專利名稱：：含有微粉硅膠的獨一味軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有獨一味提取物的藥物軟膠囊制劑，其能顯著增強該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：獨一味目前的上市劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑，可以鎮(zhèn)痛、.止血。由獨一味藥材經(jīng)水提后加入適量輔料制備而得。顆粒劑的制劑缺點一目了然，每次口服用量大，需要先用開水化開后沖服，且藥本身苦味很重，這種給藥量大、口感差且服用不便的給藥方式，以及攜帶不便等等極易造成患者使用順應(yīng)性差；且顆粒劑不易儲存，極易吸潮染菌進而發(fā)霉。多年的生產(chǎn)和臨床實踐證明，已有的獨一味硬膠囊和獨一味片存在著一定的缺陷，例如，生物利用度低；使用期限短，長期存放易發(fā)生內(nèi)容物潮解、板結(jié)成塊等現(xiàn)象；而且在實際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；片劑氣味難聞，疼痛患者的依從性差等等。本發(fā)明人將獨一味按照上述提取工藝制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準確、外形美觀、遮蔽不良氣味，患者易于服用使得其依從性好，同時軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，聚乙二醇作為水溶性基質(zhì)經(jīng)常被使用在軟膠囊制劑中，例如申請?zhí)?00410155090.8中就描述了一種以聚乙二醇400或者600為基質(zhì)的獨一味軟膠囊。由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲存期間，內(nèi)容物中聚乙二醇會部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。將獨一味制成以植物油為基質(zhì)的軟膠囊劑，文獻(申請?zhí)?0041Q031071.4)中也有報道，作為軟膠囊制劑，獨一味的劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問題是難于預(yù)料的。在此僅以引用上述專利號的方式將其內(nèi)容全部合并于此。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫藥廠倉儲、運輸、經(jīng)銷商倉儲、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費者購買、消費者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的獨一味軟膠囊除了在倉儲可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的獨一味軟膠囊產(chǎn)品又無法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達到治療目的，說明現(xiàn)有技術(shù)教導的方案得到的的獨一味軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。雖然目前市場上有獨一味軟膠囊產(chǎn)品，但是鑒于獨一味提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有任何文獻教導我們?nèi)绾慰朔氁晃盾浤z囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對包含獨一味的軟膠囊劑的有益效果提供科學的預(yù)測。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出新的獨一味口服藥物劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時，將其負面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以獨一味提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時，例如崩解隨著時間的推移而延長，還能顯著增強獨一味的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。'本發(fā)明的目的在于提供一種獨一味軟膠囊藥物制劑，特別是含有獨一味的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有獨一味口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強了獨一味的有益效果。同時，采用體外測定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)方法制備的軟膠囊樣品相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認可的。本發(fā)明提供了一種含有獨一味提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有獨一味提取物、植物油、助懸劑、微粉硅膠；其中獨一味提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為1:0.15:0.031:0.0010.5。上述基質(zhì)為植物油，選自為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、單硬脂酸甘油脂、氫化椰子油、氫化棕櫚油中的一種或幾種混合物。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有2070%的獨一味提取物?；钚猿煞知氁晃短崛∥锱c植物油的重量比例為1:0.15，優(yōu)選1:0.54，更優(yōu)選l:0.83?；钚猿煞知氁晃短崛∥锱c助懸劑的重量比例為1:0.031，優(yōu)選1:0.050.8，更優(yōu)選l:0.070.5?；钚猿煞知氁晃短崛∥锱c微粉硅膠的重量比例為1:0.0010.5，優(yōu)選1:0.0020.4，更優(yōu)選l:0.0030.2。所述的獨一味提取物可以按照2000年版藥典中獨一味膠囊中獨一味藥材提取項下的步驟方法進行制備，例如由下述方法制得取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮，水煎液濾過，濾液濃縮后干燥，粉碎，即得。