專利名稱：：一種含有微粉硅膠的軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苳苷的茵梔黃軟膠囊制劑，其能顯著增強(qiáng)該制劑的有益效果。
背景技術(shù)：
：茵梔黃由茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苳苷四種成分組成。現(xiàn)代藥理學(xué)也已證明茵梔黃具有清熱解毒、利濕黃疸，有退黃疸和降低GPT(谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)的功效。臨床用于治療急性、慢性肝炎和I型重癥肝炎，以及其他重癥肝炎的綜合治療。目前臨床應(yīng)用的茵梔黃劑型主要以口服和注射為主，口服制劑主要以口服液、顆粒劑或者片劑的形式提供藥用，例如茵梔黃口服液。但是，多年的生產(chǎn)和臨床實(shí)踐證明，已有的茵梔黃口服液和顆粒劑存在著一定的缺陷，例如，攜帶不方便，使用量大，使得患者的服藥依從性差；使用期限短，長(zhǎng)期存放易發(fā)生溶液沉淀析出等現(xiàn)象；而且在實(shí)際使用中受環(huán)境影響大，經(jīng)常在有效期內(nèi)即失效或性狀不合格；且口服液苦味重，需要大量的矯味劑或者糖來(lái)調(diào)節(jié)，一方面容易引起霉變從而造成微生物不合格，另一方面不適合糖尿病患者的使用，臨床這些劑型地顯而易見(jiàn)的缺陷，使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員迫切希望開(kāi)發(fā)新的適合患者使用的、穩(wěn)定性好、藥效高的茵梔黃口服制劑。在眾多口服劑型之中，軟膠囊劑具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕兜忍攸c(diǎn)，似乎是解決上述問(wèn)題的很好辦法。但是軟膠囊制劑也需要克服很多問(wèn)題，有些是本領(lǐng)域技術(shù)人員至今也無(wú)法跨越的障礙。本發(fā)明人將茵梔黃制備成軟膠囊，具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀、遮蔽不良?xì)馕?，患者易于服用使得其依從性好，同時(shí)軟膠囊中不加入糖類等矯味劑，使得糖尿病患者可以放心的長(zhǎng)期使用。通常而言，軟膠囊的基質(zhì)分為植物油和聚乙二醇，聚乙二醇作為水溶性基質(zhì)經(jīng)常被使用在軟膠囊制劑中，例如申請(qǐng)?zhí)?00410100803.0中就描述了一種以聚乙二醇400或者600為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊。由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，在軟膠囊儲(chǔ)存期間，內(nèi)容物中聚乙二醇會(huì)部分溶解軟膠囊殼中的水溶性成分，尤其是對(duì)于軟膠囊接縫比較薄的地方，一旦溶解就會(huì)發(fā)生內(nèi)容物泄漏現(xiàn)象，這也是本領(lǐng)域技術(shù)人員面對(duì)聚乙二醇基質(zhì)至今無(wú)法解決的難題。將茵梔黃制成以植物油為基質(zhì)的軟膠囊劑，文獻(xiàn)(申請(qǐng)?zhí)?00410056837.4)中也有報(bào)道，作為軟膠囊制劑，茵梔黃的劑型雖然改良了，但需要克服很多困難，例如現(xiàn)有技術(shù)的軟膠囊貯存期內(nèi)崩解變得不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分發(fā)生沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性問(wèn)題。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，這些問(wèn)題是難于預(yù)料的。在此僅以引用上述專利號(hào)的方式將其內(nèi)容全部合并于此。眾所周知，從藥廠生產(chǎn)藥品到消費(fèi)者使用的過(guò)程一般要經(jīng)歷生產(chǎn)、入庫(kù)、藥廠倉(cāng)儲(chǔ)、運(yùn)輸、經(jīng)銷商倉(cāng)儲(chǔ)、藥店或醫(yī)院提貨后上架、消費(fèi)者購(gòu)買、消費(fèi)者在藥品有效期內(nèi)使用。那么利用現(xiàn)有技術(shù)所獲得的茵梔黃軟膠囊除了在倉(cāng)儲(chǔ)可以保持低溫的理想保存環(huán)境，其他環(huán)節(jié)都成為影響崩解的不利因素，而上述現(xiàn)有技術(shù)的茵梔黃軟膠囊產(chǎn)品又無(wú)法克服以上不利因素，這就不可避免的帶來(lái)產(chǎn)品在有效期內(nèi)崩解不合格，影響藥品療效無(wú)法達(dá)到治療目的，說(shuō)明現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案得到的的茵梔黃軟膠囊產(chǎn)品，其普遍存在有效期短、崩解不合格、必須低溫保存(低溫下仍然有效期短、崩解不合格)的、在生產(chǎn)、運(yùn)輸和銷售環(huán)節(jié)上不可避免的缺陷。鑒于茵梔黃提取物自身的特殊性質(zhì)和理化性質(zhì)的復(fù)雜性及其臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的問(wèn)題，至今為止也沒(méi)有一個(gè)適合的文獻(xiàn)教導(dǎo)我們?nèi)绾慰朔饤d黃軟膠囊制劑所存在的上述所有問(wèn)題，也沒(méi)有人對(duì)包含茵梔黃的軟膠囊劑的有益效果提供科學(xué)的預(yù)測(cè)。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)出新的茵梔黃軟膠囊劑型，該制劑應(yīng)在有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性的同時(shí)，將其負(fù)面作用降低到最低限度。這種藥物劑型可提高了患者的治療依從性，而且必須是安全的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有以茵梔黃提取物作為活性成分的軟膠囊，它在成功的解決了目前軟膠囊制劑普遍存在的共性問(wèn)題的同時(shí)，例如崩解隨著時(shí)間的推移而延長(zhǎng)，還能顯著增強(qiáng)茵梔黃的有益效果，比目前市售產(chǎn)品有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的在于提供一種茵梔黃軟膠囊藥物制劑，特別是含有茵梔黃的軟膠囊制劑，其克服了現(xiàn)有茵梔黃口服制劑的缺陷，而且克服了軟膠囊常常出現(xiàn)的崩解不合格、膠囊內(nèi)發(fā)生物質(zhì)遷移、有效成分沉降和內(nèi)容物成分滲漏等穩(wěn)定性差的問(wèn)題，并增強(qiáng)了茵梔黃的有益效果。