專利名稱：：一種治療婦科疾病的含藥軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有忍冬藤、雞血藤等提取物的藥物軟膠囊制劑，其能顯著增強(qiáng)該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：盆炎凈目前的上市劑型為顆粒劑，可以治療慢性盆腔炎。由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材經(jīng)水提醇沉后加入適量輔料制備而得。顆粒劑的制劑缺點(diǎn)一目了然，每次口服12g，服用量大，需要先用開水化開后沖服，且藥本身苦味很重，這種給藥量大、口感差且服用不便的給藥方式，以及攜帶不便等等極易造成患者使用順應(yīng)性差；且顆粒劑不易儲(chǔ)存，極易吸潮染菌進(jìn)而發(fā)霉。本發(fā)明人將盆炎凈按照上述提取工藝制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕叮颊咭子诜檬沟闷湟缽男院?，同時(shí)軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲(chǔ)存期間后部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對(duì)于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會(huì)發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對(duì)聚乙二醇基質(zhì)至今無法解決的難題。本發(fā)明人經(jīng)過研究后選擇植物油為盆炎凈軟膠囊的內(nèi)容物基質(zhì)。將盆炎凈制成軟膠囊劑，劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問題。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問題是難于預(yù)料的。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費(fèi)者使用的過程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫、藥廠倉儲(chǔ)、運(yùn)輸、經(jīng)銷商倉儲(chǔ)、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費(fèi)者購買、消費(fèi)者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的盆炎凈軟膠囊除了在倉儲(chǔ)可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品又無法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無法達(dá)到治療目的，說明現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案得到的的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運(yùn)輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。鑒于盆炎凈提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問題，至今為止也沒有任何文獻(xiàn)教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔柩變糗浤z囊制劑所存在的上述所有問題，也沒有人對(duì)包含盆炎凈的軟膠囊劑的有益效果提供因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出新的盆炎凈口服藥物劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)，將其負(fù)面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以盆炎凈提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問題的同時(shí)，例如崩解隨著時(shí)間的推移而延長，還能顯著增強(qiáng)盆炎凈的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一種盆炎凈軟膠囊藥物制劑，特別是含有盆炎凈的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有盆炎凈口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問題，并增強(qiáng)了盆炎凈的有益效果。同時(shí)，采用體外測定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)方法制備的軟膠囊樣品相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可的。本發(fā)明提供了一種含有盆炎凈提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有盆炎凈提取物、植物油、助懸劑、微粉硅膠，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑.*微粉硅膠的重量比例為1:0.15:0.031:0.0010.5。上述基質(zhì)為植物油，選自為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、單硬脂酸甘油脂、氫化椰子油、氫化棕櫚油中的一種或幾種混合物。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有2070%的盆炎凈提取物?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c植物油的重量比例為1:0.15，優(yōu)選1:0.54，更優(yōu)選1:0.83;活性成分盆炎凈提取物與助懸劑的重量比例為1:0.031，優(yōu)選1:0.050.8，更優(yōu)選1:0.070.5?；钚猿煞峙柩變籼崛∥锱c微粉硅膠重量比例1:0.0010.5，優(yōu)選1:0,0020.4，更優(yōu)選1:0.0030.2。所述的盆炎凈提取物可以按照中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)收載(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2387-97)中的盆炎凈顆粒中制備項(xiàng)下的步驟方法進(jìn)行制備，例如由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，即得盆炎凈提取物。