專利名稱：糜蛋白酶抑制劑在預(yù)防和/或治療動－靜脈移植物失效中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
在美國，每年大約要進(jìn)行100,000例的動-靜脈(A-V)血管通道手術(shù)，以此為完成腎透析提供通道(Stanley et al.，J.Vasc.Surg.1996，23，172-181)。修復(fù)術(shù)的透析操作最常使用的物質(zhì)為聚四氟乙烯(PTFE或者Gore-Tex)，但是每年大約60％的這類移植物失效，這通常是由于靜脈末端的狹窄造成的(Culp etal.，Am.J.Kidney Dis.1995，26，341-346；Churchill etal.，J.Am.Soc.Nephrol.1994，4，1809-1813；and Feldmanet al.，Kidney Int.1993，43，1091-1096)。類似的損害也發(fā)生于放置在動脈循環(huán)中的PTFE移植物中，也是在移植物的末端容易受到這種損害，但是其狹窄的速率不像A-V移植物中那樣快(Cantelmo et al.，J.Cardiovasc.Surg.(Torino)1989，30，910-915)。研究顯示，A-V移植物的狹窄與平滑肌細(xì)胞的增生和生長有關(guān)(Kohler et al.，J.Vasc.Surg1999，30，744-751 and Rekhter et al.，Arterioscler.Thromb.1993，13，609-617)。
經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)是一種對梗阻性冠狀動脈疾病的確定療法。PTCA可通過氣囊膨脹來完成，或者可采用近期使用的冠脈內(nèi)支架的方法。PTCA的長期效果由于再狹窄的發(fā)生而受到了限制(Lin etal.，Circulation 1989，79，1374-1387)。進(jìn)行PTCA之后的再狹窄，例如在放置A-V移植物之后所發(fā)生的狹窄具有下述特點(diǎn)平滑肌細(xì)胞增生、遷移，隨后發(fā)展成新生內(nèi)膜(Lin etal.，supra)。血管緊張素II在新生內(nèi)膜的生成中顯示出作用(Dzau etal.，Hypertension.1991，18(supplII)，II-100-II-105)。血管緊張素II在施行PTCA后的再狹窄的病理生理學(xué)中的作用已經(jīng)得到了證實(shí)即，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素II拮抗劑兩者都能抑制進(jìn)行氣囊血管成形術(shù)后的新生內(nèi)膜的生成(Powell etal.，Science 1989，245，186-188 and Osterrieder et al.，Hypertension 1991，18(suppl11)，11-60-11-64)。基于上述發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)將ACE抑制劑用于預(yù)防進(jìn)行PTCA后的再狹窄的臨床實(shí)踐中，但是發(fā)現(xiàn)這一實(shí)踐是無效的(MERCATOR Study Group，Circulation 1992，86，100-110 and Faxon，J.Am.Coll.Cardiol.1995，25，362-369)。
與在動物模型中的表現(xiàn)相反，ACE抑制劑在臨床實(shí)踐上是失敗的，從而使得研究出現(xiàn)了矛盾。這種矛盾似乎與在人類與大鼠以及用作再狹窄研究的常用動物模型的其他物種中血管緊張素II形成的種屬存在差異相關(guān)。盡管在大鼠血管組織中ACE在血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II的過程中發(fā)揮重要作用，但是，在人、猴、以及狗的血管組織中對于血管緊張素II的生成起重要作用的卻為糜蛋白酶(Okunishi etal.，J.Hypertens.1984，2，277-284；Okunishiet al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1987，149，1186-1192；Okunishi et al.，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，207-210；Shiota et al.，F(xiàn)EBS Lett.1993，323，239-242；andTakai et al.，F(xiàn)EBS Lett.1997，421，86-90)。這些物種中的糜蛋白酶能夠斷裂血管緊張素I從而生成血管緊張素II，但是大鼠的糜蛋白酶將血管緊張素I降解為無活性的片段(Le Trong et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1987，84，364-3679)。狗頸動脈的氣囊損傷將導(dǎo)致血管組織中糜蛋白酶水平、而非ACE水平顯著升高(Shiota et al.，supra)。ACE抑制劑對狗頸動脈氣囊損傷后的新生內(nèi)膜生成幾乎沒有抑制作用，但是有報(bào)告說使用血管緊張素II受體拮抗劑能夠顯著抑制新生內(nèi)膜生成(Okunishi etal.，J.Hypertens.1994，12(suppl 3)，S132)。
