專利名稱：：茴三硫軟膠囊及其制備方法茴三硫軟膠囊及其制備方法fe術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明提供一種包含茴三硫的藥物口服制劑及其制備方法，具體地說是含有茴三硫的軟膠囊，其為利用已有活性成分茴三硫進(jìn)一步研發(fā)，目的是研發(fā)一種增強(qiáng)茴三硫在體內(nèi)有益效果的軟膠囊劑型，同時(shí)表現(xiàn)為體內(nèi)外的相關(guān)性。
背景技術(shù)：
：茴三硫(英文名為AnetholTrthione)，是利膽保肝的活性成分，具有促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量升高，其生化研究顯示該藥可以顯著增強(qiáng)肝細(xì)胞活力，促進(jìn)膽汁、膽酸、膽色素分泌增多等作用，增強(qiáng)肝臟解毒功能，是治療膽結(jié)石、慢性肝炎及急慢性膽囊炎的理想藥物之一。由于茴三硫的保肝、利膽、催涎、促消化、解酒等臨床療效確切，雖然茴三硫目前在國內(nèi)上市的劑型只有單一品種片劑，但是對(duì)它的研究，包括各種劑型的不斷開發(fā)和探討卻越來越引起本領(lǐng)域技術(shù)人員的極大興趣。茴三硫?yàn)辄S色結(jié)晶狀態(tài)，而且其自身的味道極苦，這樣使得本領(lǐng)域技術(shù)人員通常采用的提高生物利用度的制劑手段和方法在茴三硫面前幾乎無法有效實(shí)施，例如欲將其制備成可以快速崩解的分散片，原因，其一，苦味無法掩蓋，其二，帶顏色的茴三硫在制備存放過程中很容易引起色素遷移，其三，快速崩解不能等同于提高體內(nèi)的生物利用度。因此，種種困難使得開發(fā)出能夠快速發(fā)揮治療作用的茴三硫口服制劑，成為本領(lǐng)域技術(shù)人員面臨的一個(gè)非常棘手的技術(shù)難題。分析原因如下茴三硫的理化特性決定了它只溶解于氯仿、苯和吡啶，在其他溶劑中幾乎不溶，即屬于水極難溶性藥物，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常識(shí)，必將帶來體內(nèi)生物利用度差的后果，而常規(guī)的提高體內(nèi)生物利用度的方法，例如制備成溶液劑，也由于其特殊的溶解性而無法采用常規(guī)的水溶液實(shí)現(xiàn)。另外，由于茴三硫?yàn)槌燃t色晶體，具有強(qiáng)烈苦味，所以采用目前通常使用的速釋制劑手段很難適用，例如分散片或者口崩片，由于其原料自身顏色使得制劑很容易引起色素遷移，另外強(qiáng)烈的苦味也不利于臨床患者的使用。軟(明膠)膠囊劑型似乎是一種解決上述問題技術(shù)方案，它可以將固體藥物以半固體的形式存在于軟膠囊皮內(nèi)，且有效的掩蓋了其顏色和苦味，在膠囊皮內(nèi)加入的色素可以增加其穩(wěn)定性。有相關(guān)的專利出現(xiàn)，以公開號(hào)為CN1628657A的中國專利申請(qǐng)為例，申請(qǐng)人披露了一種茴三硫的軟膠囊技術(shù)，包含有稀釋劑，抗氧劑，助懸劑，乳化劑；其中的稀釋劑幾乎包括了目前所能使用的所有軟膠囊基質(zhì)，而其中的助懸劑和乳化劑的范圍確驚人的相似，幾乎均起到助懸的作用。同樣問題也出現(xiàn)在公開號(hào)為CN1634038A的中國專利申請(qǐng)中。在此僅以引用上述專利號(hào)的方式將其內(nèi)容全部合并于此。本發(fā)明人采用上述方法制備兩種基質(zhì)的軟膠囊(分別采用聚乙二醇和植物油為稀釋劑)，與上市的片劑一起共同研究了其體內(nèi)的生物利用度的情況；結(jié)果完全出乎意料與個(gè)體差異極大的片劑相比，采用CN1628657A和CN1634038A方法制備的軟膠囊樣品，其中以植物油為稀釋劑的樣品，其相對(duì)生物利用度只有片劑的20_30%，而通常認(rèn)為能夠解決難溶性藥物體內(nèi)吸收問題的以聚乙二醇基質(zhì)的軟膠囊樣品，其相對(duì)生物利用度也只有片劑的50%左右，其個(gè)體差異也非常之大。兩種樣品不但達(dá)峰時(shí)間比片劑延遲，達(dá)峰濃度也是異乎尋常的低，有大量的受試者竟然無法檢測到血藥濃度，而且兩種軟膠囊樣品的個(gè)體差異較片劑變化更加寬泛，根本沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這樣的試驗(yàn)現(xiàn)實(shí)使得我們更加認(rèn)識(shí)到，將茴三硫按照軟膠囊通常的制備手段來解決其臨床使用藥效差的難題，不但無法達(dá)到提高的目的，就連起碼的等效都做不到。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解、也迫切地希望開發(fā)出茴三硫藥物的更為科學(xué)的軟膠囊劑型，它能迅速起效并增強(qiáng)活性成分的有益效果，且可容易地、沒有任何不適地給藥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是提供了一種含有以治療有效量的茴三硫作為活性成分、以油為基質(zhì)的軟膠囊劑。本發(fā)明提供的一種含有茴三硫的軟膠囊，含有茴三硫、基質(zhì)、助懸劑、潤濕劑以及表面活性劑，其中茴三硫基質(zhì)助懸劑潤濕劑表面活性劑的重量比例為1:275:0.110:0.13:0.315;上述基質(zhì)為植物油，優(yōu)選為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、氫化棉籽油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種混合物；潤濕劑為磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；表面活性劑為吐、〉曰'上述本發(fā)明的軟膠囊，按茴三硫重量計(jì)，每粒含茴三硫l100mg，優(yōu)選550呢，更優(yōu)選1030mg?