專利名稱：：含有類固醇激素的片劑的制作方法含有類固醇激素的片劑本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)粘膜施用類固醇激素的膜狀體系形式的藥物組合物。對于類固醇激素，已描述了多種施用形式。除了常見的口服給藥外，還提供植入物、骨藥和凝膠。這些給藥形式目的在于連續(xù)、盡可能均勻地經(jīng)較長時間釋放類固醇激素。但對于不同的應(yīng)用而言，還希望一種能夠?qū)е卵褐蓄惞檀技に氐臐舛瓤焖偕叩氖┯梅绞健＠缭谀行圆G酮缺乏時為了恢復(fù)生理狀態(tài)，必須達到早晨的濃度峰。對此前提條件是快速吸收激素和高的生物利用率，以便在較短時間內(nèi)達到高的血液濃度。快速釋放活性物質(zhì)可以通過經(jīng)粘膜給藥而實現(xiàn)。為此已知有給藥形式，其在水性環(huán)境例如在口腔中會分解。頰內(nèi)給藥體系如膏藥、含片、口香糖、膜和熔化的片是已知的。在此特別提到膜狀體系，所謂的片劑(US5,948,430)。在口腔中服用片層劑后，活性物質(zhì)釋放到環(huán)境中。為了實現(xiàn)活性物質(zhì)在血液中濃度快速升高，尤其取決于通過口腔粘膜快速吸收活性物質(zhì)。差的溶解性或吸收不能通過增大片層劑而任意加以補償，因為片層尺寸受口腔尺寸的限制，并且厚的片層劑很緩慢地溶化。在片層劑中含有的藥物活性物質(zhì)分別依據(jù)頰內(nèi)或舌下的吸收位置而定通過口腔粘膜而被吸收。該施用類型與經(jīng)口給藥相比表現(xiàn)出多種優(yōu)點，例如規(guī)避了笫一次通過效應(yīng)、較快發(fā)揮作用以及避免了胃腸代謝。在研究頰內(nèi)或舌下給藥體系時，粘膜粘著起到關(guān)鍵作用。結(jié)合生物膜粘蛋白層的材料通常被稱為"粘膜粘性的"。粘膜粘性的聚合物以多種給藥形式一再使用，從而使特定的活性物質(zhì)通過經(jīng)由不同的粘膜給藥而成為可全身性生物利用的。屬于這種藥物制劑聚合物的片劑、骨藥、條、膜、半固體和粉末必須具有特定的理化性質(zhì)，以便是粘膜粘性的。因此，這種聚合物必須由于大量形成氫鍵的基團主要是陰離子親水性的，具有在粘膜組織表面上足夠的可潤濕性以及具有足夠的柔韌性，以便滲透過粘膜或組織間隙。不過，在研究頰內(nèi)和舌下給藥體系時的主要問題是活性物質(zhì)流過粘膜上皮組織的流速低，這導(dǎo)致活性物質(zhì)的生物利用率低。藥物進入人的口粘膜的能力尤其取決于藥物的脂溶性，這由油/水分配系數(shù)表達。對于羧酸、烷基苯基-乙酸、脂肪酸、苯丙胺和氟苯丙胺、乙酰苯胺和類固醇而言，可以示例性表現(xiàn)出這種關(guān)系。對于類固醇而言，表明，其頰內(nèi)吸收依照雙指數(shù)函數(shù)關(guān)系取決于油/水分配系數(shù)。對于舌下吸收而言，認為logP值介于1.6和3.3之間是有利的。對于一系列黃體酮衍生物而言，可以表明，隨著logP減小(親水性增大)，通過粘膜的吸收的速度常數(shù)也減小。由于頰內(nèi)吸收形成兩個平行的路徑，因此假設(shè)，在水和油中具有幾乎相同的溶解性的物質(zhì)最易滲透。不過，然而結(jié)果發(fā)現(xiàn)確是相反的，在同系列中，滲透隨著疏水性增加而降低。評價活性物質(zhì)通過頰內(nèi)粘膜的吸收的其它參數(shù)是理化性質(zhì)，如溶解性和溶解速度。活性物質(zhì)在口腔中存在的介質(zhì)中的溶解性決定了描述擴散壓力的濃度梯度。高的溶解性產(chǎn)生高的擴散壓力。在口腔中存在的液體體積僅有幾毫升。本文所述的類固醇激素在所提供的體積中的溶解性為30pg至最大lmg。對于所有物質(zhì)而言，醫(yī)藥應(yīng)用所需的量卻都明顯在此之上。US6，264，981描述了接受該挑戰(zhàn)的多種可能性。對于弱酸和堿，亦即可離子化的物質(zhì)，在US6,264,981中描述了緩沖的制劑。