為更有效的達(dá)到提高制劑的臨床效果，更有利的是對(duì)活性成分進(jìn)行預(yù)處理，其中包括將所述的盆炎凈提取物預(yù)先粉碎成粉碎，使其為80目以上的細(xì)粉，優(yōu)選100目以上，更優(yōu)選120目以上，甚至微粉化。本發(fā)明提供一種制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，加入上述含有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明還提供一種制備上述盆炎凈軟膠囊的方法，其中還包括1)取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤濕劑攪拌均勻后，加入上述含有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明的上述技術(shù)方案是通過以下實(shí)驗(yàn)得到的發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，盆炎凈提取物為八味藥材通過水提醇沉而獲得的，這就導(dǎo)致了混合提取物的特殊性質(zhì)和提取成分的復(fù)雜性，每種藥材的提取物的顏色、性質(zhì)和比重不同，有的甚至截然相反；綜合表現(xiàn)為提取物量大且極易吸潮變成粘稠的大塊，按照現(xiàn)有技術(shù)所制備的混懸液分層嚴(yán)重。所以采用一般的配制混懸液的方法進(jìn)行操作，很難得到均勻的不分層沉降的混懸液體。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對(duì)軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問題，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑克服上述難題，例如文獻(xiàn)中論述過'"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問題"。發(fā)明人試圖采用文獻(xiàn)中教導(dǎo)的極限方法，即將活性成分即盆炎凈提取物粉碎至顆粒最小的超微粉，也就是90%以上的顆粒的粒度不得大于5um，來解決提高混懸液不沉降分層的穩(wěn)定性問題。但是在粉碎過程中，以及提取物儲(chǔ)存放置過程中，盆炎凈提取物吸潮劇烈，導(dǎo)致剛剛成為細(xì)粉的提取物重新結(jié)塊；即使千方百計(jì)的保持了盆炎凈提取物在配制前的細(xì)粉狀態(tài)，一旦進(jìn)入植物油的基質(zhì)中，瞬間也會(huì)結(jié)塊，加入大量的助懸劑、或者加入幾種助懸劑的復(fù)合物仍然難以改善；將溶液過膠體磨反復(fù)研磨均質(zhì)后，放置一段時(shí)間后仍然會(huì)出現(xiàn)上述問題。顯然，在現(xiàn)有技術(shù)層面下，制備質(zhì)量穩(wěn)定性好的盆炎凈軟膠囊困難重重，文獻(xiàn)教導(dǎo)的方法無法解決具有特殊性質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的穩(wěn)定性問題。經(jīng)過大量創(chuàng)造性的探索試驗(yàn)，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，軟膠囊的提取物中加入適量的微粉硅膠，能特定地、出人意料地解決盆炎凈軟膠囊所存在的問題。因此，含有微粉硅膠的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是微粉硅膠起到了本領(lǐng)域技術(shù)人員無法想象的促進(jìn)穩(wěn)定的作用。微粉硅膠(aerosil)又名二氧化硅，為白色或者乳白色高純度無水粉末，質(zhì)輕，無臭無味。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠常作為潤滑劑和助流劑來使用，可以減少顆粒之間以及顆粒與制造設(shè)備之間的摩擦，增加顆粒的流動(dòng)性，保證固體制劑的個(gè)體重量差異符合規(guī)定。隨著近年來速釋制劑的大規(guī)模開發(fā)，微粉硅膠也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來使用，由于其產(chǎn)生的快速崩解從而增加藥物的溶出度。此外，微粉硅膠還可以作為抗拮劑、消泡劑、澄清劑、助濾劑來使用。至今為止，還沒有人使用微粉硅膠來改善以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的穩(wěn)定性問題。眾所周知，中藥提取物成分復(fù)雜，極易與某些藥用輔料發(fā)生反應(yīng)，表現(xiàn)為藥效下降或者檢測成分的不準(zhǔn)確。而微粉硅膠為單一的無機(jī)化合物，沒有任何治療作用，性質(zhì)穩(wěn)定呈惰性，不但不會(huì)與盆炎凈提取物中的活性成分反應(yīng)降低藥效，反而會(huì)由于提高了制劑的穩(wěn)定性從而獲得了更好的臨床效果；另一方面這種成分明確簡單的輔料，有利于保證產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生染菌或者霉變，保證最終產(chǎn)品的的微生物限度。盆炎凈提取物內(nèi)含冇火量的黃酮類成分，相對(duì)于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)lWVf，這^成分^現(xiàn)為更^水(即水溶性史好)，iifu糸水性的成分極易從油性私質(zhì)中分離;li來，宏觀表現(xiàn)為內(nèi)容物發(fā)生沉降分層；另一方面軟膠囊皮屮含有至少10%的水分，這些水分的存在會(huì)引導(dǎo)黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠褒皮內(nèi)，與明膠發(fā)牛交聯(lián)反應(yīng)從而延長軟膠纏的崩解；而微粉硅膠的加入Hr以顯著改傳ij前盆炎凈軟膠囊存在的上述兒乎無法解決的問題。發(fā)明人在木發(fā)明的大量的摸索實(shí)驗(yàn)'l'，分析選擇定量的微粉硅膠明顯改-誇盆炎凈軟膠囊的品質(zhì)的機(jī)理在于微粉硅膠山于凡比表而積大，具有很強(qiáng)的吸附作川，這種吸附作川包拈對(duì)汕脂和對(duì)水分的吸附。對(duì)汕脂的吸附雖然微粉硅膠在水中不溶，似乂:rt親水性很好，親水性的微粉硅膠將黃酮類活性成分完全包裹，包裹后的復(fù)合物w吸附基質(zhì)屮的汕脂成分，從而使得由微粉硅膠和盆炎凈提取物構(gòu)成的這種復(fù)合成分，在以植物油為基質(zhì)的軟膠癭內(nèi)容物屮穩(wěn)定存在，避免r沉降分層。