；钚猿煞周钊蚺c基質(zhì)的重量比例為1:275，優(yōu)選l:350，更優(yōu)選l:525?；钚猿煞周钊蚺c助懸劑的重量比例為1:0.110，優(yōu)選1:0.55，更優(yōu)選l:14?；钚猿煞周钊蚺c潤濕劑的重量比例為1:0.13，優(yōu)選l:0.22，更優(yōu)選l:0.30.8?；钚猿煞周钊蚺c表面活性劑的重量比例為1:0.315，優(yōu)選l:0.510，更優(yōu)選l:0.85。上述的茴三硫?yàn)轭A(yù)先將其粉碎成微粉狀態(tài)的茴三硫粉。微粉的概念一般在藥劑上沒有特殊定義，超微粉定義為90X以上的顆粒的粒度小于5um;細(xì)粉藥典規(guī)定需要過80目篩；最細(xì)粉需要過100目篩，極細(xì)粉需要過150目篩。本發(fā)明所述的微粉，一般指的是120目以上的粉末。即，所述的茴三硫?yàn)轭A(yù)先將其粉碎至至少可以過120目篩的茴三硫細(xì)粉，優(yōu)選可以過150目篩，更優(yōu)選至少可以過180目篩。本發(fā)明的上述技術(shù)方案是通過以下實(shí)驗(yàn)得到的任何科研均不可能將試驗(yàn)的每個(gè)樣品均采用體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的方法檢驗(yàn)是否提高了藥效，因此根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的體內(nèi)外相關(guān)性的試驗(yàn)方法，采用藥學(xué)上經(jīng)常采用的測定體外溶出度的方法來間接反應(yīng)是否提高了制劑的藥效水平。發(fā)明人試圖采用將茴三硫原料超微粉的方法解決提高藥物療效問題，或者在超微粉原料的過程中適當(dāng)加入按照固體制劑可以增加溶出度的常用手段和方法，例如，將原料與表面活性劑或者水溶性輔料超微粉，促進(jìn)溶出的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，促進(jìn)溶出的水溶性輔料如乳糖，超微后得到的微粒的粒徑90%以上均小于5um;分別采用植物油和聚乙二醇為基質(zhì)制備軟膠囊；采用茴三硫片劑的溶出度測定方法，測定樣品的溶出度。試驗(yàn)結(jié)果如下茴三硫片劑在相同的溶出度測定條件下的溶出度為78%。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>聚乙二醇的即使將原料超微粉且加入表面活性劑體內(nèi)吸收情況變化也不大，所以只有在此基礎(chǔ)上，聚乙二醇基質(zhì)的茴三硫軟膠囊基本不適合提高體內(nèi)藥效?，F(xiàn)有技術(shù)曾經(jīng)教導(dǎo)我們采用聚乙二醇為基質(zhì)可以起到固體分散體的作用從而大幅度提高難溶性藥物的溶出度，但是對(duì)于茴三硫這個(gè)特殊的活性成分而言，上述教導(dǎo)顯然不成立，更加可以看出，一方面茴三硫自身的特殊性，另一方面在現(xiàn)有技術(shù)的層面下制備茴三硫軟膠囊的困難重重。相反的，以油性基質(zhì)的經(jīng)超微粉化的茴三硫軟膠囊，其相對(duì)生物利用度有了很大程度的提高。而對(duì)以植物油為基質(zhì)的茴三硫軟膠囊的處方進(jìn)行試驗(yàn)，才有可能解決這個(gè)難題。所以發(fā)明人對(duì)以植物油為基質(zhì)的茴三硫軟膠囊做了進(jìn)一步的富有創(chuàng)造性的制劑探索，以期待能夠更大限度的增強(qiáng)體內(nèi)藥效。我們對(duì)茴三硫的理化性質(zhì)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)表面活性劑的加入可以很好的解決上述問題，更有利的是將表面活性劑與潤濕劑共同加入，可以極大的提高茴三硫的體內(nèi)藥效和體外的溶出度。與現(xiàn)有的片劑相比，本發(fā)明軟膠囊口服后血藥濃度迅速達(dá)峰值，且相對(duì)生物利用度顯著提高，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)測的。因此，綜上所述，本發(fā)明含有茴三硫的軟膠囊，為更有效的達(dá)到提高制劑的溶出速度，更有利的是對(duì)活性成分進(jìn)行預(yù)處理，其中包括將所述的茴三硫預(yù)先粉碎成微粉，該微粉為120目以上的茴三硫微粉，即，過120目篩的微粉(或者稱為細(xì)粉)，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上。下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞职窜钊蛑亓坑?jì)，每粒含茴三硫1100mg，優(yōu)選550mg，更優(yōu)選1030mg。為更有效的達(dá)到提高制劑的溶出速度，更有利的是對(duì)活性成分進(jìn)行預(yù)處理，將其粉碎至120目以上，優(yōu)選150目以上，更優(yōu)選180目以上，甚至微粉化?；钚猿煞峙c基質(zhì)的比例為1:275，優(yōu)選l:350，更優(yōu)選.l:525?