緩沖導(dǎo)致，該文所述的物質(zhì)以離子化的形式，因而以更好溶解的鹽形式存在。不過，這里所述的類固醇激素不能沒有困難地轉(zhuǎn)化為鹽形式。的可使用性，、i中相容性和安全性最重i。在為提'高粘膜:及收所需的濃度下，許多已知的滲透增強劑的使用卻可能導(dǎo)致刺激和/或損害粘膜。由于滲透增強劑"perdefinitionem"損害粘膜,所以用這種滲透增強劑進行滲透增強的嚴重缺點是破壞頰粘膜，例如上細胞層喪失和橋粒數(shù)減少以及頰上皮受鹽、十二烷基硫酸鈉或膽汁酸的刺激。類固醇激素是親脂性物質(zhì)，其水溶性很差。鑒于睪酮的代謝清除率(C.Wang，D.H.Catlin，B.Starcevic，A.Uung，E.DiStefano，G.Lucas,/.C7/力，^flf/0c"./7.#e^s6.，^，2936-2941，2004)和男性頰內(nèi)服用睪酮片的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)是清楚的，計算頰粘性的睪酮片的生物利用率值量級為25%(K.J.Baisley，M.J.Boyce，S.Bukofzer，R.Pradhan,S.J.Warrington,/.A/o^cr//7.175,813-819,2002)。由于膜狀給藥體系對于頰內(nèi)應(yīng)用而言在面積和厚度上都有限制，因此25%的生物利用率對一些類固醇來說是不夠的。片層劑的面積受限于空著的顛面積，其每側(cè)約為7cm2。如果片層劑較大，僅以降低的可靠性保證均勻且安全的給藥。還不能毫無困難地通過提高片層劑的栽荷或者通過過度"加厚"片層劑而實現(xiàn)溶解的活性物質(zhì)在該吸收位置(頰粘膜)有較高的濃度，因為這樣會增加由于新形成的唾液而不情愿地吞咽活性物質(zhì)的危險。對于很快并且很高的吸收因此需要這樣的膜，其栽體材料以及活性物質(zhì)在很短時間內(nèi)(優(yōu)選在小于15分鐘內(nèi))溶解，并由此提供給經(jīng)頰粘膜的吸收。應(yīng)用具有較小利用性的頰內(nèi)給藥的膜的結(jié)果，對于快速起作用也不是合乎目的的。在這樣的順序內(nèi)再恢復(fù)口腔中如在使用第一膜前的條件，則需要完全交換所存在的唾液。此外，必須確保完全吸收或除去先前的片層劑，從而保證穩(wěn)定的并由此是可重復(fù)的吸收。該預(yù)先規(guī)定導(dǎo)致在使用第二片層劑之間的時間間隔至少為30分鐘。在生理pH范圍內(nèi)不可離子化的并且以1.0~4.3的logP值不能充分溶解的類固醇激素的溶解性，可以在相同的吸收情況下，即使不通過在US6，264，981中所述的其它措施(環(huán)糊精，包體化合物)得到改善。載體材料和活性物質(zhì)的溶解速度特別是對于在口腔中的應(yīng)用而言有重大意義，因為口腔中總是約0.5-3ml/分鐘形成新鮮唾液。然后，通過使用者不可控制的吞咽而輸送到胃腸道中。例如口服時，活性物質(zhì)在此遇到的缺點是吸收緩慢和代謝的首過效應(yīng)。因此本發(fā)明的目的在于，為在生理pH值下不可離子化的、logP值為1.0~4.3的類固醇激素提供一種在口腔中溶解的給藥體系，優(yōu)選沒有額外的滲透增強劑，其中含有的類固醇激素以較高的生物利用率，優(yōu)選大于50%釋^:，在此，其中含有的類固醇激素在60分鐘內(nèi)達到最大血液水平(=最大濃度)。本發(fā)明的上述目的是通過提供一種在口腔中溶解的給藥體系而實現(xiàn)的，該體系含有0.01~50重量％，優(yōu)選2~15重量％的至少一種類固醇激素和50~99.99重量％，優(yōu)選80~98重量％的載體材料。作為載體材料，尤其可以考慮纖維素及其衍生物，如甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以及聚-N-乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物，淀粉，淀粉衍生物，明膠，明膠衍生物，和它們的組合。