優(yōu)選方法為取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，干燥，粉碎即得獨一味提取物。為更有效的達到提高制劑的臨床效果，更有利的是對活性成分進行預(yù)處理，其中包括將所述的獨一味提取物預(yù)先粉碎成粉碎，使其為80目以上的細粉，優(yōu)選100目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。有利的，將獨一味提取物與微粉硅膠混合完全后，粉碎。本發(fā)明提供一種制備上述獨一味軟膠囊的方法，其中包括1)取獨一味提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細粉，作為獨一味提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，加入上述含有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明還提供一種制備上述獨一味軟膠囊的方法，其中還包括1)取獨一味提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩細粉，攪拌混合均勻，作為獨一味提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤濕劑攪拌均勻后，加入上述含有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟本發(fā)明的上述技術(shù)方案是通過以下實驗得到的發(fā)明人在試驗中發(fā)現(xiàn)，獨一味提取物為獨一味藥材通過水提而獲得的，試驗發(fā)現(xiàn)，獨一味提取物量大且極易吸潮變成粘稠的大塊，按照現(xiàn)有技術(shù)所制備的混懸液分層嚴重。所以采用一般的配制混懸液的方法進行操作，很難得到均勻的不分層沉降的混懸液體。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問題，現(xiàn)有技術(shù)教導本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑克服上述難題，例如文獻中論述過"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問題"。發(fā)明人試圖采用文獻中教導的極限方法，即將活性成分即獨一味提取物粉碎至顆粒最小的超微粉，也就是90%以上的顆粒的粒度不得大于5um，來解決提高混懸液不沉降分層的穩(wěn)定性問題。但是在粉碎過程中，以及提取物儲存放置過程中，獨一味提取物吸潮劇烈，導致剛剛成為細粉的提.取物重新結(jié)塊；即使千方百計的保持了獨一味提取物在配制前的細粉狀態(tài)，一旦進入植物油的基質(zhì)中，瞬間也會結(jié)塊，加入大量的助懸劑、或者加入幾種助懸劑的復合物仍然難以改善；將溶液過膠體磨反復研磨均質(zhì)后，放置一段時間后仍然會出現(xiàn)上述問題。顯然，在現(xiàn)有技術(shù)層面下，制備質(zhì)量穩(wěn)定性好的獨一味軟膠囊困難重重，文獻教導的方法無法解決具有特殊性質(zhì)的獨一味軟膠囊的穩(wěn)定性問題。經(jīng)過大量創(chuàng)造性的探索試驗，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，軟膠囊的提取物中加入適量的微粉硅膠，能特定地、出人意料地解決獨一味軟膠囊所存在的問題。因此，含有微粉硅膠的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是微粉硅膠起到了本領(lǐng)域技術(shù)人員無法想象的促進穩(wěn)定的作用。微粉硅膠(aerosil)又名二氧化硅，為白色或者乳白色高純度無水粉末，質(zhì)輕，無臭無味。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠常作為潤滑劑和助流劑來使用，可以減少顆粒之間以及顆粒與制造設(shè)備之間的摩擦，增加顆粒的流動性，保證固體制劑的個體重量差異符合規(guī)定。隨著近年來速釋制劑的大規(guī)模開發(fā)，微粉硅膠也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來使用，由于其產(chǎn)生的快速崩解從而增加藥物的溶出度。此外，微粉硅膠還可以作為抗拮劑、消泡劑、澄清劑、助濾劑來使用。至今為止，還沒有人使用微粉硅膠來改善以植物油為基質(zhì)的獨一味軟膠囊的穩(wěn)定性問題。眾所周知，中藥提取物成分復雜，極易與某些藥用輔料發(fā)生反應(yīng)，表現(xiàn)為藥效下降或者檢測成分的不準確。而微粉硅膠為單一的無機化合物，沒有任何治療作用，性質(zhì)穩(wěn)定呈惰性，不但不會與獨一味提取物中的活性成分反應(yīng)降低藥效，反而會由于提高了制劑的穩(wěn)定性從而獲得了更好的臨床效果；另一方面這種成分明確簡單的輔料，有利于保證產(chǎn)品不會發(fā)生染菌或者霉變，保證最終產(chǎn)品的的微生物限度。獨一味提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，一方面親水性的成分極易從油性基質(zhì)中分離出來，宏觀表現(xiàn)為內(nèi)容物發(fā)生沉降分層；另一方面軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會引導黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)從而延長軟膠囊的崩解；而微粉硅膠的加入可以顯著改善目前獨一味軟膠囊存在的上述幾乎無法解決的問題。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實驗中，分析選擇定量的微粉硅膠明顯改善獨一味軟膠囊的品質(zhì)的機理在于微粉硅膠由于其比表面積大，具有很強的吸附作用，這種吸附作用包括對油脂和對水分的吸附。對油脂的吸附雖然微粉硅膠在水中不溶，但是其親水性很好，親水性的微粉硅膠將黃酮類活性成分完全包裹，包裹后的復合物再吸附基質(zhì)中的油脂成分，從而使得由微粉硅膠和獨一味提取物構(gòu)成的這種復合成分，在以植物油為基質(zhì)的軟膠囊內(nèi)容物中穩(wěn)定存在，避免了沉降分層。對水分的吸附由于微粉硅膠強烈的吸附性，尤其是對水分的吸附，使得由囊皮或者外界環(huán)境內(nèi)的進入內(nèi)容物中的水分被微粉硅膠及時吸附，從而抑止或者減少了內(nèi)容物中黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，避免了對軟膠囊內(nèi)容物造成不利影響，保護了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，選擇獨一味提取物與微粉硅膠的合適的配比，然后進行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強的軟膠囊。