；|(zhì)選自植物油的一種或幾種的混合物。優(yōu)選麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油?；钚猿煞峙c助懸劑的比例為1:0.110，優(yōu)選l:0.55，更優(yōu)選l:14。助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、氫化棉籽油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種混合物，更優(yōu)選蜂蠟、氫化棕櫚油、氫化椰子油、微粉硅膠中的一種或混合物。加入潤濕劑可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更加容易混合完全，為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑選自磷脂，優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、蛋黃磷脂中任一或其組合；更優(yōu)選大豆磷脂，茴三硫與潤濕劑的重量比例為1:0.13，優(yōu)選1:0.22，更優(yōu)選1:0.30.8。活性成分與表面活性劑比例為1:0.315，優(yōu)選l:0.510，更優(yōu)選l:0.85。表面活性劑為吐溫，優(yōu)選吐溫-80。有利的，將茴三硫與表面活性劑混合完全，例如吐溫。更有利的，將茴三硫與表面活性劑和潤濕劑混合完全，例如吐溫和磷脂。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的制備方法，是先將助懸劑和表面活性劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，按照上述方法制備的茴三硫軟膠囊，體外溶出度和體內(nèi)生物利用度都沒有顯著提高，體外溶出度基本上在60%左右。而采用將茴三硫先分散在吐溫中，再將含有助懸劑的油性基質(zhì)加入其中，攪拌均勻，可以獲得意想不到的效果。但是，并不是只要將茴三硫先分散在吐溫中就能夠達(dá)到最佳效果，試驗(yàn)中還驚奇的發(fā)現(xiàn)，分散時(shí)間與獲得高溶出和高藥效之間關(guān)系密切。將二者簡單混合后，立即加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，測定溶出度63%，而且各個(gè)樣品之間裝量差異極其顯著，甚至達(dá)到士80%以上。將茴三硫分散到吐溫中，攪拌10分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，測定溶出度78%，各個(gè)樣品之間裝量差異顯著提高，基本符合藥典要求。將茴三硫分散到吐溫中，攪拌20分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，領(lǐng)淀溶出度94%。將茴三硫分散到吐溫中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，測定溶出度102%。將茴三硫分散到吐溫中，攪拌60分鐘，加入含有助懸劑的油性基質(zhì)，測定溶出度104%。更有利的，將茴三硫與表面活性劑混合完全，混合時(shí)間不得少于20分鐘。本發(fā)明提供了上述茴三硫軟膠囊的制備方法，其中包括1)取茴三硫，粉碎至少成為120目細(xì)粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨研磨數(shù)遍后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。茴三硫軟膠囊的方法，其中又包括1)取茴三硫，粉碎至少成為120目細(xì)粉。2)取吐溫-80，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。常規(guī)油性基質(zhì)的軟膠囊的潤濕劑的加入方法，是先將助懸劑加入到高溫的植物油中，熔化/融化或者分散后，待溫度降低后加入潤濕劑，然后再將活性成分加入其中，攪拌均勻。由于本發(fā)明中表面活性劑的特殊作用和具有創(chuàng)造性的使用方法和配置時(shí)間，以及在軟膠囊中所發(fā)揮的獨(dú)特作用與現(xiàn)有技術(shù)完全不同，試驗(yàn)以本發(fā)明的試驗(yàn)方法為前提，考察了潤濕劑的不同加入方法所獲得的產(chǎn)品。樣品制備方法l:將茴三硫先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻。樣品制備方法2:將茴三硫先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻。樣品制備方法3:將茴三硫先分散在吐溫和潤濕劑的混合溶液中后，攪拌30分鐘，再將含有助懸劑的油性基質(zhì)加入其中，攪拌均勻。本發(fā)明人在試驗(yàn)中驚奇的發(fā)現(xiàn)，樣品1和2的溶出度分別為95%和93%，而采用制備方法3制備的茴三硫軟膠囊樣品，獲得的效果更加出人意料其溶出度達(dá)到了106%，提高了近10%。茴三硫軟膠囊的方法，其中還包括1)取茴三硫，粉碎至少成為120目細(xì)粉。2)取吐溫-80和大豆磷脂的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪:拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制歳軟膠囊。