糜蛋白酶(chymase)由結(jié)締組織肥大細(xì)胞所產(chǎn)生，并分泌至腎間質(zhì)中。有一些抗過敏藥能夠穩(wěn)定肥大細(xì)胞，因此能夠抑制肥大細(xì)胞釋放糜蛋白酶。曲尼司特，(N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸；可購自A.G.Scientific，San Diego，CA)是一種抗過敏藥，其能穩(wěn)定肥大細(xì)胞和肥大細(xì)胞的脫粒過程(Okunishi etal.，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，207-210 andShiota etal.，supra)。曲尼司特通過抑制血管中的糜蛋白酶水平而抑制氣囊損傷的狗頸動脈中的新生內(nèi)膜生成(Okunishi etal.，Jpn.J.Pharmacol.1993，62，207-210；Shiota etal.，Supra；Takai etal.，supra；and LeTrong etal.，supra)。隨后發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中口服曲尼司特能夠顯著降低PTCA后的再狹窄速率(Takai etal.，supra)。
與抑制肥大細(xì)胞釋放糜蛋白酶的曲尼司特不同，NK3201，即(2-(5-甲酰氨基-6-氧代-3-苯基-1，6，-二氫嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯甲基}己基乙酰胺)是糜蛋白酶活性的直接抑制劑(Takai etal.，Circulation 2001，abstract number 1135；and United States Patent No.6,271,238)。與曲尼司特類似，NK3201也能在狗頸動脈氣囊損傷模型中抑制內(nèi)膜的過度增生(Takai etal.，Circulation 2001，abstract number1135)。此外，在靜脈移植物損傷的狗模型中NK3201還顯示出抑制血管增生以及隨后的新生內(nèi)膜生成的能力(Takai etal.，Life Sci.2001，69，1725-1732)。該模型由同側(cè)頸靜脈的一塊進(jìn)行頸動脈的旁路移植所形成。當(dāng)將靜脈組織置于動脈環(huán)境中時(shí)，結(jié)果是發(fā)生了增生和新生內(nèi)膜的形成，這與在頸動脈氣囊損傷模型中觀察到的結(jié)果類似。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用的制劑在治療和/抑制A-V移植物失效中的作用。相應(yīng)地，第一方面，本發(fā)明公開了一種對需要治療的患者、優(yōu)選為人的A-V移植物失效進(jìn)行治療的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥以有效劑量的制劑，該制劑能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用，所述制劑的有效劑量為能夠有效治療所述A-V移植物失效的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，移植物失效包括在A-V移植物的靜脈端發(fā)生的內(nèi)膜過度增生，其包括平滑肌細(xì)胞的增生和遷移。而另一方面，本發(fā)明公開了一種與A-V移植物相關(guān)的內(nèi)膜過度增生的治療方法，該方法包括以能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用的制劑進(jìn)行給藥。可用于本發(fā)明前述任意方法的制劑的一個(gè)例子是N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸或其藥學(xué)可接受鹽?？捎糜诒景l(fā)明前述任意方法的其它制劑包括血管緊張素II受體拮抗劑或者糜蛋白酶抑制劑，例如(2-(5-甲酰氨基-6-氧代-3-苯基1，6，-二氫嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯甲基}己基乙酰胺)。