對于微粉硅膠的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實驗，同時與現(xiàn)有技術(shù)的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進行了比較試驗。最終確定活性成分獨一味提取物與植物油的重量比例為1:0.15，優(yōu)選l:0.54，更優(yōu)選l:0.83;活性成分獨一味提取物與微粉硅膠的重量比例為1:0.0010.5，優(yōu)選l:0.0020.4，更優(yōu)選l:0.0030.2。但是，并不是只要將微粉硅膠加入到獨一味混懸液中就能夠達到試驗的最佳效果。試驗發(fā)現(xiàn)，微粉硅膠的不同加入方法，所獲得的混懸液的穩(wěn)定性差距顯著。方法l、提取物粉碎后，加入含有助懸劑和微粉硅膠的植物油中；方法2、與提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法3、與粉碎后的提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法4、與提取物混合均勻，共同粉碎后加入含有助懸劑的植物油中;上述獨一味軟膠囊樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果見下表<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>有利的，將獨一味提取物與微粉硅膠預(yù)先混合后，再粉碎成細粉，再加入到含有助懸劑的植物油中，混懸以及均一狀態(tài)良好。上述獨一味軟膠囊的制備方法，其中包括1)取獨一味提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細粉，作為獨一味提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，加入上述含有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。發(fā)明人在追求穩(wěn)定性高的獨一味軟膠囊產(chǎn)品的同時，也著力于能夠顯著提高藥物的效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的獨一味軟膠囊臨床產(chǎn)品。本發(fā)明人試圖采用另一種選擇，即將本發(fā)明軟膠囊中獨一味提取物干粉盡可能保持較小的粒徑以滿足體內(nèi)快速吸收提高藥效的要求，例如，一種為借助超微粉(90%以上粒徑小于5um)達到目的；另一種方法是在超微粉提取物的過程中，適當加入按照固體制劑可以增加溶出度的常用手段和方法，例如，將提取物與表面活性劑或者水溶性輔料超微粉，促進溶出的表面活性劑如十二垸基硫酸鈉，促進溶出的水溶性輔料如乳糖，超微后得到的微粒的粒徑90%以上均小于5um;遺憾的是，同樣沒有取得滿意的效果。經(jīng)過大量富有創(chuàng)造性的試驗研究，發(fā)明人意外的驚奇發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的微粉硅膠，不但能夠解決獨一味軟膠囊的穩(wěn)定性差、顯著提高藥效的問題，同時大大減少了獨一味軟膠囊的崩解時間，帶來的出人意料的效果。發(fā)明人采用中國藥典2005版二部相關(guān)附錄項下規(guī)定的方法進行崩解試驗，試驗樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的獨一味軟膠囊(樣品A)，以及采用加入微粉硅膠的以植物油基質(zhì)的獨一味軟膠囊(樣品B)。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>按照現(xiàn)有技術(shù)教導的方案所獲得的產(chǎn)品，37'C加速試驗3個月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗6個月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗3個月時的崩解時間比樣品A足足縮短了接近1小時，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長期困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題，獲得了意想不到的技術(shù)突破。按照本領(lǐng)域公知的常識，快速崩解就意味著快速吸收，從而達到快速起效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的獨一味軟膠囊臨床產(chǎn)品。試驗發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)容物中加入潤濕劑可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更加容易混合完全，為了達到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑選自磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。獨一味提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選l:0.022，更優(yōu)選l:0.030.1。由于磷脂對高溫不穩(wěn)定，所以我們在上述試驗的基礎(chǔ)上更優(yōu)化了制備工藝，即保證整個溶液的均勻性，又增加了溶液中磷脂的穩(wěn)定性。優(yōu)化如下工藝1)取獨一味提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細粉，作為獨一味提取物，備用2)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，放涼至3050度，再加入潤濕劑，攪拌均勻，加入上述含有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻后過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明人為了更有利的說明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著止血和鎮(zhèn)痛效果，采用藥效試驗和動物模型來進一步驗證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。