優(yōu)選含有2~15重量％，特別優(yōu)選3~8重量％的類固醇激素，尤其是雄性激素，和80~98重量％的栽體材料，尤其是纖維素衍生物的給藥體系。特別優(yōu)選含有5重量％的選自睪酮、7ct-曱基-19-去甲睪酮和7a-曱基-ll氟-19-去甲睪酮的類固醇激素和95重量％的羥丙基曱基纖維素(HPMC)的給藥體系。根據(jù)本發(fā)明，在口腔中溶解的給藥體系優(yōu)選是膜狀的。該膜狀的給藥體系也被稱為"片層劑"。在一種特別的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的膜狀給藥體系可以被制成粘膜粘性的。該性質(zhì)是指可粘附在粘膜上，而且是這樣的，在給藥后，接下來不能將該給藥體系從粘膜上剝下來。本發(fā)明的膜狀給藥體系的面積為l~10cm2,優(yōu)選為58cm2，特別優(yōu)選為7cm2。其面重量為50~250g/m2，優(yōu)選為100~150g/m2。后者大致相應(yīng)于厚度為40~130jum,優(yōu)選為50~lOOiam。該膜狀給藥體系在口腔中優(yōu)選在小于30分鐘的時間內(nèi)溶解，特別優(yōu)選在小于l5分鐘的時間內(nèi)溶解。從給藥體系經(jīng)粘膜進入血液循環(huán)的類固醇激素導(dǎo)致血液中的該類固醇激素濃度快速升高。該類固醇激素在血液中的最大濃度優(yōu)選在給藥后小于60分鐘的時間內(nèi)達到，特別優(yōu)選在15~30分鐘的時間內(nèi)達到。根據(jù)本發(fā)明的給藥體系的特征在于類固醇激素高的生物利用率以及在血液中該激素的濃度實現(xiàn)具有明顯漸退的脈沖狀走勢的能力。因此，該給藥體系能夠?qū)崿F(xiàn)脈動性的，晝夜節(jié)律的或類似的，適應(yīng)自然節(jié)奏的激素治療。用該給藥體系可以達到類固醇激素至少25%的生物利用率，優(yōu)選至少50%。在一種特別優(yōu)選的實施方式中，釋放出生物利用率為70~75%的類固醇激素。該膜狀給藥體系除了栽體材料和類固醇激素外還可以含有其它物質(zhì)，例如矯味劑、色素、滲透增強劑、甜料、填料、液態(tài)，優(yōu)選親脂性助劑，該助劑能夠溶解類固醇激素，并在載體材料(優(yōu)選親水性的)中形成第二相，增溶劑、pH穩(wěn)定劑、崩解劑。在一種優(yōu)選的實施方式中，該給藥體系不含滲透增強劑、吸收增強劑和/或滲透增強劑。優(yōu)選晝夜節(jié)律地使用該給藥體系進行脈動性治療。脈動性釋放該藥物通常能夠更好地(時間藥物性)治療在其發(fā)病機理上具有振蕩節(jié)奏的疾病，如哮喘，關(guān)節(jié)炎，小腸癌以及其它癌癥，糖尿病，心臟循環(huán)疾病，膽嚢疾病和神經(jīng)性疾病。特別優(yōu)選該給藥體系用于這樣的治療中，其中通過每天一次給藥，在較短時間內(nèi)，優(yōu)選在小于60分鐘的時間內(nèi)，類固醇激素在血液中達到較高的濃度。該給藥體系尤其是在雄性激素治療中早晨給藥一次，從而在較短的時間內(nèi)使服用的雄性激素達到較高的血液濃度。根據(jù)本發(fā)明的類固醇激素可以是具有l(wèi)ogP值為1.0~4.3的雌激素、黃體酮、雄性激素以及皮質(zhì)類固醇。優(yōu)選的雌激素是炔雌醇。優(yōu)選的黃體酮是曲螺酮、地諾孕素、孕二烯酮、左旋曱基炔諾酮、醋酸環(huán)丙氯地孕酮。本發(fā)明中合適的皮質(zhì)類固醇是氫化可的松、氬化可的松-21-乙酸鹽、甲潑尼龍醋丙酯、強的松龍，地夫可特，地夫可特醇，氟可龍或氟可龍水合物，氟可龍-21-新戊酸酯。本發(fā)明中合適的雄性激素是睪酮，二氫睪酮，7a-曱基-19-去曱睪酮(MENT)，MENT-17-乙酸鹽，7ot-甲基-llP-氟-19-去甲睪酮(eF-MENT)，美睪酮，美替諾龍，南諾龍，氧曱氫龍和雄烯二酮。