同時(shí)，采用體外測(cè)定藥物抑制細(xì)菌的能力和測(cè)定藥效的方法，采用本發(fā)明的方法制備的軟膠囊與現(xiàn)有技術(shù)方法制備的軟膠囊相比，藥物效果有了顯著提高。另外，本發(fā)明提供了一種選擇，它提供了一種新的安全產(chǎn)品作為現(xiàn)有技術(shù)的替代，這種劑型將是醫(yī)生推薦使用并且得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可的。本發(fā)明提供了一種含有茵梔黃提取物的軟膠囊，由軟膠囊的內(nèi)容物和囊材組成，該軟膠囊的內(nèi)容物含有茵梔黃提取物、植物油、助懸劑、微粉硅膠；其中茵梔黃提取物植物油助懸劑微粉硅膠的重量比例為1:0.055:0.031:0.0010.5上述基質(zhì)為植物油，選自為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；優(yōu)選大豆油、玉米油、菜籽油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。更優(yōu)選玉米油、大豆油、色拉油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物；助懸劑為本領(lǐng)域常規(guī)助懸劑，主要選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物；優(yōu)選蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油、氫化椰子油、單硬脂酸甘油脂、混合脂肪酸甘油酯中的一種或幾種混合物；更優(yōu)選蜂蠟、氫化椰子油、氫化棕櫚油中的一種或幾種混合物。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物中的活性成分為茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，重量比為1.5:0.8:5:1。上述本發(fā)明的軟膠囊的內(nèi)容物至少含有1267%的茵梔黃提取物。活性成分茵梔黃提取物與植物油的重量比例為1:0.055，優(yōu)選1:0.24，更優(yōu)選l:0.53。活性成分茵梔黃提取物與助懸劑的重量比例為1:0.031，優(yōu)選1:0.050.8，更優(yōu)選l:0.070.5。活性成分茵梔黃提取物與微粉硅膠的重量比例為1:0.0010.5，優(yōu)選1:0.0030.3，更優(yōu)選l:0.0040.2。所述的茵梔黃提取物可以按照中藥標(biāo)準(zhǔn)收載(標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2931-98)中的茵梔黃口服液中制備項(xiàng)下的步驟方法進(jìn)行制備，例如由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃苓，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過(guò)，沉淀物加水?dāng)嚢璩珊隣睿託溲趸c調(diào)節(jié)pH值，濾過(guò)，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，濾過(guò)，用乙醇洗滌，干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)PH值，濾過(guò)，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸調(diào)節(jié)PH值，濾過(guò)，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，干燥，即得金銀花提取物。有利的，將茵梔黃提取物與微粉硅膠混合完全后，粉碎。本發(fā)明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中包括-1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑使其熔融，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明還提供一種制備上述茵梔黃軟膠囊的方法，其中還包括-1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苳苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤(rùn)濕劑攪拌均勻后，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。本發(fā)明的上述技術(shù)方案是通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)得到的發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，茵梔黃中四種提取物(茵陳提取物、.梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷)的提取方法不同，導(dǎo)致了混合提取物的特殊性質(zhì)和提取成分的復(fù)雜性，每種提取物的顏色、性質(zhì)和比重不同，有的甚至截然相反；其中茵陳提取物、金銀花提取物和黃苳苷均為黃色或者棕黃色，不易吸潮，即使吸潮后也不會(huì)結(jié)成粘稠的塊狀物，三者比重不大；而梔子提取物不但顏色為棕黑色，且極易吸潮變成粘稠的大塊，且其比重明顯較其他三種提取物重，導(dǎo)致配出的溶液不但顏色不均勻，而且總是在其中夾雜著大塊狀的黑色梔子提取物，且溶液分層嚴(yán)重。所以采用一般的配制混懸液的方法進(jìn)行操作，很難得到均勻的不分層沉降的混懸液體。就單純的植物油基質(zhì)而言，在軟膠囊領(lǐng)域也存在著許多難以克服的困難，其中內(nèi)容物中治療成分的性質(zhì)對(duì)軟膠囊成品的質(zhì)量影響至關(guān)重要，主要存在漏油、內(nèi)容物分層等問(wèn)題，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)減少提取物顆粒的粒度和合理篩選助懸劑克服上述難題，例如文獻(xiàn)中論述過(guò)"改善含中藥提取物的軟膠囊滲油問(wèn)題"。發(fā)明人試圖采用文獻(xiàn)中教導(dǎo)的極限方法，即將活性成分即茵梔黃提取物粉碎至顆粒最小的超微粉，也就是90%以上的顆粒的粒度不得大于5um，來(lái)解決提高混懸液不沉降分層的穩(wěn)定性問(wèn)題。但是在粉碎過(guò)程中，以及提取物儲(chǔ)存放置過(guò)程中，梔子提取物吸潮劇烈，導(dǎo)致剛剛成為細(xì)粉的提取物重新結(jié)塊；即使千方百計(jì)的保持了梔子提取物在配制前的細(xì)粉狀態(tài)，一旦進(jìn)入植物油的基質(zhì)中，瞬間也會(huì)結(jié)塊，加入大量的助懸劑、或者加入幾種助懸劑的復(fù)合物仍然難以改善；將溶液過(guò)膠體磨反復(fù)研磨均質(zhì)后，放置一段時(shí)間后仍然會(huì)出現(xiàn)上述問(wèn)題。