專利名稱：普瑞巴林新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的新的結(jié)晶形態(tài)，具體是涉及普瑞巴林的新晶型、含有它的組合物及其制備方法，該晶型用于治療癲癇、神經(jīng)性疼痛藥物的運(yùn)用。
背景技術(shù)：
普瑞巴林(Pregabalin)的化學(xué)名是(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸。普瑞巴林是一種γ-氨基酸(GABA)受體拮抗劑，與加巴噴丁(Gabapentin)類似，也是GABA的3位烷基取代物，但與加巴噴丁相比，本品具有劑量低、服藥次數(shù)少，副作用小等優(yōu)點(diǎn)。臨床研究用于治療癲癇、神經(jīng)性疼痛以及其它焦慮、抑郁等疾病。相關(guān)信息披露有世界專利WO9638405、WO9640617、WO04054565、WO03066040、WO03061656、WO03020273；Drugs of the Future1999，24(8)826～870.現(xiàn)有文獻(xiàn)中無有關(guān)普瑞巴林晶型的公開報道。本發(fā)明提供了普瑞巴林的新晶型，可通過X射線衍射光譜、紅外光譜的實驗并通過其它方法如差示掃描量熱測定(DSC)來辨別。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種普瑞巴林新的結(jié)晶形態(tài)(晶型)。
本發(fā)明的另一目的是提供制備普瑞巴林新的晶型的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種普瑞巴林化合物的新的結(jié)晶形態(tài)，該結(jié)晶形態(tài)(晶型)的普瑞巴林與非結(jié)晶形態(tài)和其它形態(tài)的普瑞巴林相比，具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于制劑過程中的操作，產(chǎn)品質(zhì)量可控等優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)的普瑞巴林的新晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰，如附圖1所示。
本發(fā)明的普瑞巴林的新晶型，其紅外吸收圖譜在3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm-1)處有特征吸收峰。如附圖2所示。
本發(fā)明的普瑞巴林的新晶型，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變約在186℃，如附圖3所示。
本發(fā)明的具有良好穩(wěn)定性的普瑞巴林晶型是將普瑞巴林用一定比例的水或水與有機(jī)溶劑混合溶劑加熱溶解，趁熱過濾，冷卻到一定溫度析晶，過濾，真空干燥后形成的一種新形態(tài)的普瑞巴林結(jié)晶。
制備普瑞巴林晶型的具體方法如下
方法一將普瑞巴林用0.1～100倍水，或與一種或多種適宜的有機(jī)溶劑的混合溶劑加熱溶解，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，于35～100℃真空干燥12小時。具體是指可以只用水加熱溶解普瑞巴林，熱濾，然后冷卻結(jié)晶，還可以用水與一種或多種有機(jī)溶劑的混合溶劑加熱溶解普瑞巴林，熱濾，冷卻結(jié)晶，過濾，所得的結(jié)晶于35～100℃真空干燥12小時，即得。
方法二將普瑞巴林用0.1～100倍水加熱溶解，緩慢滴加一種或多種適宜的有機(jī)溶劑，至普瑞巴林晶體剛好析出，梯度降溫、析晶，過濾，在35～100℃真空干燥12小時。
所述的有機(jī)溶劑選自下述溶劑的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮、二氧六環(huán)等。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明的普瑞巴林晶體制成的藥物組合物。
本發(fā)明還提供用本發(fā)明的普瑞巴林晶型的藥物活性物質(zhì)，該物質(zhì)為制備藥物組合物的原料，該物質(zhì)由普瑞巴林組成，其中含有本發(fā)明的普瑞巴林晶型50％以上，其余為非本發(fā)明的普瑞巴林晶型或非晶型態(tài)的普瑞巴林，該藥物活性物質(zhì)表現(xiàn)出與純的或基本純的本發(fā)明普瑞巴林晶型相同或相似的物理化學(xué)性質(zhì)，該物質(zhì)也作為本發(fā)明的內(nèi)容，特別優(yōu)選的是含有80％或85％以上的本發(fā)明的普瑞巴林晶型的藥物活性物質(zhì)，以有利于控制本發(fā)明的藥物原料和藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制成組合物時還可加入相應(yīng)的藥用輔料。
