、Org-6582、帕羅西汀、普拉克索、PRC-025、丙吡西平、喹硫平、奎紐帕明、雷美替胺、R-氟西汀、利扎曲普坦、羅巴佐坦、羅克吲哚、RS-1439、SB-649915、S-9977、SD-726、司來(lái)吉蘭、SEP-225289、SEP-227162、舍曲林、西布曲明、(S)-西布曲明、(R)-二去甲西布曲明、SLV310、SLV314、SPD-473、曲馬多、曲唑酮、烏地那非、UK-416244、UP-23761、VANH-36、文拉法辛、維拉佐酮、VML-670、VN-2222、volinanserin、WF-23、Wf-516、WL-1011、WL-1017、YM-922和齊美定。其它的實(shí)施方案提供了一個(gè)或多個(gè)式⑴化合物其中A表示(Ala)、(Alb)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)或(A8)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，X表示磺?；螋驶?，符號(hào)“+”表示該片段與式(1)中N部分(其中N表示非堿性氮)相連的點(diǎn)，R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示或多個(gè)氫原子、三氟甲基或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，或甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、甲基硫烷基(methylsulfanyl)、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基硫烷基(ethylsulfanyl)、乙基亞磺?；⒁一酋；?、Cu-二烷基-氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基或嗎啉-4-基甲基，其它符號(hào)的含義如上所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式(1)化合物，其中A表示(Ala)、(Alb)、(A2)、(A3)(A4)、(A5)、(A6)、(A7)或(A8)片段中的一個(gè)，式(1)的NRTB序列是(NTRB1)、(NRTB2)、(NTRB3)、(NRTB4)、(NTRB5)、(NRTB6)、(NTRB7)、(NRTB8)、(NTRB9)或(NRTB10)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(A2)其中，X表示磺?；螋驶?，+是該片段與式(1)中非堿性氮原子N相連的點(diǎn)，R1、R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、三氟甲基或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，或甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、甲基硫烷基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基硫烷基、乙基亞磺酰基、乙磺酰基、CV3-二烷基-氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基或嗎啉-4-基甲基，其它符號(hào)的含義如上所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式⑴化合物，其中A表示(Ala)或(A2)片段中的一個(gè)，式(1)的NRTB序列是(NTRB1)、(NRTB2)、(NTRB3)、(NRTB4)、(NTRB5)、(NRTB6)、(NTRB7)、(NRTB8)、(NTRB9)或(NRTB10)片段中的一個(gè)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式⑴化合物，其中A表示(A3)或(A4)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(1)的NRTB序列是(NTRB1)、(NRTB2)、(NTRB3)、(NRTB4)、(NTRB5)、(NRTB6)、(NTRB7)、(NRTB8)、(NTRB9)或(NRTB10)片段中的一個(gè)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以下式(1)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>本發(fā)明通式(1)的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽，具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用的組合。它們用于治療關(guān)于大麻素-CB1受體5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的疾病，或者通過(guò)控制這些受體能治療的疾病。例如成癮、酒精中毒、阿爾茨海默病、神經(jīng)性厭食癥、焦慮障礙、食欲障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食癥、癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、大腦缺血、大腦卒中、化療引起的嘔吐、可卡因成癮、認(rèn)知障礙、癡呆、與脫髓鞘作用有關(guān)的疾病、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病、腹瀉、藥物依賴、肌張力障礙、進(jìn)食障礙疾患、嘔吐、癲癇、女性性功能障礙、功能性腸紊亂、胃腸道疾病、胃潰瘍、一般焦慮癥、青光眼、頭疼、亨廷頓氏病、沖動(dòng)控制障礙、炎癥、過(guò)敏性腸綜合癥、男性性功能障礙、嚴(yán)重的抑郁疾病、記憶障礙、更年期、偏頭痛、肌肉痙攣、多發(fā)性硬化、肌痛、惡心、神經(jīng)痛、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎性疾病、神經(jīng)性疼痛、肥胖、強(qiáng)制性障礙、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、驚恐性障礙、帕金森病、斑硬化、早泄、月經(jīng)前期綜合征、性心理障礙、精神病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、精神分裂癥、性功能障礙、睡眠障礙、脊髓損傷、中風(fēng)、Tourette綜合征、外傷性腦損傷、震顫、尿失禁和病毒性腦炎。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括但不限于藥物組合物，其用于治療例如可以通過(guò)大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用的組合來(lái)治療的病癥或疾病，組合物含有式(1)化合物，和藥學(xué)上可接受的載體；治療病癥或疾病的方法，其中病癥或疾病可以通過(guò)大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用的組合來(lái)治療，該方法包含給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物式(1)化合物用于治療例如選自在此所列病癥或疾病的藥物組合物；治療病癥或疾病的方法，其中病癥或疾病選自在此所列的疾病，該方法包含給予需要這種治療的患者式(1)化合物；用于治療選自在此所列病癥或疾病的藥物組合物，該組合物含有式(1)化合物和藥學(xué)上可接受的載體；治療病癥或疾病的方法，其中病癥或疾病選自在此所列的疾病，該方法包含給予需要這種治療的患者式(1)化合物。拮抗大麻素-CB1拮抗作用受體并抑制5-羥色胺再攝取的方法，其包含給予需要其的受治者有效量的式(1)化合物。本發(fā)明還提供了根據(jù)式⑴的化合物用于制備藥物的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及聯(lián)合治療，其中給予本發(fā)明的化合物或者含有本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑，其被同時(shí)或連續(xù)給予，或作為與其它一種或多種治療劑組合的制劑來(lái)給予，用于治療一個(gè)或多個(gè)所列疾病。這種其它的一種或多種治療劑可以在給予本發(fā)明的化合物之前、同時(shí)或之后給予。本發(fā)明還提供了化合物、藥物組合物、試劑盒和方法，用于治療選自在此所列的病癥或疾病，該方法包含給予需要這種治療的患者式(1)化合物。本發(fā)明的化合物具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用的組合。本發(fā)明化合物的(拮抗)激動(dòng)/抑制活性能被很容易地征明，例如使用在此記載的或本領(lǐng)域已知的一個(gè)或多個(gè)測(cè)定法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法以及用于這些方法中的中間體。如果需要的話，可以通過(guò)任何適宜的分離或純化步驟對(duì)在此記載的化合物和中間體進(jìn)行分離和純化，例如過(guò)濾、提取、結(jié)晶、柱色譜、薄層色譜、厚層色譜、制備型低或高壓液相色譜，或這些步驟的組合。制備例和實(shí)施例中對(duì)適宜的分開和分離步驟進(jìn)行了具體說(shuō)明。然而，當(dāng)然也能夠使用其它等價(jià)的分開或分離步驟。本發(fā)明的化合物還可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，由此能夠存在外消旋物和外消旋混合物、單一的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映體。其它的不對(duì)稱中心也是可以存在的，這取決于分子上不同取代基的性質(zhì)。每個(gè)這種不對(duì)稱中心都將獨(dú)立地產(chǎn)生兩個(gè)旋光異構(gòu)體，所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體，以混合物的形式或作為純化或部分純化的化合物，意旨包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明意在包含這些化合物的所有這種異構(gòu)體形式。式(1)顯示了沒有優(yōu)選立體化學(xué)的化合物類別的結(jié)構(gòu)。如本領(lǐng)域公知的那樣，通過(guò)對(duì)在此公開的方法學(xué)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母淖?，可以?shí)現(xiàn)這些非對(duì)映體的獨(dú)立合成或其色譜分離物。其絕對(duì)立體化學(xué)可以通過(guò)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體的X-線衍射晶體分析法來(lái)確定，如果需要的話，可以用包含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心對(duì)其進(jìn)行衍生。如果需要的話，可以對(duì)化合物的消旋混合物進(jìn)行分離以便分離出單獨(dú)的對(duì)映體。分離可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如將化合物的消旋混合物與對(duì)映體純的化合物偶聯(lián)以形成非對(duì)映體混合物，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如分步結(jié)晶或色譜法分離出單獨(dú)的非對(duì)映體。偶聯(lián)反應(yīng)常常是使用對(duì)映體純的酸或堿，例如實(shí)施例㈠-二-P-甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)_二-P-苯甲?；?L-酒石酸，形成鹽。然后非對(duì)映體的衍生物可以通過(guò)裂解掉加入的手性殘基而轉(zhuǎn)化為純對(duì)映體?；衔锏南旌衔镆部梢酝ㄟ^(guò)使用手性固定相的色譜法而直接分離，該方法是本領(lǐng)域公知的?；蛘撸衔锏娜我鈱?duì)映體可以通過(guò)立體選擇性合成法獲得，其中使用了光學(xué)純的起始物或已知構(gòu)型的反應(yīng)物經(jīng)本領(lǐng)域非常公知的方法獲得。