發(fā)明詳述A-V移植物失效表現(xiàn)為在移植物靜脈末端的內(nèi)膜增生，其組成與在動脈氣囊損傷以及靜脈移植入動脈的旁路移植的動物模型中觀察到的組成相類似。因此，在所述兩種動物模型中顯效的化合物將可能用于治療和/或抑制A-V移植物失效。重要的是，盡管認(rèn)為糜蛋白酶(chymotrypsin)型的蛋白酶與諸如哮喘、過敏、炎癥、風(fēng)濕、高血壓、心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、伴隨有血管生成以及粥樣硬化的血管損傷、腎炎、以及腎功能不全等疾病相關(guān)，但是，現(xiàn)有技術(shù)中并未暗示對PTCA再狹窄模型或者靜脈移植物狹窄模型中的新內(nèi)膜生成具有抑制作用的已知抑制劑，例如糜蛋白酶抑制劑能夠用于治療和/或抑制A-V移植物失效。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，糜蛋白酶抑制劑是公知的。適用的糜蛋白酶抑制劑的非排他性列表包括，但不限于在下述文獻(xiàn)中所描述的化合物U.S.專利No.6,410,576；6,372,744；6,355,460；6,271,238；6,159,938；6,080,738；5,948,785；5,814,631；5,723,316；5,691,335；5,367,064；5,266,465；5,079,336；5,723,316；以及6,271,238。確定糜蛋白酶抑制活性的方法也是公知的(例如，參見U.S.專利No.6,410,576；6,372,744；6,355,460；6,271,238；5,723,316；6,080,738；5,948,785；5,814,631；5,723,316；以及5,691,335)。
用于本發(fā)明方法的優(yōu)選化合物包括但不限于血管緊張素II受體拮抗劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，以及糜蛋白酶抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明方法的特別優(yōu)選的化合物包括曲尼司特(TRANILAST)和NK-3201，及其藥學(xué)可接受鹽。NK-3201的合成在US專利No.6,271,238中有詳細(xì)描述(參考其中實(shí)施例No.55的合成)。
用于本發(fā)明方法的化合物可采用本文所提供的指導(dǎo)并結(jié)合本領(lǐng)域公知技術(shù)進(jìn)行制備以及向患者給藥。優(yōu)選的給藥路徑保證了有效劑量的化合物能到達(dá)靶位點(diǎn)。常規(guī)的給藥指導(dǎo)如在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 20t Edition，Ed.Gennaro，Lippincott，Williams &Wilkins Publishing，2000中所述，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
可制備用于本發(fā)明的方法中的藥物組合物，從而使藥學(xué)活性化合物能夠單獨(dú)使用或者與賦形劑或載體混合使用，并且可通過口服給藥或者通過腸胃外途徑給藥，例如，通過注射劑、吸入劑、片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、滴注劑、膏劑、軟膏、噴霧劑等途徑給藥。作為賦形劑或者載體，可選擇藥學(xué)可接受的添加劑，并根據(jù)給藥途徑以及給藥方法來確定組合物的類型。例如，如果用注射劑，通常優(yōu)選氯化鈉或者諸如葡萄糖、甘露醇等糖類。而對于口服制劑，優(yōu)選淀粉、乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂等。
藥物組合物中的藥學(xué)活性化合物的含量根據(jù)制劑類型而變化，但是通常在0.1wt％至10wt0％的范圍內(nèi)，優(yōu)選1wt％至98wt％的范圍內(nèi)。例如，對于注射劑，所含有的活性成分通常在0.1wt％至30wt％的范圍內(nèi)，優(yōu)選1wt％至10wt％的范圍內(nèi)。對于口服制劑，藥學(xué)活性化合物與添加劑共同使用，制備成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、液體或干糖漿劑等。膠囊劑、片劑、顆粒劑和粉劑通常包含5wt％至100wt％、優(yōu)選25wt％至98wt％的藥學(xué)活性化合物。
總的說來，活性成分的有效劑量是可變的。但是，活性成分的劑量必須達(dá)到能夠獲得適宜的劑型的程度。所選擇的劑量依賴于所需的治療效果、給藥路徑、以及治療的持續(xù)時(shí)間等，這些都屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的范疇。通常，對于人或者諸如哺乳動物等其它動物的每日給藥劑量約為0.0001mg/kg至100mg/kg體重。優(yōu)選的劑量范圍為0.01mg/kg至100.0mg/kg體重，更優(yōu)選1.0mg/kg至10.0mg/kg體重，該劑量可通過單劑量給藥或者分成多劑量給藥，也可以連續(xù)給藥。