對(duì)水分的吸附山T微粉硅膠強(qiáng)烈的吸附性，尤其是對(duì)水分的吸附，使得山囊皮或者外界環(huán)境內(nèi)的進(jìn)入內(nèi)容物1j'的水分被微粉硅膠及時(shí)吸附，從而抑ih或者減少丫內(nèi)容物「j'黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，避免了對(duì)軟膠囊內(nèi)容物造成不利影響，保護(hù)了明膠A身的固有忭質(zhì)從而延長了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇盆炎凈捉取物與微粉硅膠的合適的配比，然后進(jìn)行組合，nj得到穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)的軟膠囊。對(duì)于微粉硅膠的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與現(xiàn)有技術(shù)的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進(jìn)行了比較試驗(yàn)。最終確定活性成分盆炎凈提取物與植物油的重量比例為1:0.15，優(yōu)選l:0.54，更優(yōu)選l:0.83;活性成分盆炎凈提取物與微粉硅膠的重量比例為1:0.()Oi0.5，優(yōu)選.h0.0020.4，史優(yōu)選l:0.0030.2。但是，并不是只要將微粉硅膠加入到盆炎凈混懸液中就能夠達(dá)到試驗(yàn)的最佳效果。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微粉硅膠的不同加入方法，所獲得的混懸液的穩(wěn)定性差距顯著。方法l、提取物粉碎后，加入含有助懸劑和微粉硅膠的植物油中；方法2、與提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法3、與粉碎后的提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法4、與提取物混合均勻，共同粉碎后加入含有助懸劑的植物油中;上述盆炎凈軟膠囊樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>有利的，將盆炎凈提取物與微粉硅膠預(yù)先混合后，再粉碎成細(xì)粉，再加入到含有助懸劑的植物油中，混懸以及均一狀態(tài)良好。上述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其中包括1)取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，作為盆炎凈提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，加入上述含有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。發(fā)明人在追求穩(wěn)定性高的盆炎凈軟膠囊產(chǎn)品的同時(shí)，也著力于能夠顯著提高藥物的效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標(biāo)，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的盆炎凈軟膠囊臨床產(chǎn)品。發(fā)明人試圖采用將活性成分，即盆炎凈提取物進(jìn)行超微粉的方法解決提高藥物療效問題，或者在超微粉原料的過程中適當(dāng)加入按照固體制劑可以增加藥物療效的常用手段和方法，例如，將提取物與表面活性劑或者水溶性輔料超微粉，促進(jìn)吸收的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，促進(jìn)吸收的水溶性輔料如乳糖，超微后得到的微粒的粒徑90%以上均小于5咖；分別采用植物油和聚乙二醇為基質(zhì)制備軟膠囊，采用盆炎凈顆粒作為對(duì)照藥物；進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，考察藥物抗病原微生物作用的方法來實(shí)現(xiàn)的，也就是采用瓊脂稀釋方法測定不同樣品對(duì)致病菌的體外抑菌濃度。試驗(yàn)結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>處方十二盆炎凈提取物+微粉硅膠植物油試驗(yàn)結(jié)果以聚乙二醇為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的各組樣品體外抑菌試驗(yàn)幾乎無差別，但是均比試驗(yàn)對(duì)比藥物盆炎凈顆粒稍弱。以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的各組樣品體外抑菌試驗(yàn)作用的強(qiáng)弱順序依次為處方12〉處方6〉處方10》對(duì)照>處方2=處方4〉處方8。以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，現(xiàn)有技術(shù)曾經(jīng)教導(dǎo)我們采用聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊，可以起到類似于固體分散體的作用，從而大幅度提高藥物的療效，但是對(duì)于盆炎凈這個(gè)特殊的活性成分而言，上述教導(dǎo)顯然不成立。試驗(yàn)結(jié)果顯示以聚乙二醇為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊，即使將提取物超微粉且加入表面活性劑體外抑菌情況變化也不大，與現(xiàn)有制劑相比，效果沒有進(jìn)步；在此基礎(chǔ)上，以聚乙二醇基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊基本不適合提高體內(nèi)藥效。同時(shí)，水溶性很強(qiáng)的聚乙二醇使得盆炎凈提取物極容易吸潮結(jié)塊，制備的樣品穩(wěn)定性差，即使加入吸水性很強(qiáng)的微粉硅膠效果仍不理沐目從上述試驗(yàn)結(jié)果更加可以看出，一方面盆炎凈提取物自身成分的特殊性和復(fù)雜性，盆炎凈提取物的提取方法都采用水提的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇為基質(zhì)配制的盆炎凈軟膠囊在放置一段時(shí)間后，提取物中的水溶性成分會(huì)隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導(dǎo)致崩解延遲；另一方面在現(xiàn)有技術(shù)的層面下制備藥物效果好的盆炎凈軟膠囊的困難重重同時(shí)由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的能力，尤其是對(duì)于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導(dǎo)致內(nèi)容物不斷泄漏；這個(gè)問題不只是針對(duì)本發(fā)明所涉及的盆炎凈提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊普遍存在的共性問題。