式(1)化合物的順式和反式異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，而且這也適用于式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的互變異構(gòu)體?；衔锏囊恍┚涂梢砸远嗑挝锏男问酱嬖冢@種形式也包含在本發(fā)明內(nèi)。此夕卜，一些化合物可以與水(即水合物)或常規(guī)的有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這種溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。同位素標(biāo)記的式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括同位素標(biāo)記的式(1)化合物以用于通過(guò)PET或SPECT檢測(cè)，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這同樣適用于用[13C]-、[14C]-,[18F]-,[3H]-,[125I]-標(biāo)記的，或適于受體結(jié)合或代謝研究的其它同位素富集原子標(biāo)記的式⑴化合物。本發(fā)明的化合物還可以用作神經(jīng)系統(tǒng)功能、障礙和疾病的生化研究中的試劑或標(biāo)準(zhǔn)物。定義在本說(shuō)明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)‘具有大麻素-CB1拮抗作用的化合物’和‘大麻素-CB1拮抗劑’指的是具有這種活性的化合物_通過(guò)明確且一般被接受的藥理測(cè)定法測(cè)定，包括在此記載的方法_而對(duì)其它受體沒有顯示實(shí)質(zhì)交叉反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物作為大麻素-CB1拮抗劑的效力至少是作為任意其它受體激動(dòng)劑或拮抗劑效力的10倍。優(yōu)選的是具有100倍選擇性的化合物，更優(yōu)選的是1，000或更高因數(shù)選擇性的化合物。術(shù)語(yǔ)‘具有5-羥色胺再攝取抑制劑活性的化合物’或‘5-羥色胺再攝取抑制劑’指的是具有這個(gè)活性的化合物_通過(guò)明確且一般被接受的藥理測(cè)定法測(cè)定，包括在此記載的方法-而對(duì)其它再攝取位點(diǎn)沒有顯示實(shí)質(zhì)交叉反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物作為5-羥色胺再攝取抑制劑的效力至少是作為其它任何神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑效力的10倍。優(yōu)選的是具有100倍選擇性的化合物，更優(yōu)選的是1，000或更高因數(shù)選擇性的化合物。‘具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用活性’的化合物指的是具有兩種活性的化合物_通過(guò)明確且一般被接受的藥理測(cè)定法測(cè)定，包括在此記載的方法_而對(duì)其它受體或再攝取位點(diǎn)沒有顯示實(shí)質(zhì)交叉反應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物作為大麻素-CB1拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的效力至少是作為其它任何受體的激動(dòng)劑或拮抗齊U，或作為其它任何再攝取位點(diǎn)抑制劑效力的10倍。優(yōu)選的是具有100倍選擇性的化合物，更優(yōu)選的是1，000或更高因數(shù)選擇性的化合物。在對(duì)本文公開化合物的說(shuō)明中使用的一般術(shù)語(yǔ)具有其通常的含義。在此使用的術(shù)語(yǔ)烷基指的是一價(jià)飽和、支鏈或直鏈的烴鏈。除非另有說(shuō)明，這種鏈能夠包含1到18個(gè)碳原子。這種烷基的代表基團(tuán)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。當(dāng)限定為‘低級(jí)’時(shí)，烷基將包含1到6個(gè)碳原子。同樣的碳含量也適用于親代術(shù)語(yǔ)‘烷烴’，并適用于派生術(shù)語(yǔ)例如‘烷氧基’。包含各種烴的部分的碳含量通過(guò)表示部分中最小和最大碳原子數(shù)的前綴表示，即前綴Cx-CyS義了碳原子數(shù)為整數(shù)“X”到整數(shù)“y”。例如‘燒基(U’表示甲基、乙基、η-丙基或異丙基，‘烷基(Cu)’表示‘甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、2-丁基、異丁基或2-甲基-η-丙基’。術(shù)語(yǔ)‘?；硎就榛?C1J羰基、芳基羰基或芳基_烷基(C1J羰基。‘?；瑔苇h(huán)或稠合雙環(huán)的芳香或雜-芳香基，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[2，l_b][1,3]噻唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、茚滿基、茚基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氫-1，4_苯并二噁烯(benz0di0Xin)-5-基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，2，5]噻-二唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3_二氮雜萘(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8_萘啶基、萘基、蝶啶基或奧基。‘商’或‘商素’表示氯、氟、溴或碘；‘雜烷基、雜芳族’等中的‘雜’表示包含一個(gè)或多個(gè)N、0或S原子?！s烷基’包括在任何位置具有雜原子的烷基，這包括N-連接0-連接或S-連接的烷基。術(shù)語(yǔ)“取代的”表示具體的基團(tuán)或部分具有一個(gè)或多個(gè)取代基。當(dāng)任何基團(tuán)都可以具有多個(gè)取代基，以及提供了各種可能的取代基時(shí)，取代基可以獨(dú)立地被選擇，不需要是相同的。術(shù)語(yǔ)“未取代的”表示具體的基團(tuán)沒有取代基。參照于取代基，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”表示當(dāng)可能有不止一個(gè)這種取代基時(shí)，它們彼此間可以相同或不同。在此使用的作為另一個(gè)基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)“氧”、“硫”和“羰(carbo)”分別表示氧原子、硫原子和羰基(C=0)，作為兩個(gè)基團(tuán)間的連接物，例如羥基、氧烷基、硫烷基、羧基烷基等。在此使用的術(shù)語(yǔ)“氨基”，其單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分，指的是可以作為終端或作為兩個(gè)其它基團(tuán)連接物的氮原子，其中基團(tuán)可以是伯、仲或叔(兩個(gè)氫原子連接到氮原子上，一個(gè)氫原子鏈接到氮原子上和沒有氫原子鏈接到氮原子上)胺。在此使用的作為另一個(gè)基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基”和“磺?；狈謩e表示-so-或-SO2-基團(tuán)。為了提供更多的簡(jiǎn)要說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)‘化合物’或‘化合物們’包括互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，同樣當(dāng)沒有明確提及的時(shí)候。在此使用的術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”(L)將表示在進(jìn)行取代或替代反應(yīng)時(shí)能離開的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)指的是通過(guò)親核試劑能夠容易地取代的基團(tuán)，例如胺、巰基或醇親核基團(tuán)。這種離去基團(tuán)是本領(lǐng)域非常公知的。實(shí)例包括，但不限于，N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑、鹵化物(Br、Cl、I)、triflates、甲磺酰鹽、甲苯磺酸鹽等。上述提及的化合物的N-氧化物也屬于本發(fā)明。叔胺可能或不可能產(chǎn)生N-氧化物的代謝物。N-氧化作用發(fā)生的范圍程度在痕跡量到接近定量轉(zhuǎn)化間變化。N-氧化物可以比其相應(yīng)的叔胺更有效，或更沒有效。同時(shí)，N-氧化物能通過(guò)化學(xué)方法被容易地還原成相應(yīng)的叔胺，在人體中這發(fā)生了不同程度的變化。一些N-氧化物被幾乎定量還原轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的叔胺，在其它的轉(zhuǎn)化情況下僅是痕跡量的反應(yīng)，或甚至完全沒有反應(yīng)(Bickel，1969)。在體內(nèi)進(jìn)行代謝以提供生物活性劑的任何化合物(即式(1)化合物)都是本申請(qǐng)范圍和精神內(nèi)的前藥。前藥是治療劑，其本身是無(wú)活性的但能轉(zhuǎn)化為一個(gè)或多個(gè)活性代謝物。這樣，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給予”和“治療應(yīng)用”將包含治療與以下化合物一起記載的各種疾病具體公開的化合物，或是沒有具體公開但在給予患者后于體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具體化合物的化合物。前藥是藥物分子的生物可逆衍生物，用于克服一些使用母體藥物分子時(shí)遭遇的屏障。這些屏障包括但不限于，溶解性、滲透性、穩(wěn)定性、系統(tǒng)前代謝和靶向限制(Bundgaard,1985；King,1994；Stella,2004；Ettmayer,2004；JdTVinen,2005)。前藥，即通過(guò)任何已知途徑給予人或哺乳動(dòng)物時(shí)的化合物代謝為式(1)化合物的化合物，是屬于本發(fā)明的。這特別涉及具有一級(jí)或二級(jí)氨基或羥基的化合物。這種化合物能與有機(jī)酸反應(yīng)以生成具有式(1)的化合物，其中存在給藥后能容易地除去的其它基團(tuán)，例如但不限于，脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞甲基衍生物、0-(酰氧亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、酯、酰胺或烯胺酮(enaminone)。‘晶型’指的是相同化合物的不同固體形式，例如實(shí)施例的多晶型物、溶劑化物和無(wú)定形形式。‘多晶型物’是這樣一種晶體結(jié)構(gòu)，其中化合物能被結(jié)晶成不同的結(jié)晶填充排列(packingarrangements)，所有的物質(zhì)都具有相同的元素組成。多晶型是經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，其受一些結(jié)晶條件的影響，例如溫度、過(guò)飽和水平、雜質(zhì)的存在、溶劑的極性、冷卻速度。不同的多晶型物通常具有不同的X-射線衍射參數(shù)、固態(tài)NMR譜、紅外或拉曼光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、旋光和電性、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其它的因素都可以產(chǎn)生一種占主要地位的晶型。‘溶劑化物’是一種常規(guī)的晶型，其包含化學(xué)計(jì)量或非-化學(xué)計(jì)量的溶劑。通常，在制備結(jié)晶時(shí)，一些化合物有一種趨勢(shì)以在晶狀固態(tài)中捕獲固定的溶劑分子摩爾比，這樣就形成了溶劑化物。當(dāng)溶劑化物是水時(shí)，可以形成‘水合物’。