顯然，在現(xiàn)有技術(shù)層面下，制備質(zhì)量穩(wěn)定性好的茵梔黃軟膠囊困難重重，文獻(xiàn)教導(dǎo)的方法無(wú)法解決具有特殊性質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的穩(wěn)定性問(wèn)題。經(jīng)過(guò)大量創(chuàng)造性的探索試驗(yàn)，發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，軟膠囊的提取物中加入適量的微粉硅膠，能特定地、出人意料地解決茵梔黃軟膠囊所存在的問(wèn)題。因此，含有微粉硅膠的軟膠囊構(gòu)成了本發(fā)明的重要部分，也就是微粉硅膠起到了本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法想象的促進(jìn)穩(wěn)定的作用。微粉硅膠(aerosi1)又名二氧化硅，為白色或者乳白色高純度無(wú)水粉末，質(zhì)輕，無(wú)臭無(wú)味。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠常作為潤(rùn)滑劑和助流劑來(lái)使用，可以減少顆粒之間以及顆粒與制造設(shè)備之間的摩擦，增加顆粒的流動(dòng)性，保證固體制劑的個(gè)體重量差異符合規(guī)定。隨著近年來(lái)速釋制劑的大規(guī)模開(kāi)發(fā)，微粉硅膠也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來(lái)使用，由于其產(chǎn)生的快速崩解從而增加藥物的溶出度。此外，微粉硅膠還可以作為抗拮劑、消泡劑、澄清劑、助濾劑來(lái)使用。至今為止，還沒(méi)有人使用微粉硅膠來(lái)改善以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的穩(wěn)定性問(wèn)題。眾所周知，中藥提取物成分復(fù)雜，極易與某些藥用輔料發(fā)生反應(yīng)，表現(xiàn)為藥效下降或者檢測(cè)成分的不準(zhǔn)確。而微粉硅膠為單一的無(wú)機(jī)化合物，沒(méi)有任何治療作用，性質(zhì)穩(wěn)定呈惰性，不但不會(huì)與茵梔黃提取物中的活性成分反應(yīng)降低藥效，反而會(huì)由于提高了制劑的穩(wěn)定性從而獲得了更好的臨床效果；另一方面這種成分明確簡(jiǎn)單的輔料，有利于保證產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生染菌或者霉變，保證最終產(chǎn)品的的微生物限度。茵梔黃提取物內(nèi)含有大量的黃酮類成分，相對(duì)于軟膠囊領(lǐng)域常規(guī)的油性基質(zhì)而言，這些成分表現(xiàn)為更親水(即水溶性更好)，一方面親水性的成分極易從油性基質(zhì)中分離出來(lái)，宏觀表現(xiàn)為內(nèi)容物發(fā)生沉降分層；另一方面軟膠囊皮中含有至少10%的水分，這些水分的存在會(huì)引導(dǎo)黃酮類物質(zhì)緩慢轉(zhuǎn)移至軟膠囊皮內(nèi)，與明膠發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)從而延長(zhǎng)軟膠囊的崩解；而微粉硅膠的加入可以顯著改善目前茵梔黃軟膠囊存在的上述幾乎無(wú)法解決的問(wèn)題。發(fā)明人在本發(fā)明的大量的摸索實(shí)驗(yàn)中，分析選擇定量的微粉硅膠明顯改善茵梔黃軟膠囊的品質(zhì)的機(jī)理在于微粉硅膠由于其比表面積大，具有很強(qiáng)的吸附作用，這種吸附作用包括對(duì)油脂和對(duì)水分的吸附。對(duì)油脂的吸附雖然微粉硅膠在水中不溶，但是其親水性很好，親水性的微粉硅膠將黃酮類活性成分完全包裹，包裹后的復(fù)合物再吸附基質(zhì)中的油脂成分，從而使得由微粉硅膠和茵梔黃提取物構(gòu)成的這種復(fù)合成分，在以植物油為基質(zhì)的軟膠囊內(nèi)容物中穩(wěn)定存在，避免了沉降分層。對(duì)水分的吸附由于微粉硅膠強(qiáng)烈的吸附性，尤其是對(duì)水分的吸附，使得由囊皮或者外界環(huán)境內(nèi)的進(jìn)入內(nèi)容物中的水分被微粉硅膠及時(shí)吸附，從而抑止或者減少了內(nèi)容物中黃酮類成分向膠囊皮的轉(zhuǎn)移，避免了對(duì)軟膠囊內(nèi)容物造成不利影響，保護(hù)了明膠自身的固有性質(zhì)從而延長(zhǎng)了軟膠囊的崩解。作為劑型的改良，本發(fā)明經(jīng)過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，選擇茵梔黃提取物與微粉硅膠的合適的配比，然后進(jìn)行組合，可得到穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)的軟膠囊。對(duì)于微粉硅膠的選擇，本發(fā)明做了大量的篩選實(shí)驗(yàn)，同時(shí)與現(xiàn)有技術(shù)的以單純植物油為基質(zhì)的軟膠囊進(jìn)行了比較試驗(yàn)。最終確定活性成分茵梔黃提取物與植物油的重量比例為l:0.055，優(yōu)選l:0.24，更優(yōu)選l:0.53;活性成分茵梔黃提取物與微粉硅膠的重量比例為1:0.0010.5，優(yōu)選l:0.0030.3，更優(yōu)選1:0.0040.2。但是，并不是只要將微粉硅膠加入到茵梔黃混懸液中就能夠達(dá)到試驗(yàn)的最佳效果。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微粉硅膠的不同加入方法，所獲得的混懸液的穩(wěn)定性差距顯著。方法l、提取物粉碎后，加入含有助懸劑和微粉硅膠的植物油中；方法2、與提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法3、與粉碎后的提取物混合均勻后，加入含有助懸劑的植物油中；方法4、與提取物混合均勻，共同粉碎后加入含有助懸劑的植物油中;上述茵梔黃軟膠囊樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果見(jiàn)下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>有利的，將茵梔黃的四種提取物與微粉硅膠預(yù)先混合后，再粉碎成細(xì)粉，再加入到含有助懸劑的植物油中，混懸以及均一狀態(tài)良好。上述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其中包括-1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑使其熔融，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。