所有實例都落在1.0~4.3的logP范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選含有雄性激素MENT或eF-MENT的給藥體系。特別優(yōu)選含有95%HPMC和5%MENT或eF-MENT的給藥體系。以下實施例說明合適的給藥體系("片層劑")的制備。表l中描述了干燥的片層劑的組成。實施例1:將5gMENT加入700ml乙醇/水(50:50)的溶液中，并攪拌至完全溶解。任選通過使用超聲波促進溶解。然后向其中加入95g羥丙基甲基纖維素(HPMC)，并攪拌至完全溶解。使該混合物脫氣，通過排刷刷涂并干燥。形成50~100jLim厚的透明薄膜。通過將樣品切割成相應(yīng)的尺寸得到含有1.5mgMENT的透明片劑。實施例2:將3g薄荷醇和2g麝香草腦加入26gATMOS300(=油酸的單甘油酯和二甘油酯的混合物)和4gTween80(=聚環(huán)氧乙烷-脫水山梨醇油酸酯-酯)中。進行攪拌，直至固體溶解。然后將5gMENT加入該混合物中，并攪拌到活性物質(zhì)完全溶解。將60gHPMC加入600g的50:50-乙醇-水-混合物中，并攪拌到完全溶解。將該有機相緩慢地并在快速攪拌下加入水相中，從而形成稠的奶油狀物料。對混合物進行脫氣和刷涂后進行千燥。形成50~100jam厚的透光的薄膜。通過將樣品切割成相應(yīng)的尺寸得到含有1.5mgMENT的透光片層劑。實施例3:將5gMENT加入20gATM0S300、10g辛醇和5g卵磷脂的混合物中。進行攪拌，直至固體溶解。將60gHPMC加入600g水中，并攪拌到溶解。有機相在快速攪拌下加入水相中，從而形成稠的奶油狀物料。對混合物進行脫氣和刷涂后進行干燥。形成50~100jLim厚的透光的薄膜。通過將樣品切割成相應(yīng)的尺寸得到含有1.5mgMENT的透光片層劑。表l:干燥的MENT-片層劑的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>說明，實施例1的干燥體系含有單分子分散溶解在載體材料中的類固醇激素，而在實施例2和3中，類固醇激素作為溶液存在于油相中，其又作為單獨相包含在載體材料中。因此，通過使用液態(tài)的優(yōu)選親脂性的助劑，所述助劑能夠溶解類固醇激素并在(優(yōu)選親水的)栽體材料中形成第二相，可以制得含有類固醇激素的膜狀給藥體系，作為"二相體系"。實驗數(shù)據(jù)在對健康男性的臨床試點研究中檢驗，MENT-片層劑原則上是否適合于臨床使用。該檢驗的主要方面涉及到通過該片層劑可達到的血液中的活性物質(zhì)水平及其時間走向，以及一般相容性。檢驗所述片層劑的三種不同劑量。各受檢者在交叉設(shè)計中接受所有三種劑量，分別作為單次給藥。在單次給藥之間的間歇時間至少為48小時。這樣確定這三種劑量，使得實際上能夠用現(xiàn)有的測量方法測量MENT-血液水平，即使在很小的生物利用率情況下至少也能以高的劑量級測量，另一方面，在很高的生物利用率情況下，在用臨床或前期臨床數(shù)據(jù)證明的安全范圍內(nèi)尚可找到理論上可想象的峰值。劑量組為0.5mg，1.5mg和3.0rag。用片層劑大小來確定劑量的大小。所使用的片層劑含有0.225mgMENT/1cm2。0.5mg劑量時，單次施用面積2.22cm2的片層劑(制劑a)，1.5mg時，施用面積6.67cm2的片層劑(制劑b)，3.0mg時，施用各為6.67^2的兩片層劑。所述片層劑由檢驗醫(yī)師敷在頰內(nèi)粘膜上。低劑量只敷在右側(cè)上，中等劑量只敷在左側(cè)上，對于高劑量，則在每側(cè)上都使用一片。一共有年齡23到42歲的ll名男性接受了所述片劑，沒有觀察到相關(guān)的副作用。局部相容性很好。目測檢查給藥位置，沒有出現(xiàn)不希望的局部反應(yīng)的癥狀。在類似性分級的應(yīng)用下，受檢者描述對于局部相容性的主觀印象。在此也沒有表現(xiàn)出對相關(guān)不希望的作用的線索。