發(fā)明人采用上述處方和制備方法，分別制備兩種茴三硫軟膠囊，其中茴三硫粉碎成180目粒度的細(xì)粉，植物油為大豆油，助懸劑為蜂蠟和氫化棕櫚油，壓制后的茴三硫軟膠囊樣品與上市的茴三硫片劑一起共同研究了體內(nèi)生物利用度的情況，同時(shí)進(jìn)行了體外溶出度試驗(yàn)；結(jié)果見下表'<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述試驗(yàn)結(jié)果充分說明，本發(fā)明中的茴三硫軟膠囊，能增強(qiáng)茴三硫在體內(nèi)有益效果，且其體內(nèi)外的具有很好的相關(guān)性；與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與茴三硫片劑相比，在達(dá)到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(掩蓋茴三硫嚴(yán)重的苦味、裝量準(zhǔn)確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來盼望能夠通過采用先進(jìn)的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。曾有文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?2133575.3)中涉及到的內(nèi)容在茴三硫中加入乳化劑制得乳劑的技術(shù)方案，其目的是為/獲得乳劑，而不是解決茴三硫在植物油基質(zhì)中的分散狀態(tài)，更沒有獲得本發(fā)明最終的目的，即提高藥效。乳化劑的種類很多，例如蔗糖酯、蔗糖脂肪酸酯、吐溫、司盤、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆、脂肪酸甘油酯、植物膠或者動(dòng)物膠、瓊脂、各種纖維素等等；'木發(fā)明中的吐溫的使用量和加入方式是通過大量的富有創(chuàng)造性的試驗(yàn)篩選而獲得的，試驗(yàn)中選擇了大量的表面活性劑，例如司盤、賣澤、十二烷基硫酸鈉，和其他類似于吐溫的乳化劑，包括具有高度乳化作用的蔗糖酯和具有強(qiáng)乳化和增溶作用的聚氧乙烯氫化蓖麻油。試驗(yàn)處方和試驗(yàn)結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>**上述試驗(yàn)中的百分比為各種輔料占基質(zhì)的重量百分比數(shù)據(jù)。本發(fā)明人的大量的實(shí)驗(yàn)證明說明，并不是所有乳化劑都可以達(dá)到本發(fā)明的要求。即，只有吐溫可以達(dá)到本發(fā)明的含有茴三硫的軟膠囊的制劑標(biāo)準(zhǔn)和提高藥效的要求。也有文獻(xiàn)記載了相關(guān)助懸劑的加入的量，一般助懸劑的加入比例(占基質(zhì)的重量)很少大于5%，所以有些文獻(xiàn)中吐溫作為潤濕劑起到的是輔助助懸的作用，使用量不超過助懸劑的用量5%，在內(nèi)容物中所占比例微乎其微；而本發(fā)明中吐溫的使用量如果低于6%(為了保證實(shí)驗(yàn)以及臨床治療效果，優(yōu)選是8-20%)，則起不到分散作用，這樣大的使用量，其實(shí)可以把吐溫作為一種新型的基質(zhì)，因此，本發(fā)明也可以將吐溫劃入復(fù)合基質(zhì)中，g卩，植物油和吐溫的復(fù)合基質(zhì)。另外，本發(fā)明的吐溫加入量，尤其是加入方法不是采用某些文獻(xiàn)中的采用穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)來判斷加入量，而是采用體外溶出度和體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)來評(píng)判的，目的不同，采用的手段和技術(shù)方案也是不同的。另外，本發(fā)明人創(chuàng)造性的同時(shí)加入吐溫和潤濕劑磷脂，其目的也不同于現(xiàn)有技術(shù)所教導(dǎo)的助懸和潤滑作用，而是顯著提高藥物的作用。通常情況下，溶血性試驗(yàn)是用來評(píng)價(jià)注射液安全性的檢查項(xiàng)目，口服制劑不存在溶血問題，但是發(fā)明人針對(duì)公眾對(duì)于吐溫的安全性的擔(dān)憂，同時(shí)做了急性毒性試驗(yàn)和吐溫的溶血試驗(yàn)。毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品2(樣品制備方法2:將茴三硫先分散到吐溫溶液中，攪拌30分鐘，加入含有助懸劑的植物油，攪拌均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻，壓制軟膠囊)為試驗(yàn)樣品，小鼠日劑量給藥量相當(dāng)于人用劑量的150倍，服藥后觀察2周，所有試驗(yàn)動(dòng)物均正常，無異常表現(xiàn)和死亡發(fā)生。最大耐受量試驗(yàn)表明，木發(fā)明產(chǎn)品口服毒副作用極小，臨床應(yīng)用安全。吐溫溶血性試驗(yàn)采用2%的兔血生理鹽水混懸液進(jìn)行溶血試驗(yàn)；試驗(yàn)樣品采用處方中吐溫的最大使用量，即占內(nèi)容物20%進(jìn)行配制，同時(shí)采用無水乙醇將在吐溫溶液中的茴三硫完全溶解作為供試品，并按照試驗(yàn)指導(dǎo)原則中的方法進(jìn)行供試品稀釋和具體操作；結(jié)果顯示本發(fā)明的樣品無溶血和凝集現(xiàn)象發(fā)生，上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的茴三硫軟膠囊臨床應(yīng)用安全可靠。