在解決茵梔黃軟膠囊的制劑穩(wěn)定性的同時(shí)，本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備出臨床療效顯著提高的茵梔黃軟膠囊。發(fā)明人試圖采用將活性成分，即茵梔黃提取物進(jìn)行超微粉的方法解決提高藥物療效問(wèn)題，或者在超微粉原料的過(guò)程中適當(dāng)加入按照固體制劑可以增加藥物療效的常用手段和方法，例如，將提取物與表面活性劑或者水溶性輔料超微粉，促進(jìn)吸收的表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，促進(jìn)吸收的水溶性輔料如乳糖，超微后得到的微粒的粒徑90X以上均小于5um;分別采用植物油和聚乙二醇為基質(zhì)制備軟膠囊，采用茵梔黃口服液作為對(duì)照藥物；進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)，考察藥物抗病原微生物作用的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)的，也就是采用瓊脂稀釋方法測(cè)定不同樣品對(duì)致病菌的體外抑菌濃度。試驗(yàn)結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>試驗(yàn)結(jié)果以聚乙二醇為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的各組樣品體外抑菌試驗(yàn)幾乎無(wú)差別，但是均比試驗(yàn)對(duì)比藥物茵梔黃口服液稍弱。以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的各組樣品體外抑菌試驗(yàn)作用的強(qiáng)弱順序依次為處方12>處方6>處方10》對(duì)照〉處方2=處方4〉處方8。以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊通常比較普遍，現(xiàn)有技術(shù)曾經(jīng)教導(dǎo)我們采用聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊，可以起到類似于固體分散體的作用，從而大幅度提高藥物的療效，但是對(duì)于茵梔黃這個(gè)特殊的活性成分而言，上述教導(dǎo)顯然不成立。試驗(yàn)結(jié)果顯示以聚乙二醇為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊，即使將提取物超微粉且加入表面活性劑體外抑菌情況變化也不大，與現(xiàn)有制劑相比，效果沒(méi)有進(jìn)步；在此基礎(chǔ)上，以聚乙二醇基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊基本不適合提高體內(nèi)藥效。同時(shí)，水溶性很強(qiáng)的聚乙二醇使得茵梔黃中的四種提取物極容易吸潮結(jié)塊，制備的樣品穩(wěn)定性差，即使加入吸水性很強(qiáng)的微粉硅膠效果仍不理想。從上述試驗(yàn)的結(jié)果更加可以看出，一方面茵梔黃中四種提取物自身成分的特殊性和復(fù)雜性，茵梔黃提取物中的四種提取物都采用水提的提取工藝，其中含有大量的水溶性成分；試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以聚乙二醇為基質(zhì)配制的茵梔黃軟膠囊在放置一段時(shí)間后，提取物中的水溶性成分會(huì)隨著內(nèi)容物中水分的遷移而轉(zhuǎn)移至囊殼中，從而引起囊殼的變性而導(dǎo)致崩解延遲；另一方面在現(xiàn)有技術(shù)的層面下制備藥物效果好的茵梔黃軟膠囊的困難重重同時(shí)由于聚乙二醇為水溶性基質(zhì)，與軟膠囊殼中的組成有相互溶解的能力，尤其是對(duì)于軟膠囊殼偏薄的接縫處，導(dǎo)致內(nèi)容物不斷泄漏；這個(gè)問(wèn)題不只是針對(duì)本發(fā)明所涉及的茵梔黃提取物，幾乎所有以聚乙二醇為基質(zhì)的軟膠囊普遍存在的共性問(wèn)題。'上述試驗(yàn)顯示植物油中加入適當(dāng)?shù)挠欣煞?，可以起到顯著提高藥效的作用，而對(duì)提取物進(jìn)行超微粉并不是絕對(duì)因素。但是由于十二垸基硫酸鈉本身呈弱堿性，不利于內(nèi)容物的酸堿度與呈中性偏酸性的軟膠囊皮保持一致，同時(shí)十二烷基硫酸鈉本身呈現(xiàn)的水溶性也不利于解決提取物吸潮的難題。而對(duì)以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的處方進(jìn)行試驗(yàn)，才有可能解決這個(gè)難題。所以發(fā)明人對(duì)以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊做了進(jìn)一步的富有創(chuàng)造性的制劑探索，采用加入微粉硅膠的以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的樣品體外抑菌試驗(yàn)作用顯著增強(qiáng)，這種效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)的.就單純的植物油基質(zhì)而言，在解決了目前普遍存在的漏油、內(nèi)容物分層等問(wèn)題的同時(shí)，還面臨著諸多困難，例如崩解遲緩，這個(gè)難題是至今為止無(wú)法解決的難題。雖然馬旭等人在2003年就對(duì)軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素進(jìn)行了研究，但是崩解遲緩的現(xiàn)象沒(méi)有明顯改善，這種現(xiàn)象的存在導(dǎo)致了軟膠囊這一優(yōu)勢(shì)劑型無(wú)法增加藥物溶出達(dá)到提高藥效的目的。經(jīng)過(guò)大量富有創(chuàng)造性的試驗(yàn)研究，發(fā)明人意外的驚奇發(fā)現(xiàn)，軟膠囊中加入適量的微粉硅膠，不但能夠解決茵梔黃軟膠囊的穩(wěn)定性差.、顯著提高藥效的問(wèn)題，同時(shí)大大減少了茵梔黃軟膠囊的崩解時(shí)間，帶來(lái)的出人意料的效果。發(fā)明人采用中國(guó)藥典2005版二部相關(guān)附錄項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行崩解試驗(yàn)，試驗(yàn)樣品分別為單純采用植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊(樣品A)，以及采用加入微粉硅膠的植物油基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊(樣品B)。