進(jìn)一步地，活性成分的有效劑量可通過緩釋組合物的方式給予，所述緩釋組合物如下述專利中所述U.S.專利No.5,672,659中所公開的含有生物活性成分和聚酯的緩釋組合物；U.S.專利No.5,595,760所公開的含有可形成膠狀形式的生物活性成分的緩釋組合物；1997年9月9日提交的U.S.申請No.08/929,363所公開的含有生物活性成分和殼聚糖的聚合緩釋組合物；1996年11月1日提交的U.S.申請No.08/740,778中所公開的含有生物活性成分和環(huán)糊精的緩釋組合物；以及1998年1月29日提交的U.S.申請No.09/015,394公開的生物活性成分的可吸收的緩釋組合物。前述專利以及申請的上述公開都引入本文作為參考。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)以及優(yōu)點(diǎn)將通過本文的描述以及所附權(quán)利要求書得到清楚反映。相信本領(lǐng)域技術(shù)人員依靠本文的描述能夠最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此下述特定的實(shí)施方案僅是對本發(fā)明進(jìn)行說明，而不應(yīng)認(rèn)為其對本發(fā)明作出任何方式的限制。本文引用的所有文件皆全文引用至本發(fā)明中。
根據(jù)上述描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很容易地確定本發(fā)明的必要技術(shù)特征，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可對本發(fā)明進(jìn)行多種變化及修飾從而使之適應(yīng)多種用途以及條件。因此，其它實(shí)施方案也在本發(fā)明的權(quán)利要求書的范疇之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.對需要治療的患者的A-V移植物失效進(jìn)行治療的方法，所述方法包括以有效劑量的制劑向所述患者給藥，所述的制劑能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用，所述制劑的有效劑量為能夠有效治療所述A-V移植物失效的劑量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的A-V移植物失效包括內(nèi)膜過度增生。
3.與A-V移植物相關(guān)的內(nèi)膜過度增生的治療方法，所述方法包括以能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用的制劑進(jìn)行給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的制劑是N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)氨基苯甲酸或其藥學(xué)可接受鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的制劑是血管緊張素II受體拮抗劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的制劑是糜蛋白酶抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的糜蛋白酶抑制劑是(2-(5-甲酰氨基-6-氧代-3-苯基-1，6，-二氫嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯甲基}己基乙酰胺)或其藥學(xué)可接受鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者是人。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的治療包括抑制內(nèi)膜過度增生。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的內(nèi)膜過度增生包括平滑肌細(xì)胞的增生和遷移。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的內(nèi)膜過度增生發(fā)生于所述的A-V移植物的靜脈末端。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的糜蛋白酶抑制劑為(2-(5-甲酰氨基-6-氧代-3-苯基-1，6，-二氫嘧啶-1-基)-N-{2，3-二氧代-6-(2-吡啶氧基)-1-苯甲基}己基乙酰胺)或其藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于對需要治療的患者的A－V移植物失效進(jìn)行治療的方法，所述方法包括以有效劑量的制劑向所述患者給藥，所述的制劑能夠抑制糜蛋白酶的生成、釋放、或者抑制新生內(nèi)膜的生成作用，所述制劑的有效劑量為能夠有效治療所述A－V移植物失效的劑量。
文檔編號A61K31/196GK1708305SQ03814642
公開日2005年12月14日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月30日
發(fā)明者羅伯特·W·施羅夫 申請人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會股份有限公司