上述試驗(yàn)顯示植物油中加入適當(dāng)?shù)挠欣煞郑梢云鸬斤@著提高藥效的作用，而對(duì)提取物進(jìn)行超微粉并不是絕對(duì)因素。但是由于十二垸基硫酸鈉本身呈弱堿性，不利于內(nèi)容物的PH值與呈中性偏酸性的軟膠囊皮保持一致，同時(shí)十二烷基硫酸鈉本身呈現(xiàn)的水溶性也不利于解決提取物吸潮的難題。而對(duì)以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊處方進(jìn)行試驗(yàn)，才有可能解決這個(gè)難題。所以發(fā)明人對(duì)以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊做了進(jìn)一步的富有創(chuàng)造性的制劑探索，采用加入微粉硅膠的以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的樣品體外抑菌試驗(yàn)作用顯著增強(qiáng)，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。就單純的植物油基質(zhì)而言，在解決了目前普遍存在的漏油、內(nèi)容物分層等問題的同時(shí)，還面臨著諸多困難，例如崩解遲緩，這個(gè)難題是至今為止無法解決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對(duì)軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進(jìn)行了研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了軟膠囊這一優(yōu)勢劑型無法增加藥物溶出達(dá)到提高藥效的目的。經(jīng)過大量富有創(chuàng)造性的試驗(yàn)研究，發(fā)明人意外的驚奇發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的微粉硅膠，不但能夠解決盆炎凈軟膠囊的穩(wěn)定性差、顯著提高藥效的問題，同時(shí)大大減少了盆炎凈軟膠囊的崩解時(shí)間，帶來的出人意料的效果。發(fā)明人采用中國藥典2005版二部相關(guān)附錄項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行崩解試驗(yàn)，試驗(yàn)樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品A)，以及采用加入微粉硅膠的以植物油基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊(樣品B)。樣品崩解試驗(yàn)結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>按照現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案所獲得的產(chǎn)品，37r加速試驗(yàn)3個(gè)月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗(yàn)6個(gè)月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗(yàn)3個(gè)月時(shí)的崩解時(shí)間比樣品A足足縮短了接近1小時(shí)，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長期困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題，獲得了意想不到的技術(shù)突破。按照本領(lǐng)域公知的常識(shí)，快速崩解就意味著快速吸收，從而達(dá)到快速起效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標(biāo)，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的盆炎凈軟膠囊臨床產(chǎn)品。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)容物中加入潤濕劑可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更加容易混合完全，為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑選自磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂。盆炎凈提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選l:0.022，更優(yōu)選l:0.030.1。由于磷脂對(duì)高溫不穩(wěn)定，所以我們?cè)谏鲜鲈囼?yàn)的基礎(chǔ)上更優(yōu)化了制備工藝，即保證整個(gè)溶液的均勻性，又增加了溶液中磷脂的穩(wěn)定性。優(yōu)化如下工藝1)取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，作為盆炎凈提取物，備用2)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，放涼至3050度，再加入潤濕劑，攪拌均勻，加入上述含有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻后過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明人為了更有利的說明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著抑菌和抗炎效果，采用盆腔炎的動(dòng)物模型來進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。臨床上盆腔炎絕大多數(shù)為病菌感染所致，因此該模型的病理結(jié)果、致病原因與臨床上反應(yīng)的療效較為一致。這也是目前最為理想的考察藥物對(duì)盆腔炎癥部位組織病理的影響的動(dòng)物模型。試驗(yàn)采用大鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，致病菌采用混合細(xì)菌為菌種的生理鹽水混懸液，模型為慢性盆腔炎動(dòng)物模型。大鼠試驗(yàn)?zāi)Ｐ桶凑阵w重隨機(jī)分為5組。