樣品崩解試驗(yàn)結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>按照現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的方案所獲得的產(chǎn)品，37'C加速試驗(yàn)3個(gè)月崩解就已經(jīng)不合格，提示產(chǎn)品的有效期很短，基本在一年以內(nèi)；而室溫試驗(yàn)6個(gè)月崩解不合格；而采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品加速試驗(yàn)3個(gè)月時(shí)的崩解時(shí)間比樣品A足足縮短了接近1小時(shí)，25度室溫留樣都可以保持2年內(nèi)崩解合格。上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)足以證明采用本發(fā)明所獲得的產(chǎn)品，解決了長(zhǎng)期困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題，獲得了意想不到的技術(shù)突破。按照本領(lǐng)域公知的常識(shí)，快速崩解就意味著快速吸收，從而達(dá)到快速起效甚至提高藥效的以外效果。這也是本發(fā)明人最終追求的目標(biāo)，為廣大患者提供一種產(chǎn)品穩(wěn)定、質(zhì)量可靠的藥物效果優(yōu)秀的茵梔黃軟膠囊臨床產(chǎn)品。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)容物中加入潤(rùn)濕劑可以使軟膠囊中的固體活性成分與油性基質(zhì)更加容易混合完全，為了達(dá)到更好的效果，本發(fā)明的軟膠囊還含有潤(rùn)濕劑，所述的潤(rùn)濕劑選自磷脂，茵梔黃提取物與潤(rùn)濕劑的重量比例為1:0.010.5，優(yōu)選1:0.022，更優(yōu)選1:0.030.1。由于磷脂對(duì)高溫不穩(wěn)定，所以我們?cè)谏鲜鲈囼?yàn)的基礎(chǔ)上更優(yōu)化了制備工藝，即保證整個(gè)溶液的均勻性，又增加了溶液中磷脂的穩(wěn)定性。'優(yōu)化如下工藝1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使其熔融，放涼至3050度，再加入潤(rùn)濕劑，攪拌均勻，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物細(xì)粉，再次攪拌均勻后過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。發(fā)明人為了更有利的說(shuō)明本發(fā)明產(chǎn)品具有顯著保肝和增加免疫力的效果，采用目前被廣泛應(yīng)用的使用四氯化碳制造動(dòng)物肝纖維化(肝硬化)的模型，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明產(chǎn)品的藥物療效。保肝藥效試驗(yàn)試驗(yàn)采用小鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，采用0.1%的四氯化碳油溶液制造小鼠劑型肝損害的模型；試驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為7組，分別為空白對(duì)照組(使用生理鹽水)，模型組和試驗(yàn)組(5組)。試驗(yàn)藥物樣品l:市售的茵梔黃口服液樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)粉碎后，加入到含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品3:將茵梔黃提取物(4種成分)粉碎后，加入到含有助懸劑和微粉硅膠的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品4:將茵梔黃提取物(4種成分)粉碎后，與微粉硅膠混合均勻，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻，壓制軟膠囊。樣品5:將茵梔黃提取物(4種成分)和微粉硅膠混合均勻，粉碎后，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗(yàn)結(jié)果與空白對(duì)照組相比，各個(gè)樣品組對(duì)肝細(xì)胞均有很好的保護(hù)效果。各組保護(hù)作用的強(qiáng)弱順序依次為樣品5>樣品4>樣品1〉樣品2=樣口口do增加免疫力藥效試驗(yàn)試驗(yàn)采用小鼠為試驗(yàn)動(dòng)物；試驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為3組，分別為空白對(duì)照組(使用生理鹽水)，試驗(yàn)組(2組)。試驗(yàn)?zāi)┢诮o予試驗(yàn)動(dòng)物印度墨水；試驗(yàn)藥物樣品l:將茵梔黃提取物(4種成分)到加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)，攪拌均勻后，壓制軟膠囊。樣品2:將茵梔黃提取物(4種成分)和微粉硅膠混合均勻，粉碎后，再加入含有助懸劑的植物油基質(zhì)中，攪拌均勻，壓制軟膠囊。試驗(yàn)結(jié)果與空白試驗(yàn)組比較，2組試驗(yàn)樣品均可以提高小鼠的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，樣品2的提高作用較樣品1更加明顯。在制藥領(lǐng)域，微粉硅膠由于其結(jié)構(gòu)明確且呈惰性無(wú)任何活性和治療作用，而被廣泛使用，常作為潤(rùn)滑劑和助流劑來(lái)使用，近年來(lái)也常被作為崩解劑(或者輔助崩解劑)來(lái)使用；雖然上述論述依據(jù)充分，但是至今為止，還沒(méi)有人使用微粉硅膠來(lái)改善以植物油為基質(zhì)的茵梔黃軟膠囊的穩(wěn)定性問(wèn)題，為了更進(jìn)一步消除公眾對(duì)于微粉硅膠的安全性的擔(dān)憂，本發(fā)明人做了茵梔黃軟膠囊的毒性試驗(yàn)以驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。毒性試驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物為雌雄各半的小鼠，以上述樣品5為試驗(yàn)樣品，小鼠日劑量給藥量相當(dāng)于人用劑量的500倍，服藥后觀察2周，所有試驗(yàn)動(dòng)物均正常，無(wú)異常表現(xiàn)和死亡發(fā)生。最大耐受量試驗(yàn)表明，本發(fā)明產(chǎn)品口服幾乎無(wú)毒副作用，臨床應(yīng)用安全。