式(1)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以以水合物或溶劑化物的形式存在。這種水合物和溶劑化物也包含在本發(fā)明中。其實(shí)例包括1/4水合物、二鹽酸化物二水合物等?！疅o(wú)定形’形式是不再有排列順序的無(wú)晶體物，并通常沒有特征性粉末X-射線衍射參數(shù)。晶型已經(jīng)大體上記載于Byrn(1995)和Martin(1995)中。為了提供更簡(jiǎn)明的描述，在此給出的定量表述沒用術(shù)語(yǔ)“約”限制。我們應(yīng)該明白，不管明確使用了術(shù)語(yǔ)“約”與否，在此給出的每個(gè)數(shù)量都意旨實(shí)際給出的值，同時(shí)也意旨所給值的近似值，這將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠合理推導(dǎo)出的，這包括由于測(cè)定所給值的實(shí)驗(yàn)和/或測(cè)定條件所產(chǎn)生的近似值。在本說(shuō)明書的整個(gè)說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，詞語(yǔ)“包含”及該詞的各種變化，例如“包含著”和“包含”意在不排除其它添加劑、成分、整體或步驟。盡管式(1)化合物可以以各種原料化學(xué)藥品形式給予，但是其優(yōu)選以‘藥物組合物’的形式存在。根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有至少一種式(1)化合物，至少一種其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或前述任意物質(zhì)的混合物，以及一種或多種其藥學(xué)上可接受的載體，任選一種或多種其它的治療劑。載體在與制劑其它成分的相容性上必須是‘可接受的’并且對(duì)其接受者無(wú)毒。在此使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包含含有預(yù)定量或比例的具體成分的產(chǎn)品，以及將具體成分以具體量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。在述及藥物組合物時(shí)，這個(gè)術(shù)語(yǔ)包含含有一種或多種活性成分和含有惰性成分的任選載體的產(chǎn)品，以及任何產(chǎn)品，該任何產(chǎn)品是將任意兩種或多種成分組合、絡(luò)合或集合，或?qū)⒁环N或多種成分分離，或由一種或多種成分的其它類型的反應(yīng)或相互作用，而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。通常，藥物組合物經(jīng)以下方法制備將活性成分均勻且直接地引入液態(tài)載體，或精細(xì)分離的固態(tài)載體或它們兩者中，然后，如果需要的話，將產(chǎn)品制成所需制劑的形狀。藥物組合物包括足量的活性目標(biāo)化合物以便在疾病進(jìn)程或狀態(tài)方面產(chǎn)生預(yù)期效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含通過(guò)將本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的任意組合物。對(duì)于“藥學(xué)上可接受的”來(lái)說(shuō)，它意味著載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并且對(duì)其接受者是無(wú)害的。本發(fā)明化合物對(duì)CB1受體和5-HT再攝取位點(diǎn)的親合力通過(guò)如下記載的方法測(cè)定。從用于測(cè)定所給式(1)化合物的親合力中，能夠評(píng)估理論上的最低有效劑量。在化合物的濃度等于所測(cè)Ki值兩倍的情況下，幾乎100%的CB1受體都將可能被化合物所占據(jù)。通過(guò)將該濃度轉(zhuǎn)化為患者每kg所需化合物的mg，可以獲得理論上的最低有效劑量，假定的理想生物利用度。在藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和其它的考察中可以將實(shí)際給予的劑量升高或降低。所給化合物的劑量將取決于有關(guān)的適應(yīng)癥、患者的年齡、體重和性別，并可以由醫(yī)師確定。劑量將優(yōu)選為0.01mg/kg到10mg/kg。活性成分的典型日劑量將在很寬的范圍內(nèi)變化，并將取決于各種因素例如有關(guān)的適應(yīng)癥、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，并可以由醫(yī)師確定。通常，以單一或個(gè)體劑量給予患者的日總劑量可以是，例如0.001到10mg/kg體重每日，更常用的是0.01到1，OOOmg每天，以全部活性成分計(jì)。這種劑量將被以每日一到三次或每一次以達(dá)到所需效果給予需要這種治療的患者，并且可以持續(xù)至少兩個(gè)月，更典型的是至少六個(gè)月，或長(zhǎng)期。在此使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指的是通過(guò)給予本發(fā)明化合物而能夠治療疾病的治療劑的量。該量是足以在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中顯示可察覺治療或改善響應(yīng)的量。效果可以包括，例如治療在此所列的疾病。對(duì)受治者的精確有效量將取決于受治者的大小和健康狀況，受治疾病的特性和程度，治病醫(yī)師(研究員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其他臨床醫(yī)生)的建議，以及所選給予的療法或聯(lián)合療法。這樣，就無(wú)需事先指定精確的有效量。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是這樣的鹽，在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適于與人體或低等動(dòng)物組織接觸使用而沒有過(guò)分毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等，并且有適當(dāng)?shù)暮侠砗锰?危險(xiǎn)比率。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的。當(dāng)在對(duì)本發(fā)明化合物進(jìn)行最后的分離和純化時(shí)，它們能在原位被制備，或通過(guò)將它們單獨(dú)與藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿以及無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備(Berge，1977)?！坝坞x堿”形式可以通過(guò)將鹽與堿或酸接觸，并以常規(guī)方法分離母體化合物而重新產(chǎn)生?；衔锏哪阁w形式與各種鹽形式在特定的物理性質(zhì)方面有所不同，例如在極性溶劑中的溶解度，但是就本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，鹽與化合物的母體形式是等效的。‘復(fù)合物’指的是本發(fā)明化合物，例如式(1)，與金屬離子復(fù)合的復(fù)合物，其中至少一個(gè)金屬離子是螯合或多價(jià)螯合的。復(fù)合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備(Dwyer，1964)。在此使用的術(shù)語(yǔ)“治療”指的是對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行的任何治療，例如人類病癥或疾病，包括(1)抑制疾病或病癥，即防止其發(fā)展，(2)減輕疾病或病癥，即令疾病復(fù)原，或(3)中止疾病的癥狀。術(shù)語(yǔ)‘抑制’包括其通?？山邮艿暮x，其包括阻止、預(yù)防、遏制、減輕、改善和延緩、中止或反轉(zhuǎn)進(jìn)程、嚴(yán)重性或產(chǎn)生的癥狀。因此，本發(fā)明的方法就包括醫(yī)學(xué)治療和/或預(yù)防性給藥，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候。在此使用的術(shù)語(yǔ)“醫(yī)學(xué)治療”預(yù)期包括在人或其他哺乳動(dòng)物的體內(nèi)或體外進(jìn)行的預(yù)防、診斷和治療方案?！溉閯?dòng)物’包括有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的動(dòng)物，例如牛、羊和豬動(dòng)物，特別是用于生產(chǎn)肉類的動(dòng)物，以及家畜、與體育運(yùn)動(dòng)有關(guān)的動(dòng)物、動(dòng)物園的動(dòng)物和人類，后者是優(yōu)選的。在此使用的術(shù)語(yǔ)“受治者”指的是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人，其已經(jīng)成為了治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。縮寫B(tài)OC叔-丁氧羰基BOP苯并三唑-1-基-氧三-磷鐺六氟磷酸鹽CB1大麻素受體亞型-ICB2大麻素受體亞型_2CHO中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(細(xì)胞)CIP2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鐺六氟磷酸鹽DCC二環(huán)己基碳二亞胺DIPEA二異丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMSO二甲亞砜EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺鹽酸化物HBTU0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四甲基脲六氟磷酸鹽HOAtN-羥基-7-氮雜苯并三唑mg毫克min分鐘PET正電子發(fā)射體層攝影術(shù)PyAOP7_氮雜苯并三唑基氧三(吡咯烷)-磷鐺六氟磷酸鹽PyBOP苯并三唑基氧三(吡咯烷)-磷鐺六氟磷酸鹽Rf停滯因子(薄層色譜)SPECT單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)(S)SRI(選擇性)5-羥色胺再攝取抑制劑TBTU0-(苯并三唑-1-基)-隊(duì)隊(duì)&,N'-四甲基脲四氟硼酸鹽THE四氫呋喃實(shí)施例實(shí)施例1:分析法核磁共振譜(1HNMR和13CNMR,APT)在指示溶劑中使用BrukerARX400(1H400MHz,13C:100MHz)在300K下，或Bruker(300MHz)進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。該光譜在氘化的氯仿或獲自CambridgeIsotopeLaboratoriesLtd的DMS0_d6中進(jìn)行測(cè)定。化學(xué)位移(δ)以ppm給出，從四甲基硅烷(1HZ3C)或CCl3F(19F)的低磁場(chǎng)開始。偶合常數(shù)J以Hz給出。NMR譜的峰形用以下符號(hào)表示‘q’(四重峰)、‘dq’(兩個(gè)四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt，(兩個(gè)三重峰)、‘d’(雙峰)、‘dd，(兩個(gè)雙峰)、‘s’(單峰)、‘brs，(寬的單峰)和‘m’(多重峰)。快速色譜(Flashchromatography)/柱色譜指的是使用指示的洗脫劑和硅膠提純(Acros0.030-0.075mm或Merck硅膠600.040-0.063mm)，或者如果具體地說(shuō)是氧化鋁iAluminumoxideFlukaforChromatography'；pH=9.5；0.05-0.15mm。薄層色譜(TLC)=MerckKieselgel60F254板20X20cm。熔點(diǎn)在BUchiB545熔點(diǎn)測(cè)定器上記錄。所有包括濕度敏感化合物或條件的反應(yīng)都在無(wú)水氮?dú)庵羞M(jìn)行。反應(yīng)通過(guò)使用薄層色譜在涂敷硅膠的塑料布(Merck預(yù)涂硅膠60F254)上用指示洗脫劑進(jìn)行監(jiān)測(cè)。