本發(fā)明對(duì)茴三硫軟膠囊的制備方法采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法。軟膠囊膠皮采用公知的配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時(shí)可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不對(duì)本發(fā)明的范圍加以限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:茴三硫軟膠囊的內(nèi)容物處方茴三硫25mg火豆油240mg吐溫-80:20mg蜂蠟8mg氫化棕櫚油7mg制成l粒(0.3g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成120目以上的茴三硫細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例2:茴三硫12.5mg色拉油365.5mg吐溫-80:62mg單硬脂酸甘油脂35mg氫化棕櫚油25mg制成1粒(0.5g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成150目以上的茴三硫細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油脂和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例3:茴三硫50mg菜籽油290mg吐溫-80:28mg混合脂肪酸甘油脂24mg大豆磷脂8mg制成l粒(0.4g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆颍鳛閭溆萌芤簂。取茴三硫原料，粉碎成180目以上的茴三硫細(xì)粉，加入到上述備用溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例4:茴三硫25mg玉米油465rag吐溫-80:37mg蜂蠟33mg氫化棕櫚油20mg卵磷脂20mg制成1粒(0.6g)制備工藝取處方量的吐溫-80和卵磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶液l。取茴三硫原料，粉碎成200目以上的茴三硫細(xì)粉，加入到上述備用溶液1中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚袖，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。'實(shí)施例5:茴三硫大豆油吐溫-80:蜂蠟制成25mg535mg150mg90mgl粒(0.8g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成280目以上的茴三硫細(xì)粉，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至30度左右；將溶液倒入上述備用溶液1中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例6:茴三硫25mg玉米油260mg吐溫-80:70mg蜂蠟15mg氫化椰子油20mg大豆磷脂10mg制成l粒(0.4g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶液l。取茴三硫原料，粉碎成茴三硫細(xì)微粉，其粒度90X以上均小于10um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。'取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例7:茴三硫6.25mg大豆色拉油340mg吐溫-80:了5mg微粉硅膠15mg蜂蠟20mg氫化棕櫚油.-30mg大豆磷脂.-13mg制成l粒(O.5g)制備工藝取處方量的吐溫-80和大豆磷脂，充分?jǐn)嚢柚粱旌暇鶆?，作為備用溶液l。取茴三硫原料和微粉硅膠，混和均勻后，粉碎成茴三硫混合細(xì)微粉，其粒度90%以上均小于5um，加入到上述備用溶液l中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，作為備用溶液2。取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液2中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例8:茴三硫25mg大豆油325mg吐溫-80:100mg蜂蠟10mg氫化棕櫚油40mg制成l粒(0.5g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成茴三硫細(xì)微粉，其粒度90%以上均小于10咖，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。.