上述試驗(yàn)結(jié)果充分說(shuō)明，本發(fā)明中的茵梔黃軟膠囊，與采用現(xiàn)有技術(shù)制備的軟膠囊，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外都獲得了意想不到的藥效和制劑質(zhì)量，與茵梔黃口服液和其他口服劑型相比，在達(dá)到了軟膠囊的諸多優(yōu)勢(shì)(掩蓋盆炎凈提取物嚴(yán)重的苦味、裝量準(zhǔn)確、外觀美觀且質(zhì)量穩(wěn)定、易于服用和攜帶等等)以外，更加獲得了滿意的臨床療效，滿足了本領(lǐng)域技術(shù)人員一直以來(lái)盼望能夠通過(guò)采用先進(jìn)的制劑手段獲得較高藥效地急切愿望。本發(fā)明的茵梔黃軟膠囊其規(guī)格一般可分為，每粒含茵梔黃提取物(含有茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃苳苷四種成分)0.10.4g，每粒軟膠囊重量在0.250.9g/粒，臨床推薦用量為210g/日。本發(fā)明中的提取物中的活性成分一一茵梔黃提取物為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的茵梔黃提取物，所述茵梔黃提取物可以自行制備，也可以通過(guò)商售購(gòu)得。作為另一種選擇，本發(fā)明軟膠囊中茵梔黃提取物干粉也可盡可能保持較小的粒徑以滿足溶出度要求，例如借助超微粉達(dá)到快速溶出的目的。本發(fā)明具有如下特性優(yōu)良的貯存穩(wěn)定性，制劑的潮解及劣化被抑制，活性成分從制劑中溶出的速度等制劑特性不發(fā)生變化，克服現(xiàn)有產(chǎn)品的一系列缺陷。更為有利地的是，本發(fā)明的制劑完全掩蓋了茵梔黃的不良味道，還可以改善中藥制劑的口味，并且定量準(zhǔn)確，即使在無(wú)水的情況下也可以容易地、沒(méi)有任何不適地給藥，顯著提高了病人對(duì)治療的順從性。下面將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明作非限制性描述?；钚猿煞衷谏舷挛闹?，本發(fā)明中的茵梔黃提取物即是活性成分，該活性成分為符合中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)的茵梔黃提取物，包含茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，重量比為1.5:0.8:5:1。所述茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物可以自行制備，也可以通過(guò)商售購(gòu)得。軟膠囊內(nèi)容物所述內(nèi)含物是指軟膠囊(或稱膠丸)中的活性成分和/或負(fù)載于賦形劑中的活性成分，其中內(nèi)容物可以下述任一狀態(tài)而存在。鑒于炎癥治療的特殊需要，本發(fā)明尤其優(yōu)選提供混懸液或乳液型的內(nèi)容物來(lái)制備軟膠囊劑型。這是因?yàn)樨?fù)載于基質(zhì)和/或賦形劑中的四種提取物(茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷)活性成分具有高度的分散性，有效提高了其生物利用度。本發(fā)明提供的藥物組合物，其含有臨床治療有效量的茵梔黃提取物以及常規(guī)藥物輔料。軟膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明對(duì)茵梔黃軟膠囊的制備方法不作特定限制，可采用本領(lǐng)域常規(guī)方法，例如壓制法或滴制法(滴丸法)。軟膠囊膠皮采用手冊(cè)公開(kāi)的成分和配制方法，除了膠、增塑劑和水以外，同時(shí)可以加入色素、遮光劑、防腐劑或者酸堿調(diào)節(jié)劑等。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:茵梔黃提取物中四種提取物的制備茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二、第三次各l小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至每ml含生藥2g，加乙醇使醇含量達(dá)70%，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，再加乙醇使醇含量達(dá)85%，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至每ml含生藥10g，加水約5倍量，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各1小時(shí)，第三次0.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至每ml含生藥lg，加乙醇使醇含量達(dá)70%，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至每ml含生藥3g，再加乙醇使醇含量達(dá)85%，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液回收乙醇至每ml含生藥5g，加水約5倍量，冷藏48小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏狀，真空干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液加熱至8(TC，加鹽酸調(diào)節(jié)pH12，靜置，濾過(guò)，沉淀物加2倍量水?dāng)嚢璩珊隣?，?0X氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH6.57,濾過(guò)，濾液加等量乙醇，加熱至8(TC，加鹽酸調(diào)節(jié)pH12，使黃芪苷析出，濾過(guò)，用乙醇洗滌，8(TC常壓干燥，得黃芪苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮二次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至每ml含生藥2g，冷至456(TC，加2040%氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值至12，濾過(guò)，沉淀物加2倍量乙醇，靜置，加50X硫酸調(diào)節(jié)pH值至3.04.0，濾過(guò)，濾液加40X氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.57.0，回收乙醇，濃縮成稠膏，真空干燥，即得金銀花提取物。實(shí)施例2:茵陳提取物0.06g梔子提取物:0.032g黃芩苷0.2g金銀花提取物0.04g大豆油0.245g微粉硅膠0.05g蜂蠟0.005g氫化棕櫚油O.Olg大豆磷脂:_0.008g制成1粒(0.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃苳苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)200目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至35度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。