所述片層劑在多數(shù)應(yīng)用中在15分鐘內(nèi)溶解。在少數(shù)情況下歷時較長；一種情況下的最長時間為33分鐘。可使用的數(shù)據(jù)支持以下看法，如果直到片層劑溶解的時間明顯較長，則該生物利用率較小。該MENT片劑表現(xiàn)出出乎意料好的生物利用率，約為70~75%(表2)。表2:MENT-片劑的生物利用率<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>全部曲線下面積(Gesamtexposition)的個體間變化以20%以下作為最小分級。不但C-max而且曲線下面積都表現(xiàn)出明顯的劑量-線性。在15~30分鐘之內(nèi)測得最高濃度，然后快速下降；在大于4小時后，只可測得不明顯的濃度。為了確定MENT-血清水平，使用(特別是為該目的而研發(fā)和生效的)GC-MS方法(氣相色鐠法-質(zhì)譜法耦合)。該方法利用負性化學(xué)離子化(NCI=negativechemicalionisation)方法，因而達到高的靈敏度，可以測量直到下限約60pg/ml的濃度(定量化的下限)。還可以使用GC-MS方法進行靈敏度較小的測量，這不用NCI，而4吏用電子離子化(EI=electronionisation)的方法。原則上還可以用在其它情況下可以考慮用于確定類固醇激素的其它方法來確定MENT-濃度。作為合適的實例，并非全面地可提及放射免疫測定法、LC-MS技術(shù)或HPLC方法(高效液相色鐠法)。表3:所測試劑量的MENT片劑的藥代動力學(xué)特征數(shù)據(jù)的概要<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>cv-變化系數(shù)現(xiàn)有的MENT的臨床結(jié)果表明，為了有效防止男性性腺功能減退的病痛，需要至少0.3ng/ml(約1nmol/1)的血清濃度。這比睪酮的最小濃度大致低10倍。該MENT-片層劑-體系毫無問題地達到該血清水平。用已發(fā)現(xiàn)的藥物動力學(xué)，該MENT-片層劑達到靜脈內(nèi)劑量。由于半值時間短，因此該片劑有意義地用于希望短時間的，但很有效的雄性激素增長。該適應(yīng)征情況下的"短時間"是指小于60分鐘的時間，優(yōu)選15到30分鐘。可視為限于急性需求情況下的應(yīng)用的優(yōu)點在于，對睪丸的功能抑制作用很小，并且不用考慮對相應(yīng)的生理功能的顯著損害。因此，與長時間有效的雄性激素產(chǎn)品不同，在使用本發(fā)明的給藥體系時，考慮既不損害現(xiàn)有的性腺睪酮合成也不妨礙精子生成的雄性激素作為活性物質(zhì)。因此，作為雄性激素領(lǐng)域的本發(fā)明給藥體系的應(yīng)用范圍，每天給藥一次，從而恢復(fù)年齡較大的男性晝夜節(jié)律的雄性激素節(jié)奏。對于男性而言，隨著年齡增長而出現(xiàn)的內(nèi)生睪酮濃度下降的特征尤其在于，失去了晝夜節(jié)律的節(jié)奏。在早晨時刻觀察到的睪酮水平升高很大程度上沒有了。年輕和老年男性之間睪酮水平的差異可以通過在早晨驗血來證實，相反，在晚上驗收則僅有很小差別。借助本發(fā)明的給藥體系，可以治療由年齡引起的與相對雄性激素缺乏相應(yīng)的雄性激素節(jié)奏，此時現(xiàn)有的自身睪酮產(chǎn)生實際上幾乎不受影響。從而使治療患者有利地可以自身簡便并容易地進行。權(quán)利要求1.用于經(jīng)粘膜施用類固醇激素的膜狀給藥體系，含有0.01～50重量％的類固醇激素和50～99.99重量％的載體材料。2.根據(jù)權(quán)利要求1的給藥體系，其特征在于，所述載體材料選自纖維素，纖維素衍生物，聚-N-乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物，淀粉，淀粉衍生物，明膠，明膠衍生物，和它們的組合。