斑點(diǎn)通過(guò)UV燈(254nm)或I2顯現(xiàn)。將二氯甲烷(五氧化磷和氫化鈣)、四氫呋喃(鈉/苯甲酮羥游基)和石油醚(60-80)在臨用前新蒸餾。所有其它的可商購(gòu)化學(xué)試劑都可以使用而無(wú)需進(jìn)一步純化。實(shí)施例2合成的一般方面已知大麻素-CB1拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)部分的合成在專利申請(qǐng)和/或科學(xué)文獻(xiàn)中有所記載。例如，被文件很好證明的是基本的大麻素結(jié)構(gòu)部分(Ala)(W001070700，Lange，2004b)、(Alb)(W003026648)、(A2)(W003027076,W003040107,W003063781,Lange,2005b；Dyck(2004)、(A3)(EP0576357,EP1150961,Lan,1999；Seltzman,1995；Dutta,1994andKatoch-Rouse，2003)、(A4)(W003007887，Plummer，2005)、(A5)(W00307069)、(A6)(W003078413，Lange，2005b)、(A7)(W02004026301，Lange，2005b;Dyck，2004)和(A8)(W02004013120)。從一般觀點(diǎn)來(lái)看，式(1)化合物的合成，其中R表示氫原子，能通過(guò)將通式化合物A-L與通式化合物HRN-TB反應(yīng)來(lái)完成，其中L表示離去基。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見的是，HRN-TB中出現(xiàn)的氨基必須是充分親核的以便在這個(gè)反應(yīng)中從A-L上轉(zhuǎn)移出離去基。在L表示羥基的情況下，其中羥基是羧酸基團(tuán)的一部分，可以加入活化或偶聯(lián)試劑以便增加反應(yīng)速率(Bodanszky,1994；Akaji，1994；Albericio,1997；Montalbetti，2005)。通式⑴化合物的合成示于方案3中，其中A表示大麻素結(jié)構(gòu)部分(Ala)或(Alb)結(jié)構(gòu)，其中R1、R2和R3獨(dú)立地表示或多個(gè)氫原子、三氟甲基或鹵原子。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(A1b1)(A1b2)(1)方案3通式(Alal)化合物可以與POCl3在存在DMAP的情況下于惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)以得到相應(yīng)的通式(Ala2)衍生物。這個(gè)通式(Ala2)化合物能與通式HRN-TB化合物反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)能得到通式(1)化合物，其中A的含義和在此所給的上述(Ala)的含義相同，其中R、N、T和B與上述含義相同。類似地，通式(Albl)化合物能與POCl3在存在DMAP的情況下于惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)以得到相應(yīng)的通式(Alb2)氯化衍生物。這個(gè)通式(Alb2)能與通式HRN-TB化合物反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)能得到通式(1)化合物，其中A的含義和在此所給的上述(Alb)的含義相同，其中R、N、T和B與上述含義相同。通式(1)化合物的合成示于方案4中，其中A表示大麻素結(jié)構(gòu)部分(A2)結(jié)構(gòu)。<image>imageseeoriginaldocumentpage23</image>方案4在方案4中，R1和R2獨(dú)立地表示一個(gè)或多個(gè)氫原子、三氟甲基或鹵原子，R4表示氫或鹵原子或甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、甲基硫烷基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基硫烷基、乙基亞磺?；⒁一酋；?、CV3-二烷基-氨基甲基、批咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、嗎啉-4-基甲基，其它的符號(hào)含義如上。通式(A2n)的酯能與通式HRN-TB化合物反應(yīng)以得到通式(1)化合物，其中部分A衍生自結(jié)構(gòu)A2。這種反應(yīng)能通過(guò)三甲基鋁(AlMe3)催化(Levin，1982)?；蛘呤?，通式(A2n)化合物能被水解成相應(yīng)的通式(A2i2)羧酸。通式(A2i2)化合物能與通式HRN-TB化合物反應(yīng)以得到通式(1)化合物，其中部分A衍生自結(jié)構(gòu)Α2。該反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)活化和偶聯(lián)方法進(jìn)行，例如形成活性酯，或在存在所謂的偶聯(lián)劑，例如DCC、HBTU、TBTU、HOAt、PyBOP、BOP、CIP、2-氯-1，3-二甲基-咪唑啉鐺氯化物、PyAOP等的情況下進(jìn)行?；蛘呤牵ㄊ?A2i2)化合物能在存在氯化劑的情況下，例如亞硫酰氯或草酰氯，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式(A2i3)酰基氯。通式(A2i3)化合物能與通式HRN-TB化合物反應(yīng)以得到通式(1)化合物，其中部分A衍生自結(jié)構(gòu)A2。堿，像DIPEA，能被加入到反應(yīng)混合物中以清除被釋放的鹽酸，或者過(guò)量的HRN-TB能用于該目的。類似地，通式(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)或(A8)的子結(jié)構(gòu)，如上所給，能被轉(zhuǎn)化為通式(1)化合物，其中部分A分別衍生自(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)或(A8)。對(duì)特定合成步驟的選擇取決于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素，例如官能團(tuán)與所用試劑的相容性，使用保護(hù)基、催化劑、活化和偶聯(lián)劑的可能性，以及存在于最終制備化合物中的最終結(jié)構(gòu)特征。藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)步驟獲得，例如將本發(fā)明化合物與適宜的酸如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸混合。實(shí)施例3:中間體的合成中間體A:4-氯-l-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-丁-1-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>于0°C下向在磁力攪拌下的于二氯甲烷中的AlCl3(25g，0.19mol)混合物內(nèi)緩慢加入4-氯-丁酰氯(21ml，0.19mol)。將所得混合物攪拌30分鐘并緩慢加入5-氟-IH-吲哚(25g，0.19mol)。再攪拌30分鐘后，將形成的橙色混合物倒入濃鹽酸(140ml)和冰(200ml)中以得到粉色沉淀物。過(guò)濾收集該沉淀物得到粉色的4-氯-l-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-丁-1-酮(29克，產(chǎn)率65%)。1H-WrgoomhzJmso-CI6)δ2.09(五重峰，J=7，2Η)，3·02(t，J=7，2H)，3·70(t,J=7，2H)，7.07(dt，J9和2，1H)，7.49(dd,J9禾口4，1H)，7.85(dd,J9和2，1H)，8.41(d，J3，lH)，12.21(brs，1H)。中間體B4-[4-(5-氟-IH-吲哚_3_基)_4_氧代丁基]-哌嗪羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>向在磁力攪拌下的于乙腈(IOOml)中的4_氯_1-(5_氟-IH-口引哚-3-基)-丁-1-酮(10.93g，g，45.6mmol)溶液中加入哌嗪(20.33gml,236mmol)和少量的碘化鉀(0.Igram)并在80°C下加熱所得混合物48小時(shí)。形成的固體物經(jīng)過(guò)濾除去并將剩余物在真空下濃縮得到37克粗產(chǎn)量。該粗產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)柱色譜純化(梯度乙酸乙酯/甲醇/25%氨水=90/5/5到甲醇)得到17.1克粗1_(5_氟-IH-吲哚-3-基)_4_(哌嗪-1-基)_丁-I-酮。將10.71克(0.389mol)該粗的1-(5-氟-IH-吲哚-3-基)_4_(哌嗪-1-基)_丁-1-酮溶解在二氯甲烷(500ml)中并加入Boc2O(25.53g，0.117mol)。所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該混合物用5%含水NaHCO3和水連續(xù)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮。隨后經(jīng)柱色譜(梯度二氯-甲烷/甲醇=99/1到二氯-甲烷/甲醇=90/10(ν/ν))得到純4-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-4-氧代丁基]-哌嗪羧酸叔丁酯(3.85克，產(chǎn)率37%)。1H-NmrGOOmHz,DMS0-d6)δ1.38(s，9H)，1.80(五重峰，J=7，2H)，2.25-2.35(m,6H)，2.84(t，J=7，2H)，3.22-3.32(m,4H)，7.06(dt，J9禾口3，1H)，7.47(dd,J9和5，1H)，7.85(dd,J9和3，1H)，8.38(s，1H)，12.01(brs，1H)。中間體C:5-氟-3-[4_(哌嗪-1-基)丁基]_1Η_吲哚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>向在磁力攪拌下的于二氯甲烷中的4-[4-(5-氟-IH-吲哚_3_基)_4_氧代丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.85克，9.88讓01)溶液內(nèi)加入鹽酸(溶解在二噁烷中4.941111，411溶液，19.8讓01HCl)并在室溫下攪拌所得混合物4小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下充分濃縮得到1-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-4-(哌嗪-1-基)丁-1-酮二鹽酸化物(3.20克)。1-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-4-(哌嗪-1-基)丁-1-酮二鹽酸化物的一些特征1H-NMR信號(hào)(400MHz,DMS0-d6)δ2.07(五重峰，J=7，2Η)，3.03(t,J=7，2H)，7.08(dt,J9和3，1H)，7.50(dd,J9禾口4，1H)，7.85(dd,J9和3，1H)，8.43(d，J3，1H)，12.21(brs，lH)。將所得的l-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-4_(哌嗪-1-基)丁酮二鹽酸化物(3.20克)溶解在四氫呋喃(50ml)中并冷卻到0°C。緩慢加入位于四氫呋喃中的LiAlH4溶液(60ml;1M，53mmolLiAlH4)。隨后在80°C下加熱混合物20小時(shí)。過(guò)量的LiAlH4被小心地水解，提取完成后得到5-氟-3-[4-(哌嗪-1-基)丁基]-IH-吲哚(2.39克，產(chǎn)率98%)。1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ1.40-1.50(m,2H)，1.61(五重峰，J=7，2H)，2.12-2.35(m,7H)，2.60-2.70(m,6H)，6.85-6.92(m,1H)，7.17(d，J2，1H)，7.23(dd,J9和2，1H)，7.30(dd,J9禾口4，1H)，10.85(brs，1H)。