0.06g0.032g0.0.04g0.35gO.Olg實(shí)施例3:茵陳提取物梔子提取物黃芩苷金銀花提取物:玉米油微粉硅膠蜂蠟0.02g氫化椰子油0.02g大豆磷脂:__制成l粒(0.75g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)180目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例4:茵陳提取物0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷-0.1333g金銀花提取物0.0267g玉米油0.325g微粉硅膠0.005g蜂蠟0.05g氫化棕櫚油0.05g制成1粒(O.65g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)120目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例5茵陳提取物0.03g梔子提取物:0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g大豆油0.23g微粉硅膠0.015g蜂蠟0,02g氫化菜籽油0.02g制成l粒(0.45g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)ioo目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化菜籽油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例6茵陳提取物梔子提取物黃芩苷金銀花提取物:0.024g0.0128g0.08g0.016g大豆油0.24g微粉硅膠O.Olg蜂蠟0.007g氫化椰子油:_O.Olg制成1粒(0.4g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10um，備用o取處方量的大豆油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例7茵陳提取物0.024g梔子提取物0.0128g黃芩苷0.08g金銀花提取物0.016g大豆色拉油0.3g微粉硅膠0.0065蜂蠟0.0535g氫化棕櫚油0.04g大豆磷脂0.017g帝l]成l粒(O.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90%以上均小于10咖，備用o取處方量的大豆色拉袖，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例8茵陳提取物0.03g梔子提取物0.016g黃芩苷-0.lg金銀花提取物0.02g玉米油0.3g微粉硅膠0.005g蜂蠟0.05g氫化椰子油0.05g大豆磷脂0.03g制成l粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)150目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的玉米油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例9茵陳提取物-0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷0.1333g金銀花提取物0.0267g菜籽油0.288g微粉硅膠0.005g單硬脂酸甘油脂O.Olg氫化棕櫚油0.Olg大豆磷脂0.015g制成l粒(O.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)80目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的菜籽油，加入單硬脂酸甘油酯和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例10茵陳提取物0.04g梔子提取物0.02133g黃芩苷0.1333g25金銀花提取物0.0267g色拉油0.18g微粉硅膠O.OOlg單硬脂酸甘油脂0.048g制成1粒(0.45g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)220目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的色拉油，加入單硬脂酸甘油酯，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例ll茵陳提取物0.02g梔子提取物0.01067g黃芩苷-0.0667g金銀花提取物0.0133g玉米油0.316g微粉硅膠0.05g氫化棕櫚油0.013g卵磷脂:0.Olg制成1粒(0.5g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入微粉硅膠，混和均勻后，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，備用。取處方量的玉米油，加入氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至45度左右，加入卵磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例12茵陳提取物0.03梔子提取物0.016g黃芩苷O.lg金銀花提取物-0.02g大豆油和色拉油0.32g微粉硅膠0.05g蜂蠟0.005g氫化椰子油0.005g大豆磷脂0.005g制成l粒(O.55g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)250目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆油和色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至40度左右，加入大豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例13茵陳提取物0.03梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g大豆色拉油0.4g微粉硅膠0.007g蜂蠟0.Olg氫化椰子油:_Q.017g制成l粒(0.6g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)120目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例14茵陳提取物0.03梔子提取物0.016g黃芩苷0.lg金銀花提取物0.02g大豆色拉油0.16g微粉硅膠0.045g蜂蠟O.Olg氫化椰子油0.02g制成l粒(0.4g).制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎成微粉，其粒度90X以上均小于5um，備用。