止血試驗試驗采用小鼠為試驗動物，灌胃給藥3天后，采用斷尾止血法和毛細管凝血法比較各部位的止血作用，分別測定小鼠斷尾出血時間和凝血時間，從而間接反應(yīng)產(chǎn)品的止血作用的強弱，出血時間和凝血時間越短說明產(chǎn)品的止血作用也強。試驗藥物樣品1:市售的獨一味硬膠囊。樣品2:將獨一味提取物粉碎后，加入到含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將獨一味提取物粉碎后，加入到含有助懸劑和微粉硅膠的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品4:將獨一味提取物粉碎后，與微粉硅膠混合均勻，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品5:將獨一味提取物和微粉硅膠混合均勻，粉碎后，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗結(jié)果各個樣品組均有治療效果。各組止血作用的強弱順序依次為-樣品5〉樣品4>樣品3〉樣品1〉樣品2。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠由于其結(jié)構(gòu)明確且呈惰性無任何活性和治療作用，而被廣泛使用，常作為潤滑劑和助流劑來使用，近年來也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來使用；雖然上述論述依據(jù)充分，但是至今為止，還沒有人使用微粉硅膠來改善以植物油為基質(zhì)的獨一味軟膠囊的穩(wěn)定性問題，為了更進一步消除公眾對于微粉硅膠的安全性的擔憂，本發(fā)明人做了獨一味軟膠囊的毒性試驗以驗證產(chǎn)品的安全性。毒性試驗試驗動物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品3為試驗樣品，小鼠日劑量給藥量相當于人用劑量的150倍，服藥后觀察2周，所有試驗動物均正常，無死亡發(fā)生。急性毒性試驗表明本發(fā)明產(chǎn)品無毒副作用。上述試驗結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的獨一味軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與獨一味硬膠囊相比，在達到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋獨一味提取物嚴重的苦味、裝量準確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來盼望能夠通過采用先進的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的獨一味軟膠囊其規(guī)格一般可分為0.40.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了獨一味的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對治療的順從性。下面將進一步對本發(fā)明作非限制性描述。活性成分在上下文中，本發(fā)明中的獨一味提取物即是活性成分(有效部位)，該活性成分為符合中藥部頒標準的獨一味提取物。所述獨一味提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因為負載于基質(zhì)和/或賦形劑中的獨一味活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的獨一味提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對獨一味軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊公開的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實施例方式實施例l:獨一味提取物的制備取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮3次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成相對密度為1.30的清膏，在8(TC以下干燥，得獨一味提取物。實施例2:獨一味提取物0.125g色拉油0.33g微粉硅膠0.005g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.025g_制成1粒(0.5g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過200目篩的細粉，備用。取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例3:獨一味提取物0.125g菜籽油0.43g微粉硅膠0.05g蜂蠟O.Olg氫化棕櫚油0.02g大豆磷脂:_0.015s制成l粒(0.65g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過180目篩的細粉，備用。取處方量的菜籽油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45。C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例4:獨一味提取物0.15g大豆油0.315g微粉硅膠O.Olg單硬脂酸甘油酯0.015g大豆磷脂:_0.012g制成l粒(0.5g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過120目篩的細粉，備用。'取處方量的大豆油，加入單硬脂酸甘油酯，加熱使助懸劑熔融，放涼至5(TC左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例5獨一味提取物0.15g大豆油0.435g微粉硅膠0.008g單硬脂酸甘油酯O.Olg氫化椰子油0.03g大豆磷脂:_Q.015g制成l粒(0.65g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過IOO目篩的細粉，備用。