試驗(yàn)藥物樣品l:市售的盆炎凈顆粒樣品2:將盆炎凈提取物粉碎后，加入到含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將盆炎凈提取物粉碎后，加入到含有助懸劑和微粉硅膠的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品4:將盆炎凈提取物粉碎后，與微粉硅膠混合均勻，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品5:將盆炎凈提取物和微粉硅膠混合均勻，粉碎后，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗(yàn)結(jié)果各個(gè)樣品組均有治療效果。各組作用的強(qiáng)弱順序依次為樣品5>樣品4>樣品1>樣品2>樣品3。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠由于其結(jié)構(gòu)明確且呈惰性無任何活性和治療作用，而被廣泛使用，常作為潤滑劑和助流劑來使用，近年來也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來使用；雖然上述論述依據(jù)充分，但是至今為止，還沒有人使用微粉硅膠來改善以植物油為基質(zhì)的盆炎凈軟膠囊的穩(wěn)定性問題，為了更進(jìn)一步消除公眾對(duì)于微粉硅膠的安全性的擔(dān)憂，本發(fā)明人做了盆炎凈軟膠囊的毒性試驗(yàn)以驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品5為試驗(yàn)樣品，小鼠日劑量給藥量相當(dāng)于人用劑量的500倍，服藥后觀察2周，所有試驗(yàn)動(dòng)物均正常，無異常表現(xiàn)和死亡發(fā)生。最大耐受量試驗(yàn)表明，本發(fā)明產(chǎn)品口服幾乎無毒副作用，臨床應(yīng)用安全。上述試驗(yàn)結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的盆炎凈軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與盆炎凈顆粒劑相比，在達(dá)到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋盆炎凈提取物嚴(yán)重的苦味、裝量準(zhǔn)確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來盼望能夠通過采用先進(jìn)的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的盆炎凈軟膠囊其規(guī)格一般可分為0.40.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了盆炎凈的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準(zhǔn)確，即使在無水的情況下也可以容易地、沒有任何不適地給藥，顯著提高了病人對(duì)治療的順從性。下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞衷谏舷挛闹校景l(fā)明中的盆炎凈提取物即是活性成分(有效部位)，該活性成分為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的盆炎凈提取物。所述盆炎凈提取物可以自行制備，也可以通過商售購得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負(fù)載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來制備軟膠囊劑型。這是因?yàn)樨?fù)載于基質(zhì)和/或賦形劑中的盆炎凈活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的盆炎凈提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對(duì)盆炎凈軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊(cè)公開的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時(shí)可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:盆炎凈提取物的制備取忍冬藤1250g、雞血藤1250g、狗脊1250g、蒲公英500g、益母草500g、車前草500g、赤芍300g、川芎300g八味藥材，加8倍量的水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.21.4，加一定濃度的乙醇攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥得盆炎凈提取物。實(shí)施例2:盆炎諍提取物0.125g色拉油0.33g微粉硅膠0.005g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油0.025g_制成1粒(0.5g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過200目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例3:盆炎凈提取物0.125g菜籽油0.43g微粉硅膠0.05g蜂蠟O.Olg氫化棕櫚油0.02g大豆磷脂:_0.015S制成l粒(0.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過180目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的菜籽油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45X:左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例4:盆炎凈提取物0.15g大豆油0.315g微粉硅膠0.Olg單硬脂酸甘油酯0.015g大豆磷脂:_0.012g制成l粒(0.5g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過120目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油，加入單硬脂酸甘油酯，加熱使助懸劑熔融，放涼至50C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例5盆炎凈提取物0.15g大豆油0.435g微粉硅膠0.008g單硬脂酸甘油酯0.Olg氫化椰子油0.03g大豆磷脂:_0.015g制成1粒(0.