取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，過膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例9:茴三硫100mg玉米油325mg吐溫-80:40mg氫化棕櫚油35mg制成1粒(0.5g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成茴三硫細(xì)微粉，其粒度90%以上均小于5um，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例10:茴三硫25mg大豆油265mg吐溫-80:75mg蜂蠟15mg氫化棕櫚油20mg制成1粒(0.4g)制備工藝取茴三硫原料，粉碎成茴三硫細(xì)微粉，其粒度90%以上均小于5um，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例11:茴三硫25mg大豆油315mg吐溫-80:65mg微粉硅膠10mg蜂蠟35mg氫化椰子油:_40腿制成l粒(0.5g)制備工藝取茴三硫原料和微粉硅膠，混和均勻，粉碎成茴三硫混合細(xì)微粉，其粒度90%以上均小于10um，加入到處方量的吐溫-80中，充分分散攪拌均勻，分散時(shí)間不得少于20分鐘，做為備用溶液l。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右；將溶液倒入上述備用溶液l中，再次攪拌均勻，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。權(quán)利要求1.一種含有茴三硫的軟膠囊，該軟膠囊中含有茴三硫、基質(zhì)、助懸劑以及表面活性劑，其中茴三硫∶基質(zhì)∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶2～75∶0.1～10∶0.3～15；所述基質(zhì)為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物；表面活性劑為吐溫。2.如權(quán)利要求1所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中，所述的茴三硫基質(zhì)助懸劑表面活性劑的重量比例為1:350:0.55:0.510。3.如權(quán)利要求2所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中，所述的茴三硫基質(zhì)助懸劑表面活性劑的重量比例為1:525:14:0.85。4.如權(quán)利要求13所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中，該軟膠囊還含有潤濕劑，所述的潤濕劑為磷脂，茴三硫與潤濕劑的重量比例為1:0.13。5.如權(quán)利要求1所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中，所述的茴三硫?yàn)轭A(yù)先將其粉碎的茴三硫微粉。6.如權(quán)利要求5所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中所述的茴三硫微粉為過120目篩的茴三硫微粉。7.如權(quán)利要求6所述的含有茴三硫的軟膠囊，其中所述的茴三硫微粉為過1:50目篩的茴三硫微粉。8.權(quán)利要求1所述的含有茴三硫的軟膠囊的制備方法，其包括1)取茴三硫，粉碎至至少可以過120目篩的細(xì)粉。2)取表面活性劑，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。3)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，過膠體磨研磨后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。9.權(quán)利要求1所述的含有茴三硫的軟膠囊的制備方法，其包括1)取茴三硫，粉碎至至少可以過120目篩的細(xì)粉。2)取表面活性劑和潤濕劑的均勻混合溶液，加入上述原料，充分混合攪拌至少20分鐘，備用。.3)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，攪拌均勻，放涼至3050度，再次攪拌均勻，備用。4)將3)加入到2)中，攪拌均勻后，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。10.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中包括將茴三硫原料過120目篩的歩驟。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有茴三硫的軟膠囊，含有茴三硫、基質(zhì)、助懸劑以及表面活性劑，其中茴三硫∶基質(zhì)∶助懸劑∶表面活性劑的重量比例為1∶2～75∶0.1～10∶0.3～15；所述基質(zhì)為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油中的一種或幾種混合物；助懸劑選自自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、微粉硅膠、二氧化硅中的一種或幾種混合物；表面活性劑為吐溫；上述軟膠囊增強(qiáng)茴三硫在體內(nèi)有益效果，同時(shí)表現(xiàn)為體內(nèi)外的相關(guān)性。文檔編號(hào)A61K31/385GK101204393SQ20071019887公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者姚俊華申請(qǐng)人:姚俊華