本發(fā)明的普瑞巴林晶型的藥物組合物含有生理有效量的本發(fā)明的普瑞巴林晶型和適宜的藥用輔料或載體，所述組合物是普瑞巴林晶型和藥用輔料或載體配制的醫(yī)學(xué)上可接受的藥物制劑。更具體的講，涉及任何可服用的藥物制劑形式，如常用的片劑，散劑，顆粒劑和膠囊劑量形式的固體藥物制劑。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的普瑞巴林晶型和一種或多種天然氨基酸的藥物組合物，所述天然氨基酸選自L-頡氨酸，L-丙氨酸、D-丙氨酸、DL-頡氨酸等，天然氨基酸的存在增加了組合物的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的藥物組合物可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤滑劑，必要時可對片劑進(jìn)行包衣。
在制備本發(fā)明的藥物組合物過程中，可加入的潤濕劑包括乙二醇、丙二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，這些潤濕劑可以單獨(dú)使用或以其中的兩種或多種的任意組合形式使用。潤濕劑的總用量可以是本發(fā)明普瑞巴林晶型重量的0.01～30％，或者是當(dāng)生產(chǎn)藥物制劑時加入其它賦形劑時，是本發(fā)明普瑞巴林晶型和賦形劑總重量的0.01～30％?？傆昧靠梢愿鶕?jù)所用潤濕劑的種類和用量確定。在任何情況下，潤濕劑均應(yīng)以能夠通過確保藥物制劑的水分保留而穩(wěn)定普瑞巴林的有效量使用。在許多情況下，潤濕劑的總重量優(yōu)選為本發(fā)明的普瑞巴林晶型重量的0.02～15％，或者是當(dāng)生產(chǎn)要務(wù)制劑時加入其它賦形劑時，是本發(fā)明普瑞巴林晶型和賦形劑總重量的0.02～15％。
本發(fā)明的固體藥物組合物可以通過依次進(jìn)行制粒步驟、包封步驟或制片步驟以及包衣步驟(如果需要的話)以常規(guī)劑量形式得到，通常為片劑或表面包衣的片劑、散劑、顆粒劑、表面包衣的顆粒劑或膠囊劑量形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過藥劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備。
經(jīng)動物試驗結(jié)果表明，本發(fā)明的普瑞巴林晶型與上市的普瑞巴林膠囊具有相當(dāng)?shù)幕钚浴?br> 以下通過穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的晶型具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
普瑞巴林新晶型穩(wěn)定性考察實驗取同一個批號的普瑞巴林新晶型樣品，取適量裝于三個平皿中，分別置于下述條件(4500lx±500lx光照、45℃高溫、相對濕度92.5％高濕度)下考察其晶型穩(wěn)定性，測定結(jié)果如表1-3所示。
表1強(qiáng)光照射穩(wěn)定性試驗考察結(jié)果

表2高溫試驗穩(wěn)定性考察結(jié)果(60±2℃)

表3高濕試驗穩(wěn)定性考察結(jié)果(RH90±5％)

上述表1、2、3的結(jié)果表明，本發(fā)明的晶型經(jīng)強(qiáng)光照射、高溫、高濕條件下，其有關(guān)物質(zhì)幾乎沒有變化，同時觀察其晶型外觀，晶狀及顏色也沒有改變，表明本發(fā)明制備的普瑞巴林新晶型及普瑞巴林新晶型組合物具有良好的晶型穩(wěn)定性，便于生產(chǎn)，運(yùn)輸和儲存。經(jīng)實驗表明，新晶型的普瑞巴林可在常溫條件下保持2年以上晶型基本不改變，藥物含量不降低，完全符合藥物要求。


圖1普瑞巴林新晶型的X-射線粉末衍射圖譜(XRD圖)。
圖2普瑞巴林新晶型的紅外吸收光譜(IR圖)。
圖3普瑞巴林差視掃描量熱測定圖(DSC圖)。
具體實施例方式下面的實施實例將對本發(fā)明做進(jìn)一步的解釋，但是本發(fā)明并不僅僅局限于這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所做出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
實施例1在250ml燒瓶中加入5克普瑞巴林，加入90ml異丙醇和30ml水，加熱到70～75℃使之溶解，趁熱過濾，冷卻至0℃析晶，放置過夜，過濾，異丙醇洗滌，40℃真空干燥12小時，即得普瑞巴林新晶型。
實施例2在250ml燒瓶中加入5克普瑞巴林，加入100ml乙腈和50ml水，加熱到70～75℃使之溶解。趁熱過濾，冷卻至0℃析晶，放置過夜，過濾，乙腈洗滌，40℃真空干燥12小時，即得普瑞巴林新晶型。
實施例3在250ml燒瓶中加入5克普瑞巴林，加入60ml水加熱到70-75℃使之溶解，緩慢滴加60mlN，N-二甲基甲酰胺，溶液剛好變混濁，梯度降溫、析晶，放置過夜，過濾，N，N-二甲基甲酰胺洗滌，40℃真空干燥12小時，即得普瑞巴林新晶型。
實施例4在250ml燒瓶中加入5克普瑞巴林，加入100ml水加熱到70-75℃使之溶解，梯度降溫、析晶，放置過夜，過濾，少量冷水洗滌，40℃真空干燥12小時，即得普瑞巴林新晶型。
實施例5在250ml燒瓶中加入5克普瑞巴林，加入60ml乙腈、乙醇40ml和50ml水，加熱到70～75℃使之溶解。趁熱過濾，冷卻至0℃析晶，放置過夜，過濾，乙腈洗滌，40℃真空干燥12小時，即得純度84％的普瑞巴林新晶型。
實施例6制備普瑞巴林新晶型膠囊劑(規(guī)格75mg)按下述方法制備每粒含75mg普瑞巴林膠囊劑配方普瑞巴林75g，丁二醇0.75ml，淀粉100g，制成1000粒。