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過IOO目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油，加入單硬脂酸甘油酯和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45"C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例6盆炎凈提取物0.1875g玉米油0.278g微粉硅膠0.002g蜂蠟0.015g氫化棕櫚油:_0.018g_制成l粒(0.5g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例7盆炎凈提取物0.1875g玉米油0,325g微粉硅膠-0.003g蜂蠟O.Olg氫化椰子油-0.015g卵磷脂0.Olg制成1粒(O.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，備用。取處方量玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至4(TC左右，加入卵磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠盆炎凈提取物細(xì)粉，再次攪拌均勻過膠體磨，如果有氣泡適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例8盆炎凈提取物0.25g大豆色拉油0.25g微粉硅膠O.OOlg蜂蠟O.Olg氫化棕櫚油0.02g大豆磷脂:_0.02g制成l粒(0.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過150目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45'C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。0.25g0.32g0.004g0.OlgO.Olg0.006g制成1粒(0.6g)實(shí)施例9盆炎凈提取物:玉米油微粉硅膠蜂蠟氫化椰子油大豆磷脂制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，放涼至45'C左右，加入大豆磷脂攪拌均勻后，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例10盆炎凈提取物0.375g大豆油0.15g色拉油0.14g微粉硅膠0.OOlg氫化棕櫚油:_0.035g制成1粒(0.7g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過280目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油和色拉油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例11盆炎凈提取物0.375g大豆油..0.35g微粉硅膠0.OOlg蜂蠟:_0.025g制成l粒(0.75g)制備工藝取實(shí)施例1中的盆炎凈提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過220目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的盆炎凈提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。權(quán)利要求1.盆炎凈軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有重量百分比為20～70％的盆炎凈提取物，還有植物油、助懸劑和微粉硅膠，所述的盆炎凈提取物∶植物油∶助懸劑∶微粉硅膠的重量比例為1∶0.1～5∶0.03～1∶0.001～0.5。2.如權(quán)利要求1所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為l:0.54:0.050.8:0.0020.4。3.權(quán)利要求12所述的盆炎凈軟膠囊，其中盆炎凈提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為1:0.83:0.070.5:0.0030.2。4.權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的盆炎凈提取物由下述方法制得取忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎八味藥材，粉碎，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濃縮，加乙醇，攪勻，靜置，濾取上清液，回收乙醇，并濃縮成稠膏，干燥，粉碎備用即得盆炎凈提取物。5.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。6.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，其中所述的助懸劑選.自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物。7.權(quán)利要求13所述的盆炎凈軟膠囊，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑為磷脂，其中，盆炎凈提取物與潤濕劑的重量比例為1:0.010.5。8.如權(quán)利要求13所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩的細(xì)粉，作為盆炎凈提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，加入上述盆炎凈提取物，攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。9、權(quán)利要求17所述盆炎凈軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取盆炎凈提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過80目篩細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為盆炎凈提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤濕劑攪拌均勻后，加入上述盆炎凈提取物，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供盆炎凈的新劑型—軟膠囊，其中包括基質(zhì)、助懸劑、潤濕劑和微粉硅膠，該軟膠囊能夠在克服目前制劑所存在的崩解延遲的問題地同時(shí)，還可以顯著增強(qiáng)盆炎凈制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/185GK101199602SQ200710198880公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者姚俊華申請(qǐng)人:姚俊華