中間體D:7-(四氫吡喃-2-基氧)-1-[4_(三氟甲基)苯基]庚酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將鎂(1.20g，0.0494mol)加入到無(wú)水THF(5ml)中并在回流溫度下連續(xù)加入1，2-二溴乙烷(1ml)，少量碘晶體和2-(6-氯己基氧)四氫-2-吡喃(10.0克，0.0453mol；溶解在9mlTHF中)并在回流溫度下加熱得到的混合物30分鐘。緩慢加入4-三氟甲基芐腈(7.O克，0.0412mol溶解在8ml甲苯中)并將混合物再加熱30分鐘。使混合物達(dá)到室溫并用乙酸(30ml)結(jié)束反應(yīng)。分離有機(jī)層并連續(xù)加入水、5%含水NaHCO3、水(兩次)和鹽水。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮。隨后經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/庚烷=10/90(ν/ν))得到呈油狀的純7-(四氫吡喃-2-基氧)-1-[4-(三氟甲基)苯基]庚-1-酮(10.92克，74%)。Rf=0.25(乙酸乙酯/庚烷=1/6(ν/ν)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.88(m,14H),3.00(t,J=7，2H)，3·36-3.43(m，1H)，3.47-3.52(m,1H)，3.71-3.77(m,1H)，3.83-3.90(m,1H)，4.56-4.58(m,1H)，7.73(d,J8，2H)，8.06(d，J8，2Η)。中間體Ε:甲苯-4-磺酸7-氧代-7-[4_(三氟甲基)苯基]庚酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向在磁力攪拌下的于甲醇(50ml)中的7_(四氫吡喃_2_基氧)-1_[4_(三氟甲基)苯基]庚-1-酮(7.70克，0.0215mol)溶液內(nèi)加入對(duì)-甲苯磺酸水合物(4.18克，0.022mol)。將所得酸性混合物(pH2，pH試紙)在室溫下反應(yīng)20小時(shí)。加入NaOH(IN)直至溶液呈中性(pH7，pH試紙)并將所得混合物在真空下濃縮。加入NaOH(1N，50ml)并用二氯甲烷(3x)對(duì)混合物進(jìn)行提取。連續(xù)用水和鹽水對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到呈白色固體的粗7-羥基-1-[4-(三氟甲基)苯基]庚-1-酮(5.85g，產(chǎn)率99%)。得到的該固體用吡啶(29.6ml)進(jìn)行處理并在0°C下加入于吡啶(89ml)中的甲苯磺酰氯溶液(17.72克，0.093!1101)。使混合物達(dá)到室溫并反應(yīng)1個(gè)小時(shí)。在-10°C下冷卻混合物并用過(guò)量水結(jié)束反應(yīng)。用二乙醚進(jìn)行提取后(3x)，經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到粗產(chǎn)物，其經(jīng)柱色譜純化(二氯甲烷/庚烷=2/1(ν/ν))得到純甲苯-4-磺酸7-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚酯(7.91克，產(chǎn)率87%)。1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ1.35-1.38(m，4H)，1.57-1.73(m，4H)，2·44(s，3H)，2·97(t,J=7，2H)，4.03(t，J=7，2H)，7·35(d，J8，2H)，7·73(d，J8，2H)，7·79(d，J8，2H)，8.04(d,J8，2H)。中間體F:甲苯-4-磺酸7，7-二甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>向在磁力攪拌下的于甲醇(75ml)中的甲苯_4_磺酸7_氧代-7_[4_(三氟甲基)苯基]庚酯(2.77克，6.464mmol)內(nèi)連續(xù)加入催化量的對(duì)-甲苯磺酸(0.097克，0.508mmol)和過(guò)量的三甲基鄰甲酸酯(16ml，142mm0l)。所得混合物在回流溫度下加熱20小時(shí)。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫后，連續(xù)加入飽和的含水NaHCO3和二氯甲烷。分離的有機(jī)層用飽和的含水NaHCO3洗滌。隨后將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到粗甲苯_4_磺酸7，7-二甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚酯，其經(jīng)柱色譜純化(氧化鋁、乙酸乙酯/庚烷=1/10(ν/ν))得到純甲苯-4"磺酸7，7-二甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚酯(1.82克，產(chǎn)率59%)。1H-WRGOOMHz,CDCl3)δ0.84-0.93(m,2H)，1.06-1.26(m,4H)，1.51-1.57(m,2H)，1.80-1.86(m,2H)，2.44(s,3H)，3.13(s,6H),3.94(t,J=7，2H)，7.32(d，J8，2H)，7.55(d，J8，2H)，7.60(d，J8，2H)，7.75(d，J8，2H)。中間體G:7，7_二甲氧基_7-[4-(三氟甲基)苯基]庚胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將甲苯-4-磺酸7，7_二甲氧基-7-[4_(三氟甲基)苯基]庚酯(1.82克，3.835mmol)溶解于在磁力攪拌下的于甲醇(30ml)中的7MNH3溶液內(nèi)并在室溫下攪拌72小時(shí)。真空下除去溶劑后，將剩余物再次溶解在二氯甲烷中并用飽和的含水NaHCO3洗滌。隨后將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到粗7，7-二甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚胺(1.43克)，其沒有被進(jìn)一步純化。1H-匪R(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.95(m，2Η)，1.12-1.16(m,4H)，1.33-1.38(m,2H)，1.83-1.88(m,2H)，2.59-2.65(m,2H)，3.10-3.26(m,8H,包括-OMe單峰，位于3.14處)，7.56(d，J8，2H)，7.60(d，J8，2H)。實(shí)施例4具體化合物的合成以下記載的具體化合物的合成意在以更詳細(xì)的方式對(duì)本申請(qǐng)作進(jìn)一步說(shuō)明，因此其不被認(rèn)為是以任何方式對(duì)本發(fā)明范圍進(jìn)行的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從本發(fā)明在此公開的說(shuō)明和實(shí)踐的討論中顯而易見地得到本發(fā)明的其它實(shí)施方案。這樣，說(shuō)明和實(shí)施例將僅被認(rèn)為是例證而已。Ν-{1-[7-(2-氨基-乙氧基亞氨基)-7-[4_(三氟甲基)苯基]庚基氨基]-1-[3-(4_氯苯基)-4_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-次甲基(methylidene)}_4_氯-苯磺酰胺(化合物1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>部分Α:如(Lange，2004b)所記載的那樣獲得3_(4_氯苯基)_N_[(4_氯苯基)磺?；鵠-4-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-甲酰胺。將3-(4-氯-苯基)-N-[(4-氯-苯基)磺酰基]-4-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-甲酰胺(0.708克，1.493mol)溶解在無(wú)水二氯甲烷(15ml)中并連續(xù)加入DMAP(0.820克，6.716mmol)和POCl3(0.209g，2.238mmol)并將得到的混合物回流5小時(shí)。將混合物在0°C下冷卻。連續(xù)加入7，7_二甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]-庚胺(1.43克，4.477mmol)和DIPEA(0.740ml，4.48mmol)。隨后在回流溫度下加熱該反應(yīng)物30小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫并用5%含水NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮。所得的粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(氧化鋁；梯度庚烷/乙酸乙酯=6/1到乙酸乙酯到乙酸乙酯/甲醇=95/5(ν/ν))得到純4-氯-N-{[3-(4-氯苯基)-4_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-[7-(4-氟苯基)-7，7-二甲氧基庚基氨基]亞甲基}苯磺酰胺(0.200克，產(chǎn)率17%)。1H-匪R(400MHz，CDCl3)δ0.91-1.01(m，2H)，1.17-1.28(m，4H)，1.49-1.57(m,2H)，1.85-1.92(m,2H)，3.15(s,6H)，3.50-3.58(m,2H)，4.04-4.13(m,1H)，4.47-4.65(m,2H)，7.10(d，J8，2H)，7.22-7.32(m,5H)7.35(d，J8，2H)，7.48(d,J8，2H)，7.58(d，J8，2H)，7.61(d，J8，2H)，7.82(d，J8，2H)，看不到NH質(zhì)子。部分B將4-氯-N-{[3_(4-氯苯基)_4_苯基_4，5_二氫-IH-吡唑-1-基]-[7-(4-氟-苯基)-7，7-二甲氧基庚基氨基]亞甲基}_苯磺酰胺(0.200克，0.258mmol)溶解在THF/甲醇為11的混合物中(30ml)并加入5mlIN鹽酸并將得到的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)?；旌衔锝?jīng)5%含水NaHCO3淬火。真空蒸發(fā)除去大多數(shù)THF和甲醇。剩余的水層用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮。得到的粗4-氯-N-{[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-[7-(4-氟苯基)-7_氧-庚基氨基]亞甲基}苯磺酰胺(203mg)沒有被進(jìn)一步純化。一些特征性的芳香1H-WR信號(hào)(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J8，2H)，7.22-7.33(m,5H)7.39(d,J8，2H)，7.50(d，J8，2H)，7.72(d，J8，2H)，7.84(d，J8，2H)，8.05(d，J8，2H)。部分C:將4-氯-N-{[3_(4-氯苯基)_4_苯基_4，5_二氫-IH-吡唑-1-基]-[7-(4-氟-苯基)-7-氧-庚基氨基]亞甲基}苯磺酰胺(0.203克，0.278mmol)溶解在無(wú)水乙醇(IOml)中并連續(xù)加入0-(2-氨基乙基)羥胺二鹽酸化物(61mg，1.5mol當(dāng)量)和吡啶(0.04ml)。得到的混合物在回流溫度下攪拌20小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫。真空除去溶劑后，將剩余物溶解在二氯甲烷中并用含水KHSO4溶液和鹽水連續(xù)洗滌。隨后有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到N-U-[7-(2-氨基-乙氧基亞氨基)_7_[4-(三氟甲基)苯基]庚基氨基]-l-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-次甲基}-4_氯-苯磺酰胺(化合物1)(0.231克)，其是E/Z立體異構(gòu)體的混合物熔點(diǎn)53-58"C.1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ1.30-1.67(m，8H)，2.80(t，J=7，2H)，3.33-3.40(m，2H),3.56-3.66(m,2H),4.03(dd,J=11和5，1Η)，4.43-4.55(m，3Η)，4.60-4.70(m，2Η)，7.10(d，J8，2H)，7.20-7.37(m,7H)7.48(d，J8，2H)，7.58(d，J8，2H)，7.71(d，J8，2H)，7.82(d，J8，2H)，8.60(brs，2H)。