取處方量的大豆色拉油，加入蜂蠟和氫化椰子油，加熱使助懸劑熔融，加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。實(shí)施例15茵陳提取物0.02g梔子提取物0.01067g黃芩苷0.0667g金銀花提取物-0.0133g色拉油0.21g微粉硅膠0.005g蜂蠟O.Olg氫化棕櫚油O.Olg豆磷脂0.005g制成1粒(0.35g)制備工藝取實(shí)施例1中的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷和金銀花提取物，加入處方量微粉硅膠，混合均勻后，粉碎至至少可以過(guò)280目篩的細(xì)粉，備用。取處方量的色拉油，加入蜂蠟和氫化棕櫚油，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至50度左右，加入豆磷脂，攪拌均勻；加入上述混有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡，適量加入消泡劑后，壓制成軟膠囊。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開(kāi)的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變權(quán)利要求1.一種茵梔黃軟膠囊，其特征在于該軟膠囊的內(nèi)容物含有茵梔黃提取物，植物油、微粉硅膠和助懸劑，所述的茵梔黃提取物∶植物油∶微粉硅膠∶助懸劑重量比例為1∶0.05～5∶0.001～0.5∶0.03～1。2.如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物占內(nèi)容物的重量百分比為1267%;包含茵陳提取物、梔子提取物、黃苳苷和金銀花提取物，重量比為1.5:0.8:5:1。3.如權(quán)利要求1所述的茵梔黃軟膠囊，其中茵梔黃提取物植物油微粉硅膠助懸劑重量比例為l:0.24:0.0030.3:0.050.8。4.如權(quán)利要求13任一項(xiàng)所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的茵梔黃提取物含有四種提取物，由下述方法制得茵陳提取物的制備取茵陳，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，即得茵陳提取物。梔子提取物的制備取梔子，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮后，加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，再加乙醇，冷藏后濾過(guò)，濾液回收乙醇，加水后冷藏，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，即得梔子提取物。黃芩苷的制備取黃芩，粉碎成粗粉，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，靜置，濾過(guò)，沉淀物加水?dāng)嚢璩珊隣?，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，濾過(guò)，濾液加乙醇，加熱，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值，使黃芪苷析出，濾過(guò)，用乙醇洗滌，干燥，得黃荒苷。金銀花提取物的制備取金銀花，加水煎煮，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮，冷卻，加氫氧化鈣溶液調(diào)節(jié)pH值，濾過(guò)，沉淀物加乙醇，靜置，加硫酸調(diào)節(jié)pH值，濾過(guò)，濾液加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，回收乙醇，濃縮成稠膏，干燥，即得金銀花提取物。5.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的植物油為麻油、花生油、玉米油、橄欖油、葵花子油、大豆油、色拉油、棉籽油、菜籽油、大豆色拉油中的一種或幾種混合物。6.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，其中所述的助懸劑選自蜂蠟、黃蠟、白蠟、混合臘、棕櫚油、氫化植物油、硬脂酸甘油酯、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、脂肪酸甘油酯、混合脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯中的一種或幾種混合物。7.如權(quán)利要求13所述的茵梔黃軟膠囊，該軟膠囊還含有潤(rùn)濕劑，所述的潤(rùn)濕劑為磷脂，其中，茵梔黃提取物與潤(rùn)濕劑的重量比例為1:0.010.5。8.如權(quán)利要求13所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為-1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，攪拌混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩的細(xì)粉，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱助懸劑其熔融，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。9、權(quán)利要求17所述茵梔黃軟膠囊的制備方法，其特征為1)分別取茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷四種提取物，加入微粉硅膠，混合均勻，粉碎至至少可以過(guò)80目篩細(xì)粉，攪拌混合均勻，作為茵梔黃提取物，備用。2)取植物油，加入助懸劑，加熱使助懸劑熔融，攪拌均勻，放涼至3050攝氏度，加入潤(rùn)濕劑，攪拌均勻后，加入上述含有微粉硅膠的茵梔黃提取物的細(xì)粉，再次攪拌均勻，過(guò)膠體磨，如果有氣泡加入消泡劑后壓制成軟膠囊。全文摘要本發(fā)明提供茵梔黃的新劑型—軟膠囊，其中該軟膠囊的內(nèi)容物中的活性成分包括茵陳提取物、梔子提取物、金銀花提取物和黃芩苷，非活性成分包括基質(zhì)、微粉硅膠和助懸劑，該軟膠囊能顯著增強(qiáng)茵梔黃制劑的有益效果，比目前市售產(chǎn)品更具有顯著的穩(wěn)定性和治療優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K36/744GK101199631SQ20071019888公開(kāi)日2008年6月18日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日發(fā)明者姚俊華,韓立賓申請(qǐng)人:姚俊華;韓立賓