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的給藥體系，其特征在于，所述載體材料是曱基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥基乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)或它們的組合。4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，所述載體材料是羥丙基曱基纖維素(HPMC)。5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系還含有液態(tài)助劑，其能夠溶解類固醇激素，并在載體材料中形成笫二相。6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，所述類固醇激素在載體材料和/或液態(tài)助劑中溶解存在。7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系含有2~15重量％,優(yōu)選38重量o/。，特別優(yōu)選5重量％的類固醇激素。8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系的面積為1~10cm2,優(yōu)選面積為5~8cm2,特別優(yōu)選面積為7cm2。9.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系的面重量為50~250g/m2,優(yōu)選為100~150g/m2。10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系的厚度為40~130|Lim，優(yōu)選為50~100jam。11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系是粘膜粘性的。12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系在口腔中在小于30分鐘的時間內(nèi)，特別優(yōu)選在小于15分鐘的時間內(nèi)完全溶解。13.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，所述類固醇激素是雌激素，優(yōu)選炔雌醇，黃體酮，優(yōu)選曲螺酮，地諾孕素，孕二烯酮，左旋甲基炔諾酮或醋酸環(huán)丙氯地孕酮，雄性激素，優(yōu)選睪酮，二氫睪酮，7ot-甲基-19-去曱睪酮(MENT)，MENT-17-乙酸鹽，7a-甲基-llP-氟-W-去甲睪酮(eF-MENT)，美睪酮，美替諾龍，南諾龍，氧甲氫龍或雄烯二酮，皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選氫化可的松，氬化可的松-21-乙酸鹽，甲潑尼龍醋丙酯，強的松龍，地夫可特，地夫可特醇，氟可龍，氟可龍水合物或氟可龍-21-新戊酸酯或者這些類固醇激素的混合物。14.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，所述類固醇激素的logP值為1.0~4.3。15.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，所述類固醇激素是睪酮，7cc-甲基-19-去甲睪酮(MENT)或7a-甲基-11P-氟-19-去甲睪酮(eF-MENT)。16.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系還含有至少一種選自矯味劑，色素，滲透增強劑，甜料，填料，軟化劑，增溶劑，pH穩(wěn)定劑，崩解劑的助劑。17.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系中含有的類固醇激素在頰內(nèi)給藥時，以至少25%,優(yōu)選至少50%的生物利用性釋放。