2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑_4_羧酸[7_(2_氨基-乙氧基亞氨基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚基]酰胺(化合物2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>部分A根據(jù)W003040107得到乙基2_(2-氯苯基)(4-氯苯基)_5_乙基-IH-咪唑-4-羧化物。向在磁力攪拌下的于四氫呋喃(40ml)中的乙基2-(2_氯苯基)-l-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧化物(5.80g，0.0149mol)溶液內(nèi)加入位于水(40ml)中的Li0H(0.715g)溶液。得到的混合物在70°C下加熱16小時(shí)。使所得混合物達(dá)到室溫，隨后用濃鹽酸(3.5ml)處理。在真空下蒸發(fā)四氫呋喃并將所得混合物攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集形成的沉淀物并用石油醚(40-60)洗滌得到2-(2-氯苯基)-1_(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧酸(4.52克，產(chǎn)率84%)。1H-WrgoomHzADCI3)δ1.09(t，J=7，3Η)，2·90(q,J=7,2Η),3.70(brs，1Η)，7.12(dt，J=8和2，2H)，7.22-7.28(m,1H)，7.29-7.38(m,5H)。部分B:從中間體E(甲苯-4-磺酸7-氧代-7-[4_(三氟甲基)苯基]庚酯)，使用于甲醇中的7MNH3獲得2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧酸(1.48g,4.123mmol)、7-氨基-l-(4-(三氟甲基)苯基)庚酮(1.127g，4.123mmol)(7-氨基-1-(4-(三氟甲基)苯基)庚-1-酮，產(chǎn)率62%；在室溫下72小時(shí)，類似于中間體G的合成(還可參見Teubner，1993)，將EDCI、HOAt(0.67克，4.95mmol)和DIPEA(1.44ml,8.246mmol)相繼溶解在二氯甲烷(30ml)中并在室溫下進(jìn)行磁力攪拌70小時(shí)。反應(yīng)混合物用水、5%含水NaHCO3溶液和水連續(xù)洗滌，隨后經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到粗2-(2_氯苯基)-1-(4_氯苯基)-5_乙基-IH-咪唑-4-羧酸{7_[4_(三氟甲基)苯基]-7-氧代-庚基}酰胺，其經(jīng)柱色譜純化(氧化鋁；庚烷/乙酸乙酯=4/1(ν/ν))，然后經(jīng)另一個(gè)柱色譜純化(硅膠；庚烷/乙酸乙酯=4/1(ν/ν))得到純2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧酸{7-[4-(三氟甲基)-苯基]-7-氧代-庚基}酰胺(1.28克，產(chǎn)率50%)ο1H-WrGOOMHz,DMS0-d6)δ0.92(t,J=7，3H)，1.28-1.68(m，8H)，2·84(q,J=7，2H)，3·08(t，J=7，2H)，3.23(q，J=7，2H)，7.30-7.42(m,5H)，7.49(brd，J=8，2H)，7.56(d，J=8，2H)，7.89(d，J=8，2H)，8.04(t，J=6，1H)，8.15(d，J=8，2H)。部分C將2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑_4_羧酸{7_[4_(三氟甲基)苯基]-7-氧代-庚基}酰胺(1.15克，1.86mm0l)溶解在無(wú)水乙醇(IOml)中并連續(xù)加入0-(2-氨基乙基)羥胺二鹽酸化物(0.276mg,1.865mol)和吡啶(0.18ml)。所得化合物在回流溫度下攪拌20小時(shí)。使混合物達(dá)到室溫。真空除去溶劑后，將剩余物溶解在二氯甲烷中并用含水KHSO4溶液和鹽水連續(xù)洗滌。隨后將有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并在真空下濃縮得到2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧酸[7-(2-氨基-乙氧基亞氨基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚基]-酰胺(化合物2)(1.34克)，其是E/Z立體異構(gòu)體的混合物。熔點(diǎn)90-950C·1H-匪R(400MHz,CDCl3)δ1.05(t,J=7，3H)，1.34-1.62(m,8H),2.81(brt,J=7，2H)，2.93(q，J=7，2H)，3.32-3.42(m，4H)，4.44-4.50(m，2H)，7.11(d,J=8，2H)，7.21-7.34(m，5H)，7.37(d,J=8，1H)，7.49(brs,1H)，7.59(d,J=8，2H)，7.71(d，J=8，2H)，8.65(brs，2H)。[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基_1Η_咪唑_4_基]{4-[4-(5-氟_1Η_口引哚-3-基)丁基]哌嗪-l-基}甲酮(化合物3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在室溫下將2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑_4_羧酸(0.880g，2.44mmol)與中間體C(5-氟_3-[4_(哌嗪-1-基)丁基]-IH-吲哚)、EDCI、HOAt和于二氯甲烷(30ml)中的K2CO3(1.55mol當(dāng)量)反應(yīng)70小時(shí)，類似于制備化合物2的步驟，部分B，得到[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5_乙基-IH-咪唑-4-基]{4-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丁基]-哌嗪-l-基}甲酮(化合物3)(704mg，76%產(chǎn)率)(1.28克，產(chǎn)率50%)。熔點(diǎn):91-92°C·1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ1.03(t，J=7，3H)，1.57-1.76(m,4H),2.42(t,J=7，2H)，2.48-2.58(m,4H)，2·72(t，J=7，2H),2.77(q,J=7,2H),3.81(brs,2H)，4.08(brs，2H)，6.91(dt，J8和2，1H)，7.01(d，J=2，1H)，7.10(d，J=8，2H)，7.15-7.35(m,8H)，8.08(brs，lH)。4-氯-Ν-{[1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基_4，5_二氫-IH-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-l-基}次甲基]-苯磺-酰胺(化合物4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將3-(4_氯苯基)-Ν_[(4-氯苯基)磺酰基]_4_苯基_4，5_二氫-IH-吡唑-1-甲酰胺(0.950克，2.OOmmol)溶解在無(wú)水二氯甲烷中并與DMAP和POCl3反應(yīng)，然后與中間體C(5-氟-3-[4-(哌嗪-1-基)丁基]-IH-吲哚)和DIPEA反應(yīng)，類似于制備化合物的步驟，部分Α，得到4-氯-Ν-{[1-[3-(4-氯苯基)-4_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-l-基}次甲基]-苯磺酰胺(化合物4)(660mg，產(chǎn)率45%)。熔點(diǎn)98_102°C·1H-匪R(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.66(m，2Η)，1.70-1.80(m,2H)，2.47(t，J=7，2H)，2.57-2.70(m,4H)，2.75(t，J=7，2H)，3.69-3.86(m,5H),4.42(t,J=11，1H),4.54(dd,J=11和5，1H),6.93(dt,J8和2，1H)，7.03(d,J2，1H)，7.10(d，J=8，2H)，7.21-7.38(m,8H)，7.48(d，J=8，2H)，7.83(d，J=8，2H)，7.98(brs,1H)。實(shí)施例5動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的制劑對(duì)于口服(p.ο.)給藥向位于玻璃管中的所需量(0.5-5mg)的固態(tài)化合物1中加入一些玻璃珠并通過(guò)渦流將固體粉碎2分鐘。加入Iml溶液融合后，將化合物經(jīng)渦流混懸10分鐘，其中溶液是于水中的甲基纖維素和2%(ν/ν)泊洛沙姆188(LutrolF68)。用幾滴含水Na0H(0.1N)調(diào)節(jié)pH到7?；鞈乙褐惺Ｓ嗟念w粒用超聲浴進(jìn)一步混懸。對(duì)于腹膜內(nèi)(i.p.)給藥向位于玻璃管中的所需量(0.5_15mg)的固態(tài)化合物1中加入一些玻璃珠并通過(guò)渦流將固體粉碎2分鐘。加入Iml溶液后，將化合物經(jīng)渦流混懸10分鐘，其中溶液是于水中的甲基纖維素和5%甘露醇。最后將PH調(diào)到7。實(shí)施例6:藥理學(xué)方法在體外對(duì)人大麻素-CB1受體的親合力本發(fā)明化合物對(duì)大麻素CB1受體的親合力能使用CHO細(xì)胞的膜制劑測(cè)定，其中人大麻素CB1受體與作為放射性配體的[3H]CP-55，940—起被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。在具有[3H]-配體的新鮮配制的細(xì)胞膜制劑中孵育后，該制劑中加入或不加入本發(fā)明的化合物，經(jīng)玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾分離結(jié)合和游離的配體。過(guò)濾器上的放射性通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定。在體外對(duì)5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親合力化合物對(duì)5-羥色胺再攝取位點(diǎn)的親合力使用(Habert，1985)所述的受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定。實(shí)施例7藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果下表中顯示了根據(jù)以上所給實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)獲得的大麻素-CB1受體的親合力數(shù)據(jù)以及5-羥色胺再攝取抑制劑的數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>以上所給的數(shù)據(jù)說(shuō)明，本發(fā)明的化合物對(duì)CB1受體和5-HT再攝取位點(diǎn)都有很高的親合力。其對(duì)CB1受體的親合力和利莫那班一樣高，同時(shí)，例如化合物1同時(shí)作為5-羥色胺再攝取抑制劑和氟西汀一樣有效。因此這與例如以下的化合物形成了強(qiáng)烈的對(duì)比有關(guān)在結(jié)構(gòu)上相近的有效CB1受體拮抗劑，其公開在WO03/027076中(見上述結(jié)構(gòu))，其作為5-羥色胺再攝取抑制劑是完全無(wú)活性的。其它的被測(cè)CB1拮抗劑對(duì)5-HT再攝取位點(diǎn)缺乏親合力，被測(cè)的5-HT再攝取抑制劑對(duì)CB1受體沒有親合力。