取處方量的大豆油，加入單硬脂酸甘油酯和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45"C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例6獨一味提取物0.1875g玉米油0.278g微粉硅膠0.002g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油:_0.018s制成1粒(0.5g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10咖，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例7獨一味提取物0.1875g玉米油-0.325g微粉硅膠0.003g蜂蠟0.Olg氫化椰子油0.015g卵磷脂O.Olg制成1粒(O.55g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過80目篩的細粉，備用。取處方量玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至4(TC左右，加入卵磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠獨一味提取物細粉，再次攪拌均勻過膠體磨，如果有氣泡適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例8獨一味提取物0.25g大豆色拉油0.25g微粉硅膠O.OOlg蜂蠟O.Olg氫化棕櫚油0.02g大豆磷脂:_0.02g制成l粒(0.55g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過150目篩的細粉，備用。取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45t:左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例9獨一味提取物0.25g玉米油0.32g微粉硅膠0.004g蜂蠟O.Olg氫化椰子油O.Olg大豆磷脂:_0.006g_制成l粒(0.6g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45。C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例10獨一味提取物0.375g大豆油0.15g色拉油0.14g微粉硅膠O.OOlg氫化棕櫚油:_0.035g制成1粒(0.7g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過280目篩的細粉，備用。取處方量的大豆油和色拉油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實施例11獨一味提取物0.375g大豆油0.35g微粉硅膠O.OOlg蜂蠟:_0.025g制成l粒(0.75g)制備工藝取實施例1中的獨一味提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過220目篩的細粉，備用。取處方量的大豆油，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的獨一味提取物的細粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。權(quán)利要求1.獨一味軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有重量百分比為20～70％的獨一味提取物，還含有植物油、助懸劑和微粉硅膠，所述的獨一味提取物∶植物油∶助懸劑∶微粉硅膠的重量比例為1∶0.1～5∶0.03～1∶0.001～0.5。2.如權(quán)利要求1所述的獨一味軟膠囊，其中獨一味提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為l:0.54:0.050.8:0.0020.4。3.權(quán)利要求12所述的獨一味軟膠囊，其中獨一味提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為l:0.83:0.070.5:0.0030.2。4.權(quán)利要求13任一項所述的獨一味軟膠囊，其中所述的獨一味提取物由下述方法制得取獨一味藥材，粉碎，加水煎煮，水煎液濾過，濾液濃縮后干燥，粉碎，即得。5.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。6.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物。7.權(quán)利要求13所述的獨一味軟膠囊，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑為磷脂，其中，獨一味提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5。8.如權(quán)利要求13所述獨一味軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取獨一味提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細粉，作為獨一味提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，加入上述獨一味提取物，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。9、權(quán)利要求17所述獨一味軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取獨一味提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩細粉，攪拌混合均勻，作為獨一味提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤濕劑攪拌均勻后，加入上述獨一味提取物，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供獨一味的新劑型—軟膠囊，其中包括基質(zhì)、助懸劑、潤濕劑和微粉硅膠，該軟膠囊能夠在克服目前制劑所存在的崩解延遲的問題地同時，還可以顯著增強獨一味制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點。文檔編號A61K36/53GK101199590SQ20071019888公開日2008年6月18日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者姚俊華申請人:姚俊華