18.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的給藥體系，其特征在于，該給藥體系中含有的類固醇激素在頰內(nèi)給藥時以70~75%的生物利用率釋放。19.類固醇激素用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療歸因于類固醇激素缺乏的疾病和/或功能障礙。20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其特征在于，所述藥物是一種膜狀給藥體系。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的用途，其特征在于，所述類固醇激素經(jīng)粘膜施用。22.根據(jù)權(quán)利要求19~21中一項或多項的用途，其特征在于，所述類固醇激素是雌激素，黃體酮，雄性激素，皮質(zhì)類固醇或這些類固醇激素的混合物。23.根據(jù)權(quán)利要求19~22中一項或多項的用途，其特征在于，所述歸因于類固醇激素缺乏的疾病和/或功能障礙是雄性激素缺乏，尤其是睪酮缺乏。24.根據(jù)權(quán)利要求19~23中一項或多項的用途，其特征在于，在服用藥物后小于60分鐘的時間內(nèi)，類固醇激素在血液中達到最大濃度。25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其特征在于，在服用藥物后小于30分鐘的時間內(nèi)，類固醇激素在血液中達到最大濃度。26.根據(jù)權(quán)利要求19~25中一項或多項的用途，其特征在于，所述類固醇激素以至少25%,優(yōu)選至少50%的生物利用率施用。27.制備用于經(jīng)粘膜施用類固醇激素的膜狀給藥體系的方法，其特征在于，所述類固醇激素以在藥學(xué)上無問題的溶劑中的溶液形式與載體材料的含水混合物進行混合，由此形成的混合物被刷涂成薄層，并通過除去溶劑和形成膜而干燥。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其特征在于，所形成的膜通過打孔，橫切和/或縱切而分成單個的給藥體系。29.治療歸因于類固醇激素缺乏的疾病和/或功能障礙的方法，其特征在于，在第一步驟中，將含有至少一種類固醇激素的膜狀給藥體系敷在口腔中的粘膜上，在第二步驟中，所述至少一種類固醇激素經(jīng)粘膜滲入血液循環(huán)中。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其特征在于，所述類固醇激素在該給藥體系敷在口腔中的粘膜上后小于30分鐘，優(yōu)選小于15分鐘的時間內(nèi)，滲入血液循環(huán)中。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)粘膜施用類固醇激素的膜狀體系形式的藥物組合物。本發(fā)明公開了一種在口腔中溶解的類固醇激素給藥體系，其以較高的生物利用性進行釋放。該膜狀給藥體系在口腔中優(yōu)選在小于30分鐘的時間內(nèi)溶解，從該給藥體系經(jīng)粘膜進入血液循環(huán)中的類固醇激素導(dǎo)致血液中的濃度快速升高。因此該類固醇激素在服用后小于60分鐘的時間內(nèi)在血液中達到最大濃度。文檔編號A61K31/56GK101132766SQ200680007155公開日2008年2月27日申請日期2006年3月15日優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日發(fā)明者A·拉德梅爾,K·延森,M·克魯米,M·迪特根,S·格內(nèi)爾申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司;拜爾舍林藥物股份公司