實(shí)施例8:藥物制劑對(duì)臨床應(yīng)用來(lái)說(shuō)，將式(1)化合物制成藥物組合物，這是本發(fā)明中重要且新穎的實(shí)施方案，因?yàn)樗鼈儼诖斯_的化合物，更特別的是具體化合物。可以使用的藥物組合物的類型包括，但不限于，片劑、咀嚼片、膠囊(包括微囊)、溶液、注射用溶液、軟膏(乳膏和凝膠)、栓劑、混懸液和在此公開的其它類型，或是本領(lǐng)域技術(shù)人員從說(shuō)明書和本領(lǐng)域的一般知識(shí)能顯而易見得到的?；钚猿煞掷缫部梢允俏挥诃h(huán)糊精、其醚或其酯中的包合物的形式。組合物用于經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、皮下、氣管、支氣管、鼻內(nèi)、肺部、經(jīng)皮、口腔、直腸、胃腸外或其它途徑給予。藥物組合物包含至少一個(gè)式(1)化合物，其與至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑和/或載體混合?；钚猿煞值目偭窟m宜為制劑的約0.1%(w/w)到約95%(w/w)，適宜為0.5%到50%(w/w)，優(yōu)選到25%(w/w)0在一些實(shí)施方案中，活性成分的量比約95%(w/w)高或比約0.1%(w/w)低。本發(fā)明的化合物能被形成適于通過(guò)常規(guī)步驟給予的形式，其中使用了輔助物質(zhì)例如液態(tài)或固態(tài)物質(zhì)、粉末成分，例如藥學(xué)上慣用的液態(tài)或固態(tài)填充劑和增量劑、溶劑、乳化齊、潤(rùn)滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)。經(jīng)常使用的輔助物質(zhì)包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和其它的糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白質(zhì)、明膠、淀粉、支鏈淀粉、纖維素及其衍生物、動(dòng)物和植物油例如魚肝油、向日葵、落花生或芝麻油、聚乙二醇和溶劑，例如無(wú)菌水和單-或多羥基醇例如甘油，以及崩解劑和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰醇富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后該混合物被加工成顆?；驂撼善?。使用以下成分制備了一種片劑。成分量(mg/片)_化合物110纖維素，微晶200二氧化硅，發(fā)煙10硬脂酸10_總計(jì)230將各成分混合并壓成片，每片重230mg。在混合形成制劑前，活性成分可以分別預(yù)先和其它的無(wú)活性成分混合。活性成分也可以彼此間混合，在與無(wú)活性成分混合形成制劑前。軟膠囊可以用膠囊制備，其中包含了本發(fā)明活性成分、植物油、脂肪或其它軟膠囊適用載體的混合物。硬膠囊可以包含活性成分的顆粒。硬膠囊也可以包含活性成分和固體粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。用于直腸給藥的劑量單位可以被制成⑴栓劑的形式，其中包含與中性脂肪基質(zhì)混合的活性成分；(ii)明膠直腸膠囊的形式，其包含與植物油、石蠟油或其它明膠直腸用膠囊適用的載體混合的活性物質(zhì)；(iii)現(xiàn)成的微灌腸劑的形式；或(iv)干微灌腸劑的形式，其在給藥前在適宜的溶劑中被重構(gòu)。液態(tài)制劑可以被制成糖漿、酏劑、濃縮滴劑或混懸液的形式，例如溶液或混懸液，其中包含活性成分，剩余部分包含例如糖或糖醇，乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果希望的話，這種液態(tài)制劑可以包含著色劑、矯味劑、防腐劑、糖精和羧甲基纖維素或其它的增稠劑。液態(tài)制劑也可以被制成干粉的形式，其在臨用前與適宜的溶劑進(jìn)行重構(gòu)。胃腸外給藥的溶液可以被制成位于藥學(xué)上可接受溶劑中的本發(fā)明制劑溶液。這些溶液也可以包含穩(wěn)定成分、防腐劑和/或緩沖成分。胃腸外給藥的溶液也可以被制成干燥的制劑，其在使用前與適宜的溶劑重構(gòu)。根據(jù)本發(fā)明還提供了制劑和‘部件試劑盒’，其包含一個(gè)或多個(gè)容器，其中填滿了一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明藥物組合物的成分，用于醫(yī)學(xué)治療。與這種容器一起的是書面材料例如使用說(shuō)明，或是以政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的用于調(diào)節(jié)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的通知，該通知反映了該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用在人類或獸醫(yī)給藥方面的生產(chǎn)、使用或銷售上。本發(fā)明制劑在制備治療疾病的藥物中的用途，其中疾病需要或期望有CB1受體拮抗劑和/或5-羥色胺再攝取抑制，以及醫(yī)學(xué)治療的方法或包含以原型或前藥的形式，在給予后，給予患或易于患疾病的患者治療有效總量的至少一種式(1)化合物，其中疾病需要或期望有CB1受體拮抗劑和/或5_羥色胺再攝取抑制。通過(guò)實(shí)施例，而不是限制的方式，給出了幾個(gè)藥物組合物，其含有優(yōu)選的活性化合物用于全身使用或局部應(yīng)用。本發(fā)明的其它化合物或其組合，可以代替(或補(bǔ)充)所述的化合物?；钚猿煞值臐舛瓤梢栽诤軐挼姆秶鷥?nèi)變化，如在此所述的那樣?？梢园某煞值牧亢皖愋褪潜绢I(lǐng)域公知的。參考書目Akaji,K.等，TetrahedronLett.(1994)，35，3315-3318Albericio,F.等，TetrahedronLett.(1997)，38，4853—4856Berge,S.Μ."Pharmaceuticalsalts，，，J.PharmaceuticalScience,66,1-19(1977).Bickel,Μ.H.，“Ν_氧化物的藥理學(xué)和生物化學(xué)”，PharmacologicalReviews,21(4),325-355,1969.Bodanszky,Μ.andΑ.Bodanszky:ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,NewYork,1994；ISBN:0-387-57505_7Bundgaard,H.(editor),"DesignofProdrugs",Elsevier,1985.Bureau,R.等，J.Chem.Inf.Comput.Sci.2002，42，429-436Byrn等，PharmaceuticalResearch,12(J)，945—954，1995.DePetrocellis,L.等，Br.J.Pharmacol.2004，141，765-774.DiMarzo,V.等，NatureRev.DrugDiscov.2004，3，771—784.Dutta,A.K.等，Med.Chem.Res.1994，5，54-62Dwyer&Meilor,“螯合劑和金屬螯合物”,AcademicPress,chapter7，1964.Dyck,B.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，1151—1154Ettmayer,P.等，“從上市和調(diào)查研究前藥中獲得的教訓(xùn)”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004.Habert,E.等，“結(jié)合到鼠皮層膜的[3H]-帕羅西汀的特性”，Eur.T.Pharmacol.，118,107-114，1985.Hertzog,D.L.ExpertOpin.Ther.Patents2004，14，1435-1452；Jarvinen,T.等，“前藥的設(shè)計(jì)和藥學(xué)應(yīng)用”，第733-796頁(yè)in:S.C.Gad:"DrugDiscoveryHandbook，，，JohnWiley&SonsInc.,NewJersey,U.S.A.,2005.Katoch-Rouse，R.等，J.Med.Chem.2003，46，642-645King,F.D.,(editor),page215in:‘‘MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice",1994.Lambert,D.M.andFowler,C.J.J.Med.Chem.2005，48，5059-5087Lan,R.等，J.Med.Chem.1999，42，769-776Landsman,R.S.等，Eur.J.Pharmacol.1997,334,R1-R2Lange,J.H.M.andKruse,C.G.，C.Curr.Opin.DrugDiscoveryDev.2004%7,498-506Lange，J.H.M.等，J.Med.Chem.2004b,47，627-643Lange，J.H.M.andKruse,C.G.DrugDiscov.Today2005b,10，693—702；Lange,J.H.M.等，J.Med.Chem.2005b,48，1823-1838LeFur,G.andUzan,A.，BiochemPharmacol.1977，26，497-503；Levin,J.I.，Ε.TurosandS.Μ.ffeinreb,Synth.Commun.，12，989—993，1982.Lichtman,Α.H.等，ProstaglandinsLeukotrienesandEssentialFattyAcids2002，66，269-285Malleron，J.-L.等，J.Med.Chem.1993，36，1194-1202Martin,E.W.(Editor)，“雷明頓藥學(xué)科學(xué)及實(shí)踐”，Mack出版社，第19版，Easton,Pa,Vol2.，Chapter83，1447-1462，1995.Montalbetti，C.andV.Falque,Tetrahedron,61,10827—10852，2005Muccioli,G.G.等，Curr.Med.Chem.2005，12，1361-1394；Pacher，P.andKecskemeti，V.，Curr.Med.Chem.2004，11，925-943Padgett,L.W.LifeSciences2005,77,1767-1798；Plummer,C.W.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，1441-1446Reggio,P.H.，Curr.Pharm.Des.2003，9，1607-1633Seltzman,H.H.等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995，1549—1550Smith,R.A.andFathi,Z.IDrugs2005,8,53-66；Stella,J.，“作為治療方法的前藥”，ExpertOpin.Ther.Patents,14(3)，277-280,2004.Teubner,A.andGerlach,H.LiebigsAnn.Chem,1993，161—165Thakur,G.Α.等，Mini-Rev.Med.Chem.2005，5，631-640；Vandevoorde,S.&Lambert,D.Μ.Curr.Pharm.Des.2005，11，2647—68.權(quán)利要求具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用組合的化合物。2.權(quán)利要求1的化合物，在CB1受體結(jié)合以及5-羥色胺再攝取結(jié)合方面，其PKi值均>6.00。3.權(quán)利要求1的化合物，是式⑴<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記的類似物，或前述任意物質(zhì)的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中-A表示任何已知大麻素-CB1拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)部分，其包含至少兩個(gè)苯環(huán)，其各自獨(dú)立地、任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、甲氧基和三氟甲基的取代基取代，所述的基本結(jié)構(gòu)部分與所述大麻素-CB1拮抗劑中的氫鍵受體相連，其中氫鍵受體部分是羰基、磺?