方法將75g普瑞巴林新晶型、100g淀粉，用7.5ml10％丁二醇水溶液潤濕，混合均勻后過篩制粒，60℃干燥，整粒，在加壓下用膠囊填充機(jī)填充。
實施例7制備普瑞巴林新晶型膠囊劑(規(guī)格150mg)按下述方法制備每粒含150mg普瑞巴林膠囊劑配方普瑞巴林150g，丁二醇1.5ml，淀粉25g，制成1000粒。
方法將150g普瑞巴林新晶型、25g淀粉，用15ml10％丁二醇水溶液潤濕，混合均勻后過篩制粒，60℃干燥，整粒，在加壓下用膠囊填充機(jī)填充。
實施例8普瑞巴林新晶型物理特性的測定通過X-射線粉末衍射方法將本發(fā)明的普瑞巴林新晶型的粉末置于粉末衍射儀上，以4度/分的掃描率在2.5～40度2°角之間掃描，使用Cu-Ka 40Kv～100mAX射線輻射，以2°角度和晶面間距(d值)表示的新晶型的普瑞巴林的X-射線粉末衍射應(yīng)在約9.5(9.3)、12.3(7.2)、16.7(5.3)、18.4(4.8)、19.9(4.5)、23.3(3.8)、和23.3(3.8)有特征峰，如圖1所示。
用FT-IR分光光度儀檢查普瑞巴林新晶型的紅外光譜顯示，新晶型的普瑞巴林在約3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm-1)處有特征譜帶，如圖2所示。
通過差視掃描量熱測定(DSC)分析本發(fā)明所描述的普瑞巴林新晶型。(測定條件起始溫度26℃，中止溫度300℃，升溫速率10.0℃/min；測定儀器NETZSCH DSC 204F1。)測定結(jié)果表明，普瑞巴林新晶型的吸熱轉(zhuǎn)變在約186℃，如圖3所示。
權(quán)利要求
1.一種普瑞巴林的晶型，其特征在于所述的普瑞巴林的晶體為不含水或其它結(jié)晶化溶劑的結(jié)晶，其使用Cu-Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射在約9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰。
2.如權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的晶型，其特征在于紅外吸收圖譜在3420、2955、2921、2896、1644、1552、1389、1334、1280和702(cm-1)處有特征吸收峰。
3.如權(quán)利要求1所述的普瑞巴林的晶型，其特征在于其DSC吸熱轉(zhuǎn)變約在186℃。
4.一種權(quán)利要求1～3任一所述的普瑞巴林晶型的制備方法，其特征在于將普瑞巴林用0.1～100倍水或與一種或多種適宜的有機(jī)溶劑的混合溶劑加熱溶解，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，35～100℃真空干燥12小時。
5.一種權(quán)利要求1～3所述的普瑞巴林晶體的制備方法，其特征在于將普瑞巴林用0.1～100倍水加熱溶解，緩慢滴加一種或多種適宜的有機(jī)溶劑，至普瑞巴林晶體剛好析出，梯度降溫、析晶，過濾，35～100℃真空干燥12小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑選自下述溶劑的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮和二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑與水的體積比為0～20∶1。
8.一種普瑞巴林晶型的藥物活性物質(zhì)，其特征在于含有權(quán)利要求1～3所述的普瑞巴林晶型50％以上。
9.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1～3任一所述的普瑞巴林晶型和藥用輔料或載體。
10.一種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求8所述的普瑞巴林晶型的藥物活性物質(zhì)和藥用輔料或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及(S)－(+)－3－氨甲基－5－甲基己酸(Pregabalin，普瑞巴林)的晶體。另外，本發(fā)明還涉及普瑞巴林晶體在治療癲癇、神經(jīng)性疼痛以及廣泛性焦慮等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用，該結(jié)晶形態(tài)的普瑞巴林與非結(jié)晶形態(tài)和其他形態(tài)的普瑞巴林相比，具有穩(wěn)定性好，適合大規(guī)模生產(chǎn)，有利于制劑過程中的操作，產(chǎn)品質(zhì)量可控等有優(yōu)點(diǎn)；該晶型的普瑞巴林使用Cu－Ka輻射，以2θ角度和晶面間距(d值)表示的X－射線粉末衍射在約9.6(2)、12.4(7.1)、18.5(4.8)、20.0(4.4)和23.4(3.8)有特征峰。
文檔編號A61P25/04GK1962612SQ20061009523
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月23日
發(fā)明者顏偉偉, 張道林, 羅杰 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司