；?、或結(jié)合在雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)中的氮或氧原子，-N表示非堿性氮原子，-T表示具有0-8個(gè)原子的飽和或不飽和碳鏈，其中一個(gè)碳原子可以被氮原子取代，其任選被(C1-C3)-烷基或CH2CF3基團(tuán)取代，或者被氧原子或硫原子取代，其中鏈任選被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氨基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或三氟甲基的取代基取代，-R表示氫原子，或者(C1-C3)-烷基，或者R和與R相連的氮原子、以及和T的一部分一起形成(C4-C7)-雜環(huán)烷基或雜芳基，-B表示任何已知5-羥色胺再攝取抑制劑的基本結(jié)構(gòu)部分。4.權(quán)利要求3的式⑴的化合物，其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥和N-氧化物，式(1)化合物的同位素標(biāo)記化合物，以及所述式(1)化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前藥、N-氧化物或同位素標(biāo)記的類似物的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、復(fù)合物和軛合物，其中A表示選自以下的大麻素-CB1拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)部分11C-JHU-75528、A-796260、ajulemicacid、AM251、AM630、AVE-1625、CP-272871、CP-945598、EMD-68843、GRC-10389、LY-2077855、LY-320135、NIDA-41020、0-2093、SLV319、SLV326、SR-140098、SR-144385、SR-41716A(利莫那班)、舒立納班、V-24343、WIN-54461和WIN-56098，其中B表示選自以下的5-HT再攝取抑制劑的基本結(jié)構(gòu)部分403U76、A-80426、AD-337、阿地唑侖、阿戈美拉汀、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林、ARAK-0029、ARAK-0051、貝非匹坦、貝氟沙通、BGC-20-1259、比西發(fā)定、BMS-505130、溴法羅明、丁氨苯丙酮、布替林、西文氯胺、西酞普蘭、CL:_275838、氯米帕明、氯伏胺、CX-157、達(dá)泊西汀、地文拉法辛、右芬氟拉明、二苯西平、二氯芬辛、度硫平、D0V-21947、D0V-102677、D0V-216303、度洛西汀、DU125530、DuP_631、EN_3215、EpiC印tNP-1、依他普倉(cāng)、非莫西汀、氟西汀、(S)-氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、IDN-5491、丙米嗪、吲達(dá)品、伊普吲哚、L-792239、L1-301、利托西汀、洛非帕明、LU-10134-C、LU-AA21004、蘆巴佐咚、LY-214281、LY-367265、LY-393558、馬普替林、MCI-225、MCL-0042、McN_5652、美利曲辛、米安色林、米那普侖、米氮平、嗎氯貝胺、莫達(dá)非尼、奈法唑酮、6-硝基喹哌嗪、去甲替林、NR-200S、NS-2381、NS-2389、NS-2463、NS-4194、NS-23459、奧米西汀、OPC-14523、奧匹哌醇、Org-6582、帕羅西汀、普拉克索、PRC-025、丙吡西平、喹硫平、奎紐帕明、雷美替胺、R-氟西汀、利扎曲普坦、羅巴佐坦、羅克吲哚、RS-1439、SB-649915、S-9977、SD-726、司來(lái)吉蘭、SEP-225289、SEP-227162、舍曲林、西布曲明、(S)-西布曲明、(R)-二去甲西布曲明、SLV310、SLV314、SPD-473、曲馬多、曲唑酮、烏地那非、UK-416244、UP-23761、VANH-36、文拉法辛、維拉佐酮、VML-670、VN-2222、volinanserin、WF-23、Wf-516、WL-1011、WL-1017、YM-922和齊美定。5.權(quán)利要求3的式(1)的化合物，其中A表示(Ala)、(Alb)、(A2)、(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)或(A8)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Αβ)(A7)(A8)其中，X表示磺酰基或羰基，符號(hào)“+”表示這樣的點(diǎn)，在該點(diǎn)該片段與式⑴中N部分(其中N表示非堿性氮原子)相連，R1，R2和R3彼此獨(dú)立地表示一或多個(gè)氫原子、三氟甲基或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，或甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、丙基、甲基硫烷基、甲基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基硫烷基、乙基亞磺?；?、乙磺?；?、C1^3-二烷基-氨基甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基或嗎啉-4-基甲基，且式(1)的NRTB序列是(NTRB1)、(NRTB2)、(NTRB3)、(NRTB4)、(NTRB5)、(NRTB6)、(NTRB7)、(NRTB8)、(NTRB9)或(NRTBltl)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R表示氫原子或(C1-C3)-烷基。6.權(quán)利要求3的式(1)的化合物，其中A表示(Ala)或(A2)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，X表示磺?；螋驶?”是這樣的點(diǎn)，在該點(diǎn)，該片段與式⑴中非堿性氮原子N相連，R1，R2和R3彼此獨(dú)立地表示氫、三氟甲基或鹵原子，R4表示氫或鹵原子，或甲基、乙基、三氟甲基、羥甲基、氟甲基、2，2，2_三氟乙基、丙基、甲基硫烷基、甲基亞磺酰基、甲磺?；⒁一蛲榛?、乙基亞磺?；?、乙磺酰基、CV3-二烷基-氨基甲基、吡咯烷-ι-基甲基、哌啶-1-基甲基或嗎啉-4-基甲基，其它符號(hào)的含義同權(quán)利要求5。7.權(quán)利要求3的式(1)的化合物，其中A表示(A3)或(A4)片段中的一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其它符號(hào)的含義同權(quán)利要求5。8.權(quán)利要求3的式(1)的化合物，其選自-Ν-{1-[7-(2-氨基-乙氧基亞氨基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚基氨基]-1-[3-(4-氯苯基)-4-苯基-4，5-二氫-IH-吡唑基]-次甲基}_4_氯-苯磺酰胺-2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-羧酸[7-(2-氨基-乙氧基亞氨基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]庚基]酰胺-[2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-乙基-IH-咪唑-4-基]{4-[4-(5-氟-IH-口引哚-3-基)丁基]哌嗪-1-基}甲酮-4-氯-N-{[1-[3-(4-氯苯基)-4_苯基-4，5-二氫-IH-吡唑-1-基]-1-{4-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)丁基]哌嗪-l-基}次甲基]-苯磺酰胺。9.權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)的式(1)化合物，或互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、N-氧化物、同位素標(biāo)記的類似物，或前述任意物質(zhì)的藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，所述化合物是光學(xué)活性對(duì)映體。10.權(quán)利要求3的式(1)化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11.藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、復(fù)合物或軛合物。12.藥物組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)，除此之外，作為活性成分的藥理學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、復(fù)合物或軛合物。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其進(jìn)一步含有至少一種其它的治療劑。14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物用于制備治療以下疾病的藥物組合物的用途，所述疾病是成癮、酒精中毒、阿爾茨海默病、神經(jīng)性厭食癥、焦慮障礙、食欲障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、雙相性精神障礙、神經(jīng)性貪食癥、癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、大腦缺血、大腦卒中、化療引起的嘔吐、可卡因成癮、認(rèn)知障礙、癡呆、與脫髓鞘作用有關(guān)的疾病、糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病、腹瀉、藥物依賴、肌張力障礙、進(jìn)食障礙、嘔吐、癲癇、女性性功能障礙、功能性腸紊亂、胃腸道疾病、胃潰瘍、一般焦慮癥、青光眼、頭疼、亨廷頓氏病、沖動(dòng)控制障礙、炎癥、過(guò)敏性腸綜合癥、男性性功能障礙、嚴(yán)重的抑郁疾病、記憶障礙、更年期、偏頭痛、肌肉痙攣、多發(fā)性硬化、肌痛、惡心、神經(jīng)痛、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎性疾病、神經(jīng)性疼痛、肥胖、強(qiáng)制性障礙、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、驚恐性障礙、帕金森病、斑硬化、早泄、月經(jīng)前期綜合征、性心理障礙、精神病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥性休克、精神分裂癥、性功能障礙、睡眠障礙、脊髓損傷、中風(fēng)、Tourette綜合征、外傷性腦損傷、震顫、尿失禁和病毒性腦炎。15.權(quán)利要求14的用途，用于制備治療以下疾病的藥物組合物精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、認(rèn)知障礙、肥胖、藥物依賴、帕金森病、阿爾次海默病、疼痛疾病、神經(jīng)性疼痛疾病和性功能障礙。全文摘要本發(fā)明涉及具有大麻素-CB1拮抗作用和5-羥色胺再攝取抑制作用的組合的化合物，含有這些化合物的組合物，制備化合物的方法，制備用于合成這些化合物的新中間體的方法和制備組合物的方法。本發(fā)明還涉及這些化合物和組合物，特別是將其給予患者以在精神病、焦慮、抑郁、注意力缺陷、認(rèn)知障礙、肥胖、藥物依賴、帕金森病、阿爾次海默病、疼痛疾病、神經(jīng)性疼痛疾病和性功能障礙中產(chǎn)生治療效果的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及通式(1)化合物其中各符號(hào)的含義和說(shuō)明書中所給的含義相同。文檔編號(hào)A61P25/00GK101809000SQ200880001916公開日2010年8月18日申請(qǐng)日期2008年1月9日優(yōu)先權(quán)日2007年1月10日發(fā)明者C·G·克魯瑟,J·H·M·朗厄申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司